CH621780A5 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol-S-Derivaten der Formel (I)
C6^
worin m 0, 1 oder 2 und R" eine Aminoalkyl-, Alkylamino-10 alkyl- oder heterocyclische Aminoalkylgruppe bedeuten, wobei die Alkylketten und die heterocyclischen Aminoringe der obigen Definition entsprechen, sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze dieser Verbindungen;
2-Aminoalkylthio-4,5-diphenyloxazol der Formel (V),
-S—CH-—(CH„) —(CO) —-R 2 2 m n
(I)
15
C6H5
V
-N
C6H5
20
worin m für 0, 1 oder 2, n für 0 oder 1 und R für Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, heterocyclisches Amino, Aminoalkoxy, Alkylaminoalkoxy oder heterocyclisches Aminoalkoxy steht, wobei Alkyl jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die heterocyclischen Aminoringe 5 oder 6 Ringatome enthalten und über das Stickstoffatom gebunden sind, und von pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen.
Der Anmelderin sind keine Vorveröffentlichungen betreffend spezielle Herstellungen von Verbindungen der Formel (I) sowie betreffend deren Verwendung bekannt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol-S-Derivaten der Formel (I) ist im Patentanspruch 1 definiert.
Beispiele für bevorzugte Unterklassen von Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind die folgenden:
S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-thiocarbonsäuren der Formel (II)
C6H5
C—S—CH,
-KVm—R'
(V)
'6" 5
worin m 0, 1 oder 2 ist und R' die für Formel (III) angege-25 bene Bedeutung hat, sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon;
2-Hydroxy- bzw. 2-Alkoxy-aIkyIthio-4,5-diphenyloxazol der Formel (VI),
30
C6H5
\
-N
(VI)
C6H5
C C-
/\0/
:iI2—(CH2Jm—R"'
\
-S—CH,
-(CH-) —COOH
2 IU
(II),
C6H5
worin m 0,1 oder 2 bedeutet, sowie die pharmazeutisch zulässigen C1-C4-Alkylester und Salze dieser Verbindungen; S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-thiocarbonsäureamide der Formel (III)
C6U5
V
worin m 0, 1 oder 2 und R'" Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeuten.
40 Eine besonders bevorzugte Verbindungsklasse ist die oben durch Formel (II) definierte. Die Verbindungen der Formel (II) zeigen nicht nur starke pharmakologische Wirksamkeit, die weiter unten näher erläutert wird, sondern sind auch als Zwischenprodukte bei der Synthese anderer Verbindungen 45 der Formel (I), insbesondere der durch die Formeln (III) und (IV) definierten, nützlich.
Insbesondere werden für therapeutische Zwecke die Säureadditionssalze der S-(4,5-DiphenyIoxazoI-2-yl)-thiocarbon-säuren der Formel (II) mit organischen Basen, die die Formel 50 (VII) haben:
X
c c-
/\0/
.s_CH-2-(CH2)m-COO
(-)
\(+) 3 NH-R
R2/
(VII)
C S—CH2 (CH2)m—CO-R' (III)
C6H5
worin m 0, 1 oder 2 und R' eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder heterocyclische Aminogruppe, wie oben definiert, bedeuten;
S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-thiocarbonsäureester der Formel (IV)
worin m 0,1 oder 2 und R1, R2 und R3 Wasserstoff oder 60 eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Alkylgruppe bedeuten, verwendet.
Im Gegensatz zu den meisten Verbindungen der Formel (I) sind die Säureadditionssalze der Formel (VII) vorwiegend löslich und im allgemeinen werden sie daher bei der Verab-65 reichung als Therapeutika bevorzugt. Es wurde festgestellt, dass auch einige der Ester der Formel (IV) löslich sind.
Durch Tests mit Versuchstieren wurde festgestellt, dass sich die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haupt
621780
4
sächlich durch eine starke hemmende Wirkung auf die Thrombagglutination, oft verbunden mit anderen therapeutischen Wirkungen, auszeichnen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu pharmazeutischen Mitteln verarbeitet werden, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, bzw.
Salze davon und einen pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthalten.
Das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren ist 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol oder 4,5-Diphenyl-4--oxazolin-2-thion. Diese Verbindung zeigt Tautomerie, d.h. sie liegt in Isomerenformen vor, die sich in der Stellung eines Wasserstoffatoms in der Lage einer Doppelbindung unterscheiden:
C6H5x C6H5x
C N C NH
II II » II I
C C - SH ^ C C = S
/ \ / / \ / c6h5 0 c6H5 0
«Thiol» «Thion»
Sämtliche Verbindungen der Formel (I) sind Derivate der «Thiol»-Form. Daher kann anstelle des freien Thiols oder Thions ein Alkalimetallsalz des 2-Thiol-4,5-diphenyIoxazols als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, da das Tau tomer-Gleichgewicht als Folge der Salzbildung zur «Thiol»-Form verschoben ist.
Die Reaktionsbedingungen, wie Wahl eines Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur sowie der Reaktionszeit können vom Fachmann beliebig gewählt werden. Ein Fachmann is tin der Lage, die besonders geeigneten Bedingungen für eine spezielle Reaktion aus den weiter unten angegebenen Beispielen abzuleiten.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Säure der Formel (II) direkt hergestellt. Die Säuren der Formel (II) können durch Hydrolyse eines nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Esters erhalten werden. Häufig ist jedoch die Hydrolyse der Ester nicht erwünscht oder nicht möglich. Beispielsweise ergibt die alkalische Hydrolyse von S-(4,5-DiphenyloxazoI-2-yl)-mercaptopropion-säureäthylester anstelle der gewünschten S-(4,5-DiphenyIoxa-zol-2-yl)-mercaptopropionsäure die Verbindung 2-Thiol-4,5--diphenyloxazol. In solchen Fällen scheint die direkte Synthese der freien Säuren in der Praxis als das einzig zugängliche Mittel zur Herstellung dieser Verbindung.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung eines Alkalisalzes des 2-Thiol-4,5-diphenyloxazols mit einem Alkalisalz einer Halogenalkylcarbonsäure der Formel (IX), Hal-(CH2)m--COOH, worin m und Hai die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten.
Obwohl die Umsetzung kein spezielles Lösungsmittel erfordert, wurden die besten Ergebnisse erzielt, wenn N,N-Di-methylformamid als Reaktionsmedium verwendet wurde.
Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäurecithylester
In einem mit Rückflusskühler und mechanischer Rührvorrichtung versehenen 500 ml Dreihalskolben wurden 25,3 g 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-thion, 27,6 g wasserfreies Kalium-carbonat, 14,5 ml Bromessigsäureäthylester und 200 ml absoluter Alkohol 5 Stunden lang unter heftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit absolutem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 150 ml Äther und 150 ml Wasser suspendiert. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 23 g S-(4,5-DiphenyloxazoI-2-yl)-mercaptoessigsäure-äthylester in Form eines Öls erhalten wurden; das Öl wurde aus wasserfreiem Äther/Petroläther umkristallisiert und ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 55°C; Ausbeute 67,9%.
Beispiel 2
(Verfahren gemäss Patentanspruch 9) S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure
10 g S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäureäthyl-ester, gelöst in 30 ml Äthanol wurden mit 30 ml 40%iger Natronlauge vermischt und eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das sich abscheidende Natriumsalz wurde durch Zugabe von 200 ml destilliertem Wasser wieder in Lösung gebracht. Die alkalische Lösung wurde langsam in 300 ml mit Eis gekühlter 15%iger Salzsäure gegeben. Die sich abscheidende S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercapto-essigsäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert, wobei 7,4 g (80,7 % Ausbeute) eines bei 137 bis 139°C schmelzenden Produkts erhalten wurden.
Analyse für: C17HI30,3NS
berechnet: C 65,58 H 4,21 gefunden: C 65,51 H 4,30
Beispiel 3
2-Dimethylaminoäthanolsalz der S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)--mercaptoessigsäure
6,2 g S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yI)-mercaptoessigsäure und 8,9 g 2-Dimethylaminoäthanol wurden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in wasserfreiem Äther suspendiert, wobei sich ein kristalliner Feststoff langsam aus der Mischung abschied. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und wasserfreiem Äther kristallisiert, wobei 6,5 g des in Wasser löslichen 2-Dimethylaminoäthanolsalzes der S-(4,5-Diphenyl-oxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 68°C erhalten wurden; Ausbeute 81,2%.
Die Analyse ergab ein 1 : 1-Verhältnis von Säure zu 2-Dimethylaminoäthanol.
Analyse für: c21h24o4n 2S
berechnet: C 62,97 H 6,04 gefunden: C 62,99 H 5,87
Beispiel 4
Methylaminoäthanolsalz der S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)--mercaptoessigsäure
Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 3, wurde das Methylaminoäthanolsalz der S-(4,5-Di-phenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure aus S-(4,5-DiphenyI-oxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure und 2-Methylaminoäthanol erhalten. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Methanol und wasserfreiem Äther kristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 69 bis 71°C.
Analyse für: C20H22O4N2S
berechnet: C 62,15 H 5,74 gefunden: C 61,89 H 5,84
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
621780
Beispiel 5
2-Morpholinoäthyl-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercapto-acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach der folgenden Methode hergestellt:
Zuerst wurden aus 26,2 g 2-Morpholinoäthanol 22,6 g Chloracetylchlorid 24,4 g 2-Morpholinoäthyl-chloracetat-hydrochlorid hergestellt.
7,3 g des so hergestellten 2-Morpholinoäthylchloracetat-hydrochlorids wurden dann nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit 7,6 g 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-thion zu 2,4 g der in der Überschrift genannten Verbindung umgesetzt.
Analyse für: Caä^^^NzS . HCl berechnet: C 59,92 H 5,46 gefunden: C 59,31 H 5,56
Beispiel 6
3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionsäure-äthylester
Durch Auflösen von 70 g des Oxazols in 700 ml 10%iger Kaliumcarbonatlösung in der Wärme wurde zuerst das Kaliumsalz des 2-Thiol-4,5-diphenyloxazols hergestellt. Das Salz kristallisierte aus der Lösung aus und wurde abfiltriert.
58,2 g des so erhaltenen Kaliumsalzes von 2-Thiol-4,5--diphenyloxazol wurden in 300 ml N,N-DimethyIformamid suspendiert und mit 72,4 g 3-Brompropionsäureäthylester behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter heftigem Rühren 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann in 1000 ml Wasser gegossen, das Eisstücke enthielt. Aus der Lösung kristallisierte rasch 3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)--mercaptopropionsäureäthylester aus. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol wurde ein bei 66 bis 67°C schmelzendes Produkt erhalten; Ausbeute 89,9%. Analyse für: C20H19O3NS
berechnet: C 67,95 H 5,42 gefunden: C 67,65 H 5,36
Beispiel 7
3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionsäure
Das Natriumsalz der ß-Chlorpropionsäure wurde zuerst hergestellt, indem 94,7 g ß-Chlorpropionsäure und 34,9 g Natriumhydroxyd zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur in methanolischer Lösung umgesetzt wurden.
Durch ein getrenntes Verfahren wurde ausserdem das Kaliumsalz des 2-Thiol-4,5-diphenyloxazols wie im ersten Paragraphen des Beispiels 7 beschrieben, hergestellt.
57,3 g des Kaliumsalzes des 2-ThioI-4,5-diphenyloxazols und 30 g des Natriumsalzes der ß-Chlorpropionsäure wurden in 200 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde dann 20 Minuten lang auf 100°C erhöht. Nach dem Abkühlen wurden 2000 ml destilliertes Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein öliger Niederschlag erhalten wurde, der dann mit Äther extrahiert wurde.
Die ätherische Phase wurde zweimal mit je 200 ml 5 %-iger Natronlauge extrahiert, die alkalischen Extrakte wurden gesammelt, abflitriert, und mit 50% HCl angesäuert, wobei ein Öl erhalten wurde, das langsam kristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol wurde ein bei 110 bis 112°C oder 128 bis 130°C (die Differenz der Schmelzpunkte beruht möglicherweise auf Allotropismus) schmelzendes Produkt erhalten; Ausbeute 62,4 g (64%).
Analyse für: C18H1503NS
berechnet: C 66,44 H 4,65 gefunden: C 66,35 H 4,67 Durch Anwendung der Methoden der voranstehenden 5 Beispiele wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert und identifiziert.
a) 2-Morpholinoäthyl-3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mer-captopropionat
F. 145 bis 147°C
10
b) Methylaminoäthanolsalz der 3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2--yl)-mercaptopropionsäure (Säure zu Alkohol-Verhältnis = 2:1)
F. 68 bis 70°C
15 c) 2-DimethylaminoäthanolsaIz der 3-S-(4,5-Diphenyloxazol--2-yl)-mercaptopropionsäure (Säure-zu-Alkohol-Verhältnis = 2:1)
F. 72 bis 73°C
20
Beispiel 8
S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetamid
12,6 g 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol und 4,67 g Chloracet-25 amid wurden zusammen mit 27,6 g wasserfreiem Kaliumcar-bonat und 200 ml absolutem Äthanol in einen 500 ml fassenden mit Rückflusskühler und mechanischem Rührer versehenen Dreihalskolben gefüllt.
Die Reaktionsmischung wurde unter heftigem Rühren 30 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann noch heiss filtriert. Das auf dem Filter gesammelte Material wurde mit 50 ml heissem, absolutem Äthanol gewaschen, und das heisse Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen destillierten Wasser verdünnt. Die in der Überschrift genannte Verbindung 35 kristallisierte rasch aus und wurde nach Umkristailisation aus Äthanol in einer Menge von 9,7 g erhalten; Ausbeute 63%; F. 123 bis 124°C.
Analyse für: c17h14o2n2s berechnet: C 65,78 H 4,55 40 gefunden: C 65,84 H 4,79
Beispiel 9
3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionamid
45 14,6 g des Kaliumsalzes des 2-Thiol-4,5-diphenyIoxazols, suspendiert in 80 ml N,N-Dimethylformamid wurden mit 5,4 g ß-Chlorpropionamid vermischt, und die Mischung wurde unter heftigem Rühren 8 Stunden lang bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dem Filtrieren und Verdünnen des Fil-50 trats mit 200 ml Wasser wurde der abgetrennte Feststoff isoliert und durch wiederholtes Umkristallisieren aus Benzol gereinigt. Es wurden 5,7 g 3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)--mercaptopropionamid mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157°C erhalten; Ausbeute 35,2%.
55 Analyse für: C^HnjC^NoS
berechnet: C 66,64 H 4,97 gefunden: C 66,60 H 5,05 Die folgenden Amide wurden analog erhalten:
e) S-(4,5-DiphenvIoxazoI-2-yl)-mercaptoacetomorpholid; 60 F. 135 bis 137°C
f) S-(4,5-Diphenvloxazol-2-yI)-mercaptoacetopiperidid; F. 102 bis 104°C
g) N,N-Diäthyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacet-65 amid;
F. 72 bis 73°C
h) N-Propyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetamid; F. 96 bis 98°C
621780
6
Beispiel 10 2-(3-Hydroxypropyl)-thio-4,5-diphenyloxazol
8,73 g des Kaliumsalzes des 2-ThioI-4,5-diphenyloxazol und 8,34 g 3-Brom-l-propanol wurden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst 6 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Zu der alkoholischen Lösung wurden 300 ml destilliertes Wasser gegeben, um das ausgefallene Kaliumbromid wieder in Lösung zu bringen. Das ölige Produkt wurde mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde erneut in wasserfreiem Äther gelöst. Durch Zugabe von Petroläther kristallisierte langsam 2-(3-Hydroxypropyl)-thio-4,5-diphenyloxazol aus. Nach Umkristailisation aus einer Mischung aus wasserfreiem Äther und Petroleum wurden 6,41 g eines bei 64 bis 65°C schmelzenden Produktes erhalten; Ausbeute 68,7 %.
Analyse für: Ci8H1702NS
berechnet: C 69,22 H 5,50 gefunden: C 68,98 H 5,28
Die akute Toxizität einiger der Verbindungen der Formel (I) wurde nach der Methode bestimmt, die in Acta Pharma-col, et toxicol, 25, 345 (1967) beschrieben ist, an drei Gruppen von drei schweizerischen Mäusen bestimmt. Die näherungsweise bestimmten LD30 sind unten in Tabelle I angegeben.
TABELLE I
Verbindung des Beispiels
Angenäherte LD50 mg/kg i.p.
5
2
220
3
220
9
1200
io 5
220
4
220
Die inhibierende Wirkung auf die Thrombagglutination 15 wurde für dieselben Verbindungen in vitro an thrombocyten-reichem Kaninchenplasma bestimmt. Das Plasma wurde hergestellt, indem das Blut in einem aus Plastik bestehenden Zentrifugenrohr, das genügend 3,8% ige Natroncitratlösung enthielt, um beim Vermischen mit dem Blut eine Konzentra-20 tion von 0,38 g/100 ml zu ergeben, gesammelt wurde und in dem das Rohr dann 20 Minuten lang mit 100 x g zentrifu-giert wurde.
1-mI-Teilmengen des so hergestellten Plasmas wurden in ein Thrombagglutinations-Messgerät gefüllt, das mit einem 25 Potentiometer Schreibgerät verbunden war und nach der Methode von Born, Nature (London), 194, 927 (1962) getestet. Die Mischungen des Plasmatests mit den Verbindungen wurden 10 Minuten bei 37°C inkubiert, bevor die zusammenballenden Mittel, dh. Adenosindiphosphat (ADP) oder Kol-30 lagen zugegeben wurden. Die Kurven wurden nach der von O' Brien et al., Thromb. Diath. Haemorrhag. 16, 751 (1966) beschriebenen Methode aufgezeichnet. Steigung und grösste Transmission wurden aufgezeichnet und als %-Änderung gegenüber den Vergleichsversuchen ausgedrückt. Bei der durch 35 Kollagen hervorgerufenen Thrombagglutination wurde ausserdem die Verzögerungszeit («Reaktionszeit») in Sekunden nach Zugabe des zusammenballenden Mittels zum Wendepunkt der Kurve gemessen und wie oben als %-Veränderung angegeben. Für Vergleichszwecke wurde Acetylsalicylsäure 40 (ASA) unter den gleichen Bedingungen wie die zu testenden Verbindungen untersucht.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen II und III angegeben. Negative Zahlen bei der Steigung und bei der grössten prozentualen Änderung der Transmission zeigen agglutina-45 tionsverhindernde Wirksamkeit. Positive Zahlen bei der prozentualen Veränderung der Verzögerungszeit zeigen an, dass die Verbindung bei der Verlängerung der «Reaktionszeit» bei durch Kollagen verursachter Thrombagglutination wirksam ist.
TABELLE II
Durch ADP (5 \ig/ml) induzierte Thrombagglutination
Verbindung Konzentration Grösste Durchlässigkeit Steigung,
gem. Beispiel ([xg/ml) % Änderung % Änderung
2
100
- 13,5
- 14,1
3
100
- 7,2
- 6,3
9
100
- 6,6
- 7,1
5
100
-45,2
- 47,2
4
100
+ 1,3
- 1,3
ASA
100
- 13,2
- 17,4
7
TABELLE III Durch Kollagen (40 p.g/ml) induzierte Thrombagglutination
621780
Verbindung gem. Beispiel
Konzentration (Hg/ml)
Grösste Durchlässigkeit % Änderung
Steigung % Änderung
Verzögerungszeit (« Reaktionszeit») % Änderung
2
1,25
- 15,6
- 21,2
+ 31,4
3
1,25
- 76,6
- 78,3
+ 36,2
9
1,25
- 12,3
- 18,4
+ 7,2
5
1,25
- 67,7
- 72,5
+ 28,3
4
1,25
- 73,3
- 77,1
+ 26,3
ASA
1,25
- 15,2
- 22,1
+ 2,4
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der For- 20 mei (I) können zu geeigneten pharmazeutischen Dosierungsformen verarbeitet werden, z.B. Tabletten oder Dragees, Kapseln, Sirupi, Suspensionen, Suppositorien usw., indem die Verbindungen nach an sich bekannten Methoden mit pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffen, Vehikeln oder Ver- 25 dünnungsmitteln vermischt werden, bzw. in diese eingearbeitet werden. Die Verbindungen, Salze oder pharmazeutischen Zubereitungen können alle zur Therapie angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind insbesondere zur Inhibierung von Thrombagglutination im Blut geeignet, indem eine Verbindung, ein Salz oder eine pharmazeutische Zubereitung mit dem Blut vermischt wird oder an ein Tier verabreicht wird.
In der Human-Medizin werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht, und die tägliche Dosis kann im Bereich von 200 bis 800 mg, vorzugsweise etwa 600 mg/Tag liegen.
v
Claims (9)
- 6217802PATENTANSPRÜCHE 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn-1. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiol-4,5-diphenyl- zeichnet, dass S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yI)-thiocarbonsäure-oxazol-S-Derivaten der Formel (I) ester der Formel (IV)C6H5\r~iC6H5s c6h5:—S—CH , (CH , ) m— ( CO ) ^—R
- 2. 2. in n—p a)\10C6H5-NC—S—CH~ (CH„) CO-O-R" (IV)/ 2. 2 m worin m für 0, 1 oder 2, n für 0 oder 1 und R für Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, heterocyclisches Amino, Aminoalkoxy, Alkylaminoalkoxy oder heterocyclisches Aminoalkoxy stehen, wobei Alkyl jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die heterocyclischen Aminoringe 5 oder 6 Ringatome aufweisen und über das Stickstoffatom gebunden sind, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Thiol--4,5-diphenyloxazol oder ein Alkalisalz davon mit einer Verbindung der Formel (VIII)worin R" für Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder heterocycli-is sches Aminoalkyl steht, mit jeweils Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit heterocyclischem Amino von 5 oder 6 Ringatomen, die über das Stickstoffatom gebunden sind, sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon hergestellt werden.20 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Aminoalkylthio-4,5-diphenyloxazole der Formel (V)Hal-CH,-(CH.,)m-(CO)n-R(VIII)C6H525Vworin m, n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Halogenatom steht, oder einem Salz davon umgesetzt wird, und eine erhaltene Verbindung der Formel I bei Bedarf in ein pharmazeutisch zulässiges Salz übergeführt wird.
- 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von S-(4,5-DiphenyIoxazol-2-yl)-thiocarbonsäuren der Formel (II)30C6H5/ N./C —S—CH,(CH_) — x 2 m-R1(V)<yC6H5\-NC6H5,C .C-/\/-S—CH2—(CH2)m-:ooh(II),worin R' für Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder heterocyclisches Amino der im Patentanspruch 1 angegebenen De-35 finition steht, sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon hergestellt werden.
- 7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Hydroxy- bzw. 2-Alkoxy-aIkylthio-4,5-diphe-nyloxazole der Formel (VI)40C6H5\dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalisalz des 2-Thiol-4,5--diphenyloxazols mit einem Alkalisalz einer Halogenalkyl-carbonsäure der Formel Hal-(CH2)m-COOH (IX) umgesetzt wird, wobei vorzugsweise N,N-DimethyIformamid als Reaktionsmedium angewendet wird.
- 3. Verfahren gemäss Patentanspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-thiocarbonsäuren der Formel (II) oder pharmazeutisch zulässige C^-AIkyl-ester oder Salze davon hergestellt werden.
- 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-thiocarbonsäure-amide der Formel (III)c:r,"5VI I,C c—:45C6n5S—CH0—(CH_) —CO-R' 2 2 m worin R' für Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder heterocyclisches Amino der im Patentanspruch 1 angegebenen Definition steht, hergestellt werden.C6H5C C—S—CH„ (CH„) -/\0/-R"(VI)so worin R'" für Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, hergestellt werden.
- 8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Salze von S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-thio-carbonsäuren der Formel (VII)55X60 CgH5CC—S —CH2— (CH2) m— eoo(-) \(+)2/>H-R (VII)(III)worin R1, R2 und R3 für je Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxy-alkyl mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, hergestellt 65 werden.
- 9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein erhaltener Ester der Formel I zur entsprechenden Säure verseift wird.3621780
- 10. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol-S-Derivate der Formel I oder pharmazeutisch zulässige Salze davon.C6H5\C6H5/V-S—CH2 (CH2) m—CO •O-R"(IV)
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