DE3882959T2

DE3882959T2 - Thiazolidinderivate, ihre Herstellung und Anti-Amnesie-Zusammensetzungen, die sie enthalten.

Info

Publication number: DE3882959T2
Application number: DE88121507T
Authority: DE
Inventors: Kunio C O K K Yakult Hons Kado; Toshizo C O K K Yakult H Shiga
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1987-12-25
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2008-12-23
Also published as: JPH01168685A; US5411976A; EP0322765A3; DE3882959D1; CA1331617C; EP0322765B1; EP0322765A2; JP2515568B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolidinderivate mit einer sehr starken anti-amnestischen Wirksamkeit, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein antiamnestisches Mittel, das mindestens eines der Thiazolidinderivate zusammen mit einem üblichen Zusatzstoff enthält. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 3-(N-Benzyloxycarbonyl)thioprolyl-4-formyl- oder -hydroxymethyl-thiazolidin, ein Verfahren zu deren Herstellung durch Umsetzung von 4-Benzyloxycarbonylthioprolin mit Thioprolinol und gegebenenfalls das Oxidieren der entstehenden 4-Hydroxymethylthiazolidinverbindung zu der entsprechenden 4-Formylthiazolidinverbindung und ein anti-amnestisches Mittel, das die Thiazolidinverbindung zusammen mit einem üblichen Zusatzstoff enthält. Da 4-Hydroxymethyl- und 4-Formylthiazolidine aus Prolin durch Reduktion abstammen und Thioprolinol bzw. Thioprolinal genannt werden, werden die Nomenklaturen Prolinol und Prolinal nachstehend verwendet, um die Verbindungsnamen statt die entsprechenden Thiazolinverbindungen konkret zu bezeichnen. Jedoch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hier im allgemeinen als die Thiazolinderivate bezeichnet.
In früheren Jahren wird von einigen Prolinalderivaten berichtet, daß sie eine hemmende Wirkung gegen eine physiologische Funktion eines Enzyms im Neuropeptidstoffwechsel aufweisen. Zum Beispiel berichteten T.C. Friedman und Mitarb. in J. Neurochem. 42, 237(1984), daß N-Benzyloxycarbonyl-L- prolyl-L-prolinal (Z-Pro-prolinal) eine in vivo hemmende Wirkung auf die Prolylendopeptidase zeigte. Bei M. Nanri und Mitarb., Folia Pharmacol. japon, 89, 323-329(1987) und K. Taira und Mitarb., ibid. 89, 243-252, wird beschrieben, daß einige Prolinalderivate eine hemmende Wirkung gegen Prolylendopeptidase bei Versuchen unter Verwendung von Mäusen als Versuchstiere zeigen, und daß die Verwendung dieser Derivate eine Möglichkeit zur Behandlung von Altersdemenz ist. Ein ähnlicher Bericht ist in T. Yoshimoto und Mitarb. J. Pharmaco bio-Dyn., 10, 730-735(1987). Weiter offenbart die Offenlegungsschrift Nr. Sho. 60-172929, daß Z-Glycyl-L-prolyl-chlormethan oder -diazomethan eine hemmende Wirkung auf die Prolylendopeptidase aufweist und als anti-amnestisches Mittel verwendbar ist. In JP-A-60-188317 wird offenbart, daß ein mit einer Aminosäure N-substituiertes Prolinal eine hemmende Wirkung auf die Prolylendopeptidase aufweist und so als anti-amnestisches Mittel verwendet werden kann. Weiter offenbart JP-A-62-270557 ein neues Verfahren zur Herstellung von Z-Pro-prolinal. Jedoch ist die hemmende Wirkung dieser Prolinalderivate gegen Prolylendopeptidase in der Praxis noch nicht zufriedenstellend, so daß ein großer Bedarf besteht, neue Verbindungen zu entwickeln, die eine sehr stark hemmende Wirkung gegen die Prolylendopeptidase zeigen.
EP-A-0 154 353 offenbart anti-amnestische Mittel, die als Wirkstoff spezielle Prolinalderivate umfassen. Diese Derivate weisen eine hemmende Wirkung gegen Prolylendopeptidase auf, und sie könnten daher als anti-amnestische Mittel geeignet sein. Jedoch werden weder Thioprolinal- noch Thioprolinolderivate erwähnt.
Spezielle Thiazolidinverbindungen werden auch bei EP-A- 0 303 434 und EP-A-0 321 956 erwähnt. Keine dieser bei den Patentanmeldungen erwähnten Verbindungen schließt Thioprolinal- oder Thioprolinolgruppen ein.
Demgemäß ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Thiazolidinderivate zu schaffen, die eine sehr nützliche pharmakologische Eigenschaft aufweisen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolidinderivate gemäß einer Reihe von an sich bekannten Verfahren zu schaffen.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine neue Art eines anti-amnestischen Mittels zu schaffen, das mindestens eines der neuen Thiazolidinderivate umfaßt.
Als Ergebnis der von den Erfindern durchgeführten umfassenden Untersuchungen zur Entwicklung eines neuen antiamnestischen Mittels, wurde jetzt festgestellt, daß eine neue Gruppe von Thiazolidinderivaten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in ihrem Molekül eine Thioprolinol- oder Thioprolinal- und eine Thioprolylgruppe in einer Tandemstruktur enthalten, eine äußerst starke anti-amnestische Wirksamkeit verglichen mit bekannten ähnlichen anti-amnestischen Verbindungen zeigen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis der vorstehenden Feststellung vollendet.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden neue Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I geschaffen,
in der X einen Thioprolinrest und R eine Gruppe -CH&sub2;OH oder -CHO bedeutet.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I
in der X einen Thioprolinrest und R eine Gruppe -CH&sub2;OH oder -CHO bedeutet, geschaffen, umfassend das Umsetzen von N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolin mit L-Thioprolinol und gegebenenfalls das Oxidieren des entstehenden N-Benzyloxycarbonyl-L- thioprolyl-L-thioprolinols mit einem Oxidationsmittel zu N- Benzoyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thiopropinal.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein anti-amnestisches Mittel geschaffen, das als Wirkstoff mindestens eines der Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I
in der X einen Thioprolinrest und R eine Gruppe -CH&sub2;OH oder -CHO bedeutet,
in einer pharmakologisch wirksamen Menge zusammen mit einem üblichen Zusatzstoff umfaßt.
Die neuen Thiazolidinderivate der vorstehenden allgemeinen Formel werden in einer an sich bekannten Weise hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzung von N-Benzyloxycarbonyl- L-thioprolin mit L-Thioprolinol, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel gebildet wird, in der R die Gruppe -CH&sub2;OH darstellt, und gegebenenfalls Oxidieren dieser Verbindung mit einem Oxidationsmittel, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel gebildet wird, in der R die Gruppe -CHO darstellt.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendete N-Benzyloxy-L-thioprolin und L-thioprolinol sind bekannt und können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolin durch Acylierung von L-Thioprolin mit Chlorameisensäurebenzylester hergestellt werden. L-Thioprolinol ist im Handel erhältlich, kann aber auch durch Reduzieren von L-Thioprolin mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden.
Die Umsetzung von N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolin mit L-Thioprolinol wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, in Gegenwart von 1,3-Dimethyl-2-chlorimidazoliniumchlorid und einem tertiären Amin, wie Triethylamin, durchgeführt. Das entstehende N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinol kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Ether, gereinigt werden.
Die Alkoholeinheit, -CH&sub2;OH, des entstehenden N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinols kann gegebenenfalls mit einem Oxidationsmittel zur entsprechenden Thioprolinalverbindung mit einer -CHO-Gruppe statt der -CH&sub2;OH-Gruppe oxidiert werden. Als Oxidationsmittel wird in diesem Fall Phosgen unter Kühlen in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und einem tertiären Amin, wie Triethylamin, verwendet. Das entstehende N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal kann durch Säulenchromatografie über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (50:1) als Eluent gereinigt werden.
Das erfindungsgemäße Endprodukt kann auf eine andere Weise hergestellt werden; zum Beispiel durch Ausführen der gleichen Umsetzung wie vorstehend, aber ausgehend von einem Thioprolin mit einer N-schützenden Acylgruppe, z.B. einem N- tert-Butyloxycarbonyl-L-thioprolin, und schließlich Verseifen der N-Acylgruppe im entstehenden N-Acyl-L-thioprolyl-L-thioprolinol mit einer Lauge und Acylierung der verseiften Verbindung mit einem Benzyloxycarbonylhalogenid in Gegenwart einer Base.
Die neuen erfindungsgemäßen Thiazolidinderivate besitzen eine sehr starke anti-amnestische Wirksamkeit verglichen mit ähnlichen bekannten anti-amnestischen Mitteln, wie aus den nachstehenden Vergleichsuntersuchungen hervorgeht. So können die erfindungsgemäßen Thiazolidinderivate als starkes anti-amnestisches Mittel verwendet werden. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung auch ein anti-amnestisches Mittel, das mindestens eines der Thiazolidinderivate in einer pharmakologisch wirksamen Menge zusammen mit einem üblichen Zusatzstoff enthält. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Verwendung des anti-amnestischen Mittels für die Behandlung einer Gedächtnisstörung beim Menschen, zum Beispiel, Altersdemenz des Alzheimertyps.
Die Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel, in der R die Gruppe -CHO darstellt, (Thioprolinalderivate) besitzen eine sehr starke Inhibitorwirksamkeit und sind so als Arzneimittel zur Behandlung einer Gedächtnisstörung geeignet. Jedoch besitzen die Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel, in der R die Gruppe -CH&sub2;OH darstellt, (Thioprolinolderivate) keine starke in vitro hemmende Wirkung. So können diese Thiazolidinderivate (Thioprolinolderivate) als geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel, in der R die Gruppe -CHO darstellt, (Thioprolinalderivate) betrachtet werden. Jedoch werden diese Thioprolinolderivate in vivo in die Thioprolinalderivate umgewandelt, die eine starke anti-amnestische Wirksamkeit aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Thiazolidinderivate können Patienten auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie als Injektion, zum Beispiel intravenöse, subcutane oder intramuskuläre Injektion, als Kautabletten, als in Wasser dispergierbare oder trinkbare Zubereitungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind. Im allgemeinen werden die Thiazolidinderivate einzeln verwendet oder können als Gemisch von mindestens zwei verwendet werden. Bei der Verabreichung an die Patienten sind die Thiazolidinderivate normalerweise mit einem geeigneten Zusatzstoff, der üblicherweise für pharmazeutische Zubereitungen verwendet wird, vermischt. Ein für diesen Zweck verwendbarer Zusatzstoff schließt ein oder mehrere organische und anorganische Substanzen ein, die für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet sind und die nicht mit den Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel reagieren, zum Beispiel Wasser, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Polyethylenglycole, Gelatine, Kohlenwasserstoffe, wie Lactose und Stärke, Magnesiumstearat, Talkum oder weiße Vaseline. Andere üblicherweise zur Herstellung verschiedener Arzneimittel verwendete organische und anorganische Substanzen können ebenfalls als Zusatzstoff verwendet werden, wenn sie nicht die Wirkung der Prolinalderivate beeinflussen. Die für orale Verabreichung verwendeten Zubereitungen müssen in den Verdauungsorganen leicht absorbiert werden und sind insbesondere Pulver, Tabletten, Pillen, Dragees, Hart- und Weichkapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen, Elixiere und andere oral verträgliche flüssige Präparate, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Die Zubereitungen der verschiedenen Arten der Injektionspräparate sind in der Regel in Form der vorstehenden flüssigen Präparate. Zur Injektion können die Thiazolidinderivate gefriergetrocknet werden und das entstandene gefriergetrocknete Mittel kann bei Bedarf für solche Injektionspräparate verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder ein oder mehrere Hilfssubstanzen, wie Gleitmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und/oder oberflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Aromastoffe, enthalten. Sie können auch, falls gewünscht, ein oder mehrere Wirkstoffe, zum Beispiel Lecithin, ein oder mehrere Vitamine und Beruhigungsmittel enthalten.
Insbesondere als Verabreichungsart der Thiazolidinderivate bevorzugt sind orale Verabreichung und intravenöse Injektion. Die tägliche Dosis der Thiazolidinderivate beträgt vorzugsweise zwischen 1 mg und 900 mg/kg, insbesondere zwischen 5 mg und 500 mg/kg, Körpergewicht bei oraler Verabreichung und zwischen 0.5 mg und 500 mg/kg, insbesondere zwischen 1 mg und 200 mg/kg, Körpergewicht bei intravenöser Injektion. Die betreffende Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von sehr verschiedenen Faktoren, zum Beispiel der Wirksamkeit des betreffenden verwendeten Thiazolidinderivats, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Zustand der Gesundheit und dem Geschlecht, der Ernährung, der Zeit und der Art der Verabreichung, der Geschwindigkeit der Ausscheidung, der Zusammensetzung der Arzneimittel und der Schwere der betreffenden Krankheit gegen die die Behandlung angewandt wird, ab. Im erfindungsgemäßen anti-amnestischen Mittel sind im allgemeinen das Thiazolidinderivat oder die -derivate als Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 % oder mehr, vorzugsweise 1-50 Gew. -%, enthalten.
Nachstehend ist die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Thiazolidinderivate auf Prolylendopeptidase und die anti-amnestische Wirkung der Thiazolidinderivate auf Ratten gemäß dem passiven Vermeidungstest des Herabtretens beschrieben.

(1) Hemmende Wirkung der Thiazolidinderivate auf Prolylendopeptidase bezüglich der 50 %igen Inhibitorkonzentration (IK&sub5;&sub0;)

Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Thiazolidinderivate ist nachstehend bezüglich 50 %iger Inhibitorkonzentration (IK&sub5;&sub0;) im Vergleich mit dem bekannten üblichen anti-amnestischen Mittel aufgeführt. Hemmende Wirkung auf Prolylendopeptidase Verbindung N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-prolinal (Kontrolle) N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal (Beispiel 4) (Beispiel 3)
Bezüglich des angegebenen Ergebnisses wird bemerkt, daß das erfindungsgemäße N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal (Beispiel 4) etwa 600mal so stark in der hemmenden Wirkung ist als das als Kontrolle verwendete N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-prolinal. Das erfindungsgemäße N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinol (Beispiel 3) ist in vitro nicht wirksam, aber diese Verbindung wird als Zwischenstufe des N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinals (Beispiel 4) in vivo zu einer Aldehydform, d.h. der Verbindung vom Beispiel 4, oxidiert, die eine genügend hemmende Wirkung zeigt.

(2) Passiver Vermeidungstest des Herabtretens

Dieser Test wurde unter Verwendung der nachstehenden Apparatur (A) und des Versuchstieres (B) gemäß dem nachstehenden Testverfahren (C) durchgeführt.

(A) Testkammer für eine passive Vermeidungsreaktion der Ratten

Eine Testkammer mit 200 (br) x 200 (l) mm Fläche wurde aus transparenten Acrylharzplatten zur Beobachtung des Innenraums hergestellt und wurde auf einer Seite mit einer elektrisch isolierten Plattform der Größe 150 (br) x 200 (l) x 40 (h) ausgestattet. Am Boden wurde die Kammer mit einem Gitterboden aus rostfreiem Stahl ausgestattet, der mit einem Fußschockgenerator/Scrumbler (HASG-101/S Medical Agent, Inc.) versehen ist, der dazu fähig ist, einen elektrischen Strom an den Gitterboden zu senden, wobei dem Tier ein elektrischer Schock am Fuß verabreicht wird.

(B) Versuchstier

5 Wochen alte männliche Ratten des Wister-Stamms mit einem Gewicht von 100-145 g (Japan Clea Co., Ltd.) wurden als Versuchstiere verwendet.

(C) Testverfahren

Der passive Vermeidungstest besteht aus zwei Stufen einem Erlernungsversuch und einem Merkfähigkeitsversuch. Das erfindungsgemäße Thiazolidinderivat wurde in Salzlösung aufgelöst und den Ratten in einer Dosis von 2.2 mg/kg Körpergewicht eine Stunde vor dem Erlernungsversuch intraperitonal verabreicht. Als Kontrolle wurde einer Gruppe von Ratten nur Salzlösung intraperitonal verabreicht. Im Erlernungsversuch wurde die Ratte auf die Plattform in der Testkammer gesetzt und, wenn die Ratte hinunter auf den Boden trat, wurde sofort ein elektrischer Strom von 4 mA kontinuierlich zum Gitter gesandt, bis die Ratte auf die Plattform ging. Zu der Zeit, wenn die Ratte auf die Plattform gegangen war und dort mehr als 20 Sekunden blieb, wurde von der Ratte angenommen, daß sie die Situation gelernt hatte, und sie wurde aus der Testkammer genommen. Unter Wiederholen des Tests mit einer anderen Ratte unter der gleichen Bedingung, lernten die Ratten die Situation und es wurden die zusammengefaßt, die den Test für den Erlernungsversuch bestanden hatten. Die Gesamtzeit der Messung beim Erlernungsversuch wurde auf maximal 300 Sekunden beschränkt, und die Zeit bis die Ratte auf den Gitterboden trat (Step-down Latenz, SDL), die Gesamtzeit, bis die Ratte die Situation gelernt hatte und die Male des Herabtretens wurden gemessen. Um eine deutliche Differenz bei den Ratten zu vermeiden, wurden die, die mehr als 300 Sekunden für das erste Herabtreten auf den Gitterboden benötigten, die die mindestens 5mal auf den Boden traten, und die, die die Situation nicht innerhalb 300 Sekunden lernten, ausgeschlossen. Unmittelbar nach dem Erlernungsversuch wurde Scopolamin-Hydrobromid (SCOP), aufgelöst in Salzlösung, intraperitonal mit einer Dosis von 3.0 mg/kg Körpergewicht der Ratte verabreicht, um eine durch SCOP-hervorgerufene amnestische Ratte zu erhalten. Als Kontrolle wurde einer Gruppe von Ratten nur Salzlösung intraperitonal verabreicht. Der Merkfähigkeitsversuch wurde durch Einbringen der Ratte auf die Plattform in der Testkammer nach einer Zeit von 24 und 48 Stunden ab dem Erlernungsversuch durchgeführt, und die Zeit bis die Ratte auf den Boden trat (SDL) wurde gemessen. Eine statistische Behandlung der erhaltenen Daten wurde gemäß dem Students t-Test durchgeführt. Ein Ergebnis des Tests ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Anti-amnestische Wirkung der Testverbindungen auf Ratten durch intraperitonale Verabreichung Erlernungsversuch Mehrfähigkeitsversuch Testverbindung Dosis (mg/kg) Art der Verabreichung Behandlung nach dem Erlernen Step-down Latenz (Sek) Male des Herabtretens Gesamtzeit für den Test (Sek) Stunden Anzahl der Ratten Salzlösung N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal Beispiel Scopolamin Anmerkungen: Deutlich unterschiedlich zur SCOP-behandelten Gruppe (Students t-Test) * p,0.05 ** p,0.01 i.p. : intraperitonal
Die vorliegende Erfindung wird durch die Beispiele veranschaulicht, in denen DMC und DMSO für die Abkürzungen 1,3- Dimethyl-2-chlorimidazoliniumchlorid bzw. Dimethylsulfoxid stehen und die Prozentsätze, falls nicht anders vermerkt, in Gew.-% angegeben sind.

Beispiel 1

Herstellung von L-Thioprolinol

In 900 ml wasserfreiem Ethanol wurden 33.8 g CaCl&sub2; suspendiert, und die Suspension wurde unter -25ºC abgekühlt. Zu dieser unter -25ºC gehaltenen Suspension wurden innerhalb 60 Minuten unter Rühren 1400 ml einer ethanolischen Lösung von 11.9 g NaBH&sub4; zugetropft. Nach 20 minütigem Rühren des Gemisches wurden 300 ml einer ethanolischen Lösung von 60 g L- Thioprolinethylester, der unter -25ºC gehalten wurde, zum Gemisch unter Rühren zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei einer Temperatur unter -20ºC gerührt. Bei Raumtemperatur wurden 60 ml HCl in kleinen Portionen zum Gemisch gegeben und das ganze wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer geeigneten Menge Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung mit Chloroform gewaschen. Die Lösung wurde dann mit NaHCO&sub3; behandelt, um den pH-Wert auf 8 einzustellen, und dann filtriert. Das Filtrat wurde insgesamt 20mal mit einer Gesamtmenge von 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden bis auf die ersten 3 vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde zweimal mit Hexan ausgefällt und dann unter reduziertem Druck getrocknet.
Schmp.: 90ºC,
Ausbeute: 22 g (59.6 %).

Beispiel 2

Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinol

(1) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolin

In 94 ml 2 n NaOH wurden 25 g L-Thioprolin gelöst, und 20 ml Ether wurden zur Lösung unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren gleichzeitig innerhalb 30 Minuten 38 ml Benzyloxycarbonylchlorid und 70 ml 4 n NaOH getropft. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Ether gewaschen und mit 6 n HCl behandelt, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Das Gemisch wurde mit 200 ml und 100 ml Essigsäureethylester extrahiert und die Essigsäureethylesterphase wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde.
Ausbeute: 51 g (100 %)

(2) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinol

In 700 ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 29 g der in (1) erhaltenen öligen Substanz, 45 ml Triethylamin und 12.9 g des im Beispiel 1 erhaltenen L-Thioprolinols gelöst. Zu dieser Lösung wurden innerhalb einer Stunde 30 g DMC in 330 ml Dichlormethan zugetropft. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und hintereinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 n HCl und Wasser gewaschen. Die Dichlormethanphase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ether kristalliert, wobei das Endprodukt erhalten wurde.
Schmp.: 127ºC,
Ausbeute: 34 g (85.2 %).

Beispiel 3

Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal

Zu 150 ml Dichlormethan wurden bei -60ºC unter Rühren 7.5 ml Phosgen unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden dann innerhalb 60 Minuten unter Rühren 150 ml einer Dichlormethanlösung von 6.2 ml DMSO getropft. Nach 5 minütigem kontinuierlichem Rühren wurden 16 g des im Beispiel 3 erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L- thioprolinol in 200 ml Dichlormethan innerhalb 40 Minuten zu dem Gemisch unter Rühren getropft, und das Gemisch wurde dann weitere 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurden 55 ml Triethylamin getropft, und das Gemisch wurde gerührt bis die Temperatur des Gemisches Raumtemperatur betrug. Nach zweimaligem Waschen des Gemisches mit Wasser, wurde das Gemisch über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform- Methanol (50:1) als Lösungsmittel säulenchromatografiert. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Zum Rückstand wurden 41 ml Ethanol, 48 g Natriumhydrogensulfat und 84 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Der Ethanol wurde durch Destillation entfernt und die restliche Flüssigkeit mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung behandelt, um den pH-Wert auf 9 einzustellen, und das Gemisch wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert, wobei das Endprodukt in öliger Form erhalten wurde (halbfester Stoff).
Ausbeute: 6.1 g (38.3 %).
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen anti-amnestischen Mittel. Es sollte jedoch so aufgefaßt werden, daß die Herstellung der erfindungsgemäßen anti-amnestischen Mittel nicht auf dieses Beispiel beschränkt ist. Beispiel A Weichkapselpräparate (1) Rezeptur N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal Macrogol 400 Propylenglycol Dikaliumglycyrrhizinat Mentholöl Gelatine Glycerol flüssiges D-Sorbit p-Hydroxybenzoesäureethylester p-Hydroxybenzoesäurepropylester

(2) Herstellung

N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal, Macrogol 400, Dikaliumglycyrrhizinat, Mentholöl und Propylenglycol werden homogen vermischt, wobei eine Suspension erhalten wird. Davon getrennt wird ein Beschichtungsmittel für Weichkapseln aus Gelatine, Glycerol, flüssigem D-Sorbit, p-Hydroxybenzoesäureethylester und p-Hydroxybenzoesäurepropylester hergestellt. Unter Verwendung der Suspension und des Beschichtungsmittels wird eine Weichkapsel hergestellt.

Claims

1. Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I

in der X einen Thioprolinrest und R eine Gruppe -CH&sub2;OH oder -CHO bedeutet.

2. N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal.

3. Verfahren zur Herstellung eines Thiazolidinderivates der allgemeinen Formel I

in der X einen Thioprolinrest und R eine Gruppe -CH&sub2;OH oder -CHO bedeutet,

umfassend das Umsetzen von N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolin mit L-Thioprolinol und gegebenenfalls das Oxidieren des entstehenden N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L- thioprolinols mit einem Oxidationsmittel zu N-Benzyloxycarbonyl-L-thioprolyl-L-thioprolinal.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Umsetzung des N- Benzyloxycarbonyl-L-thioprolins mit L-Thioprolinol in Gegenwart von 1,3-Dimethyl-2-chlorimidazolin-Hydrochlorid ausgeführt wird.

5. Anti-amnestisches Mittel, das als Wirkstoff mindestens ein Thiazolidinderivat nach Anspruch 1 in einer pharmakologisch wirksamen Menge zusammen mit einem üblichen Zusatzstoff umfaßt.

6. Anti-amnestisches Mittel nach Anspruch 5, wobei der Gehalt des Wirkstoffes 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mittels ist.

7. Verwendung eines Thiazolidinderivates der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines antiamnestischen Mittels.