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DE3744947C2 - - Google Patents

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DE3744947C2
DE3744947C2 DE3744947A DE3744947A DE3744947C2 DE 3744947 C2 DE3744947 C2 DE 3744947C2 DE 3744947 A DE3744947 A DE 3744947A DE 3744947 A DE3744947 A DE 3744947A DE 3744947 C2 DE3744947 C2 DE 3744947C2
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Germany
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Kiyoshi Takatsuki Osaka Jp Kimura
Soichi Kameoka Kyoto Jp Chokai
Toshio Kusatsu Shiga Jp Tomita
Masahiro Kyoto Jp Kise
Kenichi Nagaokakyo Kyoto Jp Nakamura
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Mit einer Zunahme an alten Menschen in der Gesamtpopulation finden Erkennungsprobleme, die mit der Alzheimer-Krankheit und anderen altersbedingten Störungen zusammenhängen, zunehmende Beachtung. Gehirnstoffwechselaktivatoren, den Gehirnblutstrom verbessernde Mittel, Tranquilizer oder cholinergische Mittel sind eingesetzt worden, jedoch ist der Effekt nicht stabil, und bis jetzt ist kein zufriedenstellendes Arnzneimittel gefunden worden.
In neuerer Zeit sind einige Verbindungen, wie Aniracetam und Pramiracetam, als nootrope Mittel entwickelt worden. In den japanischen Patentveröffentlichungen 52/1 25 166 und 51/1 15 472 wurden auch TRH-artige Verbindungen (Thyrotropin freisetzende Hormone) beschrieben.
Die Erfinder haben viele Jahre die nootrope Wirksamkeit zahlreicher Verbindungen erforscht, und erfreulicherweise wurde eine Reihe von Verbindungen mit ausgezeichneter nootroper Wirksamkeit bei Säugetieren und geringer Toxizität gefunden, was zum Gegenstand der japanischen Patentanmeldungen 11 359/86 und 38 024/86 gemacht wurde.
Die Verbindung gemäß der Erfindung wird durch die Formel (Ib) repräsentiert, während aus der japanischen Patentveröffentlichung 51/8 266 DL-N-Piperidinopyroglutamid, DL-N-Pyrrolidinopyroglutamid und DL-N-Morpholinopyroglutamid als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Antiulkusmitteln bekannt sind. Diese Verbindungen wurden als Stoffe auch in der japanischen Patentveröffentlichung 49/14 462 beschrieben. Folglich ist die DL-Form der Verbindung der Formel (Ib) nicht mehr neu.
Es gibt bis jetzt jedoch keinen Hinweis auf die pharmakologische Wirksamkeit gemäß der Erfindung für diese Verbindungsform.
Die Verbindung nach der Erfindung wird durch die Formel (Ib) repräsentiert, in der ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (gekennzeichnet durch *) enthalten ist:
Bei den herkömmlichen Herstellungsverfahren (vgl. japanische Patentveröffentlichung 52/1 25 166) tritt während der Herstellung von (Ib) eine Kontamination von L-Verbindung neben der D-Verbindung auf, und zwar selbst dann, wenn D-Substanz als Ausgangsstoff verwendet wird. Es ist deshalb unabdingbar, diese durch optische Auflösung zu trennen, und aus diesem Grunde ist ein solches Verfahren aus wirtschaftlicher Sicht nicht vorteilhaft.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß, wenn man Pyroglutaminsäure der Formel (IIIb)
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon verwendet und mit Piperidin umsetzt, nur die entsprechende D-Substanz in hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit erhalten wird. Ferner wurde gefunden, daß völlig unerwartet nur die D-Substanz der erhaltenen Verbindung ausgezeichnete nootrope Wirkungen hat. Die Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.
Die Verbindung nach der Erfindung, die durch die Formel (Ib) repräsentiert wird, kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Die Verbindung (IIIb) wird mit Piperidin zur Herstellung der entsprechenden Verbindung (Ib) umgesetzt. Diese Amidierungsreaktion kann beispielsweise wie folgt vollzogen werden: So wird (IIIb) mit Piperidin direkt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphorylazid (DDPA) umgesetzt; reaktionsfähige Derivate von (IIIb), wie Säureanhydrid, Imidazolid oder gemischtes Säureanhydrid (Säureanhydrid mit Methylcarbonat, Säureanhydrid mit Ethylcarbonat oder Säureanhydrid mit Isobutylcarbonat) werden umgesetzt; es wird ein Verfahren unter Einsatz von aktiviertem Ester angewendet. Wenn bei diesen Verfahren ein Kondensationsmittel (wie DCC) verwendet wird, wird die Umsetzung beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform; etherischen Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid) bei etwa -30 bis etwa 30°C umgesetzt. Es ist angebracht, eine äquimolare Menge oder einen geringen Überschuß an Verbindung (IIIb) und DCC auf ein Mol Piperidin zu verwenden.
Die Verbindung kann auch durch Umsetzung von Verbindung (IIb) mit Piperidin hergestellt werden:
Diese Amidierungsreaktion kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. So wird beispielsweise nicht weniger als die äquimolare Menge Piperidin (vorzugsweise 1,0 bis 1,3 m) auf 1 Mol (IIb) verwendet, und die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur (20 bis 30°C).
Als Lösungsmittel kann jedes beliebige verwendet werden, so lange es inert ist, beispielsweise alkoholische Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff), aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol oder Xylol), etherische Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder nichtprotonische und polare Lösungsmittel (wie N,N-Dimethylformamid). Es ist auch möglich, ohne Lösungsmittel zu arbeiten.
Die Verbindungen (IIb) und (IIIb), die bei den vorstehenden Herstellungsverfahren eingesetzt werden, können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden. In gleicher Weise kann das Piperidin im Handel erhalten oder auf bekannte Weise hergestellt werden.
Wenn die racemische Verbindung (DL-Verbindung) als Ausgangsstoff verwendet wird, ist die erhaltene Verbindung (Ib) ein Gemisch aus D- und L-Verbindungen, die getrennt werden können, und die D-Verbindung wird in reiner Form durch herkömmliche optische Auflösung erhalten.
Die nach den vorstehenden Verfahren erhaltene Verbindung (Ib) kann auf an sich bekannte Weise abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Einengen, Umwandeln des flüssigen Zustandes, Auflösen in einer anderen Phase, Extrahieren mit einem Lösungsmittel, Kristallisieren, Umkristallisieren, fraktionierte Destillation oder Chromatographie.
Nachstehend sind die Ergebnisse der pharmakologischen Tests zusammengestellt, die die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zeigen.
1. Verbessernder Effekt auf durch Scopolamin induzierten Gedächtnisausfall
Testmethode: Nach Erlernen einer passiven Fluchtreaktion (PAR) (Lernphase) wurden 0,5 mg/kg Scopolamin und das zu testende Mittel gleichzeitig intraperitoneal an Ratten gegeben, und nach einer Stunde wurden sie erneut einer passiven Fluchtreaktion (Dedächtnistest auf Rest des in der Lernphase Erlernten) unterzogen. Das Verhältnis von positiver Reaktion zu diesem Zeitpunkt (Anzahl der positiven Tiere/Gesamtzahl der eingesetzten Versuchstiere) ist in Tabelle 1 angegeben.
Wenn das zu testende Mittel bei dem vorstehenden Test peroral gegeben wird, wird der Gedächtnistest 2 Stunden nach der Verabreichung des Mittels durchgeführt. Als zu testendes Mittel wurde N-(D-2-Pyrrolidon-5-carbonyl)-piperidin verwendet, und als Bezugsmittel wurde Aniracetam eingesetzt. Die minimale effektive Dosis durch intraperitoneale und peronale Gabe, die einen signifikanten verbessernden Effekt hat, ist unter (1) in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 1
Es zeigt sich, daß die Verbindung nach der Erfindung einen beachtlichen Effekt hat.
2. Verbessernder Effekt auf durch Elektroschock induzierten Gedächtnisausfall
Es wurde in gleicher Weise wie bei der Scopolaminmethode verfahren.
Nach der Lernphase wurden die Ratten einem Elektroschock ausgesetzt, und nach Erholung von der Konvulsion wurde das zu testende Mittel intraperitoneal und peroral verabreicht. Nach einer bzw. drei Stunden wurde der Gedächtnistest durchgeführt, das Verhältnis von positiver Reaktion wurde ermittelt, und die minimale effektive Dosis, die einen signifikanten verbessernden Effekt zeigt, ist unter (2) in Tabelle 2 angegeben.
3. Verbessernder Effekt auf durch einen Überschuß an CO₂ induzierten Gedächtnisausfall
30 Minuten bzw. 60 Minuten nach intraperitonealer oder peroraler Gabe des zu testenden Mittels wurden Ratten 12 Stunden lang in eine mit CO₂-Gas gefüllte Kammer gegeben, und 3 Minuten danach wurden sie in eine zweiabteilige Pendelbox gegeben, einer aktiven Flucht- und Ausweichreaktion unter Verwendung eines Summers als konditionierte Stimulation unterzogen, und nach sechs Durchgängen wurde das Verhältnis von positiver Reaktion der Ausweichreaktions-Lern-Tests (Anzahl der positiven Tiere/Gesamtzahl der eingesetzten Versuchstiere) gemessen, und die minimale effektive Dosis, die einen signifikanten verbessernden Effekt zeigt, ist in Tabelle 2 unter (3) angegeben.
Alle minimalen effektiven Dosen in Tabelle 2 sind gegeben durch die effektive Dosis (mg/kg), die einen signifikanten verbessernden Effekt bei p<0,05 in einem χ²-Test zeigt. Das verwendete Mittel war N-(D-2-Pyrrolidon-5-carbonyl)-piperidin.
Tabelle 2
Die Nummern in Tabelle 2 bedeuten:
  • (1) Verbessernder Effekt auf durch Scopolamin induzierten Gedächtnisausfall.
  • (2) Verbessernder Effekt auf durch Elektroschock induzierten Gedächtnisausfall.
  • (3) Verbessernder Effekt auf durch CO₂-Überschuß induzierten Gedächtnisausfall.
Es ist offensichtlich, daß die Verbindung nach der Erfindung eine gute Wirksamkeit hat.
Akute Toxizität
N-(D-2-Pyrrolidon-5-carbonyl)-piperidin wurde intravenös und peroral an männliche Mäuse gegeben, und nach 7 Tagen wurden die Toxizitätssymptome beobachtet.
Es verstarben keine Tiere nach intravenöser Gabe von 1000 mg/kg, und es wurden nahezu keine Toxizitätssymptome beobachtet.
Nach peroraler Gabe verstarben keine Tiere bei einer Dosis von 3000 mg/kg, und es wurden keine Toxizitätssymptome beobachtet.
Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine gute Sicherheit aufweist.
Tabelle 3
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als pharmazeutisches Mittel gegeben wird, wird sie als solche oder als pharmazeutische Zubereitung mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,1 bis 99,5%, vorzugsweise 0,5 bis 90%, in einem pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen und inerten Trägerstoff an Lebewesen, einschließlich den Menschen, verabreicht.
Als Trägerstoffe können ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Hilfsmittel für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Die pharmazeutische Zubereitung kann vorzugsweise in Form dosierbarer Einheiten vorliegen. Die pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung können peroral, örtlich, äußerlich oder rektal verabreicht werden. Für diese Verabreichungsarten werden selbstverständlich die jeweils geeigneten Darreichungsformen ausgewählt, beispielsweise Tabletten, Granalen, Pulver, Kapseln, Injektionen oder Suppositorien. Die perorale Gabe ist besonders vorteilhaft.
Injizierbare Präparationen können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man die erfindungsgemäße Verbindung in einer solchen Menge in physiologischer Kochsalzlösung löst, daß die Konzentration der Lösung 5% (gew.-/Vol.) beträgt, die Lösung durch ein Membranfilter filtriert, in Ampullen von gewünschter Größe abfüllt und in einem Autoklaven sterilisiert.
Herkömmliche Hartkapseln können beispielsweise 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 124,0 mg Laktose, 1,3 mg wasserhaltiges Siliciumdioxid, 12,8 mg Polyvinylalkohol und 1,9 mg Magnesiumstearat enthalten.
Es empfiehlt sich, die Dosis als nootrope Mittel unter Berücksichtigung des Status des Patienten (Alter, Körpergewicht), des Verabreichungsweges und der Art und des Ausmaßes der Krankheit auszuwählen. Im allgemeinen sind 1 mg bis 5 g, vorzugsweise 150 mg bis 3 g, der erfindungsgemäßen Verbindung angemessen. In einigen Fällen können kleinere Dosen ausreichend sein, während in anderen Fällen höhere Dosen notwendig sein können. Die Dosis kann auf mehrere Gaben pro Tag verteilt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel N-(D-2-Pyrrolidon-5-carbonyl)-piperidin
Eine 45,0 g D-Pyroglutaminsäure, 450 ml Acetonitril und 22,8 g Piperidin enthaltende Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt und bei einer 10°C nicht übersteigenden Temperatur unter Rühren mit 71,9 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wurde 5 weitere Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Unlösliche Bestandteile wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum aus dem Filtrat verdampft.
Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 60,0 g öliges Produkt erhalten wurde. Dieses wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylenacetat und Diethylether auskristallisiert, wobei 44,7 g N-(D-2-Pyrrolidon- 5-carbonyl)-piperidin vom Fp. 94,0 bis 95,0°C erhalten wurden.
Optische Drehung: [α]D +48,32° (Wasser, c=1).
Elementaranalyse für C₁₀H₁₆N₂O₂:
Berechnet: C=61,20%, H=8,22%, N=14,27%;
Gefunden: C=61,16%, H=8,17%, N=14,30%.

Claims (3)

1. N-(D-2-Pyrrolidon-5-carbonyl)-piperidin der Formel (Ib)
2. Verfahren zur Hertellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man D-Pyroglutaminsäure oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Piperidin auf an sich bekannte Weise umsetzt.
3. Nootropes Mittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 neben pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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