JPH04211648A - ケト酸アミド誘導体 - Google Patents
ケト酸アミド誘導体Info
- Publication number
- JPH04211648A JPH04211648A JP3057753A JP5775391A JPH04211648A JP H04211648 A JPH04211648 A JP H04211648A JP 3057753 A JP3057753 A JP 3057753A JP 5775391 A JP5775391 A JP 5775391A JP H04211648 A JPH04211648 A JP H04211648A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- val
- group
- protected
- residue
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 title abstract description 5
- -1 phenylimino Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 7
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 7
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 abstract description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 4
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 abstract description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- CJXXQBMMDAODAV-IIQVAULWSA-N tert-butyl 2-[1-hydroxy-2-[[(2r)-4-methyl-1-[[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxybutan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(O)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C CJXXQBMMDAODAV-IIQVAULWSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 11
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IBABAURSJXMCQJ-QWRGUYRKSA-N (2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C IBABAURSJXMCQJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 9
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- MWTJIBCUAGEBDX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(O)C(O)=O MWTJIBCUAGEBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- BAIDNIBSOZLYQU-GJZGRUSLSA-N (2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BAIDNIBSOZLYQU-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLTPUTHXAYCZNG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1H-pyrazole 1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1.OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FLTPUTHXAYCZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700015930 Prolyl Oligopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 101710097834 Thiol protease Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- JBYFQZIDDMUNPS-YZDRJCRTSA-N benzyl (2s)-2-[[(2r)-2-[(2-hydroxy-2-pyrrolidin-2-ylacetyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoate Chemical compound N([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(O)C1CCCN1 JBYFQZIDDMUNPS-YZDRJCRTSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RFUWRXIYTQGFGA-DDWIOCJRSA-N tert-butyl (2r)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RFUWRXIYTQGFGA-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- IJWCGVPEDDQUDE-YGJAXBLXSA-N (2s)-2-[[(1s)-2-[[(2s)-5-amino-1,5-dioxo-1-[[(2s)-1-oxopropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-1-[(6s)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound O=C[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)[C@@H]1CCN=C(N)N1 IJWCGVPEDDQUDE-YGJAXBLXSA-N 0.000 description 1
- UNPBSZUDTFBULK-CZCKBYKRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(3s)-3-amino-2-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]-[(2s,6s)-2,6-diamino-3,7-dimethyl-5-oxooctanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N([C@@H](C(C)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H](N)C(C)CC(=O)[C@@H](N)C(C)C UNPBSZUDTFBULK-CZCKBYKRSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKBCRDTZCCZJRT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-pyrrolidin-2-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1CCCN1 SKBCRDTZCCZJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCGKLVGULNGSO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-pyrrolidin-2-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)C1CCCN1 AJCGKLVGULNGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- IJWCGVPEDDQUDE-UHFFFAOYSA-N Elastatinal Natural products O=CC(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)C1CCN=C(N)N1 IJWCGVPEDDQUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- LRXVQHCIMZSTJH-UHFFFAOYSA-N Poststatin Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC)C(=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O LRXVQHCIMZSTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUGALVZUCLQLSX-POHZBIKHSA-N benzyl (2s)-2-[(2-hydroxy-2-pyrrolidin-2-ylacetyl)-[(2r)-4-methyl-1-[[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxybutan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(O)C1CCCN1 MUGALVZUCLQLSX-POHZBIKHSA-N 0.000 description 1
- YFZJGRHPOPLSGC-IXLIMSDWSA-N benzyl (2s)-2-[[(2r)-2-[(2-hydroxy-2-piperidin-2-ylacetyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(O)C1CCCCN1 YFZJGRHPOPLSGC-IXLIMSDWSA-N 0.000 description 1
- HYDWUOROWUQDBW-RCPFAERMSA-N benzyl (2s)-2-[[(2r)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HYDWUOROWUQDBW-RCPFAERMSA-N 0.000 description 1
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- YVMWGYRWDXZYLQ-QFIPXVFZSA-N benzyl n-[2-[(2s)-2-(naphthalen-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C(=O)NC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YVMWGYRWDXZYLQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 108010039262 elastatinal Proteins 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108010080180 poststatin Proteins 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロテアーゼ（特にセリ
ンプロテアーゼまたはチオールプロテアーゼ）に対して
阻害活性を有することが期待される新規ペプチドに関す
る。
ンプロテアーゼまたはチオールプロテアーゼ）に対して
阻害活性を有することが期待される新規ペプチドに関す
る。
【０００２】
【従来の技術】天然物由来の低分子性の酵素阻害剤とし
ては、ロイペプチン、キモスタチン、エラスタチナール
などのペプチジルアルデヒドが知られている。また、こ
れらを参考にし、多数のペプチジルアルデヒドが阻害剤
として合成されている。これらのペプチジルアルデヒド
はセリンプロテアーゼ、チオールプロテアーゼを阻害す
るに際し、酵素側の水酸基あるいはチオール基との間で
共有結合を形成することが知られている（Ｔｈｏｍｐｓ
ｏｎ ．Ｒ．Ｃ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １
２巻，４７−５１頁（１９７３））。
ては、ロイペプチン、キモスタチン、エラスタチナール
などのペプチジルアルデヒドが知られている。また、こ
れらを参考にし、多数のペプチジルアルデヒドが阻害剤
として合成されている。これらのペプチジルアルデヒド
はセリンプロテアーゼ、チオールプロテアーゼを阻害す
るに際し、酵素側の水酸基あるいはチオール基との間で
共有結合を形成することが知られている（Ｔｈｏｍｐｓ
ｏｎ ．Ｒ．Ｃ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １
２巻，４７−５１頁（１９７３））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ペプチジルアルデヒド
は、アルデヒド基がペプチド鎖のＣ末端にあるために酵
素との特異性を上げるための手段として、アミノ酸配列
の変換がＮ端側に限定されてしまう。また、本発明者ら
が先に見いだしたポストスタチンはペプチド鎖中にα−
ケト酸構造を有する。本発明者らは酵素特異性のある化
合物を鋭意検討した。
は、アルデヒド基がペプチド鎖のＣ末端にあるために酵
素との特異性を上げるための手段として、アミノ酸配列
の変換がＮ端側に限定されてしまう。また、本発明者ら
が先に見いだしたポストスタチンはペプチド鎖中にα−
ケト酸構造を有する。本発明者らは酵素特異性のある化
合物を鋭意検討した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記問題点を解決するた
めに、プロリンエンドペタチダーゼに対する阻害作用が
期待できる下記式（１）で表わされる新規ケト酸アミド
誘導体またはその塩に関するものである。
めに、プロリンエンドペタチダーゼに対する阻害作用が
期待できる下記式（１）で表わされる新規ケト酸アミド
誘導体またはその塩に関するものである。
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｘは官能基が保護されていてもよ
いペプチド残基およびアミノ酸残基、水素またはウレタ
ン、アシル等のアミノ保護基を示し、Ｙは官能基が保護
されていてもよいペプチド残基あるいはアミノ酸残基を
示し、Ｅは（Ｃｎ Ｈ２ｎ−１）で示されるアルキレン
上の置換基で水酸基、ハロゲン、低級アルコキシあるい
は水素を示し、Ａはカルボニル基又はモノ又はジ置換メ
チレン（置換基としてはヒドロキシ、低級アルコキシ、
フェニルイミノまたはベンジルイミノ）を示す。ｎ＝２
〜６）である。
いペプチド残基およびアミノ酸残基、水素またはウレタ
ン、アシル等のアミノ保護基を示し、Ｙは官能基が保護
されていてもよいペプチド残基あるいはアミノ酸残基を
示し、Ｅは（Ｃｎ Ｈ２ｎ−１）で示されるアルキレン
上の置換基で水酸基、ハロゲン、低級アルコキシあるい
は水素を示し、Ａはカルボニル基又はモノ又はジ置換メ
チレン（置換基としてはヒドロキシ、低級アルコキシ、
フェニルイミノまたはベンジルイミノ）を示す。ｎ＝２
〜６）である。
【０００７】本発明を更に詳しく説明すると、式（１）
のＸまたはＹにおけるアミノ酸残基もしくはペプチド残
基の構成アミノ酸残基の１つとしては、一般的にはα−
アミノ酸類の残基があげられるが必ずしもα−アミノ酸
である必要性はない。β−アラニン等のβ−アミノ酸等
でもよい。
のＸまたはＹにおけるアミノ酸残基もしくはペプチド残
基の構成アミノ酸残基の１つとしては、一般的にはα−
アミノ酸類の残基があげられるが必ずしもα−アミノ酸
である必要性はない。β−アラニン等のβ−アミノ酸等
でもよい。
【０００８】α−アミノ酸類としては下記式（ａ）で示
されるアミノ酸又は下記式（ｂ）で示されるアミノ酸が
あげられる。
されるアミノ酸又は下記式（ｂ）で示されるアミノ酸が
あげられる。
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒ２ は水素又は低級アルキル（
置換もしくは非置換低級アルキルいずれでもよく、置換
基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、メトカプト基、低
級アルキルチオ基、カルボキシル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、イミダゾール基もしくはインドリル
基等があげられる。）
置換もしくは非置換低級アルキルいずれでもよく、置換
基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、メトカプト基、低
級アルキルチオ基、カルボキシル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、イミダゾール基もしくはインドリル
基等があげられる。）
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ３ は水素又はヒドロキシ基を
示す）
示す）
【００１３】これらのアミノ酸としては具体的には、グ
リシン（Ｇｌｙ）（Ｒ２ ＝Ｈ）、アラニン（Ａｌａ）
（Ｒ２ ＝ＣＨ３ ） 、バリン（Ｖａｌ） （Ｒ２
＝ＣＨ（ＣＨ３ ） ２ 、ロイシン（Ｌｅｕ） （Ｒ
２ ＝Ｃ２ Ｈ３ （ＣＨ３ ） ２ ） 、イソロ
イシン（Ｉｌｅｕ）、セリン（Ｓｅｒ） （Ｒ２ ＝Ｃ
Ｈ２ ＯＨ）、トレオニン（Ｔｈｒ） （Ｒ２ ＝ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ３ ） 、システイン（Ｃｙ ＳＨ）（Ｒ
２ ＝ＣＨ２ ＳＨ）、メチオニン（Ｍｅｔ） （Ｒ２
＝（ＣＨ２ ） ２ ＳＣＨ３ ） 、アスパラギン
酸（Ａｓｐ） （Ｒ２＝ＣＨ２ ＣＯＯＨ）、グルタミ
ン酸（Ｇｌｕ） （Ｒ２ ＝ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯＯＨ
）、リジン（Ｌｙｓ） （Ｒ２ ＝（ＣＨ２ ） ４
ＮＨ２ ） 、アルギニン（Ａｒｇ）（Ｒ２ ＝（ＣＨ
２ ） ３ ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２ ） 、フェニルア
ラニン（Ｐｈｅ） （Ｒ２ ＝ＣＨ２ Ｃ６ Ｈ５ ）
、チロシン（Ｔｙｒ） （Ｒ２ ＝ＣＨ２ Ｃ６ Ｈ４
ＯＨ） 、ヒスチジン（Ｈｉｓ） （Ｒ２ ＝イミダ
ゾリルメチル） 、トリプトファン（Ｔｒｙ）（Ｒ２
＝インドリルメチル）、プロリン（Ｐｒｏ）（Ｒ３ ＝
Ｈ）、オキシプロリン（Ｈｙｐｒｏ） （Ｒ３ ＝ＯＨ
）などがあげられる。
リシン（Ｇｌｙ）（Ｒ２ ＝Ｈ）、アラニン（Ａｌａ）
（Ｒ２ ＝ＣＨ３ ） 、バリン（Ｖａｌ） （Ｒ２
＝ＣＨ（ＣＨ３ ） ２ 、ロイシン（Ｌｅｕ） （Ｒ
２ ＝Ｃ２ Ｈ３ （ＣＨ３ ） ２ ） 、イソロ
イシン（Ｉｌｅｕ）、セリン（Ｓｅｒ） （Ｒ２ ＝Ｃ
Ｈ２ ＯＨ）、トレオニン（Ｔｈｒ） （Ｒ２ ＝ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ３ ） 、システイン（Ｃｙ ＳＨ）（Ｒ
２ ＝ＣＨ２ ＳＨ）、メチオニン（Ｍｅｔ） （Ｒ２
＝（ＣＨ２ ） ２ ＳＣＨ３ ） 、アスパラギン
酸（Ａｓｐ） （Ｒ２＝ＣＨ２ ＣＯＯＨ）、グルタミ
ン酸（Ｇｌｕ） （Ｒ２ ＝ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯＯＨ
）、リジン（Ｌｙｓ） （Ｒ２ ＝（ＣＨ２ ） ４
ＮＨ２ ） 、アルギニン（Ａｒｇ）（Ｒ２ ＝（ＣＨ
２ ） ３ ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２ ） 、フェニルア
ラニン（Ｐｈｅ） （Ｒ２ ＝ＣＨ２ Ｃ６ Ｈ５ ）
、チロシン（Ｔｙｒ） （Ｒ２ ＝ＣＨ２ Ｃ６ Ｈ４
ＯＨ） 、ヒスチジン（Ｈｉｓ） （Ｒ２ ＝イミダ
ゾリルメチル） 、トリプトファン（Ｔｒｙ）（Ｒ２
＝インドリルメチル）、プロリン（Ｐｒｏ）（Ｒ３ ＝
Ｈ）、オキシプロリン（Ｈｙｐｒｏ） （Ｒ３ ＝ＯＨ
）などがあげられる。
【００１４】Ｘにおけるアミノ酸残基又はアミノ基の保
護されたアミノ酸残基として好ましいものとしては、バ
リン（Ｖａｌ）、プロリン（Ｐｒｏ）又はフェニルアラ
ニン（Ｐｈｅ）等の残基もしくはそのアミノ基の保護さ
れた残基があげられる。
護されたアミノ酸残基として好ましいものとしては、バ
リン（Ｖａｌ）、プロリン（Ｐｒｏ）又はフェニルアラ
ニン（Ｐｈｅ）等の残基もしくはそのアミノ基の保護さ
れた残基があげられる。
【００１５】Ｙにおける好ましいアミノ酸残基又はカル
ボキシル基の保護されたアミノ酸残基としてはロイシン
（Ｌｅｕ）の残基又はそのカルボキシル基の保護された
残基があげられる。
ボキシル基の保護されたアミノ酸残基としてはロイシン
（Ｌｅｕ）の残基又はそのカルボキシル基の保護された
残基があげられる。
【００１６】ＸまたはＹにおけるペプチド残基としては
一般的には上記アミノ酸が２〜３個程度結合した低重合
ペプチド残基があげられる。Ｘにおける代表的なペプチ
ド残基としてはＶａｌ−Ｖａｌ−，Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖ
ａｌ−Ｔｈｒ−，Ｌｙｓ−Ｖａｌ−，Ａｓｐ−Ｖａｌ−
などのジペプチド残基及びそれらのアミノ基などの官能
基が保護されたジペプチド残基があげられる。Ｙにおけ
る代表的なペプチド残基としては、−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−
ＯＨ，−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＯＨなどのジペプチド残基も
しくはそれらのカルボキシル基などの官能基が保護され
たジペプチド残基があげられる。
一般的には上記アミノ酸が２〜３個程度結合した低重合
ペプチド残基があげられる。Ｘにおける代表的なペプチ
ド残基としてはＶａｌ−Ｖａｌ−，Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖ
ａｌ−Ｔｈｒ−，Ｌｙｓ−Ｖａｌ−，Ａｓｐ−Ｖａｌ−
などのジペプチド残基及びそれらのアミノ基などの官能
基が保護されたジペプチド残基があげられる。Ｙにおけ
る代表的なペプチド残基としては、−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−
ＯＨ，−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＯＨなどのジペプチド残基も
しくはそれらのカルボキシル基などの官能基が保護され
たジペプチド残基があげられる。
【００１７】本発明におけるアミノ基の保護基（Ｘにお
けるアミノ基の保護基の他、アミノ酸残基、ペプチド残
基のアミノ基の保護基など）としては、フタリル基およ
びスルホニルなどを含めたアシル基；ウレタン型にして
保護するオキシカルボニル基などがあげられる。
けるアミノ基の保護基の他、アミノ酸残基、ペプチド残
基のアミノ基の保護基など）としては、フタリル基およ
びスルホニルなどを含めたアシル基；ウレタン型にして
保護するオキシカルボニル基などがあげられる。
【００１８】アシル基としては例えば炭素数１〜６の低
級アルキルカルボニル（置換又は非置換いずれでもよく
、置換基としてはハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、
フェニルなど）、ベンゾイル、フタリル、アリールスル
ホニルなどがあげられる。これらのアシル基においてフ
ェニル基を含むものはそのフェニル基上に置換基として
、低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、ニト
ロなどの置換基を有してもよい。
級アルキルカルボニル（置換又は非置換いずれでもよく
、置換基としてはハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、
フェニルなど）、ベンゾイル、フタリル、アリールスル
ホニルなどがあげられる。これらのアシル基においてフ
ェニル基を含むものはそのフェニル基上に置換基として
、低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、ニト
ロなどの置換基を有してもよい。
【００１９】これらのアシル基の具体例としては、アセ
チル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、プロ
ピオニル、ブタノイル、イソプロピオニル、イソブタノ
イル、ジメチルブタノイル、フェニルブタノイル、フェ
ニルプロピオニルなどの置換もしくは非置換の低級アル
キル（Ｃ１ −Ｃ６ ）カルボニル、ベンゾイルなどが
あげられ、好ましいものとしては分枝したアルキル（Ｃ
３ −Ｃ６ ）カルボニルなどがあげられる。
チル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、プロ
ピオニル、ブタノイル、イソプロピオニル、イソブタノ
イル、ジメチルブタノイル、フェニルブタノイル、フェ
ニルプロピオニルなどの置換もしくは非置換の低級アル
キル（Ｃ１ −Ｃ６ ）カルボニル、ベンゾイルなどが
あげられ、好ましいものとしては分枝したアルキル（Ｃ
３ −Ｃ６ ）カルボニルなどがあげられる。
【００２０】ウレタン型にして保護するオキシカルボニ
ル基としては、非置換低級アルコキシカルボニル、置換
低級アルキルオキシカルボニル（置換基としては前記の
アシル基のところであげたものが同様にあげられる）な
どがあげられる。具体的にはイソプロピルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソペンチルオキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル（置換又は非置換
いずれでもよく、置換基としては前記アシル基のところ
であげたものが同様にあげられる）などがあげられる。 好ましいものとしてはベンジルオキシカルボニルがあげ
られる。
ル基としては、非置換低級アルコキシカルボニル、置換
低級アルキルオキシカルボニル（置換基としては前記の
アシル基のところであげたものが同様にあげられる）な
どがあげられる。具体的にはイソプロピルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソペンチルオキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル（置換又は非置換
いずれでもよく、置換基としては前記アシル基のところ
であげたものが同様にあげられる）などがあげられる。 好ましいものとしてはベンジルオキシカルボニルがあげ
られる。
【００２１】上記アシル基及びオキシカルボニル基の他
に、保護基としてベンジル、置換ベンジル（置換基は前
記と同様なものがあげられる）、ｏ−ニトロフェニルチ
オ、トリフェニルメチル、トシルなども場合にもより使
用できる。
に、保護基としてベンジル、置換ベンジル（置換基は前
記と同様なものがあげられる）、ｏ−ニトロフェニルチ
オ、トリフェニルメチル、トシルなども場合にもより使
用できる。
【００２２】Ｙは官能基が保護されていてもよいペプチ
ド残基あるいはアミノ酸残基を示す。Ｙにおけるペプチ
ド残基およびアミノ酸残基としては、上記Ｘにおけるペ
プチド残基およびアミノ酸残基と同意義である。Ｙがカ
ルボン酸保護のペプチドおよびアミノ酸残基におけるカ
ルボン酸保護基とは、炭素数１〜６の低級アルキルエス
テル（例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプ
ロピルエステル、ｔ−ブチルエステルおよびフェニル基
で置換された低級アルキルエステル、例えばベンジルエ
ステル等）のエステル型保護基またはメチルアミド、ジ
エチルアミドまたはｔ−ブチルアミドなどのモノ又はジ
低級アルチル（Ｃ１ −Ｃ６ ）アミド、アニリド、ナ
フチルアミド等のアリールアミド等のアミド型保護基を
示す。
ド残基あるいはアミノ酸残基を示す。Ｙにおけるペプチ
ド残基およびアミノ酸残基としては、上記Ｘにおけるペ
プチド残基およびアミノ酸残基と同意義である。Ｙがカ
ルボン酸保護のペプチドおよびアミノ酸残基におけるカ
ルボン酸保護基とは、炭素数１〜６の低級アルキルエス
テル（例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプ
ロピルエステル、ｔ−ブチルエステルおよびフェニル基
で置換された低級アルキルエステル、例えばベンジルエ
ステル等）のエステル型保護基またはメチルアミド、ジ
エチルアミドまたはｔ−ブチルアミドなどのモノ又はジ
低級アルチル（Ｃ１ −Ｃ６ ）アミド、アニリド、ナ
フチルアミド等のアリールアミド等のアミド型保護基を
示す。
【００２３】Ｅは（Ｃｎ Ｈ２ｎ−１） で示されるア
ルキレン上の置換基で水酸基、またはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン、炭素数１−６の低級アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
、置換された低級アルコキシであるベンジルオキシ等）
あるいは水素を示す。
ルキレン上の置換基で水酸基、またはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン、炭素数１−６の低級アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
、置換された低級アルコキシであるベンジルオキシ等）
あるいは水素を示す。
【００２４】Ａはカルボニル基、又はモノ置換もしくは
ジ置換メチレン（置換基としてはヒドロキシ、低級アル
コキシ、フェニルイミノ又はベンジルイミノがあげられ
る）を示す。置換メチレンの具体例としてはヒドロキシ
メチレン、ジ低級アルコキシメチレン、フェニルイミノ
メチレン、ベンジルイミノメチレンなどがあげられる。 ｎ＝２〜６である。
ジ置換メチレン（置換基としてはヒドロキシ、低級アル
コキシ、フェニルイミノ又はベンジルイミノがあげられ
る）を示す。置換メチレンの具体例としてはヒドロキシ
メチレン、ジ低級アルコキシメチレン、フェニルイミノ
メチレン、ベンジルイミノメチレンなどがあげられる。 ｎ＝２〜６である。
【００２５】本発明の明細書中のアミノ酸残基、保護基
およびその他で用いられている略号は以下の通りである
。 Ｌｅｕ：ロイシン Ｐｈｅ：フェニルアラニン Ｖａｌ：バリン Ａｃ ：アセチル Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル Ｂｚｌ：ベンジル Ｍｅ ：メチル Ｐｈ ：フェニル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル
およびその他で用いられている略号は以下の通りである
。 Ｌｅｕ：ロイシン Ｐｈｅ：フェニルアラニン Ｖａｌ：バリン Ａｃ ：アセチル Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル Ｂｚｌ：ベンジル Ｍｅ ：メチル Ｐｈ ：フェニル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル
【００２６】式
（１）で示される化合物のうち代表的な化合物について
具体例を以下の表に示す。
（１）で示される化合物のうち代表的な化合物について
具体例を以下の表に示す。
【化６】
【００２７】
化合物番号 Ｘ
ｎ Ｅ Ａ
Ｙ １ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ ３ −Ｈ −ＣＯ
− Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＯＨ ２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
３ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ 〃 〃 〃
〃 ４ Ｚ−Ｖ
ａｌ 〃 〃
〃 〃 ５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
６ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ８
Ｚ 〃 〃
〃 〃 ９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
１０ Ｈ
〃 〃 〃
〃 １１ Ｈ−
Ｖａｌ−Ｖａｌ ４ 〃
〃 〃 １２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１３ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １４ Ｚ−Ｖ
ａｌ 〃 〃
〃 〃 １５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１６ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １７ Ｂｏｃ−
Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 １８
Ｚ 〃
〃 〃 〃
１９ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 ２０ Ａｃ
〃 〃
〃 〃
ｎ Ｅ Ａ
Ｙ １ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ ３ −Ｈ −ＣＯ
− Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＯＨ ２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
３ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ 〃 〃 〃
〃 ４ Ｚ−Ｖ
ａｌ 〃 〃
〃 〃 ５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
６ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ８
Ｚ 〃 〃
〃 〃 ９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
１０ Ｈ
〃 〃 〃
〃 １１ Ｈ−
Ｖａｌ−Ｖａｌ ４ 〃
〃 〃 １２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１３ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １４ Ｚ−Ｖ
ａｌ 〃 〃
〃 〃 １５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１６ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １７ Ｂｏｃ−
Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 １８
Ｚ 〃
〃 〃 〃
１９ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 ２０ Ａｃ
〃 〃
〃 〃
【００２８】
２１ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
３ ４−ＯＨ 〃
〃 ２２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ２３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
２４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ２５ Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ２６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
２７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ２８
Ｚ 〃 〃
〃 〃 ２９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
３０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 ３１ Ｈ−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ ３ −Ｈ
−ＣＨ（ＯＨ）− 〃 ３２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
３３ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ 〃 〃 〃
〃 ３４ Ｚ−
Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ３５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
３６ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ３７ Ｂｏｃ
−Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 ３８
Ｚ 〃
〃 〃 〃
３９ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 ４０ Ａｃ
〃 〃
〃 〃
３ ４−ＯＨ 〃
〃 ２２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ２３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
２４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ２５ Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ２６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
２７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ２８
Ｚ 〃 〃
〃 〃 ２９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
３０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 ３１ Ｈ−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ ３ −Ｈ
−ＣＨ（ＯＨ）− 〃 ３２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
３３ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａ
ｌ 〃 〃 〃
〃 ３４ Ｚ−
Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ３５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
３６ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ３７ Ｂｏｃ
−Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 ３８
Ｚ 〃
〃 〃 〃
３９ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 ４０ Ａｃ
〃 〃
〃 〃
【００２９】
４１ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
４ 〃 〃
〃 ４２ Ｚ
−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ４３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
４４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ４５ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ４６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
４７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ４８ Ｚ
〃 〃
〃 〃 ４９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
５０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 ５１ Ｈ−Ｖａ
ｌ−Ｖａｌ ３ 〃
−ＣＯ− Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
５２ Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ５３ Ｂｏｃ
−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ５４
Ｚ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
５５ Ｂｏｃ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ５６ Ｚ−Ｐｈ
ｅ 〃 〃
〃 〃 ５７
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
５８ Ｈ
〃 〃 〃
〃 ５９ Ｂｏｃ
〃 〃
〃 〃 ６０
Ａｃ 〃
〃 〃 〃
４ 〃 〃
〃 ４２ Ｚ
−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ４３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
４４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ４５ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ４６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
４７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ４８ Ｚ
〃 〃
〃 〃 ４９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
５０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 ５１ Ｈ−Ｖａ
ｌ−Ｖａｌ ３ 〃
−ＣＯ− Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
５２ Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ５３ Ｂｏｃ
−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ５４
Ｚ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
５５ Ｂｏｃ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ５６ Ｚ−Ｐｈ
ｅ 〃 〃
〃 〃 ５７
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
５８ Ｈ
〃 〃 〃
〃 ５９ Ｂｏｃ
〃 〃
〃 〃 ６０
Ａｃ 〃
〃 〃 〃
【００３０
】 ６１ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
４ 〃 −ＣＯ−
〃 ６２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ６３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
６４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ６５ Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ６６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
６７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ６８
Ｚ 〃 〃
〃 〃 ６９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
７０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 ７１ Ｈ−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ ３ 〃 −
ＣＨ（ＯＨ）− 〃 ７２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
７３ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ７４ Ｚ−Ｖ
ａｌ 〃 〃
〃 〃 ７５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
７６ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ７７ Ｂｏｃ−
Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 ７８
Ｚ 〃
〃 〃 〃
７９ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 ８０ Ａｃ
〃 〃
〃 〃
】 ６１ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
４ 〃 −ＣＯ−
〃 ６２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ６３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
６４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ６５ Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ６６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
６７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ６８
Ｚ 〃 〃
〃 〃 ６９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
７０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 ７１ Ｈ−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ ３ 〃 −
ＣＨ（ＯＨ）− 〃 ７２
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
７３ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ７４ Ｚ−Ｖ
ａｌ 〃 〃
〃 〃 ７５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
７６ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ７７ Ｂｏｃ−
Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 ７８
Ｚ 〃
〃 〃 〃
７９ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 ８０ Ａｃ
〃 〃
〃 〃
【００３１】
８１ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
４ 〃 〃
〃 ８２ Ｚ
−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ８３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
８４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ８５ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ８６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
８７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ８８ Ｚ
〃 〃
〃 〃 ８９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
９０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 ９１ Ｈ−Ｖａ
ｌ−Ｖａｌ ３ −Ｈ
−ＣＯ− Ｄ−Ｌｅｕ−Ｏ（ｔ−Ｂｕ）
９２ Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ９３ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ９４
Ｚ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
９５ Ｂｏｃ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ９６ Ｚ−Ｐ
ｈｅ 〃 〃
〃 〃 ９７
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
９８ Ｚ
〃 〃 〃
〃 ９９ Ｂｏｃ
〃 〃
〃 〃 １００
Ａｃ 〃
〃 〃 〃
４ 〃 〃
〃 ８２ Ｚ
−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ８３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
８４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ８５ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ８６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
８７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 ８８ Ｚ
〃 〃
〃 〃 ８９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
９０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 ９１ Ｈ−Ｖａ
ｌ−Ｖａｌ ３ −Ｈ
−ＣＯ− Ｄ−Ｌｅｕ−Ｏ（ｔ−Ｂｕ）
９２ Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ９３ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 ９４
Ｚ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
９５ Ｂｏｃ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 ９６ Ｚ−Ｐ
ｈｅ 〃 〃
〃 〃 ９７
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
９８ Ｚ
〃 〃 〃
〃 ９９ Ｂｏｃ
〃 〃
〃 〃 １００
Ａｃ 〃
〃 〃 〃
【００３
２】 １０１ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
４ 〃 〃
〃 １０２ Ｚ
−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １０３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１０４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １０５ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １０６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
１０７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １０８ Ｚ
〃 〃
〃 〃 １０９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
１１０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 １１１ Ｚ−Ｖａ
ｌ−Ｖａｌ ３ 〃 −Ｃ
（ＯＭｅ）２ − 〃 １１２
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１１３ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １１４ Ｂｏｃ−
Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １１５
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
１１６ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １１７ Ｚ
〃 〃
〃 〃 １１８
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
１１９ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 １２０ Ｚ−Ｖａｌ−
Ｖａｌ ４ 〃 〃
〃
２】 １０１ Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
４ 〃 〃
〃 １０２ Ｚ
−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １０３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１０４ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １０５ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １０６
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
１０７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １０８ Ｚ
〃 〃
〃 〃 １０９
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
１１０ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 １１１ Ｚ−Ｖａ
ｌ−Ｖａｌ ３ 〃 −Ｃ
（ＯＭｅ）２ − 〃 １１２
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１１３ Ｚ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １１４ Ｂｏｃ−
Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １１５
Ｚ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
１１６ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １１７ Ｚ
〃 〃
〃 〃 １１８
Ｂｏｃ 〃
〃 〃 〃
１１９ Ａｃ
〃 〃 〃
〃 １２０ Ｚ−Ｖａｌ−
Ｖａｌ ４ 〃 〃
〃
【００３３】
１２１ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｖ
ａｌ ４ 〃 〃
〃 １２２ Ｚ
−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １２３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１２４ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １２５ Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 １２６
Ｚ 〃
〃 〃 〃
１２７ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 １２８ Ａｃ
〃 〃
〃 〃 １２９
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ ３
〃 −Ｃ（＝ＮＰｈ）− Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖ
ａｌ−ＯＢｚｌ １３０ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １３１
Ｚ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１３２ Ｂｏｃ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １３３ Ｚ−Ｐ
ｈｅ 〃 〃
〃 〃 １３４
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
１３５ Ｚ
〃 〃 〃
〃 １３６ Ｂｏｃ
〃 〃
〃 〃 １３７
Ａｃ 〃
〃 〃 〃
１３８ Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
４ 〃 〃
〃 １３９ Ｂｏｃ−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １４０
Ｚ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１４１ Ｂｏｃ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １４２ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １４３
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃 １
４４ Ｚ
〃 〃 〃
〃 １４５ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 １４６
Ａｃ 〃 〃
〃 〃 １４
７ Ｂｏｃ
３ 〃 −ＣＨ（ＯＨ）− Ｄ−
Ｌｅｕ−Ｏ（ｔ−Ｂｕ） １４８
〃 〃 〃
−ＣＯ− 〃 １
４９ （ＣＨ３）３Ｃ ＣＨ２ ＣＯ−
〃 〃 〃
〃
ａｌ ４ 〃 〃
〃 １２２ Ｚ
−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １２３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１２４ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １２５ Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 １２６
Ｚ 〃
〃 〃 〃
１２７ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 １２８ Ａｃ
〃 〃
〃 〃 １２９
Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ ３
〃 −Ｃ（＝ＮＰｈ）− Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖ
ａｌ−ＯＢｚｌ １３０ Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １３１
Ｚ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１３２ Ｂｏｃ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １３３ Ｚ−Ｐ
ｈｅ 〃 〃
〃 〃 １３４
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃
１３５ Ｚ
〃 〃 〃
〃 １３６ Ｂｏｃ
〃 〃
〃 〃 １３７
Ａｃ 〃
〃 〃 〃
１３８ Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
４ 〃 〃
〃 １３９ Ｂｏｃ−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ 〃 〃
〃 〃 １４０
Ｚ−Ｖａｌ 〃
〃 〃 〃
１４１ Ｂｏｃ−Ｖａｌ
〃 〃 〃
〃 １４２ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １４３
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ 〃
〃 〃 〃 １
４４ Ｚ
〃 〃 〃
〃 １４５ Ｂｏｃ
〃 〃 〃
〃 １４６
Ａｃ 〃 〃
〃 〃 １４
７ Ｂｏｃ
３ 〃 −ＣＨ（ＯＨ）− Ｄ−
Ｌｅｕ−Ｏ（ｔ−Ｂｕ） １４８
〃 〃 〃
−ＣＯ− 〃 １
４９ （ＣＨ３）３Ｃ ＣＨ２ ＣＯ−
〃 〃 〃
〃
【００３４】
１５０ Ｚ
〃 〃 〃
〃 １５１ Ｚ
−Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 １５２
〃 〃
〃 〃 Ｄ−Ｌｅｕ
−ＯＨ １５３ Ｂｏｃ
〃 〃
〃 Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）
１５４ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １５５ Ｚ
〃 〃
〃 Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
〃 〃 〃
〃 １５１ Ｚ
−Ｐｈｅ 〃 〃
〃 〃 １５２
〃 〃
〃 〃 Ｄ−Ｌｅｕ
−ＯＨ １５３ Ｂｏｃ
〃 〃
〃 Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）
１５４ Ｚ−Ｐｈｅ
〃 〃 〃
〃 １５５ Ｚ
〃 〃
〃 Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
【００
３５】本発明化合物の式（１）で表される化合物は、ペ
プチド化学の分野において一般的に使用される方法を用
いて製造される。例えば下記反応式（Ａ）及び反応式（
Ｂ）の方法により製造することができる。
３５】本発明化合物の式（１）で表される化合物は、ペ
プチド化学の分野において一般的に使用される方法を用
いて製造される。例えば下記反応式（Ａ）及び反応式（
Ｂ）の方法により製造することができる。
【００３６】反応式（Ａ）
【化７】
【００３７】
【化８】
【００３８】
【化９】
【００３９】
【化１０】
【００４０】
【化１１】
【００４１】
【化１２】
【００４２】
【化１３】
【００４３】なお上記反応式中Ｅは前記と同じ意味を有
する。Ｘｐはアミノ基の保護基を示す。上記反応式（Ａ
）の１例をあげれば、Ｎ−Ｚ−プロリン（上記反応式で
ｎ＝３，Ｅ＝Ｈ）より、文献記載の方法（Ｒｉｎｚｏｕ
Ｎｉｓｈｉｚａｗａ， Ｔｅｔｓｕｓｈｉ Ｓａｉｎ
ｏ， Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０，５１３（１
９７７）あるいは、特開昭６２−２２１６６７）により
、α−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリジノ）−α−ヒドロキ
シ酢酸を得る反応があげられる。他の化合物も上記文献
記載の方法に準じて、それぞれ目的とする化合物に対応
する原料化合物を用いて、反応を行うことにより目的と
するα−ヒドロキシ酢酸誘導体を得ることができる。
する。Ｘｐはアミノ基の保護基を示す。上記反応式（Ａ
）の１例をあげれば、Ｎ−Ｚ−プロリン（上記反応式で
ｎ＝３，Ｅ＝Ｈ）より、文献記載の方法（Ｒｉｎｚｏｕ
Ｎｉｓｈｉｚａｗａ， Ｔｅｔｓｕｓｈｉ Ｓａｉｎ
ｏ， Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０，５１３（１
９７７）あるいは、特開昭６２−２２１６６７）により
、α−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリジノ）−α−ヒドロキ
シ酢酸を得る反応があげられる。他の化合物も上記文献
記載の方法に準じて、それぞれ目的とする化合物に対応
する原料化合物を用いて、反応を行うことにより目的と
するα−ヒドロキシ酢酸誘導体を得ることができる。
【００４４】反応式（Ｂ）
【化１４】
【００４５】
【化１５】
【００４６】
【化１６】
【００４７】
【化１７】
【００４８】
【化１８】
【００４９】上記反応式中Ｅ，Ｙ，ｎは前記式（１）と
同じ意味を示す。またＡ´は式（１）におけるＡのヒド
ロキシメチレンを除く以外はＡと同じ意味を示す。Ｘ´
は式（１）におけるＸの水素である場合を除く以外はＸ
と同じ意味を示す。
同じ意味を示す。またＡ´は式（１）におけるＡのヒド
ロキシメチレンを除く以外はＡと同じ意味を示す。Ｘ´
は式（１）におけるＸの水素である場合を除く以外はＸ
と同じ意味を示す。
【００５０】反応式（Ｂ）で示される工程をより詳しく
説明する。式（８）で示されるα−ヒドロキシ酢酸誘導
体もしくはその活性エステルとＨ−Ｙ´（Ｙ´はカルボ
ン酸基が保護されたアミノ酸残基又はペプチド残基）で
示される化合物を必要に応じて、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等
のペプチド結合生成試薬を用いて反応させることにより
、式（９）で示されるペプチドを得る。
説明する。式（８）で示されるα−ヒドロキシ酢酸誘導
体もしくはその活性エステルとＨ−Ｙ´（Ｙ´はカルボ
ン酸基が保護されたアミノ酸残基又はペプチド残基）で
示される化合物を必要に応じて、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等
のペプチド結合生成試薬を用いて反応させることにより
、式（９）で示されるペプチドを得る。
【００５１】次に式（９）のペプチドのアミノ基の保護
基（Ｘｐ）を除去し、式（１０）の化合物を得る。保護
基（Ｘｐ）の除去は常法で行えばよく、例えば保護基が
Ｂｏｃのときは、塩酸−ジオキサン溶液あるいはトリフ
ルオロ酢酸等の脱保護試薬を用いて除去すればよい。次
いでＸ´−ＯＨ（Ｘ´は前記と同じ）で示される化合物
を反応させ、Ｘ´を導入すると、Ａ´がヒドロキシメチ
レン（−ＣＨ（ＯＨ）−）である式（１´）の化合物が
得られる。Ｘ´がアミノ基の保護基であるときはアミノ
基に保護基を導入する常法によって行えばよく、又Ｘ´
がアミノ酸残基又はペプチド残基であるときは、アミノ
基が保護されていないときは保護した後、式（１０）の
化合物と、前記と同様に反応させ、ペプチド結合を形成
させればよい。
基（Ｘｐ）を除去し、式（１０）の化合物を得る。保護
基（Ｘｐ）の除去は常法で行えばよく、例えば保護基が
Ｂｏｃのときは、塩酸−ジオキサン溶液あるいはトリフ
ルオロ酢酸等の脱保護試薬を用いて除去すればよい。次
いでＸ´−ＯＨ（Ｘ´は前記と同じ）で示される化合物
を反応させ、Ｘ´を導入すると、Ａ´がヒドロキシメチ
レン（−ＣＨ（ＯＨ）−）である式（１´）の化合物が
得られる。Ｘ´がアミノ基の保護基であるときはアミノ
基に保護基を導入する常法によって行えばよく、又Ｘ´
がアミノ酸残基又はペプチド残基であるときは、アミノ
基が保護されていないときは保護した後、式（１０）の
化合物と、前記と同様に反応させ、ペプチド結合を形成
させればよい。
【００５２】Ａ´がモノ低級アルコキシメチレンである
化合物は、上記で得られた式（１１）の化合物を水素化
ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム等の塩基触
媒およびヨウ化メチル、ジメチル硫酸、臭化ベンジル等
のアルキル化剤を用いてＯ−アルキル化し、必要に応じ
て、カルボン酸基の保護基をはずすことにより、得るこ
とができる。
化合物は、上記で得られた式（１１）の化合物を水素化
ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム等の塩基触
媒およびヨウ化メチル、ジメチル硫酸、臭化ベンジル等
のアルキル化剤を用いてＯ−アルキル化し、必要に応じ
て、カルボン酸基の保護基をはずすことにより、得るこ
とができる。
【００５３】式（１´）のＡ´がカルボニル基（−ＣＯ
−）である化合物は、式（１１）の化合物を適当な酸化
剤、例えば、ジメチルスルホキシド／ピリジン、トリフ
ルオロ酢酸／カルボジイミド類の組み合わせで、式（１
１）の化合物の水酸基を酸化することにより得られる。 反応は通常不活性有機溶媒中で、−１０℃〜溶媒の沸点
の温度の範囲で行われる。
−）である化合物は、式（１１）の化合物を適当な酸化
剤、例えば、ジメチルスルホキシド／ピリジン、トリフ
ルオロ酢酸／カルボジイミド類の組み合わせで、式（１
１）の化合物の水酸基を酸化することにより得られる。 反応は通常不活性有機溶媒中で、−１０℃〜溶媒の沸点
の温度の範囲で行われる。
【００５４】式（１´）のＡ´がカルボニル基である化
合物にオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル酸
のオルトギ酸エステル類およびｐ−トルエンスルホン酸
、アンバーリスト−１５等の触媒を用いてアセタール化
することにより式（１´）の化合物におけるＡ´がジ低
級アルコキシメチレンである式（１´）の化合物を得る
ことができる。
合物にオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル酸
のオルトギ酸エステル類およびｐ−トルエンスルホン酸
、アンバーリスト−１５等の触媒を用いてアセタール化
することにより式（１´）の化合物におけるＡ´がジ低
級アルコキシメチレンである式（１´）の化合物を得る
ことができる。
【００５５】また、上記カルボニル基をアニリン、ベン
ジルアミン等のアミン化合物および硫酸ナトリウム、硫
酸マグネシウム、モレキュラーシーブなどの脱水剤を用
いて反応させることにより式（１´）の化合物における
Ａがイミンである式（１´）の化合物を得ることができ
る。
ジルアミン等のアミン化合物および硫酸ナトリウム、硫
酸マグネシウム、モレキュラーシーブなどの脱水剤を用
いて反応させることにより式（１´）の化合物における
Ａがイミンである式（１´）の化合物を得ることができ
る。
【００５６】又、必要に応じて、式（１´）の化合物に
おけるＸあるいはＹの保護基の除去、および保護基の置
き換えを常法に従い実施することにより式（１´）の化
合物におけるＸあるいはＹを種々変換することができる
。
おけるＸあるいはＹの保護基の除去、および保護基の置
き換えを常法に従い実施することにより式（１´）の化
合物におけるＸあるいはＹを種々変換することができる
。
【００５７】本発明の第２の発明は、式（１２）で示さ
れるα−ヒドロキシ酢酸誘導体に関するもので、この化
合物は、そのα−ヒドロキシ基を酸化することにより、
強い酵素阻害作用を有する式（１）の新規ケト酸アミド
誘導体とすることができ、中間体として有用な化合物で
ある。
れるα−ヒドロキシ酢酸誘導体に関するもので、この化
合物は、そのα−ヒドロキシ基を酸化することにより、
強い酵素阻害作用を有する式（１）の新規ケト酸アミド
誘導体とすることができ、中間体として有用な化合物で
ある。
【００５８】式（１２）
【化１９】
（式中Ｘ，Ｙ及びｎは前記と同じ意味を示す。）
【００
５９】
５９】
【作用】本発明化合物の酵素阻害活性をプロリンエンド
ペプチダーゼ阻害作用をモデルに用い実験を行った。以
下試験例として示す。 試験例１ 試験の方法 酵素阻害活性測定法 基質としてベンジルオキシカルボニルグリシル−プロリ
ン−β−ナフチルアミド（０．１ｍＭ）、酵素にブタ腎
臓プロリルエンドペプチダーゼを用い、０．０２５Ｍト
リス−塩酸（ｐＨ７．５）の溶液中３７℃で３０分反応
した後、５２５ｎｍでの吸光度を測定した。阻害活性は
、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）で表わした。結
果を表１に示す。
ペプチダーゼ阻害作用をモデルに用い実験を行った。以
下試験例として示す。 試験例１ 試験の方法 酵素阻害活性測定法 基質としてベンジルオキシカルボニルグリシル−プロリ
ン−β−ナフチルアミド（０．１ｍＭ）、酵素にブタ腎
臓プロリルエンドペプチダーゼを用い、０．０２５Ｍト
リス−塩酸（ｐＨ７．５）の溶液中３７℃で３０分反応
した後、５２５ｎｍでの吸光度を測定した。阻害活性は
、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）で表わした。結
果を表１に示す。
【００６０】
【００６１】
【発明の効果】本発明により、酵素特異性を有する酵素
阻害剤あるいはプロリンエンドペプチダーゼ阻害作用を
有することが期待される式（１）で表される新規ケト酸
アミド誘導体が得られた。
阻害剤あるいはプロリンエンドペプチダーゼ阻害作用を
有することが期待される式（１）で表される新規ケト酸
アミド誘導体が得られた。
【００６２】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれにより限定されるものではない。 参考例１ ２−ヒドキシキ−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸の
合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−プロリン（４
．９８ｇ）を乾燥したジクロロメタン（１００ｍｌ）に
溶解し、−２０℃で３，５−ジメチルピラゾール（２．
１２ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５
ｇ）を加えた。３０分後、室温に戻し２０時間攪拌した
。反応終了後酢酸０．３ｍｌを加え、不溶物を濾去し、
溶媒を溜去した。小量の酢酸エチルに溶解し、不溶物を
濾去し、減圧乾固して６．０ｇのＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ，Ｌ−プロリン−３，５−ジメチルピラゾ
リドを得た。（収率９１．７％）。
るが、本発明はこれにより限定されるものではない。 参考例１ ２−ヒドキシキ−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸の
合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−プロリン（４
．９８ｇ）を乾燥したジクロロメタン（１００ｍｌ）に
溶解し、−２０℃で３，５−ジメチルピラゾール（２．
１２ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５
ｇ）を加えた。３０分後、室温に戻し２０時間攪拌した
。反応終了後酢酸０．３ｍｌを加え、不溶物を濾去し、
溶媒を溜去した。小量の酢酸エチルに溶解し、不溶物を
濾去し、減圧乾固して６．０ｇのＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ，Ｌ−プロリン−３，５−ジメチルピラゾ
リドを得た。（収率９１．７％）。
【００６３】水素化リチウムアルミニウム（１．３７ｇ
）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、−２０℃に冷却
する。これにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−
プロリン−３，５−ジメチルピラゾリド（５．８８ｇ）
を無水ＴＨＦ（４５ｍｌ）に溶解した液を３０分間で滴
下した。滴下した後３０分間、同温度で反応し、−６０
℃に冷却し、塩酸で中和した。生じた沈澱にセライトを
加えて濾過し、濃縮後、酢酸エチルに溶解した。有機層
を、飽和食塩水で洗浄した後、２ｍｌの水に溶解した亜
硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ）を加えて濃縮した。残
渣を１６ｍｌの水に溶解し、酢酸エチル（３２ｍｌ）を
加えた後、シアン化カリウム水溶液（１．１ｇ／８ｍｌ
）を加え、３時間攪拌した。
）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、−２０℃に冷却
する。これにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−
プロリン−３，５−ジメチルピラゾリド（５．８８ｇ）
を無水ＴＨＦ（４５ｍｌ）に溶解した液を３０分間で滴
下した。滴下した後３０分間、同温度で反応し、−６０
℃に冷却し、塩酸で中和した。生じた沈澱にセライトを
加えて濾過し、濃縮後、酢酸エチルに溶解した。有機層
を、飽和食塩水で洗浄した後、２ｍｌの水に溶解した亜
硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ）を加えて濃縮した。残
渣を１６ｍｌの水に溶解し、酢酸エチル（３２ｍｌ）を
加えた後、シアン化カリウム水溶液（１．１ｇ／８ｍｌ
）を加え、３時間攪拌した。
【００６４】反応液に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加えて
水洗及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧
下溜去し、油状物を得た。得られた油状物を、濃塩酸（
２０ｍｌ）及びジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、１０
時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエーテル
で洗浄して、１．１４ｇの２−ヒドロキシ−２−（ピロ
リジン−２−イル）酢酸の塩酸塩を得た（収率；３５．
０％）。
水洗及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧
下溜去し、油状物を得た。得られた油状物を、濃塩酸（
２０ｍｌ）及びジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、１０
時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエーテル
で洗浄して、１．１４ｇの２−ヒドロキシ−２−（ピロ
リジン−２−イル）酢酸の塩酸塩を得た（収率；３５．
０％）。
【００６５】参考例２
２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イル）酢酸 ２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸（
５２０ｍｇ）を水（２ｍｌ）及び１Ｎ−ＮａＯＨ（２．
８７ｍｌ）で溶解した。次いで、氷冷下４ｍｌのジオキ
サンに溶解したジ−ｔ−ブチル−ジカルボナート（９４
０ｍｇ） を加え、室温で３０分間攪拌した。室温でさ
らに５時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）及び飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、水層
を分取した。次いでリン酸を用いてｐＨ３にし、酢酸エ
チルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
濃縮し、油状の２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニルピロリジン−２−イル）酢酸（８００
ｍｇ） を得た（５２．０％）。
ルピロリジン−２−イル）酢酸 ２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸（
５２０ｍｇ）を水（２ｍｌ）及び１Ｎ−ＮａＯＨ（２．
８７ｍｌ）で溶解した。次いで、氷冷下４ｍｌのジオキ
サンに溶解したジ−ｔ−ブチル−ジカルボナート（９４
０ｍｇ） を加え、室温で３０分間攪拌した。室温でさ
らに５時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）及び飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、水層
を分取した。次いでリン酸を用いてｐＨ３にし、酢酸エ
チルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
濃縮し、油状の２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニルピロリジン−２−イル）酢酸（８００
ｍｇ） を得た（５２．０％）。
【００６６】
【００６７】実施例（１）
［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル
ーバリンベンジルエステル ２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イル）酢酸（３９０ｍｇ） を乾燥
したジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ） 及びジシ
クロヘキシルカルボジイミド（４００ｍｇ） を加えた
。この溶液にＤ− ロイシル−Ｌ−バリンベンジルエス
テル・トリフルオロ酢酸塩（６９０ｍｇ）をジクロロメ
タン（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（３３０μｌ）で
溶解した溶液を滴下し、室温で２０時間反応した。反応
液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾
液を減圧濃縮して、９００ｍｇの油状物を得た。この油
状物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−アセトン＝１５：１（Ｖ／Ｖ）の混
合溶液で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧
で濃縮し、白色粉末５９０ｍｇを得た（収率；６７．７
％）。
ニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル
ーバリンベンジルエステル ２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イル）酢酸（３９０ｍｇ） を乾燥
したジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ） 及びジシ
クロヘキシルカルボジイミド（４００ｍｇ） を加えた
。この溶液にＤ− ロイシル−Ｌ−バリンベンジルエス
テル・トリフルオロ酢酸塩（６９０ｍｇ）をジクロロメ
タン（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（３３０μｌ）で
溶解した溶液を滴下し、室温で２０時間反応した。反応
液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾
液を減圧濃縮して、９００ｍｇの油状物を得た。この油
状物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−アセトン＝１５：１（Ｖ／Ｖ）の混
合溶液で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧
で濃縮し、白色粉末５９０ｍｇを得た（収率；６７．７
％）。
【００６８】
【００６９】実施例（２）
［２−オキソ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バ
リンベンジルエステル ［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル
−バリンベンジルエステル（１９０ｍｇ）にピリジン・
トリフルオロ酢酸塩（４８．９ｍｇ） 、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（２１４ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）及びベ
ンゼン（３ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反
応終了後、反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）希釈し、水
洗（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過
後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン（２０
：１）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを濃縮
して６９．８ｍｇ（収率；３６．９％）の白色粉末を得
た。
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バ
リンベンジルエステル ［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル
−バリンベンジルエステル（１９０ｍｇ）にピリジン・
トリフルオロ酢酸塩（４８．９ｍｇ） 、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（２１４ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）及びベ
ンゼン（３ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反
応終了後、反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）希釈し、水
洗（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過
後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン（２０
：１）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを濃縮
して６９．８ｍｇ（収率；３６．９％）の白色粉末を得
た。
【００７０】
【００７１】実施例（３）
［２−オキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシルーバ
リン ［２−オキソ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バ
リンベンジルエステル（３０ｍｇ） を酢酸：メタノー
ル：水＝１：１：１の混合溶液（５ｍｌ）に溶解し、パ
ラジウム黒（５ｍｇ） の存在下、常圧下４５℃で２時
間接触還元を行なった。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮
し、２３ｍｇの無色結晶（収率；９２％）を得た。
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシルーバ
リン ［２−オキソ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バ
リンベンジルエステル（３０ｍｇ） を酢酸：メタノー
ル：水＝１：１：１の混合溶液（５ｍｌ）に溶解し、パ
ラジウム黒（５ｍｇ） の存在下、常圧下４５℃で２時
間接触還元を行なった。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮
し、２３ｍｇの無色結晶（収率；９２％）を得た。
【００７２】
【００７３】実施例（４）
［２−オキソ−２（ピロリジン−２−イル）アセチル］
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル［２−オキソ
−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン−
２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジル
エステル（３０ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）
に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（０．５ｍ
ｌ）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、乾燥して２１ｍ
ｇ（収率；９６．３％）の油状物質を得た。
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル［２−オキソ
−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン−
２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジル
エステル（３０ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）
に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（０．５ｍ
ｌ）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、乾燥して２１ｍ
ｇ（収率；９６．３％）の油状物質を得た。
【００７４】
【００７５】実施例（５）
［２−オキソ−２（ピロリジン−２−イル）アセチル］
−Ｄ−ロイシル−バリン ［２−オキソ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バ
リン（２０ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶
解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（０．５ｍｌ）を加
え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をｎ−ヘキサンで洗浄後、濃縮して１５ｍｇ（収率；９
４．９％）の無色結晶を得た。
−Ｄ−ロイシル−バリン ［２−オキソ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バ
リン（２０ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶
解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（０．５ｍｌ）を加
え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をｎ−ヘキサンで洗浄後、濃縮して１５ｍｇ（収率；９
４．９％）の無色結晶を得た。
【００７６】
【００７７】実施例（６）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリル−バリル−［２
−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル
］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル［２−ヒド
ロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジルエステル（２００ｍｇ） を乾燥したジクロロメ
タン（１ｍｌ）を加え、氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン
溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１．５時間反応させた。 反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し乾燥
させ［２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）
アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステルを
得た。
−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル
］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル［２−ヒド
ロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジルエステル（２００ｍｇ） を乾燥したジクロロメ
タン（１ｍｌ）を加え、氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン
溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１．５時間反応させた。 反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し乾燥
させ［２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）
アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステルを
得た。
【００７８】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリル−
バリン（１３０ｍｇ）を乾燥したジクロロメタン（２ｍ
ｌ）に溶解し氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（６２ｍｇ） とジシクロヘキシルカルボジイミド（９
２ｍｇ）を加える。次いで、［２−ヒドロキシ−２−（
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシルバリ
ンベンジルエステル（１８０ｍｇ）を乾燥したジクロロ
メタン（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（７８μｌ）
で溶解した溶液を滴下して、室温で２０時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。濾別後、濾液を減圧濃縮すると、油状物３００ｍ
ｇが得られた。この油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム：アセトン＝１５：１
（ｖ／ｖ）の混液で展開した。目的物を含むフラクショ
ンを減圧濃縮すると白色粉末２００ｍｇ（収率６９．４
％）が得られた。
バリン（１３０ｍｇ）を乾燥したジクロロメタン（２ｍ
ｌ）に溶解し氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（６２ｍｇ） とジシクロヘキシルカルボジイミド（９
２ｍｇ）を加える。次いで、［２−ヒドロキシ−２−（
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシルバリ
ンベンジルエステル（１８０ｍｇ）を乾燥したジクロロ
メタン（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（７８μｌ）
で溶解した溶液を滴下して、室温で２０時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。濾別後、濾液を減圧濃縮すると、油状物３００ｍ
ｇが得られた。この油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム：アセトン＝１５：１
（ｖ／ｖ）の混液で展開した。目的物を含むフラクショ
ンを減圧濃縮すると白色粉末２００ｍｇ（収率６９．４
％）が得られた。
【００７９】
【００８０】実施例（７）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル−バリル−［２−
オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ
−ロイシル−バリンベンジルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル−バリル−［２−
ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（２４５ｍｇ
） にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（４４．４ｍｇ）
，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（４４．４ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（１
．１１ｍｌ）及びベンゼン（３ｍｌ）を加え、室温で２
４時間攪拌した。 反応終了後、反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し
、水洗（５ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン（
１５：１）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを
濃縮して１８０ｍｇ（収率；７３．６％）の白色粉末を
得た。
オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ
−ロイシル−バリンベンジルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル−バリル−［２−
ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（２４５ｍｇ
） にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（４４．４ｍｇ）
，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（４４．４ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（１
．１１ｍｌ）及びベンゼン（３ｍｌ）を加え、室温で２
４時間攪拌した。 反応終了後、反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し
、水洗（５ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン（
１５：１）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを
濃縮して１８０ｍｇ（収率；７３．６％）の白色粉末を
得た。
【００８１】
【００８２】実施例（８）
バリル−バリル［２−オキソ−２−（ピロリジン−２−
イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンＮ−ベンジル
オキシカルボニルバリル−バリル−［２−オキソ−２−
（ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−
バリンベンジルエステル（１８０ｍｇ） を酢酸−メタ
ノール−水＝１：１：１混合溶液（５ｍｌ）溶解し、パ
ラジウム黒（３０ｍｇ） の存在下、常圧下４５℃で３
時間接触還元した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、
１１０ｍｇ（収率；８５．９％）の無色結晶を得た。
イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンＮ−ベンジル
オキシカルボニルバリル−バリル−［２−オキソ−２−
（ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−
バリンベンジルエステル（１８０ｍｇ） を酢酸−メタ
ノール−水＝１：１：１混合溶液（５ｍｌ）溶解し、パ
ラジウム黒（３０ｍｇ） の存在下、常圧下４５℃で３
時間接触還元した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、
１１０ｍｇ（収率；８５．９％）の無色結晶を得た。
【００８３】
【００８４】実施例（９）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル［２−
ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル［２−ヒドロ
キシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ
）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ
）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し
、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後、濃縮し、［２
−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル
］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル・塩酸塩を
得た。
ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル［２−ヒドロ
キシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ
）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ
）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し
、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後、濃縮し、［２
−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル
］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル・塩酸塩を
得た。
【００８５】次いでＮ−ベンジルオキシカルボニルフェ
ニルアラニン（６０．３ｍｇ） を乾燥したジクロロメ
タン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（３６．８ｍｇ）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（４３．５ｍｇ） を加えた。次いで
上記［２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）
アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル・
塩酸塩（８８ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びト
リエチルアミン（４０μｌ）に溶解した溶液を滴下し、
２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶
液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮して、１２０ｍｇ
の油状物を得た。 この油状物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−アセトン＝２０：１（Ｖ／Ｖ
）の混合溶媒で展開した。目的物質を含むフラクション
を濃縮し、白色粉末９０ｍｇを得た（収率；５９．６％
）。
ニルアラニン（６０．３ｍｇ） を乾燥したジクロロメ
タン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（３６．８ｍｇ）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（４３．５ｍｇ） を加えた。次いで
上記［２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）
アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル・
塩酸塩（８８ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びト
リエチルアミン（４０μｌ）に溶解した溶液を滴下し、
２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶
液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮して、１２０ｍｇ
の油状物を得た。 この油状物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−アセトン＝２０：１（Ｖ／Ｖ
）の混合溶媒で展開した。目的物質を含むフラクション
を濃縮し、白色粉末９０ｍｇを得た（収率；５９．６％
）。
【００８６】
【００８７】実施例（１０）
［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピペリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル
−バリンベンジルエステル ２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピペリジン−２−イル）酢酸（８８ｍｇ） を乾燥し
たジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（８４ｍｇ） を加えた。この
溶液にＤ−ロイシル−バリンベンジルエステル・トリフ
ルオロ酢酸塩（１４８ｍｇ）を乾燥したジクロロメタン
（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（７２μｌ）に溶解し
た溶液を氷冷下滴下し、室温に戻し２０時間攪拌した。 反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
濾液を濃縮して、１３０ｍｇの油状物を得た。この油状
物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−アセトン＝１０：１（Ｖ／Ｖ）の混合
溶媒で展開した。目的物質を含むフラクションを濃縮し
、白色粉末９５ｍｇを得た（収率；４９．７％）。
ニルピペリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル
−バリンベンジルエステル ２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピペリジン−２−イル）酢酸（８８ｍｇ） を乾燥し
たジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（８４ｍｇ） を加えた。この
溶液にＤ−ロイシル−バリンベンジルエステル・トリフ
ルオロ酢酸塩（１４８ｍｇ）を乾燥したジクロロメタン
（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（７２μｌ）に溶解し
た溶液を氷冷下滴下し、室温に戻し２０時間攪拌した。 反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
濾液を濃縮して、１３０ｍｇの油状物を得た。この油状
物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−アセトン＝１０：１（Ｖ／Ｖ）の混合
溶媒で展開した。目的物質を含むフラクションを濃縮し
、白色粉末９５ｍｇを得た（収率；４９．７％）。
【００８８】
【００８９】実施例（１１）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル−バリル−［２−
ヒドロキシ−２−（ピペリジン−２−イル）アセチル］
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル［２−ヒドロ
キシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ
ン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル（８５ｍｇ） をジクロロメタン（１ｍｌ
）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ
）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し
、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄し、乾燥して［２−ヒ
ドロシキ−２−（ピペリジン−２−イル）アセチル］−
Ｄ−ロイシル−バリン、ベンジルエステル・塩酸塩を得
た。
ヒドロキシ−２−（ピペリジン−２−イル）アセチル］
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル［２−ヒドロ
キシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ
ン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル（８５ｍｇ） をジクロロメタン（１ｍｌ
）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ
）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し
、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄し、乾燥して［２−ヒ
ドロシキ−２−（ピペリジン−２−イル）アセチル］−
Ｄ−ロイシル−バリン、ベンジルエステル・塩酸塩を得
た。
【００９０】次いでＮ−ベンジルオキシカルボニルバリ
ル−バリン（５２．６ｍｇ） を乾燥したジクロロメタ
ン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（２５．３ｍｇ） およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（３７．１ｍｇ） を加えた。これに
［２−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−２−イル）アセ
チル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル塩酸塩
を乾燥したジクロロメタン（１ｍｌ）及びトリチルアミ
ン（３２μｌ）に溶解した溶液を滴下し、２０時間攪拌
した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩
水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濾液を濃
縮して、１２０ｍｇの油状物を得た。この油状物をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−アセトン＝２０：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で展
開した。目的物質を含むフラクションを減圧で濃縮し、
白色粉末６００ｍｇを得た（収率；５０．４％）。
ル−バリン（５２．６ｍｇ） を乾燥したジクロロメタ
ン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（２５．３ｍｇ） およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（３７．１ｍｇ） を加えた。これに
［２−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−２−イル）アセ
チル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル塩酸塩
を乾燥したジクロロメタン（１ｍｌ）及びトリチルアミ
ン（３２μｌ）に溶解した溶液を滴下し、２０時間攪拌
した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩
水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濾液を濃
縮して、１２０ｍｇの油状物を得た。この油状物をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−アセトン＝２０：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で展
開した。目的物質を含むフラクションを減圧で濃縮し、
白色粉末６００ｍｇを得た（収率；５０．４％）。
【００９１】
【００９２】実施例（１２）
［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン
−ｔ−ブチルエステル ２−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−イル］酢酸（１８０ｍｇ） 、
Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（８３ｍｇ）
、トリエチルアミン（７４μｌ）を乾燥したジクロロメ
タン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（８４ｍｇ）およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１０９ｍｇ） を加えた。室温に戻した２
０時間攪拌した。反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチル
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５％クエン酸
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾別後、濾液を減圧濃縮しシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ア
セトン（１５：１）の混液で展開した。目的物質を含む
フラクションを減圧で濃縮し、白色粉末１４０ｍｇを得
た（収率；８４．３％）。
ニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン
−ｔ−ブチルエステル ２−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−イル］酢酸（１８０ｍｇ） 、
Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（８３ｍｇ）
、トリエチルアミン（７４μｌ）を乾燥したジクロロメ
タン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（８４ｍｇ）およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１０９ｍｇ） を加えた。室温に戻した２
０時間攪拌した。反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチル
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５％クエン酸
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾別後、濾液を減圧濃縮しシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ア
セトン（１５：１）の混液で展開した。目的物質を含む
フラクションを減圧で濃縮し、白色粉末１４０ｍｇを得
た（収率；８４．３％）。
【００９３】
【００９４】実施例（１３）
［２−オキソ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ
−ブチルエステル ［２−ヒドロキシ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ
−ブチルエステル（４８ｍｇ）にピリジン・トリフルオ
ロ酢酸塩（１６．９ｍｇ）、ジシクロヘキシカルボジイ
ミド（８０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）及びベンゼ
ン（２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終
了後、反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水洗
（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
た。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の混合溶媒
で展開し、目的フラクションを濃縮して３０．０ｍｇ（
収率；６３％）の白色粉末を得た。
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ
−ブチルエステル ［２−ヒドロキシ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ
−ブチルエステル（４８ｍｇ）にピリジン・トリフルオ
ロ酢酸塩（１６．９ｍｇ）、ジシクロヘキシカルボジイ
ミド（８０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）及びベンゼ
ン（２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終
了後、反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水洗
（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
た。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の混合溶媒
で展開し、目的フラクションを濃縮して３０．０ｍｇ（
収率；６３％）の白色粉末を得た。
【００９５】
【００９６】実施例（１４）
［２−オキソ−２−（Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイ
ル）−ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシ
ン−ｔ−ブチルエステル 実施例（１２）で得られた［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）
アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル（４０
ｍｇ） に氷冷下１．５Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１．
５ｍｌ）を加え、室温で６時間反応した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後、乾燥し
た。 次いで乾燥したジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ト
リエチルアミン（１６μｌ）、ｔ−ブチル酢酸（１１ｍ
ｇ） 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ
）をくえわ、氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド（
２１ｍｇ） を加えた。室温に戻し２０時間攪拌した。 反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。 濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の混液
で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧で濃縮
し、［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（３，３−ジメチル
ブタノイル）−ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ
−ロイシン−ｔ−ブチルエステル２７ｍｇを得た。次い
で実施例（１３）と同様にピリジン・トリフルオロ酢酸
塩（９ｍｇ） 、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４
３ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）及びベンゼン（１
ｍｌ）を加えて酸化を行なった後、精製した２１ｍｇの
白色粉末を得た。
ル）−ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシ
ン−ｔ−ブチルエステル 実施例（１２）で得られた［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）
アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル（４０
ｍｇ） に氷冷下１．５Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１．
５ｍｌ）を加え、室温で６時間反応した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後、乾燥し
た。 次いで乾燥したジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ト
リエチルアミン（１６μｌ）、ｔ−ブチル酢酸（１１ｍ
ｇ） 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ
）をくえわ、氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド（
２１ｍｇ） を加えた。室温に戻し２０時間攪拌した。 反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。 濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の混液
で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧で濃縮
し、［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（３，３−ジメチル
ブタノイル）−ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ
−ロイシン−ｔ−ブチルエステル２７ｍｇを得た。次い
で実施例（１３）と同様にピリジン・トリフルオロ酢酸
塩（９ｍｇ） 、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４
３ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）及びベンゼン（１
ｍｌ）を加えて酸化を行なった後、精製した２１ｍｇの
白色粉末を得た。
【００９７】
【００９８】実施例（１５）
［２−オキソ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−
ブチルエステル 参考例（２）に準じて合成した２−ヒドロキシ−２−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）
酢酸（２００ｍｇ） 、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエス
テル塩酸塩（１３４ｍｇ） 、トリエチルアミノ（１２
０μｌ）を乾燥したジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し
、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３６ｍ
ｇ） およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１７７
ｍｇ） を加えた。室温に戻し２０時間攪拌した。反応
液を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の
混液で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧で
濃縮し、［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロ
イシン−ｔ−ブチルエステル２５０ｍｇを得た。次いで
、本化合物６０ｍｇをベンゼン（２ｍｌ）に溶解し、実
施例（１３）と同様にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（
２１ｍｇ） 、ジシクロヘキシカルボジイミド（１００
ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で酸化を行なった後
、精製し４２ｍｇの白色粉末を得た。
ロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−
ブチルエステル 参考例（２）に準じて合成した２−ヒドロキシ−２−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）
酢酸（２００ｍｇ） 、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエス
テル塩酸塩（１３４ｍｇ） 、トリエチルアミノ（１２
０μｌ）を乾燥したジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し
、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３６ｍ
ｇ） およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１７７
ｍｇ） を加えた。室温に戻し２０時間攪拌した。反応
液を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の
混液で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧で
濃縮し、［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロ
イシン−ｔ−ブチルエステル２５０ｍｇを得た。次いで
、本化合物６０ｍｇをベンゼン（２ｍｌ）に溶解し、実
施例（１３）と同様にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（
２１ｍｇ） 、ジシクロヘキシカルボジイミド（１００
ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で酸化を行なった後
、精製し４２ｍｇの白色粉末を得た。
【００９９】
【０１００】実施例（１６）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル−［２
−オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−
Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル 実施例（１５）で得られた［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）ア
セチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル１９０ｍ
ｇを酢酸−メタノール−水＝１：１：１混合溶液（１０
ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒の存在下、室温で６時間
還元した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、１２０ｍ
ｇの白色粉末を得た。次いで本化合物９７ｍｇを乾燥し
たジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（４０μｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェル
ニアラニン−Ｎ−コハク酸イミドエステル（９７ｍｇ）
を氷冷下加えた。室温に戻し２０時間攪拌した。反応
液を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の
混液で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧で
濃縮し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ル［２−ヒドロシキ−２−（ピロリジン−２−イル）ア
セチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル８０ｍｇ
を得た。次いで、本化合物７２ｍｇをベンゼン（２ｍｌ
）に溶解し、実施例（１３）と同様にピリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩（１７ｍｇ） 、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミト（８０ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で酸
化を行なった後、精製し５３ｍｇの白色粉末を得た。
−オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−
Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル 実施例（１５）で得られた［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）ア
セチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル１９０ｍ
ｇを酢酸−メタノール−水＝１：１：１混合溶液（１０
ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒の存在下、室温で６時間
還元した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、１２０ｍ
ｇの白色粉末を得た。次いで本化合物９７ｍｇを乾燥し
たジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（４０μｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェル
ニアラニン−Ｎ−コハク酸イミドエステル（９７ｍｇ）
を氷冷下加えた。室温に戻し２０時間攪拌した。反応
液を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の
混液で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧で
濃縮し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ル［２−ヒドロシキ−２−（ピロリジン−２−イル）ア
セチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル８０ｍｇ
を得た。次いで、本化合物７２ｍｇをベンゼン（２ｍｌ
）に溶解し、実施例（１３）と同様にピリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩（１７ｍｇ） 、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミト（８０ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で酸
化を行なった後、精製し５３ｍｇの白色粉末を得た。
【０１０１】
【０１０２】実施例（１７）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニフェニルアラニル−［２−
オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ
−ロイシン 実施例（１６）で得られた化合物（２２ｍｇ） にトリ
フルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数
回洗浄後、乾燥して１７ｍｇの白色粉末を得た。
オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ
−ロイシン 実施例（１６）で得られた化合物（２２ｍｇ） にトリ
フルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数
回洗浄後、乾燥して１７ｍｇの白色粉末を得た。
【０１０３】
【０１０４】実施例（１８）
［２−オキソ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ
−ブチルアミド 参考例２で得られた２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）酢酸（１
３７ｍｇ） を乾燥したジクロロメタン（３ｍｌ）に溶
解し、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルアミド塩酸塩（１６０
ｍｇ）及びトリエチルアミン（７８μｌ）を加えた。氷
冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ）
およびジシクロヘキシカルボジイミド（１２７ｍｇ）
を加えた。室温に戻し２０時間攪拌した。反応液を減圧
下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナリトウムで乾燥させた。濾別
後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の混液で展
開した。目的物質を含むフラクションを減圧で濃縮し、
［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン
−ｔ−ブチルアミド１８０ｍｇを得た。次いで、本化合
物３０ｍｇをベンゼン（２ｍｌ）に溶解し、実施例（１
３）と同様にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ
） 、ジシクロヘキシカルボジイミド（４８ｍｇ） 、
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で酸化を行なった後、精製し２
１ｍｇの白色粉末を得た。
ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ
−ブチルアミド 参考例２で得られた２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）酢酸（１
３７ｍｇ） を乾燥したジクロロメタン（３ｍｌ）に溶
解し、Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルアミド塩酸塩（１６０
ｍｇ）及びトリエチルアミン（７８μｌ）を加えた。氷
冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ）
およびジシクロヘキシカルボジイミド（１２７ｍｇ）
を加えた。室温に戻し２０時間攪拌した。反応液を減圧
下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナリトウムで乾燥させた。濾別
後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−アセトン（１５：１）の混液で展
開した。目的物質を含むフラクションを減圧で濃縮し、
［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン
−ｔ−ブチルアミド１８０ｍｇを得た。次いで、本化合
物３０ｍｇをベンゼン（２ｍｌ）に溶解し、実施例（１
３）と同様にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ
） 、ジシクロヘキシカルボジイミド（４８ｍｇ） 、
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で酸化を行なった後、精製し２
１ｍｇの白色粉末を得た。
【０１０５】
【０１０６】実施例（１９）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル−［２
−オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−
Ｄ−ロイシル−ｔ−ブチルアミド 実施例（１８）に示される方法で得られた［２−ヒドロ
キシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−ｔ−ブチル
アミド（１４４ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶
解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加
え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、乾燥した。次いで乾燥し
たジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（５９μｌ）を加えた後、氷冷下Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルフェニルアラニン−Ｎ−コハク酸イミドエス
テル（１５２ｍｇ） を加えた。室温に戻し２０時間攪
拌後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン（３
０：１）の混液で展開した。目的物質を含むフラクショ
ンを減圧で濃縮し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェ
ニルアラニル［２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２
−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルアミド
１７８ｍｇを得た。次いで、本化合物１４８ｍｇをベン
ゼン（４ｍｌ）に溶解し、実施例（１３）と同様にピリ
ジン・トリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ） 、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（１６４ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（１
ｍｌ）で酸化を行なった後、精製し１１０ｍｇの白色粉
末を得た。
−オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−
Ｄ−ロイシル−ｔ−ブチルアミド 実施例（１８）に示される方法で得られた［２−ヒドロ
キシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシル−ｔ−ブチル
アミド（１４４ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶
解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加
え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、乾燥した。次いで乾燥し
たジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（５９μｌ）を加えた後、氷冷下Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルフェニルアラニン−Ｎ−コハク酸イミドエス
テル（１５２ｍｇ） を加えた。室温に戻し２０時間攪
拌後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン（３
０：１）の混液で展開した。目的物質を含むフラクショ
ンを減圧で濃縮し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェ
ニルアラニル［２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２
−イル）アセチル］−Ｄ−ロイシン−ｔ−ブチルアミド
１７８ｍｇを得た。次いで、本化合物１４８ｍｇをベン
ゼン（４ｍｌ）に溶解し、実施例（１３）と同様にピリ
ジン・トリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ） 、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（１６４ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（１
ｍｌ）で酸化を行なった後、精製し１１０ｍｇの白色粉
末を得た。
【０１０７】
【０１０８】実施例（２０）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリル−［２−オキソ
−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイ
シル−バリンベンジルエステル 実施例（１）に示した［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）アセ
チル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（２０
０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２
時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサ
ンで数回洗浄後、乾燥した。次いで乾燥したジクロロメ
タン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５２μｌ
）を加えた後、氷冷下Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフ
ェニルプロリン−Ｎ−コハク酸イミドエステル（１４１
ｍｇ） を加えた。室温に戻し２０時間攪拌後、反応液
を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
。濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−アセトン（３０：１）の混
液で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧で濃
縮し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリル［２−ヒ
ドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−
Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（１２０ｍｇ）
を得た。次いで、本化合物７０ｍｇをベンゼン（２ｍｌ
）に溶解し、実施例（１３）と同様にピリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩（１６ｍｇ） 、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（１８０ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で
酸化を行なった後、精製し２３ｍｇの白色粉末を得た。
−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−Ｄ−ロイ
シル−バリンベンジルエステル 実施例（１）に示した［２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）アセ
チル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（２０
０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２
時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサ
ンで数回洗浄後、乾燥した。次いで乾燥したジクロロメ
タン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５２μｌ
）を加えた後、氷冷下Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフ
ェニルプロリン−Ｎ−コハク酸イミドエステル（１４１
ｍｇ） を加えた。室温に戻し２０時間攪拌後、反応液
を減圧下、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
。濾別後、濾液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−アセトン（３０：１）の混
液で展開した。目的物質を含むフラクションを減圧で濃
縮し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリル［２−ヒ
ドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル］−
Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（１２０ｍｇ）
を得た。次いで、本化合物７０ｍｇをベンゼン（２ｍｌ
）に溶解し、実施例（１３）と同様にピリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩（１６ｍｇ） 、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（１８０ｍｇ） 、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で
酸化を行なった後、精製し２３ｍｇの白色粉末を得た。
【０１０９】
Claims (8)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 〔式中、Ｘは（１）官能基が保護されていてもよいペプ
チド残基およびアミノ酸残基、（２）水素または（３）
アミノ基保護基を示し、Ｙは官能基が保護されていても
よいペプチド残基あるいはアミノ酸残基を示し、Ｅは（
Ｃｎ Ｈ２ｎ−１） で示されるアルキレン上の置換基
で水酸基、ハロゲン、低級アルコキシあるいは水素を示
し、Ａはカルボニル基又は、モノ又はジ置換メチレン（
置換基としてはヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル
イミノまたはベンジルイミノ）を示す。ｎは２〜６の整
数〕で表わされる新規ケト酸アミド誘導体またはその塩
。 - 【請求項２】Ｘが（１）低級アルキル（Ｃ１ −Ｃ６
）カルボニル、（２）アミノ基が保護されていてもよい
α−アミノ酸残基、（３）アミノ基が保護されていても
よいα−アミノ酸からなるジペプチド残基、Ｅが水素ま
たはヒドロキシ基、ｎが３である請求項１の化合物。 - 【請求項３】Ｙが官能基が保護されていてもよいアミノ
酸残基又は官能基が保護されていてもよいジペプチド残
基である請求項２の化合物 - 【請求項４】Ｘが（１）分枝したアルキル（Ｃ３ −Ｃ
６ ）カルボニル、（２）アミノ基が保護されているα
−アミノアルキル（Ｃ１ −Ｃ５ ）カルボニル（３）
Ｎ−保護−２−ピロリジノカルボニルまたは（４）アミ
ノ基の保護されたα−アミノ酸（Ｃ２ 〜Ｃ７ ）から
なるジペプチド残基である請求項２の化合物 - 【請求項５】Ｘが（１）分枝したアルキル（Ｃ３ −Ｃ
６ ）カルボニル、（２）Ｚ−Ｐｈｅ−（３）Ｚ−Ｐｒ
ｏ−または（４）Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−であり、Ｙが（
１）ロイシン残基（カルボン酸基は保護されていても、
保護されていなくてもよい）または（２）カルボン酸基
が保護された−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｖａｌである請求項４の化
合物。 - 【請求項６】Ｙが（１）カルボン酸基が保護されていな
いロイシン残基である請求項５の化合物 - 【請求項７】Ｙ
が、カルボン酸基の保護されたロイシン残基または−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ｖａｌであり、かつカルボン酸基の保護基が
エステル型保護基又はアミド型保護基である請求項５の
化合物 - 【請求項８】式 【化２】 （式中Ｘ、及びＹは前記と同じ意味を示す。ｎは２〜６
の整数）で表わされるα−ヒドロキシ酢酸誘導体。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3057753A JPH04211648A (ja) | 1990-07-27 | 1991-03-01 | ケト酸アミド誘導体 |
| US07/729,419 US5221752A (en) | 1990-07-27 | 1991-07-12 | α-keto amide derivatives |
| DE69125537T DE69125537T2 (de) | 1990-07-27 | 1991-07-16 | Alpha-keto-amidderivate mit Protease inhibierender Aktivität |
| EP91111819A EP0468339B1 (en) | 1990-07-27 | 1991-07-16 | Alpha-keto-amide derivatives having protease inhibiting activity |
| ES91111819T ES2102989T3 (es) | 1990-07-27 | 1991-07-16 | Derivados de amida-alfa-ceto con una actividad inhibidora de proteasas. |
| KR1019910012754A KR920002627A (ko) | 1990-03-01 | 1991-07-25 | α-케토 아미드 유도체 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-197753 | 1990-07-27 | ||
| JP19775390 | 1990-07-27 | ||
| JP3057753A JPH04211648A (ja) | 1990-07-27 | 1991-03-01 | ケト酸アミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211648A true JPH04211648A (ja) | 1992-08-03 |
Family
ID=26398823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3057753A Pending JPH04211648A (ja) | 1990-03-01 | 1991-03-01 | ケト酸アミド誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5221752A (ja) |
| EP (1) | EP0468339B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04211648A (ja) |
| KR (1) | KR920002627A (ja) |
| DE (1) | DE69125537T2 (ja) |
| ES (1) | ES2102989T3 (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995003278A1 (fr) * | 1993-07-26 | 1995-02-02 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Derive de pyrrolidine ou sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| US7326799B2 (en) | 2000-06-30 | 2008-02-05 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Epoxycarboxamide compound, azide compound, and amino alcohol compound, and process for preparing alpha-keto amide compound using them |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US7897633B2 (en) | 2004-02-05 | 2011-03-01 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2011029920A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| WO2011110613A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| EP2481408A2 (en) | 2007-03-01 | 2012-08-01 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP2865670A1 (en) | 2007-04-18 | 2015-04-29 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP3461819A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-03 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5371072A (en) * | 1992-10-16 | 1994-12-06 | Corvas International, Inc. | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors |
| US5656600A (en) * | 1993-03-25 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis |
| US5541290A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Harbeson; Scott L. | Optically pure calpain inhibitor compounds |
| US5756763A (en) * | 1993-07-23 | 1998-05-26 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Pyrrolidine derivatives |
| EP0793673A1 (en) * | 1994-11-24 | 1997-09-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin l inhibitor |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| EP0936216A4 (en) | 1996-09-06 | 2003-01-02 | Nippon Kayaku Kk | NOVEL ACETAMIDE DERIVATIVES AND PROTEASE INHIBITORS |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
| US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
| US20010049381A1 (en) | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US6075150A (en) | 1998-01-26 | 2000-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US6274617B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| FI20011466A0 (fi) | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö |
| CN1304415C (zh) * | 2001-09-21 | 2007-03-14 | 诺瓦提斯公司 | 作为ace和nep抑制剂的吡喃衍生物 |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4626545A (en) * | 1984-08-27 | 1986-12-02 | Merck & Co., Inc. | Amino acid derivatives as enzyme inhibitors |
| US4880827A (en) * | 1986-03-18 | 1989-11-14 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Pyrrolidine derivatives having inhibitory action for proline specific endopepidase |
-
1991
- 1991-03-01 JP JP3057753A patent/JPH04211648A/ja active Pending
- 1991-07-12 US US07/729,419 patent/US5221752A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-16 EP EP91111819A patent/EP0468339B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-16 ES ES91111819T patent/ES2102989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-16 DE DE69125537T patent/DE69125537T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-25 KR KR1019910012754A patent/KR920002627A/ko not_active Abandoned
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995003278A1 (fr) * | 1993-07-26 | 1995-02-02 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Derive de pyrrolidine ou sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable |
| US7326799B2 (en) | 2000-06-30 | 2008-02-05 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Epoxycarboxamide compound, azide compound, and amino alcohol compound, and process for preparing alpha-keto amide compound using them |
| US8163943B2 (en) | 2000-06-30 | 2012-04-24 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Epoxycarboxamide compound, azide compound, and amino alcohol compound, and process for preparing α-keto amide compound using them |
| EP2289888A2 (en) | 2000-06-30 | 2011-03-02 | Seikagaku Corporation | Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them |
| EP2289887A2 (en) | 2000-06-30 | 2011-03-02 | Seikagaku Corporation | Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| EP2338490A2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-29 | Probiodrug AG | Combinations Useful for the Treatment of Neuronal Disorders |
| WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| US7897633B2 (en) | 2004-02-05 | 2011-03-01 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP2481408A2 (en) | 2007-03-01 | 2012-08-01 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP2865670A1 (en) | 2007-04-18 | 2015-04-29 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2011029920A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| WO2011110613A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| EP3461819A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-03 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920002627A (ko) | 1992-02-28 |
| ES2102989T3 (es) | 1997-08-16 |
| US5221752A (en) | 1993-06-22 |
| EP0468339A3 (en) | 1993-02-17 |
| DE69125537T2 (de) | 1997-07-17 |
| EP0468339A2 (en) | 1992-01-29 |
| DE69125537D1 (de) | 1997-05-15 |
| EP0468339B1 (en) | 1997-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04211648A (ja) | ケト酸アミド誘導体 | |
| FI94254C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5849866A (en) | Peptidase inhibitors | |
| HU204847B (en) | Process for producing new peptidase inhibitors | |
| KR19980703151A (ko) | 락탐-함유 히드록삼산 유도체, 그의 제조 그리고 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제로서의 그의 용도 | |
| JPH04149166A (ja) | 新規ケト酸アミド誘導体 | |
| Kempf et al. | Renin inhibitors based on novel dipeptide analogs. Incorporation of the dehydrohydroxyethylene isostere at the scissile bond | |
| Rinnová et al. | An efficient approach for solid-phase synthesis of peptidomimetics based on 4-imidazolidinones | |
| KR100825537B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| NZ545338A (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| PL211506B1 (pl) | Sposób otrzymywania związków kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-alanilo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i ich zastosowanie w syntezie perindoprilu oraz związek przejściowy | |
| JPH05221967A (ja) | ケト酸アミド誘導体 | |
| Schneider et al. | β‐Lactam Derivatives as Enzyme Inhibitors: Carboxy Peptidyl Derivatives of (S)‐4‐Oxoazetidine‐2‐carboxylate as Peptidomimetics | |
| JPH06503315A (ja) | シクロヘキシルスタチン型のレニン−抑制性ペプチド類、それらの製造方法および薬品中におけるそれらの使用 | |
| KR100565007B1 (ko) | 4-하이드록실아미노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 | |
| PL215131B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| JP2004083427A (ja) | 環状ヘキサペプチド及びプロテアソーム阻害剤 | |
| UA81179C2 (en) | Method for synthesizing esters of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine and use thereof for synthesizing perindopril | |
| JP3917711B2 (ja) | フェベスチン誘導体 | |
| US7288661B2 (en) | Process for the synthesis of (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid compounds and application in the synthesis of perindopril | |
| JPS5830300B2 (ja) | トリペプチドおよびその誘導体の製造法 | |
| JP4378745B2 (ja) | 新規炭酸エステルおよびこれを用いたアミド化反応 | |
| JPS5830299B2 (ja) | トリペプチドおよびその誘導体 | |
| HK1095840B (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2s,3as,7as)-1[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid and use thereof for the synthesis of perindopril | |
| MXPA06006563A (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h |