WO2004031177A1

WO2004031177A1 - ２−アミノベンズイミダゾール誘導体

Info

Publication number: WO2004031177A1
Application number: PCT/JP2003/012390
Authority: WO
Inventors: Minoru Moriya; Toshihiro Sakamoto; Hiroyuki Kishino; Akio Kanatani
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2004-04-15
Also published as: JP4487774B2; JPWO2004031177A1; AU2003266668A1

Description

2—ァミノべンズィミダゾール誘導体技術分野

本発明は、医薬の分野におい明て有用なベンズイミダゾ一ル誘導体に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖田系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防薬又は治療薬として有用である。背景技術

メラニン凝集ホルモン（Me l an i n Conc en t r a t i ng Ho rmone ；以下「MCH」と称す）は、 1983年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン神経ペプチドである。 [ネイチャ一（Na t u r e) 、 305巻、 321頁（1983年） ] 。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている。 [インタ一ナショナル • レヴュー ·ォブ ·サイトロジー（I n t e rn a t i on a l Re v i ew o f Cy t o l ogy) 、 126巻、 1頁（1991年）；トレンヅ'イン ·エンドクリノロジ一 ·アンド ·メタポリズム（Tr end s i n En d o c r i n o 1 o g y and Me t ab o l i sm) , 5巻、 120頁 (19 94年） ] 。又、哺乳動物においては、 MCHを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·コンパラティブ 'ニューロロジ一（ The J ou r n a l o f Comp a r a t i ve Ne u r o l ogy ；) 、 319卷、 218頁（1992年） ]、 MCHは、生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。

視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、 MC Hのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的 ·薬理学的知見が多く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物である obZobマウス、 d b/d bマウス、 A^y/aマウス、 Zuc k e r f a t t yラットゃ絶食したマウスの脳内において、 M C H前駆体の m RNAの発現が亢進することが報告されている [ネィチヤ一（Na t u r e) , 380巻、 243頁（1996年）；ダイアベテス（D i ab e t e s) , 47巻、 294頁（1998年）；バィォケミカル ·アンド ·バイオフィジカル ·リサーチ ·コミュニケーションズ（B i o c hemi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r ch Commun i c a t i on s) 、 268巻、 88頁（2000年）；モレキュラ一 ·ブレイン ·リサーチ (Mo l e c u l a r B r a i n Re s e a r c h) 、 92巻、 43頁（2001年） ] 。

MCHをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され [ネィチヤ ― (Na t u r e) 、 380巻、 243頁（1996年） ] 、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する [プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一 ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステーッ 'ォブ 'ァメリ力 (P r o c e e d i ng s o f t he Na t i on a l Ac ad e my o f S c i enc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 99巻、 3240頁（2002年） ] 。さらに、 M CH前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている [ネイチヤー（Na t u r e) 、 396巻、 670頁（1998年） ] 。反対に、 MCH前駆体を過剰に発現するトランスジエニックマウスは、過食を伴う肥満とィンスリン抵抗性を呈する [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·クリ二カル ·ィンウェスティ一ション (The J ou rn l o f C l i n i c a l I nv e s t i ga t i on) , 107巻、 379頁（2001年） ] 。その結果、 MCHは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク ·フアクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、 MC Hには、不安惹起作用、癲癇、記憶 ·学習、利尿作用、ナトリウム 'カリウムの排泄作用、ォキシトシン分泌作用や、生殖 '性機能への関与などが知られている [ぺプ夕ィヅ（Pep t i de s) 、 17巻、 171頁（1996年）；ぺプ夕ィヅ（Pe p t i de s) , 18巻、 1095頁（1997年）；ぺプタイヅ（ P e p t i de s) , 15巻、 757頁（1994年）；ジャーナル ·ォブ ·二ユーロェンドクリノロジ一、 j ou r n a l o f Neu r o endo c r i no 1 o gy) 、 8巻、 57頁（1996年）；クリティカル' レヴューズ ·ィ' ン ·ニューロバイオロジー（C r i t i c a 1 Re v i ews i n N e u r ob i o l ogy) 、 8巻、 221頁（1994年） ] 。

MCHは、主として中枢神経系に存在する MCH受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。 MCHの受容体としては、 1型受容体（MCH— 1R、 SLC— 1) および 2型受容体（MCH— 2R、 SLT) の少なくとも 2種類の受容体が知られている [ネィチヤ一（Na t u r e) 、 400巻、 261頁（1999年 ) ；ネイチヤー（Na t u r e) 、 400巻、 265頁（1999年）；バイオケミカル'アンド ·バイオフィジカル · リサーチ，コミュニケーションズ（B i o c hemi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r c h C ommu n i c a t i on s) 、 261卷、 622頁（1999年）；ネィチヤ — 'セル 'バイオロジー（Na t u r e Ce l l B i o l ogy) 、 1巻、 267頁（1999年）；フエブス ·レターズ（FEB S Le t t e r s) 、 457巻、 522頁（1999年）；バィォケミカル ·アンド ·バイオフイジ力ル - リサーチ ·コミュニケーションズ（B i o c h em i c a 1 and B i ophy s i c a l Re s e a r c h Co mm un i c a t i on s) 、 2 83巻、 1013頁（2001年）；ザ ·ジャーナル ·ォブ ·パィォロジカル- ケミストリ一（The J ou r n a l o f B i o l o i c a l Che m i s t ry) 、 276巻、 20125頁（2001年）；プロシーディングス ■ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステ一ッ ·ォブ ·アメリカ（P r o c e e d i ng s o f t he Na t i on a l Ac ad emy o f S c i e nc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) , 98巻、 7564頁 (2001年）；プロシーディングス ·ォブ'ザ 'ナショナル ·アカデミー .ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステーッ ·ォブ ·アメリカ（P r o c e e d i ng s o f t e Na t i on a l Ac ademy o f S c i enc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f A me r i c a) 、 98巻、 7576頁（2001年）；ザ ·ジャーナル ·ォブ · バイオロジカル.ケミストリー（Th e J ou rn a l o f B i o l og i c a 1 C emi s t ry) , 276巻、 34664頁（ 2001年）；モレキユラ一 ·ファーマコロジー (Mo l e c u l a r Ph a rmac o 1 og y) 、 60巻、 632頁（2001年） ] 。

なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主として MCH— 1 Rを介して惹起される [ゲノミクス（Ge nomi c s) 、 79巻、 785頁（2002年） ] 。 MCH- 1 Rの遺伝子欠損マウスに MCHを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、 MCHによるエネルギー代謝制御は MCH— 1 Rを介して惹起されることが知られている。さらに、 MCH— 1Rの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており [プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル · アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステーッ ·ォブ ·アメリカ (P r o c e e d i ng s o f t e Na t i on a l Ac a d e my o f S c i en c e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) 、 99卷、 3240頁（2002年） ]、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥 ·多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される [モレキュラー ·メデイシン · トウディ（Mo 1 e c u 1 a r Me d i c i ne Tod ay) 、 6巻、 43頁（2000年）；トレンッ ' ·イン 'ニューロサイエンス (Tr e nd s i n Ne u r o s c i enc e) 、 24巻、 527頁（2001年） ] 。

また、尋常性白斑患者の血清中に MCH— 1 Rに対する自己抗体が存在することが報告されている [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·クリニカル ·インヴエスティゲーシヨン (The J ou r n a l o f C l i n i c a l I nve s t i g a t i on) , 109巻、 923頁（2002年） ] 。更に、ある種の癌細胞における MCH— 1 Rの発現が報告されており、また、 MCH及び MCH— 1Rの生体内の発現部位からも、癌、睡眠 ·覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている [パイォケミカル .アンド .バイオフィジカル · リサーチ ·コミュニケーシヨンズ（B i o c h em i c a 1 and B i ophy s i c a l Re s e a r ch C ommu n i c a t i on s) 、 289巻、 44頁（2 001年）；ニューロエンドクリノロジー（Neu r o e ndoc r i no l o gy) 61巻、 348頁（1995年）、エンドクリノロジー（End 0 c r i no l ogy) 、 137巻、 561頁（ 1996年）、ザ'ジャーナル.ォブ- コンパラティブ 'ニューロロジ一（Th e J oun a l o f Comp a r a t i v e Neu r o l ogy) 435卷、 26頁、（2001年） ] 。

MCHの機能は、 MCHが MCH受容体に結合することにより発現される。したがって MCHの受容体結合を阻害すれば、 MCHの作用発現を阻止することができる。その結果、 MCHの受容体結合に拮抗する物質は、 MCHが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性，うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。

本発明の化合物に類似する化合物としては、例えば日本特許公開公報 (以下、「特開」と略す）平 3— 109378号、国際公開 WO 95 Z 32967号パンフレツ卜等が知られている。しかしながら特開平 3— 109378号に記載の化合物は、ベンズイミダゾールの 6位にアミノ基を有しているに対し、本発明の化合物は芳香族含窒素複素環基を有する点で異なり、又、その用途も異なるものである（特開平 3— 109378号に記載の用途は血小板凝集抑制作用である）。一方、国際公開 W095/32967号には、以下の化合物が開示されている。

R²

(CR⁴R⁵)—— NR⁷R⁸ この化合物は、 5 H T _{1 D}—アン夕ゴニスト活性を有し、ベンズイミダゾール骨格を包含するものであるが、該化合物は Aの部分がアミド基であり、 Aの部分が芳香族含窒素複素環基を有する本発明化合物とは異なり、更に、作用メカニズム及び用途も異なるものである。

一方、従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば国際公報 W〇0 1 / 2 1 5 7 7号パンフレツト、国際公報 WO 0 1 / 8 2 9 2 5号パンフレット、国際公報 WO 0 2 Z 0 2 7 4 4号パンフレット、特開 2 0 0 2— 3 3 7 0号等に記載がある。特に特開 2 0 0 2 - 3 3 7 0号では、下記式の化合物がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として開示されている。

しかしながらこの引例は、 A r部分が非芳香環と縮合してもよい単環式芳香環を採用することが発明の要旨であり、この A rにはべンズィミダゾール環は含まれないため、この発明から当業者は本発明が採用するべンズィミダゾール環を容易に想到することはできず、更に、ベンズイミダゾール環の特定の位置に特定の置換基を配置させることにより該化合物が優れた作用を有する趣旨の本発明に容易に到達することもできない。

本発明は、 M C HがM C H— 1 Rに結合することに拮抗する作用を有するベンズイミダゾール誘導体を提供するとともに、これを用いた肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者らは、 MCH— 1 Rへの MCHの結合を阻害する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、 1) ベンズイミダゾ一ル骨格の 2位にアルキルアミノ基を有し、且つ 2 ) 6位に特定の 5又は 6員の含窒素複素環基を介して芳香族基を有する、ことを特徴とするベンズィミダゾール誘導体が文献未記載の新規物質であり、又、該化合物が MCH— 1 R拮抗剤として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至つた。

即ち、本発明は、

( 1 ) 一般式 [ I ]

Ar²一 W

[式中、 B¹ 8²及び：8³は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルォキシ基を表し、

R¹及び R²は、各々独立して、水素原子、グループ αからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は 3〜10員の脂肪族環式基を表し、但し、 R¹及び R²が同時に水素原子となることはなく、

R³は、水素原子、又はグループひからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、

Ar ¹は、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよい、 5員又は 6員の芳香族

Wは、 W1) 結合手、

W2)- (CH₂) n-CONH- (CH₂) m -、

W3) - (CH₂) n-NHCO- (CH₂) m -、

W4)- (CH₂) n-OC (=0) 一 (CH₂) m- 5)- (CH₂) n-C (=〇）〇一 (CH₂) m―、

W6)- (CH₂) n—〇一 (CH₂) m—、

W7)- (CH₂) n-S (=〇） kl- (CH₂) m―、

W8)- (CH₂) n-NH- (CH₂) m -、

W9)- (CH₂) k2—、及び

W10)- (CH₂) n-CH = CH- (CH₂) m―、からなる群から選択される基を表し、

ここで（CH₂) 又は一 NH—における 1又は 2の水素原子は、 R⁷で置換されていてもよく、 R⁷は、炭素数 1〜3のアルキル基を表すか、又は Ar ²が置換基を有する場合は A r ²上の置換基とともに一（CH₂) k2—を形成し、

m及び nは、各々独立して、 0〜4の整数を表し、伹し 0≤m+n≤4 であり、

k lは、 0〜 2の整数を表し、

k 2は、 1〜4の整数を表し、

Ar ²は、グループ )3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換基を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。 ] で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩。〔グループひ〕

ハロゲン原子、 7酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級アルキルォキシカルポニル基、 (低級アルキルォキシ力ルポニル) アミノ基、 (低級アルキルォキシ力ルポニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルポニル基、低級シクロアルキルカルポニル基、低級アルキルカルポニルォキシ基、（低級ァルキルカルポニル) アミノ基、 (低級アルキルカルボニル) 低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基、モノ低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、力ルバモイルァミノ基、モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 (モノ低級アルキル力ルバモイル) 低級ァルキルアミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルォキシ基、モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルァミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ基及び (ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。

[グループ /3 ]

ニトロ基、ァリール基、ァリールォキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジォキシ基、ハロゲン原子、 τΚ酸基、アミノ基、シァノ基、モノ低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級アルキルォキシカルポニル基、 (低級アルキルォキシカルボニル) アミノ基、（低級アルキルォキシ力ルポニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルポニル基、低級アルキルカルポニルォキシ基、（低級アルキル力ルポニル) アミノ基、 (低級アルキル力ルポニル) 低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイルアミ.ノ基、

(ジ低級アルキル力ルバモイル) 低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルァミノ基、 (ジ低級アルキルスルファモイル) アミノ基及び (ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。

( 2 ) Β ¹ , 8 ²及び8 ³が、いずれも水素原子である（1 ) に記載の化合物、

( 3 ) R ¹が、メチル基である（1 ) に記載の化合物、

( 4 ) R ²が、ェチル基、 η—プロピル基、イソプロピル基、 η—ブチル基、 tert -ブチル基、 1一メチルプロピル基、 2—メチルプロピル基、シクロプ口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基及びメトキシェチル基からなる群から選択される基である（3 ) に記載の化合物、

( 5 ) R ³が、水素原子又はメチル基である（1 ) 〜（4 ) のいずれかの請求項に記載の化合物、

(6) Ar ¹が、ピロールジィル基、イミダゾールジィル基、ピラゾールジィル基、チアゾ一ルジィル基、イソチアゾールジィル基、ォキサゾールジィル基、イソォキサゾールジィル基、トリァゾールジィル基、テトラゾールジィル基、ォキサジァゾールジィル基、チアジアゾールジィル基、ピリジンジィル基、ビラジンジィリレ基、ピリミジンジィル基及びピリダジンジィル基からなる群から選択される基である（1) 〜（5) のいずれかの請求項に記載の化合物、

(7) Ar ¹が、 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3, 5—ジィル基、 1， 3, 4ーチアジアゾ一ルー 2， 5—ジィル基、 2 H—テトラゾールー 2， 5—ジィル基及びイミダゾ一ル— 1， 4一ジィル基からなる群から選択される基である

(6) に記載の化合物、

( 8 ) Wが、

W2)- (CH₂) n-CONH- (CH₂) m―、

W3)- (CH₂) n—NHCO— (CH₂) m―、

W6)- (CH₂) n—〇一 (CH₂) k2 -、

W7)- (CH₂) n-S (=〇) kl- (CH₂) m―、及び

W9)- (CH₂) k2—からなる群から選択される基である（1) ~

(7) のいずれかの請求項に記載の化合物、

(9) A r ²における 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基が、フエニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基及びプテリジニル基からなる群から選択される基である（1) 〜（8) のいずれかの請求項に記載の化合物、 (10) Ar²が、フエニル基、 2_フルオロフェニル基、 3—フルォロフエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 2, 4—ジクロロフェニル基、 3， 4ージクロロフェニル基、 4_トリル基、 4—ェチルフエニル基、 4— (n—プロピル）フエニル基、 4— (シクロプロピル）フエニル基、 2— （トリフルォロメチル）フエニル基、 3— （トリフルォロメチル）フエニル基、 4一 (トリフルォロメチル）フエニル基、 4一（ジフルォロメチル）フエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4- (ジフルォロメトキシ）フエニル基、 4一（トリフルォロメトキシ）フエニル基、 4— (2—ヒドロキシェチル）フエニル基、 4— (2—フルォロェチル）フエニル基、 4- (1 _メチルプロピル) —フエ二ル基、 2, 4—ジメチルフエニル基、 4—フルオロー 3—メチルフエニル基、 3—フルオロー 4ーメトキシフエ二ル基、 4ーメチルチオフエニル基、 4—ァセチルフエニル基、 4一メタンスルホニルフエニル基、 4—メチルスルファニルフエニル基、 4一シァノフエニル基、 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル基、 2—ナフチル基、 2—ピリジニル基、 2—メトキシー 5 _ピリジニル基、 3—メトキシ— 6—ピリジニル基、 2—メチルー 5 _ピリジニル基、（ 2—トリフルォロメチル）一 5 _ピリジニル基、（3—トリフルォロメチル）一 6—ピリジニル基及び 2—ピリミジェル基からなる群から選択される基である（1) 〜（9) に記載の化合物、

(1 1) 一般式 [I] で表される化合物が、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6— { 5— [4- (トリフルォロメチル）フエネチル] 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—了ミン、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6— (5 - { [4- (トリフルォロメチル) フエノキシ] メチル } 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 1H—べンズィミダゾールー 2ーァミン、

• 6— { 5— [ (4一クロロフエノキシ）メチル] — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3ーィル } 一 N—イソプロピル— N—メチル _ 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—了ミン、 • N—イソプロピル _N—メチル— 6— [5— ( { [4一（トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ } メチル）一 1， ·2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] — 1H—ベンズイミダゾール— 2—ァミン、

• 6 - (5 - { [ (クロ口ベンジル）ォキシ] メチル } 一 1， 2， 4一才キサジァゾールー 3—ィル）一 Ν—イソプロピル一 Ν—メチルー 1 Η—ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

• 6— (5— { [ (フルォロベンジル）ォキシ] メチル } — 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） —Ν—イソプロピル— Ν—メチルー 1H—べンズイミダゾール— 2—ァミン、

· 6 - (5 - { [ (ベンジル) ォキシ] メチル } - 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） —Ν—イソプロピル一 Ν—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• 6 - (5 - { [ (フルオロフエネチル）ォキシ] メチル } — 1, 2, 4—ォキサジァゾールー 3—ィル) 一 Ν—イソプロピル一 Ν—メチル— 1 Η—ベンズイミダゾール— 2—ァミン、

• Ν—イソプロピル一 Ν—メチルー 6— (5 - { [ (フエネチル）ォキシ] メチル} 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) 一 1 Η—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• Ν— （sec—ブチル）一 N—メチル— 6— (5 - { [4一 (トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル } — 1， 2, 4一ォキサジァゾール— 3—ィル） — 1

H—べンズイミダゾ一ルー 2ーァミン、

• 6 - { 5 - [ (2, 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルォキシ）メチル] - 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 N—イソプロピル一 N—メチルー: LH—ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

· 6 - { 5 - [ (4ーェチルフエノキシ) メチル] — 1 , 2, 4—ォキサジァゾールー 3—ィル } —N—イソプロピル—N—メチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一N—メチル一 6— { 5 - [ (4ーメトキシフエノキシ）メチル] 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } _ 1H_ベンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• 6 - { 5 - [ (2, 4—ジクロロフエノキシ）メチル] ー 1， 2, 4_ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } — 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6— （5— { [ (4—メチルフエニル）スルファニル] メチル } —1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 1H—ベンズィミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6— (5- {2- [4- (メチルスルファ二ル）フエノキシ] メチル } 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 1 H—ベンズィミダゾールー 2—ァミン、

· N—イソプロピル— N—メチル _ 6— (5 - { [4- (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] メチル } 一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） - 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ァミン、

• N—イソプロピル—6— { 5 - [ (4—イソプロピルフエノキシ）メチル] ― 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル } 一 N—メチル— 1H—ベンズイミダゾール—2—ァミン、

• N—イソプロピル—N—メチルー 6— {5- [ (4ーメチルフエノキシ）メチル] 一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } — 1H—べンズイミダゾールー 2—アミン、

• N—イソプロピル—N—メチル— 6— [5 - ( { [4 - (トリフルォロメチル）フエニル] スルファニル } メチル） _1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3— ィル] 一 N—メチルー 1H—べンズイミダゾールー 2ーァミン、

• N—イソプロピル—N—メチル _ 6— {5— [ (4—プロピルフエノキシ）メチル] —1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

· 6- (5- { [4- (2—フルォロェチル）フエノキシ] メチル } 一 1， 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル) 一 N—イソプロピル— N—メチルー 1H—べンズィミダゾールー 2—ァミン、

• N— (1— {2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] — 1H—べンズイミダゾールー 6 -ィル } 一 1H—イミダゾールー 4一ィル) 一 4一（トリフルォロメチル）ベンズアミド、及び

• 4一フルオロー N— (5— {2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] 一 1H— ベンズイミダゾールー 6—ィル } — 1, 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィル）ベンズアミドからなる群から選択されるものである（1) に記載の化合物、

(12) (1) 〜（11) に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、

(13) (12) に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性'うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癎、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、

(14) 肥満症の予防剤又は治療剤である（13) に記載の予防剤又は治療剤、

(15) (1) 〜（11) に記載の化合物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、

(16) —般式 [I— a]

[式中、 Β¹, Β²、 Β³、 R R² W及び Ar²は、（1) に記載のものと同義である。 ] で表される化合物の製造方法であって、

1) 一般式 [I I] -

[式中、 B¹ B²、 B³、 R¹及び R²は、前記に同じである。 ] で表される化合物と、一般式 [I I I]

A r ²-W-COOH [III]

[式中、八1" ²及びは、前記同じである。 ] で表される化合物とを縮合するェ程、

2) 前記工程で得られた生成物を環化する工程、を包含する方法、

(17) 一般式 [I一 1]

[式中、 B¹ B²、 B³、 R R²及び Ar²は、（1) に記載のものと同義であり、 n lは、 0〜4の整数を表す。 ] で表される化合物の製造方法であって、一般式 [ I V]

【IV】

[式中、 B¹ B²、 B³、 R¹, R²及び Ar ¹は、前記に同じである。 ] で表される化合物と、一般式 [V]

Ar²- (CH₂) n 1 -COOH [V]

[式中、八1" ²及び11 1は、前記に同じである。 ] で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法、に関する。

以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

「低級アルキル基」には、炭素数 1〜6のアルキル基が包含され、具体的には、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—プチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1一メチルプチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルぺンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル— 2—メチルプロピル基、 1ーェチルー 1—メチルプロピル基等が挙げられる。

「低級シクロアルキル基」には、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が包含され、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク口へキシル基等が挙げられる。

「水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基、又は低級アルキル基の水素原子の一部若しくは全部が水酸基若しくはフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者の水酸基若しくはフッ素原子で置換されている低級アルキル基として具体的にはヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基等が挙げられる。

「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、例えば低級アルキルォキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 ter t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルォキシ基としてフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、 1， 2—ジフルォロェトキシ基等が挙げられる。

「モノ低級アルキルアミノ基」は、ァミノ基の水素原子の 1つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルァミノ基、エルアミノ基、 n 一プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 n _プチルァミノ基、 sec—プチルァミノ基、 tert—プチルァミノ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキルアミノ基」は、ァミノ基の 2個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、ジ（n—プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジィソプロピルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルキルォキシカルポニル基」は、カルポニル基に低級アルキルォキシ基が結合した基であり、炭素数 1〜 6のアルキルォキシカルポニル基が例示され、具体的には、例えばメトキシカルポニル基、エトキシカルボ二ル基、 n—プロピルォキシカルポニル基、ィソプロピルォキシカルポニル基、 n—ブトキシカルポニル基、イソブトキシカルポニル基、 tert—ブトキシカルポニル基、 n—ペンチルォキシカルポニル基等が挙げられる。

「 (低級アルキルォキシ力ルポニル) アミノ基」は、ァミノ基に低級アルキルォキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数 1〜 6のアルキルォキシ力ルポニルァミノ基を包含し、具体的には、例えばメトキシカルポニルァミノ基、エトキシカルボニルァミノ基、 n—プロピルォキシ力ルポニルァミノ基、イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 n—ブトキシカルポニルァミノ基、イソブトキシカルボニルァミノ基、 tert—ブトキシカルポニルァミノ基、 n—ペンチルォキシ力ルポニルァミノ基等が挙げられる。

「 (低級アルキルォキシ力ルポニル) 低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルォキシ力ルポニル基が結合した基であり、具体的には、例えば（メトキシカルポニル）メチルァミノ基、（エトキシカルポニル）メチルァミノ基、（n—プロピルォキシ力ルポ二ル）メチルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルキルカルボ二ル基」は、カルポニル基に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数 1〜6のアルキル力ルポ二ル基を包含し、具体的には、例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロィル基等が挙げられる。

「低級シクロアルキルカルポニル基」は、カルボニル基に低級シクロアルキル基が結合した基であり、炭素数 3〜 6のシクロアルキル力ルポ二ル基を包含し、具体的には、例えばシクロプロピルカルポニル基、シクロプチルカルポニル基、シクロペンチルカルポニル基、シクロへキシルカルポニル基等が挙げられる。

「低級アルキル力ルポニルァミノ基」は、ァミノ基の水素原子の 1つが低級ァルキルカルポニル基と置換した基であり、具体的には、例えばァセトアミド基、プロピオニルァミノ基、イソプチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソパレリルァミノ基、ピバロィルァミノ基等が挙げられる。

「 (低級アルキル力ルポニル) 低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば（メチルカルポニル）メチルァミノ基、（ェチルカルポ二ル）メチルァミノ基、（n—プロピル力ルポニル）メチルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルキルカルボニルォキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えばァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、バレリルォキシ基、イソバレリルォキシ基、ピバロィルォキシ基等が挙げられる。

「モノ低級アルキル力ルバモイル基」は、力ルバモイル基の水素原子の 1つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、 n—プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 n—プチルカルバモイル基、 sec—プチルカルバモイル基、 tert—ブチル力ルバモイル基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイル基」は、力ルバモイル基の 2個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、ジ（n—プロピル）力ルバモイル基、メチル ( n—プロピル) 力ルバモイル基、ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。「モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」は、ァミノ基の水素原子の 1つが低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルァミノ基、ェチルカルバモイルァミノ基、 n—プロピル力ルバモイルアミノ基、イソプロピル力ルバモイルァミノ基、 n—プチルカルバモイルァミノ基、 sec—プチルカルバモイルァミノ基、 tert—プチルカルバモイルァミノ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」は、ァミノ基の水素原子の 1つがジ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチル力ルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイルァミノ基、ジ（n—プロピル）力ルバモイルァミノ基、ジイソプロピル力ルバモイルァミノ基、ジ（n—ブチル）カルパモイルァミノ基、ジ（sec—ブチル）力ルバモイルァミノ基、ジ（tert— プチル）力ルバモイルァミノ基等が挙げられる。

「 (モノ低級アルキル力ルバモイル) 低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルァミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルカルバモイル）メチルァミノ基、 (モノェチルカルバモイル）メチルァミノ基、 [モノ（n—プロピル）カルバモィル] メチルァミノ基等が挙げられる。 .

「（ジ低級アルキル力ルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルカルバモイル）メチルァミノ基、（ジェチルカルバモイル）メチルァミノ基、 [ジ ( n—プロピル) 力ルバモイル] メチルァミノ基等が挙げられる。

「モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」は、酸素原子にモノ級アルキル力ルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルォキシ基、ェチルカルバモイルォキシ基、 n—プロピル力ルバモイルォキシ基、イソプロピル力ルバモイルォキシ基、 n—プチルカルバモイルォキシ基、 sec—ブチルカルバモイルォキシ基、 tert—プチルカルバモイルォキシ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイルォキシ基、ジェチルカルバモイルォキシ基、ェチルメチルカルバモイルォキシ基、ジ ( n—プロピル）カルパモイルォキシ基、メチル（n—プロピル）力ルバモイルォキシ基、ジィソプロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n— プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 n—プチルスルホニル基、 sec-ブチルスルホニル基、 t er t—プチルスルホニル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニルァミノ基」は、ァミノ基の水素原子の 1つが低級ァルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルスルホニルアミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、 n -ブチルスルホニルァミノ基、 sec—ブチルスルホニルァミノ基、 tert—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。

「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の水素原子の 1 つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばモノメチルスルファモイル基、モノェチルスルファモイル基、モノ ( n—プロピル) スルファモィル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（n—ブチル）スルファモイル基、モノ（sec—プチル）スルファモイル基、モノ（tert—ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。

「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の 2個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルスルファモィル基、ジェチルスルファモイル基、ジ（n—プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（n —ブチル）スルファモイル基、ジ (sec—プチル）スルファモイル基、ジ（tert—プチル）スルファモイル基等が挙げられる。

「（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、ァミノ基の水素原子の 1つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば (モノメチルスルファモイル) アミノ基、 (モノェチルスルファモイル) ァミノ基、（モノ n—プロピルスルファモイル）アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル) アミノ基、 (モノ n—プチルスルファモイル) アミノ基、 (モノ sec—プチルスルファモイル）アミノ基、（tert—プチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。

「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、ァミノ基の水素原子の 1 つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば (ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジェチルスルファモイル）アミノ基、 (ェチルメチルスルファモイル）アミノ基、 [ジ（n—プロピル）スルファモイル] アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。

「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級ァルキルァミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノェチルスルファモイル）メチルァミノ基、 [モノ（n—プロピル）スルファモイル] メチルァミノ基等が挙げられる。

「 (ジ低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルスルファモイル）メチルァミノ基、（ジェチルスルファモイル）メチルァミノ基、 [ジ（n—プロピル）スルファモイル] メチルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルキレンジォキシ基」には、炭素数 1〜 3のアルキレンジォキシ基を包含し、具体的には、例えばメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、プロピレンジォキシ基等が挙げられる。

「3〜 10員の脂肪族環式基」における脂肪族環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロペンテン環、シクロへキセン環、シクロヘプテン環等の脂肪族炭素環、ァゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、へキサメチレンィミン環、ヘプタメチレンイミン環、 2， 5—ジァザピシクロ [2. 2. 1] ヘプタン環、 1, 4—ジァゼパン環、 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタン環、 1， 4—ジァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン環、 3, 4, 5, 6—テ卜ラヒドロピロロー [3, 4-C] ピロ口 _2 (1H) 環、デカヒドロ [1, 6 ] ナフチリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環等の脂肪族含窒素複素環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環等の脂肪族含酸素複素環等が挙げられる。

「3〜 1 0員の脂肪族環式基」としては、前記脂肪族環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される 1価の基を意味する。

グループ Q!からなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。

[グループ α ]

ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級アルキルォキシカルポニル基、（低級アルキルォキシ力ルポニル）アミノ基、（低級アルキルォキシカルボニル) 低級アルキルアミノ基、力ルポキシル基、低級アルキルカルボ二ル基、低級シクロアルキルカルポニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基、 (低級アルキル力ルポニル) アミノ基、 (低級アルキルカルボニル) 低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基、モノ低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、力ルバモイルァミノ基、モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 (モノ低級アルキル力ルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）低級アルキルアミノ基、力ルバモイルォキシ基、モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルァミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル) アミノ基、 (ジ低級アルキルスルファモイル) アミノ基、 (モノ低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ基及び (ジ低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ基。

又、グループ /3からなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。

[グループ ;6 ]

ニトロ基、ァリール基、ァリールォキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジォキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シァノ基、モノ低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級アルキルォキシカルポニル基、（低級アルキルォキシ力ルポニル）アミノ基、（低級アルキルォキシ力ルポニル）低級アルキルアミノ基、カルポキシル基、低級アルキルカルポニル基、低級アルキルカルボニルォキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、 (低級アルキルカルボニル) 低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルァミノ基、 (ジ低級アルキルスルファモイル) アミノ基及び (ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。

グループ ]3におけるァリール基として具体的にはフエニル基、ナフチル基が挙げられ、ァリールォキシ基として具体的にはフエノキシ基、ナフチルォキシ基等が挙げられる。

A r ²の「1又は 2環性の芳香族炭素環基」における芳香族炭素環として具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。

A r ²の「1又は 2環性の芳香族複素環基」における芳香族複素環として具体的には、ピロ一ル環、フラン環、チェニル環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾ一ル環、イソチアゾ一ル環、ォキサゾ一ル環、イソォキサゾ一ル環、トリァゾ一ル環、テトラゾール環、ォキサジァゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリン環、ベンゾフラン環、ベンゾチェ二ル環、ベンゾイミダゾ一ル環、ベンゾォキサゾ一ル環、ベンゾイソォキサゾール環、ベンゾチアゾ一ル環、ベンゾイソチアゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環等が挙げられる。

「1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基」としては、前記芳香族炭素環又は芳香族複素環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される 1価の基を意味する。

一般式 [ I ] で表されるベンズイミダゾール誘導体の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基を有する場合の当該アミノ基における酸付加塩若しくはピペリジン環を含む塩基性複素環における酸付加塩、又は力ルポキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩が例示される。

該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

又、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジェタノ一ルァミン塩、トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩、 N， N ' —ジベンジルェチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

以下、本発明のベンズイミダゾール誘導体を更に具体的に開示するため、式 [ I ] において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。尚、 f—ル骨格の位置番号を下記式のとおりとする。

一般式 [ I ] で表される化合物

一般式 [ I ] で表される化合物において B ¹ B ²及び B ³としては、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルォキシ基が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が例示され、特に水素原子が推奨される。

R ¹又は R ²としては、各々独立して、水素原子又はグループ αからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は 3 ~ 1 0員の脂肪族環式基が例示される。但し、 R ¹及び R ²が同時に水素原子となることはない。

R ¹又は R ²においてグループ αからなる群から選択される置換基として具体的には、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、メトキシ基、エトキシ基、 η—プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ァセチル基、プロピオニル基、シクロプロピルカルボ二ル基、イソプロピルカルポニル基、 t一プチルカルポニル基、ァセトキシ基、ェチルカルポニルォキシ基、メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、 n— プロピルカルボ二ル基、イソプロピルカルポニル基、メトキシカルポニルァミノ基、エトキシカルポニルァミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基等が例示され、好ましくは、水酸基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルォキシ基、ァセトキシ基、ェチルカルポニルォキシ基、メタンスルホンアミド基、ァセチル基、プロピオニル基、イソプロピルカルポニル基、 t一プチルカルポニル基、メトキシカルポニルァミノ基、ェトキシカルポニルァミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が例示される。

R ¹又は R ²の 3〜1 0員の脂肪族環式基における脂肪族環として好ましくは、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、ピ口リジン環、ピぺリジン環、テトラヒドロフラン環、ピロリドン環等が例示される。

R ¹又は R ²として好ましくは、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 tert—ブチル基、 1， 1 —ジメチルプロピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 4ーメチルペンチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—メトキシプロピル基、 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2—メトキシー 2—メチルプロピル基、 2— (メトキシカルポニルァミノ) ェチル基、 2—ァセトキシプロピル基、 1― ェチルー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 2， 2—ジメチルー 1ーォキソプロピル基、 2—ヒドロキシー 1， 2—ジメチルプロピル基、 2—メトキシ— 1， 2—ジメチルプロピル基、 2 _アミノー 2—メチルプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1， 3—ジメチルー 3—ヒドロキシブチル基、 1 , 3—ジメチル一 3—メトキシブチル基、 2— （メタンスルホンアミド）ェチル基、，メトキシェチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ピロリジン一 3—ィル基、 1—メチルピロリジン一 3—ィル基、 1ーァセチルピロリジン— 3—ィル基、 1一プロピオニルピロリジン— 3—ィル基、 1 _ (イソプロピル力ルポニル）ピロリジン一 3—ィル基、 1—メタンスルホ二ルビ口リジン一 3—ィル基、 1ーメチルピペリジン一 4ーィル基、 1—ァセチルピぺリジン一 4ーィル基、テトラヒドロフラン一 3—ィル基、 1一メチルピロリドン一 4ーィル基等が例示される。

なかでも、 1 ) R ¹がメチル基であるもの（又は R ²がメチル基であるもの）が推奨され、特に、

2 ) R ¹ (又は R ²) がメチル基であり、且つ R ² (又は R ¹ ) が、ェチル基、 n 一プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、 ter t-ブチル基、 1—メチルプ口ピル基、 2—メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基及びメトキシェチル基からなる群から選択される基が推奨される。

R ³としては、水素原子又はグループからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基が例示され、好ましくは水素原子又はメチル基が推奨される。

A r ¹としては、二価の基であって、酸素原子又は硫黄原子を有していてもよレ、 5員又は 6員の芳香族含窒素複素環基を表し、具体的には、ピロールジィル基、イミダゾールジィル基、ピラゾールジィル基、チアゾールジィル基、イソチァゾ一ルジィル基、ォキサゾールジィル基、イソォキサゾールジィル基、トリアゾールジィル基、テトラゾールジィル基、ォキサジァゾールジィル基、チアジアゾ一ルジィル基、ピリジンジィル基、ピラジンジィル基、ピリミジンジィル基、ピリダジンジィル基等が例示される。

なかでも 1， , 4一ォキサジァゾール— 3 , 5 _ジィル基、 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2 , 5—ジィル基、 2 H—テトラゾ一ルー 2， 5—ジィル基、ィミダゾ一ルー 1 , 4 _ジィル基等が好ましく、特に 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 3 , 5—ジィル基が推奨される。

A r ²としては、グループ ;3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換基（好ましくは 1種若しくは 2種の置換基）を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。

A r ²の「1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基」における芳香族炭素環若しくは芳香族複素環として好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環等が推奨される。グループ) 3からなる群から選択される置換基として好ましくは、フルォロ基、クロ口基、シァノ基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 1一メチルプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルォキシ基、 2—フルォロェチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ァセチル基、ェチルカルポニル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、ァセチル基、ェチルカルポニル基、メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、メチルスルファニル基、ェチルスルファニル基、メタンスルホニル基、メチレンジォキシ基、フエニル基等が例示され、より好ましくはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 1—メチルプロピル基、シクロプロピル基、フルォロ基、クロ口基、 2—フルォ口ェチル基、ジフルォロメチル基、ドリフルォロメチル基、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基、メタンスルホニル基、メチルスルファニル基等が推奨される。

A r ²として具体的には、フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルォ口フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 3 , 4ージフルオロフェニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2， 4ージクロロフェニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 4一（ジフルォロメチル）フエニル基、 2— (トリフルォロメチル）フエニル基、 3— （トリフルォロメチル）フエニル基、 4一（トリフルォロメチル）フエニル基、 4一（2—フルォロェチル）フエニル基、 4一トリル基、 4.一ェチルフエニル基、 - ( n—プロピル）フエニル基、 4一イソプロピルフエニル基、 4— (n—プチル）フエニル基、 4一（イソプチル）フエニル基、 4一（1一メチルプロピル）フエニル基、 2 , 4—ジメチルフエニル基、 4 - (シクロプロピル）フエニル基、 4一（シクロへキシル）フエニル基、 4—メトキシフエ二ル基、 4一エトキシフエニル基、 4 - (イソプロピルォキシ）フエニル基、 4一フルオロー 3—メチルフエニル基、 4一（ジフルォロメトキシ）フエニル基、 4一（トリフルォロメトキシ）フエニル基、 3—フルオロー 4ーメトキシフエ二ル基、 4ーァセチルフエニル基、 4—ェチルカルポ二ルフエ二ル基、 4 _ (ヒドロキシメチル）フエニル基、 4 - ( 2—ヒドロキシェチル）フエニル基、 4一（メトキシカルポニル）フエニル基、 4一（エトキシカルポニル）フエニル基、 4一メタンスルホニルフェニル基、 4 - (メチルスルファニル）フエニル基、 4 - (ェチルスルファニル）フエニル基、 4— ( 2—フルォロェチル）フエニル基、 4 _シァノフエニル基、 1 , 3一ベンゾジォキソールー 5—ィル基、ビフエ二ル基、ナフチル基等の芳香族炭素環基； 2—ピリジニル基、 2—フルオロー 5—ピリジニル基、 3—フルオロー 6—ピリジニル基、 2—メチル一 5—ピリジニル基、 2—メトキシ— 5—ピリジニル基、 3—メトキシ— 6—ピリジニル基、 2 _トリフルォロメチル— 5—ピリジニル基、 3—トリフルォロメチルー 6—ピリジニル基、 2—メチルー 5—ピリジニル基、 2—ピリミジニル基、ビラジニル基、ピリダジニル基、 5 _トリフルォロメチルー 2—ピリミジニル基、 5—トリフルォロメチル— 2—ピラジニル基等の芳香族複素環基が例示される。

A r ²として好ましくはフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルォロフエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 4一トリル基、 4—ェチルフエニル基、 4一 ( n—プロピル）フエニル基、 4一（シクロプロピル）フエニル基、 2 - (トリフルォロメチル）フエニル基、 3— (トリフルォロメチル）フエニル基、 4一 (トリフルォロメチル) フエニル基、 4 - (ジフルォロメチル) フエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4— (ジフルォロメトキシ）フエニル基、 4— (トリフルォロメトキシ）フエニル基、 4一（2—ヒドロキシェチル）フエニル基、 4- (2—フルォロェチル）フエニル基、 4- (1—メチルプロピル） —フエ二ル基、 2, 4ージメチルフエニル基、 4—フルオロー 3—メチルフエニル基、 3—フルオロー 4ーメトキシフエ二ル基、 4ーメチルチオフエニル基、 4—ァセチルフエニル基、 4—メタンスルホエルフェニル基、 4ーメチルスルファニルフエニル基、 4一シァノフエニル基、 1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル基、 2—ナフチル基、 2—ピリジニル基、 2—メトキシー 5—ピリジニル基、 3—メトキシー 6—ピリジニル基、 2—メチル _ 5—ピリジニル基、（2—トリフルォロメチル）一 5—ピリジニル基、（3—トリフルォロメチル） —6—ピリジニル基、 2—ピリミジニル基等が推奨される。

Wとしては、

W1)結合手、

W2)- (CH₂) n-CONH- (CH₂) m—、

W3)- (CH₂) n-NHCO- (CH₂) m—、

W4)- (CH₂) n-OC (=〇) 一 (CH₂) m—、

W5)- (CH₂) n-C (=0) O— (CH₂) m -、

W6)- (CH₂) n—〇一 (CH₂) m―、

W7)- (CH₂) n-S (=0) kl- (CH₂) m -、

W8)- (CH₂) n-NH- (CH₂) m -、

W9)- (CH₂) k2—及び

W10) - (CH₂) n-CH-CH- (CH₂) m—、からなる群から選択される基が例示される。

Wにおいて一（CH₂) —又は— NH—における 1又は 2個の水素原子は、 R ⁷で置換されていてもよい。 R⁷は、炭素数 1〜3のアルキル基を表すか、又は A r ²が置換基を有する場合は A r ²上の置換基とともに— （CH₂) k2—を形成する。

m及び nは、独立して、 0〜4の整数を表す。但し 0≤m+n≤4である。

k 1は、 0〜2の整数を表す。 k2は、：！〜 4の整数を表す。

具体的な Wとしては、

W1)結合手（単結合）、

W2)- (CH₂) n— CONH— (CH₂) m—として、一 CONH -、

一 CH₂— CONH—、

― (CH₂) ₂ - CONH—、

一 (CH₂) ₃ - CONH -、

一 CONH— CH₂—等が例示され、

3)- (CH₂) n— NHCO— (CH₂) m—として、一 NHCO—、

一 CH₂— NHCO—、

- (CH₂) ₂ - NHCO -、

- (CH₂) ₃ - NHCO—、

·—NHCO— CH₂—等が例示され、

W4)- (CH₂) n-OC (=0) ― (CH₂) m—として、

•— OC (=0) 一、

• 一 CH₂ -〇C (=0) 一、

• - (CH₂) ₂ -〇C (=0) 一、

·― (CH₂) 3-OC (=0) 一、

•—CH₂— OC (=0) 一 CH₂—等が例示され、 W5)- (CH₂) n-C (=〇） O— (CH₂) m—として、

•一 C (=〇）〇一、

•一 CH₂— C (=0) 〇一、

·― (CH₂) ₂-C (=0) 〇一、

•― (CH₂) 3-C (=〇) O -、

• 一 (CH₂) ₄-C (=〇） O -、

·— CH₂— C (=0) 〇— CH₂_等が例示され、

W6)- (CH₂) n-O- (CH₂) m—として、 •—〇一、

• 一 CH₂—〇一、

•—〇一 CH₂ -、

• -O-CH (CH₃) 一

·一〇_ (CH₂) ₂—、

• -0- (CH₂) ₃ -、

• 一 CH₂—〇— CH₂—、

• 一 (CH₂) ₂ -〇_CH₂—、

•— CH (CH₃) 一 O— CH₂—

- -CH (CH₃) _CH₂—〇— CH₂—等が例示され、 W7)- (CH₂) n-S (=〇） kl- (CH₂) m—として、

• ― ―し H₂―、

' 一 CH₂— S_CH₂—、

• 一 (CH₂) ₂— S— CH₂ -、

·— S— (CH₂) ₂_、

• -S- (CH₂) ₃—、

•— S (=0) 一 CH₂—、

• -S (=0) 一 (CH₂) ₂—、

•— S (=0) ₂— CH₂ -、

· 一 S ( =〇) ₂— (CH₂) ₂—等が例示され

W8)- (CH₂) n-NH- (CH₂) m—として、

• _NH—、

.—題一 CH₂—、

• -CH₂ - NH - CH₂ -、

'― (CH₂) ₂ - NH - CH₂—、

•— NH - (CH₂) ₂ -、

• 一 NH— (CH₂) ₃—等が例示され、

W9)- (CH₂) k2—として、

•— CH₂—、 • 一 (CH₂) ₂_、

• 一 (CH₂) ₃-、

• 一 (CH₂) ₄一等が例示され、

W10)- (CH₂) n— CH=CH— (CH₂) m—として、

• _CH=CH—、

•— CH₂— CH=CH—等が例示される。

更に、置換基 W中、（CH₂) 又は（NH) における 1〜 2個の水素原子が A r ²上の置換基とともに— （CH₂) k2—を形成するものとしては、下記の構造のものが例示される。

[式中、 Ar A r ²及び mは前記に同じである。 ]

Wとして好ましくは、

W2)- (CH₂) n-CONH- (CH₂) m—、

W3)- (CH₂) n-NHCO- (CH₂) m―、

W6)- (CH₂) n—〇一 (CH₂) k2—、

W7)- (CH₂) n— S (=〇） kl- (CH₂) m—及び

W9)- (CH₂) k2—等が推奨され、より好ましくは、

• -CONH-

• -NHCO-

•一〇— CH₂—

• -0-CH (CH₃) 一一 CH₂ - O - CH₂ - ー〇一 (CH₂) ₂ - - O - (CH₂) ₃ - - (CH₂) ₂ - O - CH₂ - ·— CH₂—〇— (CH₂) ₂ -

-CH (CH₃) —〇一 CH₂—

— CH (CH₃) 一 CH₂—〇_CH₂— 一 S— CH₂—

- (CH₂) ₂ - · - (CH₂) ₃ -

- (CH₂) ₄—等が推奨される。

一般式 [I] で表される化合物において好ましい形態としては、 1) 一般式 [I一 a]

で表される化合物、

2) 一般式 [I -b]

で表される化合物、

3) 一般式 [I一 c]

で表される化合物、

4) 一般式 [I— d]

【l-d】

で表される化合物、等が挙げられ、特に一般式 [I一 a] で表される化合物が推奨される。

一般式 [I] で表される化合物として具体的には、

• N -イソプロピル- N -メチル - 6 - { 5 - [ 4 - (トリフルォロメチル）フエネチル] - 1, 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル }-1Η -ベンズイミダゾ一ル- 2-ァミン、 · N -ィソプ口ピル- N -メチル- 6- (5-{[4- (トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル 2, 4-ォキサジァゾ一ル -3-ィル） - 1 H-ベンズィミダゾ一ル-

2 -ァミン、

• 6 - {5-[ (4-クロロフエノキシ) メチル ]- 1, 2, 4 -ォキサジァゾール- 3- ィル}- N-ィソプロピル -N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、 · 6- {5- [ (4-フルオロフエノキシ) メチル ]- 1, 2, 4-ォキサジァゾ一ル-

3 -ィル}- N-ィソプロピル -N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

• N-イソプロピル- N-メチル -6- ( 5 -{1- [4 -（トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル }-1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾール- 2-ァミン、

· N-イソプロピル- N-メチル -6-[5- ({[4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }メチル )-1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ル- 3-ィル] -1H-ベンズイミダゾ一ル -2-ァミン、

• N -イソプロピル- N -メチル- 6-(5-{2- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル }- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

· 6- (5- { [(クロ口ベンジル）ォキシ]メチル }-1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル） - N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

• 6- (5- {[ (フルォロベンジル）ォキシ]メチル 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル） - N -ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

• 6- (5- {[ (ベンジル）ォキシ]メチル }- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-ィル ) -N-イソプロピル- N-メチル -1H -ベンズイミダゾール- 2-ァミン、

• N- (2-メトキシェチル） -N-メチル -6- (5 -{[4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]メチル }- 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-ィル） -1H-ベンズィミダゾール -2-ァミン、 '

• N -ェチル -N -メチル- 6 -（5- {[4_ (トリフルォロメチル）フエノキシ]メチル }-1, 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾール- 2-アミン、

• N-イソブチル -N-メチル- 6- (5- {[4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]メチル }- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-ィル） '-1H -ベンズイミダゾール- 2 - ァミン、

· 6- (5- {[(4-クロロフエネチル）ォキシ]メチル }-1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル） - N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

• 6-(5- { [(フルオロフエネチル）ォキシ]メチル }- 1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル） -N -ィソプロピル- N -メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

• N-イソプロピル- N-メチル - 6- (5- {[ (フエネチル）ォキシ]メチル }- 1, 2， 4 -ォキサジァゾール- 3 -ィル) -1H-ベンズイミダゾール- 2-ァミン、

• N-ィソプロピル - N-メチル- 6- [5- ({1- [4- (トリフルォロメチル）フェニル ]エトキシ }メチル )- 1， 2， 4-ォキサジァゾール -3-ィル] -1H-ベンズイミダゾール -2 -ァミン、

• ( 3 - { 2 - [イソプロピル（メチル)ァミノ]- 1 H -べンズィミダゾール- 6ーィル} - 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 5-ィル）メチル 4-クロ口べンゾーエ-ト、

• 6-{5-[ (4-クロ口フエニル）プロピル]- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3- ィル} - N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、

• N- (sec -プチル） - N-メチル - 6-(5_{[4- (トリフルォロメチル）フエノキシ ]メチル }- 1， 2, 4 -ォキサジァゾール- 3 -ィル) - 1 H-ベンズィミダゾ一ル-

2-ァミン、

• 6-(5- {[(3-フルオロフエネチル）ォキシ]メチル }- 1， 2, 4-ォキサジァゾール - 3-ィル） -N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズイミダゾール- 2-アミン、

· N-イソプロピル- 6- {5- [ (2-フエニルプロピルォキシキシ）メチル] - 1， 2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル} - N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、

• N-ィソプロピル- N-メチル- 6 - [ 5 - ( 4 -フエニルブチル) - 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3 -ィル） - 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

· N-イソプロピル- N-メチル -6 - {5- [ (フエノキシ）プロピル]- 1， 2， 4- ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル}一 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、

- 6-{5-[ (2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 2-ィルォキシ）メチル 2, 4 -ォキサジァゾール -3-ィル }-N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H -べンズイミダゾ一ル -2-ァミン、

· 6- (5_{[(2-フルオロフエネチル）ォキシ]メチル }- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 -ィル） - N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H -ベンズィミダゾール- 2 -アミン、

• 6- (5- {[4_クロ口（メチル）ァニリノ]メチル 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル） - N-ィソプロピル - N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、 · N-イソプロピル - N、 5 -ジメチル- 6- (5- {[4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]メチル }- 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

• 6-{5-[ (4-ェチルフエノキシ）メチル ]- 1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 3- ィル }- N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、 • N-ィソプロピル- N-メチル- 6 - ( 5 - { [ ( 6 -メチル- 3 -ピリジル）ォキシ]メチル }- 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-ィル) -1H -ベンズイミダゾ一ル- 2-アミン、

• N-イソプロピル- N-メチル -6- {5- [ (4-メトキシフエノキシ）メチル] - 1, 2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル }-1Η-ベンズイミダゾール- 2-ァミン、

. 6-{5-[ (4-フルォロ- 3 -メチルフエノキシ）メチル ]- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 -ィルト N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 - ァミン、

• 6-{5-[ (2， 4-ジフルオロフエノキシ) メチル ]- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 -ィル}- N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 _アミン、

• 6_{5- [ (1, 3-ベンゾージォキソ-ル- 5-ィルォキシ）メチル ]-1， 2， 4 -ォキサジァゾール- 3-ィル }_N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H -べンズィミダゾール -2-ァミン、

· N-イソプロピル- N-メチル -6- {5-[ (2-ナフチルォキシ）メチル ]- 1， 2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル }- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2-了ミン、

• 6- (5_{[(sec-プチル）フエノキシ]メチル 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル) - N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H -ベンズィミダゾ一ル- 2-了ミン、

• 6-{5-[ (2, 4-ジクロロフエノキシ）メチル ]- 1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル} - 1 H -ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、

• 6-{5-[ (3, 4-ジクロロフエノキシ）メチル ]- 1, 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル }- N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、

- 6-{[([1, -ビフエ二ル]- 4-ィルォキシ）メチル ]-1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 -ィル }- N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H -べンズィミダゾール- 2 -ァミン、

• N -ィソプロピル- N-メチル- 6 - ( 5 - { [ ( 4 -メチルフエニル）スルファニル]メチル 2， 4-ォキサジァゾール -3-ィル） - 1H-ベンズイミダゾール- 2- ァミン、

• N-イソプロピル- N-メチル -6- (5- {2- [4- (メチルスルファニル）フエノキシ]メチル }-l， 2, 4 _ォキサジァゾール- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾール- 2 -ァミン、

• N-ィソプロピル- N-メチル- 6 - ( 5 - {[ 4 - (トリフルォロメトキシ）フエノキシ ]メチル }- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-ィル） -1H-ベンズイミダゾ一ル- 2-ァミン、

• N-イソプロピル _6-{5- [ (4-イソプロピルフエノキシ）メチル ]- 1， 2,

4 -ォキサジァゾール- 3 -ィル }- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

• 6-{5-[ (2， 4 -ジメチルフエノキシ）メチル ]-1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル}- N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、 · N-イソプロピル- N-メチル - 6_{5- [ (4-メチルフエノキシ）メチル] - 1,

2， 4 -ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル} _ 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、

• N-イソプロピル- N-メチル- 6— [5-({[4- (トリフルォロメチル)フェニル]スルファ二ル}メチル )-1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 3 -ィル] - N-メチル- 1 H- ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

· N-イソプロピル- N-メチル - 6-{5- [ (4-プロピルフエノキシ）メチル ]-1， 2, 4 -ォキサジァゾール- 3 -ィル}一 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -ァミン、

• 6-{5-[ (4-ァセチルフエノキシ）メチル ]-1， 2, 4_ォキサジァゾ一ル-

3 -ィル} - N -ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ァミン、

• 2 - { 4 _ [ ( 3 - { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ] -1 H -べンズィミダゾール- 6-ィル }- 1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 5-ィル）メトキシ]フエ二ル}-1-エタノ-ル、 '

• 6- (5_{[4_(2-フルォロェチル）フエノキシ]メチル 2， 4 -ォキサジァゾール- 3 -ィル） - N-ィソプロピル- N-メチル- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 2 - ァミン、

· N- ( 1 - { 2 - [イソプロピル (メチル)ァミノ]- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 6 -ィル} - 1 H-ィミダゾール- 4 -ィル) - 4 - (トリフルォロメチル)ベンズァミド、

• 4 -フルォ口- N- ( 5 - { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1 H-ベンズイミダゾール -6-ィル } - 1， 3, 4 -チアジアゾール -2-ィル）ベンズアミド、

• N-イソプロピル- N -メチル- 6-{2- [4- (トリフルォロメチル）フェネチル] - 2H-1, 2, 3， 4 -テトラゾール- 5-ィル }-1Η-ベンズイミダゾ一ル- 2-ァミン等が例示され、

より好ましくは、

• N—イソプロピル— N—メチルー 6— { 5 - [4 - (トリフルォロメチル）フエネチル] 一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• N—イソプロピル— N—メチル— 6— （5— { [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル } _ 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

· 6— { 5 - [ (4ークロロフエノキシ）メチル] — 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3— ^ Γル} 一 N—イソプロピル— N—メチル— 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチル一 6— [5 - ( { [4- (トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ } メチル） - 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィル] _ 1H—べンズイミダゾール— 2—ァミン、

• 6— (5- { [ (クロ口ベンジル）ォキシ] メチル } 一 1， 2, 4—才キサジァゾールー 3—ィル) —N—イソプロピル一 N—メチル— 1H—ベンズィミダゾール— 2—ァミン、

• 6— (5 - { [ (フルォロベンジル）ォキシ] メチル } _ 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル) 一 N—イソプロピル— N—メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ァミン、

• 6— （5— { [ (ベンジル）ォキシ] メチル } — 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル）一 N—イソプロピル—N—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ル― 2ーァミン、

· 6— (5— { [ (フルオロフエネチル）ォキシ] メチル } 一 1， 2， 4ーォキサジァゾ一ルー 3 _ィル) —N—イソプロピル一 N—メチル— 1H—べンズイミダゾール— 2—ァミン、

• N—イソプロピル— N—メチル—6— （5— { [ (フエネチル）ォキシ] メチル} 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ル _ 3—ィル）一 1H- ル—2—ァミン、

• N— (sec—プチル） — N—メチルー 6_ (5— { [4一（トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル } - 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 1 H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

· 6— { 5 - [ (2, 3—ジヒドロー 1H—インデンー2—ィルォキシ）メチル] — 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } —N—イソプロピル一 N—メチルー 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• 6— { 5 - [ (4—ェチルフエノキシ）メチル] 一 1， 2， 4ーォキサジァゾールー 3—ィル } 一 N—イソプロピル一 N—メチル _ 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ァミン、

• N—イソプロピル一N—メチル一6— {5- [ (4ーメトキシフエノキシ）メチル] _ 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• 6— {5- [ (2, 4ージクロロフエノキシ）メチル] 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } — 1H—ベンズイミダゾール—2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチル—6— （5— { [ (4—メチルフエニル）スルファニル] メチル } 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 1H—ベンズィミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6— (5 - {2- [4- (メチルスルファ二ル）フエノキシ] メチル } - 1, 2, 4一ォキサジァゾール一 3—ィル） ― 1

H—ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6— (5— { [4一（トリフルォロメトキシ）フエノキシ] メチル } - 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル）一 1 H—ベンズィミダゾール一 2—ァミン、

· Ν—イソプロピル一 6— {5- [ (4—イソプロピルフエノキシ）メチル] 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 Ν—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

• Ν— ^ Γソプロピル一 Ν—メチル— 6— {5- [ (4ーメチルフエノキシ）メチル] — 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ル— 3—ィル } 一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチル _ 6— [5— ( { [4一（トリフルォロメチル）フエニル] スルファニル } メチル） —1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3— ィル] —N—メチルー 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

· N—イソプロピル一 N—メチルー 6— {5- [ (4—プロピルフエノキシ）メチル] 一 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• 6 - (5— { [4一（2—フルォロェチル）フエノキシ] メチル } — 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 N—イソプロピル一 N—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• N— （1一 {2— [イソプロピル（メチル）ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル } 一 1H—イミダゾ一ル _4_ィル) -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド、

· 4—フルオロー N— (5 - {2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ] — 1H— ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 1, 3， 4—チアジアゾールー 2 _ィル）ベンズアミド等が推奨される。

一般式 [I] で表される化合物の製造方法

一般式 [I] で表される化合物は、例えば以下の製造方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。

製造方法 1

製造方法 1は、一般式 [I一 a] で表される化合物の製造方法である。この方法によれば、化合物丄を原料として 6段階の反応により一般式 [I一 a] で表される化合物を得ることができる。反応式 1

[式中、 B¹, B²、 B³、 R\ R²、 Ar²及び Wは、前記に同じである。 ] 工程 1—1 ：市販の化合物丄を水酸化パラジウム、パラジウムカーボン等の触媒を用いてアミノ基を還元して化合物とする。還元反応の条件は、 WO02Z4 0019号を参照できる。

工程 1— 2 :化合物を、反応溶媒中、 1， 1 ' —力ルポニルジイミダゾール (以下、「CD I」ということがある。）を用いて環化して化合物 J_とする。 CD Iの使用量としては、 1モルの化合物こ対し 1〜 5モルが例示され、好ましくは 1〜 3モルが推奨される。反応温度としては、 0 °C〜 1 5 0 が例示され、好ましくは 2 0 °C〜： L 0 0 °C が推奨される。又、反応時間としては、通常 1〜2 4時間が例示される。

反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「T H F」という。）、 1， 4一ジォキサン（以下、「ジォキサン」という）、ァセト二トリル、酢酸ェチル、塩化メチレン、クロ口ホルム、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」という）等が例示される。

環化反応後、化合物 Aを含む反応混合物から従来公知の方法により化合物 J_を単離精製し、又は単離精製することなく、好ましくは単離精製し、次工程を行うことができる。ここで単離精製の方法としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー (プレパラティブ T L C) 等が例示できる。又、この単離精製の工程は、以下の製造方法の各工程においても同様に行うことが可能である。

工程 1—3 ：化合物 Aとォキシ塩化リンとを、好ましくは加熱下で反応させることにより化合物 Aとする。

ォキシ塩化リンの使用量としては、 1モルの化合物に対して 1〜2 0モルが例示され、好ましくは 3〜1 0モルが推奨される。

反応温度としては、 5 0 °C〜加熱還流下が例示され、好ましくは 7 0 °C〜加熱還流下が推奨される。又、反応時間としては 1〜2 4時間が例示される。

当該反応は、無溶媒又は反応溶媒中で行うことが可能であり、反応溶媒を用いる場合の溶媒としてはベンゼン、トルエン等が例示される。

工程 1一 4 ：化合物と化合物 Aとを反応させ化合物とする。

即ち、化合物と化合物とを、好ましくは不活性溶媒の存在下、 2 0 °C〜2 0 0 °C、好ましくは 5 0 °C〜 1 5 0 °Cにて、 1 0分〜 4 8時間、好ましくは 1〜 2 4時間加熱することにより化合物を得る。この反応は、封管（sealed tube) 中で行うことができる。 .

不活性溶媒としては、例えばジォキサン、 TH F、ァセトニトリル、 DM F、ジメチルスルホキシド（以下、「DM S O」という）、アセトン等が例示され、好ましくはジォキサン、 DM F、 D M S〇等が推奨される。

化合物の使用量としては、 1モルの化合物 4に対し 1〜 5 0モルが例示され、好ましくは 2〜1 0モルが推奨される。

反応後、得られた化合物を工程 1一 2で示した方法にて精製すればよい。工程 1一 5 ：化合物を反応溶媒中でヒドロキシルァミンと反応させることにより、一般式 [ I I ] で表される化合物とする。

ヒドロキシルァミンの使用量としては、 1モルの化合物^ Jこ対し 1〜1 0 0モルが例示され、好ましくは 3〜 2 0モルが推奨される。

反応温度としては、 2 0 °C〜 1 5 0 °Cが例示され、好ましくは 5 0 °C〜 1 0 0 が推奨される。又、反応時間としては、 1〜2 4時間が例示される。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールが例示される。工程 1一 6 ：この方法は、 1 ) 一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [ I I I ] で表される化合物とを反応溶媒中で縮合し、次いで、 2 ) 得られた生成物を単離し又は単離することなく環化することにより、一般式 [ I - a ] で表される化合物を得るものである。

1 ) 縮合反応

当該縮合反応は、ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方法、例えぱ「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、 1 9 8 3年）に記載されている方法により行うことができる。

この反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばァセトニトリル、塩化メチレン、クロ口ホルム、 TH F、 DM F、ピリジン、ジグリム等又はその混合溶媒等が例示される。

又、縮合反応は、縮合剤の存在下に行うことが好ましく、縮合剤としては、例えば N， N，ージシクロへキシルカルポジイミド、 2—クロロー 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリウムクロライド、 N, N ' —ジイソプロピルカルポジイミド、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド、 1一（ 3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（以下、「W S C - H C 1」という。）、ベンゾトリアゾールー 1一ィルォキシ—トリス— （ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート、ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシートリス—ピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフエ —ト、プロモトリス— （ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエート、ジフエニルりん酸アジド、 1， 1， —力ルポニルジイミダゾ一ル等が例示される。

縮合剤の使用量としては、通常、一般式 [I I I] で表される化合物 1モルに対し 1モル〜過剰モルが例示され、好ましくは 1モル〜 1. 5モルが推奨される。反応温度は、通常、一 50 °C〜 100 °Cが例示され、好ましくは— 20 °C〜 5 ot:が推奨される。

反応時間は、通常、 30分間〜 7日間が例示され、好ましくは 1時間〜 24時間が推奨される。

一般式 [I I I] で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式 [I I] で表される化合物とを反応させることによつても一般式 [I 一 a] で表される化合物を製造することもできる。

一般式 [I I I] で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸八ロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。これらの反応性誘導体は、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、 1983年）を参照に容易に調製可能である。

一般式 [I I I] で表される化合物の酸ハロゲン化物は、一般式 [I I I] で表される化合物を従来公知の方法に従いハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チォニル、三塩化りん、五塩化りん、ォキシ塩ィ匕りん、三臭化りん、ォキサリルクロリド、ホスゲン等が例示される。

一般式 [I I I] で表される化合物の混合酸無水物は、一般式 [I I I] で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばトリェチルァミン等のァミンの存在下、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチル等のクロ口炭酸アルキル；ビバ口イルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。

一般式 [I I I] で表される化合物の活性エステルは、一般式 [I I I] で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えば N, Ν' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド等の縮合剤の存在下、例えば Ν—ヒドロキシスクシンイミド、 Ν—ヒドロキシフタルイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（以下、「H〇BT」という。 ) 等の N—ヒドロキシ化合物； 4一二トロフエノール、 2, 4—ジニトロフエノール、 2, 4, 5—トリクロ口フエノール、ペンタクロロフエノール等のフエノール化合物等と反応させることにより得ることができる。

一般式 [I I I] で表される化合物の活性アミドは、一般式 [I I I] で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えば 1, 1' 一力ルポニルジイミダゾ一ル、 1, 1' 一力ルポニルビス（2—メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。

一般式 [I I I] で表される化合物の反応性誘導体の使用量としては、通常、一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対し 0. 5モル〜過剰モルが例示され、好ましくは 1モル〜 1. 5モルが推奨される。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、該溶媒としては、例えばァセトニトリル、塩化メチレン、クロ口ホルム、 THF、 DMF、ピリジン、ジグリム等又はその混合溶媒等が挙げられる。

また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。

特に酸ハロゲン化物、混合酸無水物を用いる反応においては、塩基として例えばトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基を用いることができる。

塩基の使用量としては、通常、一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対し 1モル〜過剰モルが例示され、また該塩基が液体である塲合には、該塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。

一方、上記のいずれの反応性誘導体を用いる反応においても、反応促進のための触媒としてジメチルァミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能である。該触媒の使用量としては、前記反応性誘導体 1モルに対し 0. 1~5モルが例示され、好ましくは 0. 1〜0. 5モルが推奨される。

前記反応性誘導体を用いる場合の反応温度としては、通常、一 50°C〜100 °Cが例示され、好ましくは一 20°C〜50°Cが推奨される。反応性誘導体を用いる場合の反応時間としては、通常、 5分間〜 7日間が例示され、好ましくは 3 0分間〜 2 4時間が推奨される。

2 ) 環化反応

1段階目で得られた反応生成物を、単離し、又は単離することなく、加熱することにより環化反応を行う。

反応温度としては、 2 0 °C〜1 5 0 °Cが例示され、好ましくは 5 0 °C〜1 1 0 °Cが推奨される。又、反応時間としては 3 0分〜 1 8時間が例示される。

生成物を単離しない場合は、 1段階目（縮合反応）で用いた反応系でそのまま環化反応を行うことが可能であり、生成物を単離する場合は、単離後、 1段階目で用いたものと同じ反応溶媒中で環化反応を行えばよい。

尚、 1段階目の反応において、 2段階目の環化反応が一部進行することがある。一般式 [ I I I ] で表される化合物は、市販の化合物を使用できる他、公知の方法、例えば [ジャーナル ·ォブ ·オルガニック ·ケミストリー（Jornal of Organic Chemis try)、 5 巻、 5854頁 (1989年）、 61卷、 6326頁 (1996年） , ] に記載の方法に準じて調製することも可能である。

製造方法 2

製造方法 2は、一般式 [ I - b ] で表される化合物の製造方法である。

反応式 2

[式中、 Xは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、 p—トルエンスルホニルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基等の脱離基を表し、 B ¹ B ²、 B ³、 R ¹ , R ²、八1~ ²及び\ は、前記に同じである。 ]

工程 2— 1 ：反応溶媒中、塩化マグネシウムの存在下、化合物丄とアジ化ナトリゥムとを反応させることにより化合物を得る。

アジ化ナトリゥムの使用量としては、 1モルの化合物丄に対し 1〜 1 0モルが例示され、好ましくは 2〜4モルが推奨される。

塩化マグネシウムの使用量としては、 1モルの化合物丄に対し、 0 . 5〜5モルが例示され、好ましくは 1〜 3モルが推奨される。

反応溶媒としては、 DM F、 N—メチルピロリドン等が例示される。

反応温度としては、 5 0 °C〜 2 0 0 が例示され、好ましくは 8 0 °C〜 1 5 0 が推奨される。又、反応時間としては 1〜2 4時間が例示される。工程 2— 2 ：反応溶媒中、塩基存在下、化合物丄と化合物とを反応させることにより、化合物を得る。

化合物の使用量としては、 1モルの化合物: Lに対して 0 . 5〜 5モルが例示され、好ましくは 1〜 3モルが推奨される。

塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。又、塩基の使用量としては、 1 モルの化合物こ対して 0 . 5〜5 . 0モルが例示され、好ましくは 1 . 0〜3 . 0が推奨される。

反応溶媒としては、ァセトニ卜リル、アセトン、 TH F、 DMF、塩化メチレン等が例示される。

反応温度としては、 0 °C〜 1 0 0 が例示され、好ましくは 2 0 °C〜 8 0 が推奨される。又、反応時間としては、 1〜2 4時間が例示される。

工程 2— 3 ：化合物を原料として、工程 1一 1から工程 1—4に準じて反応を行い、一般式 [ I—b ] で表される化合物とすることができる。

尚、化合物 Aは、市販の化合物を使用できるほか、後述の化合物 1 1

OH) を原料として公知の方法により調製することも可能である。

製造方法 3

製造方法 3は、一般式 [ I一 a l ] で表される化合物の製造方法である。この方法は、一般式 [ I— a ] で表される化合物において、 Wが、 W6)、 W7)又は W8) の場合に適した製造方法である。

反応式 3

[式中、 Y¹は、一 ΝΗ—、 —〇—又は一 S—を表し、 13¹、 B²、 B³、 R R ²及び Ar²は、前記に同じである。 n2は、 0〜4の整数を表す。 ]

工程 3— 1 ：この方法は、 1) 一般式 [I I] で表される化合物とクロロアセチルクロライドを反応溶媒中で縮合し、次いで、 2) 得られた生成物を単離し又は単離することなく環化することにより、化合物 10を得るものである。

1) 縮合反応：一般式 [I I] で表される化合物とクロロアセチルクロリドとを反応させ、化合物 10とする。

クロロアセチルクロリドの使用量としては、一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対し 0. 5~ 5モルが例示され、好ましくは 1〜1. 5モルが推奨される。

当該反応は、塩基の存在下で反応を行うことが可能であり、塩基としてはトリェチルァミン、ピリジン等が例示される。又、塩基の使用量としては、クロロアセチルクロリド 1モルにつき 1〜 5モルが例示される。又、反応溶媒としては、工程 1一 6に記載のものが使用可能である。

反応温度としては一 50 〜 50 °Cが例示され、好ましくは一 20 °C〜 20 °C が推奨される。又、反応時間としては 5分〜 12時間が例示される。

2) 環化反応

1段階目で得られた反応生成物を単離し、又は単離することなく、加熱することにより環化反応を行う。

反応温度としては、 2 0 °C〜 1 5 0 °Cが例示され、好ましくは 5 0 °C〜 1 3 0 °Cが推奨される。又、反応時間としては 3 0分〜 1 8時間が例示される。

尚、生成物を単離しない場合は、 1段階目で用いた反応系でそのまま環化反応を行うが、生成物を単離する場合は、単離後、 1段階目で用いたものと同じ反応溶媒中で環化反応を行えばよい。

工程 3— 2 ：化合物 1 0と化合物 1 1とを、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下、反応させて（アルキル化反応）、一般式 [ I一 a l ] で表される化合物とする。

化合物 1 1の使用量としては、 1モルの化合物 1 0に対して 0 . 5〜5モルが例示され、好ましくは 1〜2モルが推奨される。

具体的な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミン、ピリジン等の有機塩基が例示される。

塩基の使用量としては、 1モルの化合物 1 0に対し、 0 . 5〜 1 0モルが例示され、好ましくは 1〜3モルが推奨される。

反応溶媒としては、ァセトニトリル、アセトン、 TH F、 DM F、塩化メチレン等が例示される。

反応温度としては、 0〜 1 5 0 ⁿCが例示され、好ましくは 4 0〜 1 0 0 °Cが推奨される。又、反応時間としては 1〜2 4時間が例示される。

尚、化合物 1 1は、市販の化合物を使用することが可能であり、又、一般式 [ I I I ] で表される化合物の低級アルキルエステルを還元し、 Y ¹が 0である化合物 1 1とすることができる。そして得られた化合物を、公知の方法、例えば「コンプレヘンシブ ·オルガニック · トランスホーメーション（R. C . L a r o c k、 V C H、 1 9 8 9年）」に記載の官能基変換により、 Y ¹が NH又は Sである化合物 ϋへと変換可能である。

製造方法 4

製造方法 4は、一般式 [ I一 1 ] で表される化合物、即ち、一般式 [ I ] で表される化合物において Wが W2)である化合物を製造するに適した方法である。反応式 4

[式中、 B¹, B²、 B³、 R¹, R²、 Ar ¹ 八1" ²及び11 1は、前記の通りである。 ]

一般式 [IV] で表される化合物と一般式 [V] で表される化合物とを、工程 1一 6に準じて縮合することにより、一般式 [1 -1] で表される化合物を得るものであり、反応条件、縮合に使用する試薬等は工程 1一 6に記載のものを適用可能である。

尚、一般式 [V] で表される化合物は市販の化合物を用いるか、公知の方法又は一般式 [I I I] の化合物の合成に準じて調製することが可能である。

又、一般式 [IV] で表される化合物は、製造方法 A又は製造方法 Bにより調整することができる。

製造方法 A 反応式 A

[式中、 B B²、 B³、 R¹及び R²は、前記に同じである。 ]

化合物 12と化合物 13とを、反応溶媒中、縮合して化合物 14とする。化合物 13の使用量としては、 1モルの化合物 12にっき 0. 5〜5モルが例示され、好ましくは 1〜2モルが推奨される。

反応溶媒としては含水メ夕ノ一ル、含水エタノ一ル等が例示される。

反応温度としては、 0〜： L 00 °Cが例示され、好ましくは 10〜 40 °Cが推奨される。又、反応時間としては、 1〜24時間が例示される。

得られた化合物 14は、工程 1— 1に準じて二ト口基を還元することにより、一般式 [I V-c] で表される化合物とすることができる。

製造方法 B

[式中、 B¹, B²、 B³、 R¹及び R²は、前記に同じである。 ]

化合物 6とチォセミカルバジドとをトリフルォロ酢酸（以下、「TFA」という。）溶媒中、加熱することにより、一般式 [IV— d] で表される化合物を得る。

チォセミカルバジドの使用量としては、 1モルの化合物 JJこ対し 0. 5〜5モルが例示され、好ましくは 1〜3モルが推奨される。

反応温度としては 30〜 100 °Cが例示され、好ましくは 50 10 o°cが推奨される。又、反応時間としては、 1〜24時間が例示される。

尚、化合物 12は、製造方法 Cにて容易に調製可能である。

反応式 c

5 4

[式中、 B¹ B²、 B³、 R¹及び R²は、前記に同じである。 ]

市販の化合物 15と化合物 5とを、好ましくは不活性溶媒の存在下、 20 〜 200°C、好ましくは 50°C〜15 O にて、 10分〜 48時間、好ましくは 1 〜24時間加熱することにより化合物 1 6を得る。尚、この反応は、封管 (sealed tube)中で行うことができる。

不活性溶媒としては、例えばジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等が例示され、好ましくはジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が推奨される。

化合物の使用量としては、 1モルの化合物 15に対し 1〜 50モルが例示され、好ましくは 2〜 10モルが推奨される。

得られた化合物 16を、工程 1—1に準じて還元反応を行うことにより化合物 2を得ることができる。

製造方法 5

製造方法 5は、一般式 [I一 2] で表される化合物、即ち、一般式 [I] で表される化合物において Wが W3)又は W4)である場合に適した製造方法である。

[式中、 Y²は、 — NH₂又は一 OHを表し、 B B²、 B³、 R R²、 Ar ² 及び n lは、前記に同じである。 ]

ここでは、 Y²が NH₂の場合はアミド化反応となり、 Y²が OHの場合はエステル化反応となるが、化合物 17と化合物 18とを工程 1—6に準じて反応を行うか（Y²が NH₂の場合）、又は化合物 1 7と化合物 1 8とを従来公知のエステル化反応をすることにより（Y²が OHの場合）、各々一般式 [1—2] で表される化合物を得ることができる。

尚、化合物 17は、化合物 6又は化合物 12から公知の方法、例えばジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック ·ケミストリー（ J o u r n a 1 o f He t e r o c yc l i c Ch em i s t r y) 、 26卷、 1393頁、（1989 年）、同、 32巻、 1563頁（1995年）、テトラへドロン（Te t r ah e d r on ) 、 20巻、 46 1頁（1964年）、シンセシス（Syn t h e s i s) , 609頁（1975年）、ジャーナルノォブ ·メディシナル ·ケミス卜リ一 (J ou r n a l o f Me d i c i n a l Ch emi s t r y) 、 38巻、 1355頁（1995年）に記載の方法に準じて調製することが可能である'

化合物 18は、市販の化合物を用いるか、公知の方法又は化合物 11の合成方法に準じて調製することが可能である。

製造方法 6

製造方法 6は、化合物 17を原料として、各種誘導体化する方法を示したものである。

[式中、 B¹ B²、 B³、 R¹, R²、 A r A r Y¹及び n 1は、前記に同じである。

工程 a) ：化合物 17を、例えばメチルエステル化した後に還元することによりアルコールとする。

工程 b) ：工程 a) で得られたアルコールと一般式 [V] で表される化合物とをエステル化反応し、一般式 [I一 3] で表される化合物とする。工程 c) ：工程 a) で得られたアルコールをハロゲン化する。

工程 d) ：工程 c) で得られたハロゲン体と化合物 11とを工程 3— 2に準じて反応を行い、一般式 [I一 4] で表される化合物とする。

工程 e) ：工程 a) で得られたアルコールを酸化するか、又は化合物 17を還元することにより、アルデヒドとする。

工程）：工程 e)で得られたアルデヒドと、所定の wittig試薬とを反応させ、一般式 [I一 5] で表される化合物とする。

工程 h) ：工程 f) で得られた化合物の炭素一炭素二重結合を水素化し、一般式 [1 -6] で表される化合物とする。

尚、製造方法 1〜6の各反応において R ³ (低級アルキル基の場合）の導入方法としては、特に限定されず、従来公知の N—アルキル化反応により行うことが可能であり、例えばシンセシス（Synthesis) 、 124頁、（1981年）等に記載の方法により行えばよい。

製造方法 1〜 6の各反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、ォキソ基、力ルポニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、力ルポキシル基、ォキソ基、力ルポニル基は、適宜、ァミノ基の保護基、水酸基の保護基、力ルポキシル基の保護基又はォキソ基若しくは力ルポニル基の保護基で保護した後に製造方法 1〜 6の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。

「ァミノ基の保護基」としては、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3, 4ージメトキシベンジル基、 o—ニトロべンジル基、 p—二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ビバロイル基等の低級アルカノィル基；ベンゾィル基；フエニルァセチル基、フエノキシァセチル基等のァリールアルカノィル基；メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、プロピルォキシカルポニル基、 t er t _ブトキシカルポニル基等の低級アルコキシカルポニル基；ベンジルォキシカルポニル基、 p—二トロべンジルォキシカルポニル基、フエネチルォキシカルポニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；トリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にァセチル基、ピバロイル基、ベンゾィル基、エトキシカルポニル基、 tert—ブトキシカルボ二ル基等が推奨される。

「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、 tert- プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラエル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—ニトロベンジル基、トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、卜リメチルシリルェトキシメチル基、 tert-プチルジメチルシリル基、ァセチル基等が推奨される。

「力ルポキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基； 2， 2, 2—トリクロロェチル基等の低級ハロアルキル基； 2—プロぺニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、ェチル基、 tert—ブチル基、 2—プロぺニル基、ベンジル基、 ρ—メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。

「ォキソ基又はカルポニル基の保護基」としては、エチレンケ夕一ル、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のァセタール、ケタール等が挙げられる。又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び一般式 [I] で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス •イン 'オーガニック 'シンセシス（P r o t e c t i V e Gr ou s i n Or an i c Syn t he s i s) T. W. グリーン（T. W. G r e ene) 著、 J ohn Wi l ey & S on s社（1981年）参照] 又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば 0. 01モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸ィヒカリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

上記方法で得られた一般式 [I] で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、力ラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィ一等が例示できる。

本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。

一般式 [I] で表される化合物の薬理試験

本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。

薬理試験例 1 (MCH結合阻害試験）

ヒト MCH— 1 Rをコードする cDNA配列 [フエブス ·レターズ（FEBS Le t t e r s) , 398巻、 253頁（1996年）、ピオキミ力 ·ェト - ビオフイジ力 -ァクタ（B i o c h i m i c a e t B i oph i s i c a Ac t a) , 1401巻、 216頁（1998年） ] を、プラスミドベクタ一 p EF/m i cXc y t o (インビトロジェン社製) にクローニングした。得られた発現べクタ一をリポフエクトァミン ·プラス試薬（ライフ ·テクノロジ一社製 ) を用いて宿主細胞 CHO— K1 (アメリカン ·タイプ ·カルチヤ一·コレクシヨン）にトランスフエク卜し、 MCH— 1 R発現細胞を得た。

この MCH— 1 Rを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 50 pMの [¹²⁵ I] MCH (NEN社製）とともに、アツセィ緩衝液（10mM 塩化マグネシウム、 2mM エチレンジァミン四酢酸、 0. 01%バシトラシン及び 0. 2% ゥシ血清アルブミンを含む 5 OmM Tr i s緩衝液、 pH7. 4) 中で 25°C、 1時間インキュベーションした後、グラスフィルター GFZC (ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを 1 OmM 塩化マグネシゥム、 2mM エチレンジァミン四酢酸及び 0. 04% Twe en— 20を含む 50mM Tr i s緩衝液、 H7. 4にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は 1 ヒト MCH存在下で測定し、特異的 [ 1²⁵ I] MCH結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度（I C₅₀値）を求めた。その結果を表 1に示す。

表 1.

上記のとおり本発明の化合物は、 MCH— 1 Rに対する MCHの結合を強力に阻害した。従って、本発明の化合物は、 MCHの受容体結合を阻害することにより、 MCHが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。

一般式 [1 - 1] で表される化合物を含有する医薬組成物

本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、好ましくは肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。

本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプ口ピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルべ一ト、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビエルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の 1 . 0〜1 0 0重量％、好ましくは 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を 0 ~ 9 9 . 0重量％、好ましくは 4 0〜9 9 . 0重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。

本発明の化合物を上記疾患 ·疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人 1日あたり、 0 . 0 1〜2 O m g / k gを 1〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、 0 . 0 0 2〜1 O m g / k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。

コンビネーション療法

本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤 (以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーシヨン療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。

併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、 1 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 3 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。

本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。

上記「糖尿病治療薬」としては、例えば 1)グリダゾン類（glitazones) [例えばシグリダゾン（ciglitazone) 、ダルグリダゾン（dargl itazone) 、エングリダゾン（engl itazone) 、ィサグリダゾン（isagl itazone) (MCC- 555)等] 、ピォグリタゾン（piogl itazone) 、ロシグリダゾン（rosiglitazone) 、卜ログリタゾン (troglitazone) 、 BRL49653, CLX- 0921、 5-BTZD、 GW-0207, LG - 100641、 LY-300512 等の P PARァァゴ二スト； 2)メトホルミン（metformin) 、ブホルミン（buformin) 、フェンホルミン（phenformin) 等のビグアナイド剤； 3)プロテインチ口シンホスファターゼ -IB 阻害剤； 4)ァセトへキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（diabinese) 、グリベンクラミド（glibenclamide) 、グリピジド（glipizideリ、クリブリド（glyburideリ、グリメピリド（glimepiride) 、ダリクラジド（gliclazide) 、グリベンジド（glipentide) 、グリキドン（ gliquidone) 、グリソラミド（glisolamide) 、トラザミド、トルブ夕ミド等のスルホニルゥレア； 5)レパグリニド（repaglinide) 、ナテグリニド（ nateglinide) 等のメグリチニド（meglitinides) 類； 6)ァカルポース（ acarbose) 、アンホンン (adiposine) 、力ミクリホース (camiglibose) 、エミグリテート（emiglitate) 、ミグリトール（miglitol) 、ポグリポース（ voglibose) 、プラジミシン一 Q (pradimicin-Q) 、サルポスタチン（ salbostatin) 、 CKD-71K MDL-25, 673, MDL-73,945 MORI 等の α—ダルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬； 7)テンダミスタツト（tendamistat) 、トレスタチン (trestatin) 、 A 1 3688 等の a—アミラーゼ阻害剤； 8)リノダリリド（ linogliride) 、 A— 4166 等のインスリン分泌促進剤； 9)クロモキシル（ clomoxir) 、エトモキシル (etomoxir) 等の脂肪酸酸化抑制剤； 10)ミダグリゾール（midaglizole) 、ィサグリドール（isaglidole) 、デリグリドール（ deriglidole) 、イダゾキサン（idazoxan) 、エラロキサン（earoxan) 、フルパロキサン（ uparoxan) 等の A2 アン夕ゴニスト； 11)ピオ夕（biota) 、 LP- 100、ノノ、ラヒド、 insulin detemir、 insulin lispro、 insulin glargine、インスリン亜鉛、 Ly s— P r o—インスリン、 GLP- 1 (73-7) 、 GLP1 アミド（7-36) 等のインスリンまたはインスリンミメテイツクス； 12) J T-50K ファルグリタゾール (farglitazar) 等の非チアゾリジンジオン； 13)MK- 0767、 CLX-0940, GW- 1536、 GW-1929, GW- 33, KRP-297, L - 796449、 LR-90及び SB219994等の P P A R α Zァ双ァゴニスト等が挙げられる。

上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、 1)コレステリルァミン、コレセヴェレム (colesevelem) 、コレスチポール (colestipol) 、交差テキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、 Colestid登録商標、 LoCholest 登録商標、 Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤； 2)アトルバス夕チン（atorvastatin ) 、イタパスタチン（itavastatin) 、フルバス夕チン（f luvastatin) 、口バス夕チン（lovastatin) 、プラバス夕チン（pravastatin) 、リバス夕チン（ rivastatin) 、ロスバス夕チン（ rosuvastatin ) 、シンバス夕チン（ simvastatin) 、 Z D _ 4522等の HMG— C o A還元酵素阻害薬； 3) HMG —C o A合成阻害剤； 4)スナトールエステル、 jS—シトステロール、ステロールダルコシド、ェゼチミべ（ezetimibe) 等のコレステロール吸収阻害剤； 5)アバシミべ（avasimibe) 、エフルシミベ（eilucimibe) 、 KY_505、 SMP-709 等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素阻害剤； 6) JTT705、トルセトラビブ (torcetrapib) 、 CP532632, BAY - 63 - 2149、 SC- 591、 SC-795 等の CET P阻害剤； 7)スクワレン合成阻害剤、 8)プロブコール等の抗酸化剤、 9)ベクロフイブラート、ベンザフィブラ一ト、シプロフイブラート、クロフイブラート、ェトフイブラート、フエノフィブラ一ト、ジェン力ベン（gemcabene) 、ジェンフイブロジル（gemfibrozil) 、 GW-7647, BM- 170744、 LY- 518674、フィブリック酸誘導体（例えば Atromid登録商標、 Lopid登録商標、 Tricor登録商標等）等の P PAR aァゴニスト； 10)GW- 4064、 SR-103912 等の F XRレセプターアン夕ゴニスト； 11)GW3965、 T9013137, XTCO-179628 等の L X Rレセプ夕一ァゴニスト； 12) ナイァシン等のリポプロティン合成阻害剤； 13)レニン一アンジォテンシン系阻害剤； 14)ミクロゾーム性トリダリセリド輸送阻害剤； 15)BARA1453、 SC435、 PHA384640, S_435、 AZD7706 等の胆汁酸再吸収阻害剤； 16)G 501516, GW590735 等の P PAR δァゴニスト； 17) トリグリセリド合成阻害剤； 18)LAB687、 CP346086 等の MTTP阻害剤； 19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー； 20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤； 21)血小板凝集阻害剤； 22)MK- 591 等の 5一リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。

上記「高血圧治療薬」としては、例えば 1)クロ口チアリドン、クロロチアジド、ジクロロフエナミド、ヒドロフルォロチアジド、インダパミド（indapamide ) 、ヒドロクロ口チアジド等のチアジド系；ブメ夕ニド（bumetanide) 、エサクリニック酸 (ethacrynic acid) 、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミ口リド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、ェピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤； 2)ァセブトロール（acebutolol) 、ァテノロール、ベタゾロール（betaxolol) 、ベバントロール（bevantolol) 、ビソプロ口一ル（bisoprolol) 、ポピンドロール（bopindolol) 、カルテオ口一ル（carteolol) 、カルベジロール（carvedilol) 、セリプロロール（ celiprolol) 、エスモローリレ（esmolol) 、インァノローレ（indenolol) 、メタプロロール (metaprolol) 、ナドロール (nadolol) 、ネビポロール (nebivolol ) 、ペンブトロール（penbutolol) 、ピンドロ一ル、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（tertatolol) 、チリソロ一ル（UlisoloU 、チモロール等の j8—アドレナリンブロッカー； 3)アムロジピン（amlodipine) 、ァラニジピン（aranidipine) 、ァゼルニジピン（azelnidipine) 、ノ、リレニジピン（ barnidipine) 、ベニジピン（benidipine) 、ベプリジル（bepridil) 、シナルジピン inaldipine) 、クレビジピン (clevidipine) 、ジレチアゼム ( diltiazem) 、エホニジピン（efonidipine) 、フエロジピン（felodipine) 、ガロパミル（gallopamil) 、イスラジピン（isradipine) 、ラシジピン（ lacidipine) 、レミルジピン（lemildipine) 、レルカニジピン (lercanidipine ) 、二カルジピン（nicardipine) 、ジフエ二ピン（nifedipine) 、ニルヴアジピン（nilvadipine) 、ニモデピン（nimodepinej 、シソルジピン（nisoldipine ) 、ニトレジピン（nitrendipine) 、マニジピン（manidipine) 、プラニジピン (pranidipine) 、バラパミル（verapamil) 等のカルシウムチャンネルブロッ力一； 4)べナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（cilazapril) 、デラプリル (delapril) 、ェナラプリル、フオシノプリル（fosinopril) 、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（moexipril) 、キナプリル（quinapril) 、キナプリラット（quinapril) 、ラミプリル（ramipril) 、ペリンドプリル ( perindopril) 、ペリンドロプリリレ（perindropri) 、力二プリル（quanipril) 、スピラプリル（spirapril) 、テノカプリル（tenocapril) 、トランドラプリル (trandolapril) 、ゾフエノプリル（zofenopril) 等のアンジォテンシン変換酵素阻害薬； 5)ォマパトリラット（omapatrilat) 、力ドキサトリル（cadoxatril) 、ェカドトリル、フオシドトリル（fosidotril) 、サンパトリラット（ sampatrilat) 、 AVE7688、 ER4030 等の中性エンドべプチダーゼ阻害剤； 6)テゾセンタン（tezosentan) 、 A308165, YM62899 等のエンドセリンアン夕ゴニスト； 7)ヒドララジン、クロ二ジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤； 8)カンデサルタン、ェプロサルタン、ィルベサルタン、口サルタン、プラトサルタン（pratosartan) 、タソサルタン（tasosartan) 、テルミサルタン (telmisartan) 、バルサルタン、 EXP-3137, FI6828K, 醒 6270 等のアンジォテンシン II 拮抗薬； 9)二プラジロール、ァロチノロール、ァモスラロ一ル等の α ノ j3アドレナリンブロッカー； 10)テラゾシン、ゥラピジル（urapidil) 、ブラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、 WHIP164、 XEN010 等のひ 1ブロッカー； 11)ロフエキシジン（lofexidine) 、チアメニジン（tiamenidine) 、モキソニジン（moxonidine) 、リレメ二ジン（ rilmenidine) 、グアノベン（guanobenz) 等の α 2ァゴニスト； 12)アルドステ口ン阻害剤等が挙げられる。

上記「抗肥満薬」としては、例えば 1)パロセチン（paroxetine) 、フルォキセチン（fluoxetine) 、フェンフルラミン（fenfluramine) 、フルポキサミン（ fluvoxamine) 、セルトラリン（sertraline) 、イミプラミン等の 5 HT (セロトニン）トランスポーター阻害剤； 2)GW320659、デシブラミン、夕ルスプラム（ talsupram) 、ノミフェンシン等のノルェピネフリントランスポーター阻害剤； 3)リモナバント（Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY-65- 2520(バイエル）、 SLV - 319(ソルべィ）、その他 USP5， 532, 237、 USP4, 973, 587, USP5, 013, 837> USP5， 081, 122、 USP5, 112, 820, USP5, 292,736、 USP5, 624， 941、 USP6,028,084. W096/33159 W098/33765, 譲/ 43636、画/ 43635、 WO01/09120 WO01/96330 W098/31227, W098/41519, W098/3706U WOOO/10967. O00/10968, WO97/29079, W099/02499, W001/58869, W002/076949, 蘭 1/64632、画/ 64633、 W001/64634, WO03/006007, 003/007887及び EP- 658546 に開示化合物等のカンナビノイド 1受容体 1 (CB-1) アンタゴニスト Zインバースァゴニスト； 4) 001/87355, W002/08250 等に開示化合物等のダレリンアン夕ゴニスト； 5)チオペラミド、 3— (1 Hイミダゾールー 4一ィル）プロピル N— (ペンテニル ) カーボネート、クロベンプロピット（clobenpropit) 、ョードフェンプロピット、ィモプロキシフェン、 GT2395, A331440, 顧/ 15905 に開示化合物、 0_[3 - (1H-ィミダゾ- 4 -ィル）プロパノール]カーバメート、ピぺラジン含有 H 3受容体アン夕ゴニスト（Lazewska, D. et al.， Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフエノン誘導体（Sasse, A. et al.， Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換 N-フエニルカーバメート（Reidemeister, S. et al.， Pharmazie, 55:83-6(2000)) > プロキシフェン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43:3335- 43(2000))等のヒスタミン (H 3) アン夕ゴニスト/インバースァゴニスト； 6) T- 226296 (Takeda)、 SNP-7941 (Synaptic) その他 W001/82925 蘭/ 87834 、 WO02/051809 、 W002/06245 、 W002/076929 、 W002/076947 、 W002/04433, W002/51809, W002/083134, W002/094799, 画/ 004027 及び特開 2001-226269 号に開示の化合物等の MCH— 1 Rアン夕ゴニスト； 7)MCH— 2 Rァゴニストノアンタゴニスト； 8) 3 _クロ口- 5-(1- (6- [2-(5-ェチル -4-メチル-チアゾ一ル- 2-ィル) -ェチル] -4-モルホリニル- 4-ィル-ピリジン -2-ィルァミノ） -ェチル）フエニル]力ルバミン酸イソプロピルエステル、 BIBP3226, BIB03304, LY-357897、 CP- 671906、 GI-264879、その他 USP6001836、 W096/14307、蘭/ 23387、 W099/51600、 WO01/85690、 W001/85098、 001/85173 及び W001/89528 に開示化合物等の N P Y 1アンタゴニスト； 9) 152804、 GW-569180A, G -594884A, GW-587081X, GW-548118X> FR235, 208、 FR226928、 FR240662 , FR252384, 1229U9K GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD- 160170、 SR-120562A , SR- 120819A、 JCF-104、 H409/22、その他 USP6, 140,354 , USP6， 191， 160、 USP6，258, 837、 USP6， 313， 298、 USP6, 337, 332 , USP6， 329, 395、 USP340, 683、 USP6, 326, 375, USP6, 329, 395, USP6, 337, 332, USP6， 335， 345、 EP- 01010691、 EP-01044970, W097/19682, 画/ 20820、 W097/2082K W097/20822、 W097/20823 、 W098/27063 、 WO00/107409 、 WO00/185714 、 WO00/185730 、 WOOO/64880, WO00/68197, WO00/69849, 001/09120, W001/14376 W001/85714, W0l/85730 蘭 1細09、画 1/02379、蘭/ 02379、 001/23388, 蘭/ 23389、 TO01/4420K WOOl/62737, W001/62738> W001/09120, W002/20488 W002/22592, 細/ 48152、 W002/49648 , W002/094789 及び orman et al.， J. Med. Chem. 43 :4288-4312 (2000)に開示の化合物等の N P Y 5アンタゴニスト； 10)ヒト組換ぇレプチン（PEG-OB, Hof fman La Roche)、組換えメチォ二ルレプチン（アムゲン）等のレプチン； 1 USP5, 552, 524、 USP5, 552, 523, USP5, 552, 522, USP5, 521, 283, W096/23513, W096/23514, W096/23515, 讓 /23516、丽 6/23517、 W096/23518, W096/23519 及び WO96/23520 に開示化合物等のレプチン誘導体； 12)ナルメフエン (Revex登録商標）、 3—メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、 WO00/21509 の開示化合物等のォピオイドアンタゴニスト； 13) SB-334867A、その他 W001/96302、 W001/68609 画/ 51232、 WO02/51838及び W003/023561 に開示化合物等のオーレキシンンタゴ二スト； 14)ボンべシン受容体サブタイプ 3 ァゴニスト； 15)AR- R15849、 GI - 181771、厨 -180、 A- 71378、 A- 71623、 SR- 146131、その他 USP-5739106 に開示化合物等のコレシストキニン A (CCK-A) ァゴニスト； 16) GI- 181771 (Glaxo- Smi thKl ine)、 SR146131 (Sanof i Synthelabo) , ブ夕ビンダイド（butabindide) 、 PD170, 292 , PD149164 フアイザ一）等の CNTF (ci l iary neurotrophic factors) ； 17) axokine (Regeneron) 、その他 W094/09134、 W098/22128 , W099/43813 に開示の化合物等の CNTF 誘導体 ; 18)丽 703、へキサレリン ( exarel in) 、 MK- 0677、 SM - 130686、 CP-424, 39K L- 692, 429、 L-163, 255, USP635895L アメリカ特許庁出願番号 2002/049196、同 2002/022637, WO01/56592, W002/32888 に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体ァゴニスト； 19)BVT933、 DPCA37215、 IK264、 PNU22394, 丽61503、 R- 1065、 YM348 , その他 USP3, 914, 250 , WO02/36596 W002/48124 , 漏/ 10169、 W001/66548, W002/44152, W002/51844, W002/40456及び W002/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプター 2 Cァゴニスト； 20)メラノコルチン 3受容体ァゴ二スト； 21) CHIR86036 (Chiron) 、 ME- 10142、 ME- 10145 (Mel acure)、その他 W099/64002, 漏 0/74679、 W001/991752, 001/74844, 画 1/70708、 W001/70337, WO01/91752 、画/ 059095、画/ 059107 、 W002/059108、翻/ 059117 、 W002/12166, W002/11715、 W002/12178, 画/ 15909、 WO02/068387 W002/068388, W002/067869, W003/007949 及び W003/009847 に開示の化合物等のメラノコルチン 4受容体ァゴニスト； 22)シブトラミン (Meridia登録商標/ Re duct il 登録商標）及びその塩、その他 USP4,746, 680, USP4, 806, 570, USP5, 436, 272, アメリカ特許庁出願番号 2002/0006964、 TO01/27068及び W001/62341に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤； 23)デキシフェンフルラミン（dexfenfluramine) 、フルォレチン (fluoxetine) 、その他 USP6, 365， 633、 WO01/27060 及び W001/162341 に開示のセロトニン再取り込み阻害剤； 24)グルカゴン様ペプチド 1 (glucagon - like peptidel)ァゴニスト； 25) トピラメート（Topiramate) (Topi max登録商標 );26)フイトファーム化合物 57 (phytopharm) (例えば、 CP644, 673) ;27)ァセチル C o Aカルボキシラーゼ 2 (ACC2) 阻害剤； 28)^)9677 77(大日本製薬7武田薬品）、 CL- 316,243、 SB418790, BRL-37344, L- 796568、 BMS- 196085、 BRL- 35135A, CGP12177A, BTA- 243、 W427353, トレカドリン（Trecadrine) 、 ZenecaD7114、 SR59119A、その他 USP5705515 , USP5451677, W001/74782 及び W002/32897, に開示化合物等のアドレナリンレセプタ一 3ァゴニスト； 29)ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 1阻害剤； 30)ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 2阻害剤； 31)カルレニン（Cerulenin)、 C75 等の脂肪酸合成阻害剤； 32)テオフィリン、ペントキシフィレン（pentoxifylline) 、ザプリナスト（zaprinast) 、シルデナフィル（sildenafil) 、アミリノン（ amrinone) 、ミルリノン（milrinone)、シルスタミド（ci lost amide) 、口ピプラム（rolipram) 、及びシロミラスト（cilomilast) 等のホスホジエステラーゼ阻害剤；32)^-26110¾1"081083)、その他 W002/15845、特開 2000- 256190に開示の化合物等のサイロイドホルモンァゴニスト；33)フイタニン酸、 4- [(E) - 2- (5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 5， 5， 8, 8 -テトラメチル -2-ナフ夕レニル) -卜プロべニル] 安息香酸 (TTNPB)、レチノイツク酸 (retinoic acid) 、その他 WO99/00123 に開示の化合物等のフイタニック酸（phytanic acid) ;34)ォレオイルエストロン、その他 del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示の化合物等のァシルエストロゲン； 35)ダルココルチコィドアン夕ゴニスト ;36)BVT3498, BVT2733, その他 W001/9009K 删 1/90090、 001/9009 に開示化合物等の 11- )3ヒドロキシステ ΰィドデヒドロゲナ一ゼ 1型阻害剤； 37)ステアリル c ο Α脱飽和剤 1阻害剤（stearoy卜 CoA desaturase- 1) ; 38)イソロイシンチアゾリジド（ isoleucine thiazol idide ) 、ノリンピロリジド（val ine pyrrol idide) 、 NVP-DPP728, AF237、 P93/0K TSL225, TMC-2A/2B/2C, FE99901 L P9310/K364 , VIP0177 , SDZ274-444 , その他 W003/004498、 W003/004496、 EP1258476 、 W002/083128 、 W002/062764 、 W003/000250 、 WOO3/002530 、 W003/00253K WO03/002553, WO03/002593, W003/000180 及び W003/000181 に開示の化合物等のジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤； 39)テトラヒドロリプタチ Xor l istat/Xenical 登録商標）、 Tr i tonWR1339, RHC80267, リブスタチン、テァサポニン（tea saponin) 、ジェチルゥンベリフェリルホスフェート（ diethylumbel l i feryl phosphate) 、 FL-386 WAY- 121898、 Bay- N- 3176、バリラクトン ( val i lactone ) 、エステラシン (es teracin)、エベラクトン A ( ebelactone A ) 、エベラクトン B ( ebelactoneB ) 、 RHC80267、その他 W001/77094 , USP4， 598, 089、 USP4, 452, 813 , USP5, 512, 565 , USP5， 391， 571、 USP5, 602， 151、 USP4, 405, 644、 USP4, 189, 438及び USP4, 242, 453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤; 39)脂肪酸トランスポー夕一阻害剤; 40)ジカルポキシレートトランスポー夕阻害剤; 41)グルコーストランスポーター阻害剤； 42)ホスフェートトランスポ一ター阻害剤等が挙げられる。

上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との 1種又は 2種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される 1種又は 2種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び/又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。

発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載しない限り市販品を使用した。実施例 1

N -ィソプロピル- N-メチル- 6- {5- [4- (トリフルォロメチル）フエネチル 1 - 1， 2， 4 -ォキサジァゾール- 3 -ィル} - 1 H-ベンズィミダゾール- 2 -アミンの製造

(1) 4一アミノー 3—ニトロべンゾニトリル（21. 35 g) の酢酸ェチル (200ml) 溶液に 10%パラジウム/炭素（4. 10 g) を加え、 1気圧の水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液に 1， 1' —カルポニルジイミダゾール（30g) を加え、終夜攪拌した。 1， 1' —力ルポニルジイミダゾール（30g) を加え、さらに 5時間攪拌した。反応液を濃縮し、塩化アンモニゥム水溶液を加え、不溶物を濾取し水洗した。乾燥後、 5—シァノー 2—ベンズイミダゾロン（14. 07 g) を白色粉末として得た。

(2) 上記化合物（14. 07 g) にォキシ塩化リン（140ml) を加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、氷中に注ぎ込み、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 2—クロ口—5—シァノベンズイミダゾール（10. 94 g) を白色粉末として得た。

(3) 耐圧反応管に上記化合物（1. 10g) 、 1， 4—ジォキサン（6ml) 、イソプロピルメチルァミン (3. 0ml) 、ジィソプロピルェチルァミン (3. 0ml) を入れ 150 にて終夜反応した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 5—シァノー 2— (N—イソプロピルー N—メチルァミノ）ベンズイミダゾ一ル（904mg) を白色粉末として得た。

(4) 上記化合物（69mg) にエタノール（1. 0ml) 、 50%ヒドロキシァミン水溶液（200 ^ 1) を加え 50°Cにて終夜反応した。濃縮後、テトラヒドロフランにて共沸後、減圧下乾燥し 6— [ (ヒドロキシァミノ）（ィミノ）メチル] 一 2— [イソプロピル（メチル）ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルを得た。

(5) 上記化合物に 4一トリフルォロメチルジヒドロケィ皮酸（84. 8mg) 、ジグリム（2ml) 、 WSC' HC l (112mg) を加え 50 にて終夜反応した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をプレパレティブ T LC (メタノールークロロホルム =1Z12) にて精製し、表題化合物（21. lmg) を得た。

1H-NMR (300MHz, DMSO~d 6, <5 p pm) ： 1. 17 (6H, d， J = 6. 6Hz) , 2. 91 (3H, s) , 3. 21— 3. 35 (4H， m ) , 4. 51 (1H， s e p t e t) , 7. 23 (1H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 54-7. 72 (6H， m) ， 11. 3— 11. 5 (lH， m) .

実施例 2〜23

実施例 1— (5) で用いた 4一トリフルォロメチルジヒドロゲイ皮酸を所望の化合物に対応する原料に替える他は実施例 1と同様にして実施例 2〜23の化合物を得た。その結果を表 2及び表 3に示す。

表 3·

実施例 24〜 27

実施例 1一（3) で用いたイソプロピルメチルァミンを所望の化合物に対応する原料に、実施例 1一（5) で用いた 4_トリフルォロメチルジヒドロケィ皮酸を 4一（トリフルォロメチル）フエノキシ酢酸に代え、他は実施例 1と同様にして実施例 24〜 27の化合物を得た。その結果を表 4に示す。

表 4.

実施例 28 ·

N—イソプロピル一 N, 5—ジメチル一 6— （5— { [4一（トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル } — 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 1 H—べンズイミダゾ—ル— 2—ァミンの製造

(1) 4一アミノー 2 _メチルベンゾニトリル（368mg) に無水トリフルォ口酢酸 (5ml) を滴下後、硝酸カリウム（338mg) を加えた。 1昼夜攪禅した後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール（10ml) 、テトラヒドロフラン（10ml) 、水（5ml) および炭酸カリウム水溶液（5ml) を加え溶液をアルカリ性にし、 1昼夜攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル = 1Z1) にて精製し、 4一アミノー 2—メチルー 5—ニトロべンゾニトリル（88mg) を白色粉末として得た。

(2) 4一アミノー 3—二トロべンゾニトリルの代わりに上記化合物を用い、実施例 1と同様にして表題化合物を得た。

1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 23 (6Η, d, J = 6. 6H z) , 2. 63 (3H， s) ， 2. 96 (3H， s ) , 4. 52 (1H， s e t e t, J = 6. 6Hz) , 5. 37 (2H， s) ， 7. 09 (2H, d， J = 8. 8) , 7. 20 (1H, s) ， 7. 56 (2H, d, J = 8. 8) , 7. 86 (1H, s) .

実施例 29 6— {5— [ (4ーェチルフエノキシ) メチル] 一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 N—イソプロピル一 N—メチルー 1 H—べンズイミダゾール— 2—ァミンの製造

(1) 実施例 1 _ (4) で得た 6— [ (ヒドロキシァミノ）（ィミノ）メチル] 一 2— [イソプロピル（メチル）ァミノ] 一 1 H—ベンズイミダゾール（1.

0 g) をテトラヒドロフラン（40ml) とジメチルホルムアミド（10ml) の混合溶媒に溶解し、氷冷下でトリェチルァミン（0. 72ml) 、クロロアセチルクロライド（0. 37ml) を順次加えた。氷冷下で 30分間、さらに室温で 1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた化合物を酢酸 (40ml) に溶解し、 100°Cで 2時間撹拌した。減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残查にメタノ一ルー酢酸ェチルを加えて結晶化し、 N—イソプロピル一 N—メチル— 6— （5—クロロメチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 1H—ベンズイミダゾルー 2—ァミン（710mg) を得た。

(2) 上記化合物（10mg) をテトラヒドロフランに溶解し、 4—ェチルフエノール（12mg) 、炭酸セシウム（32mg) を加え、 6 O でー晚撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =1 3) で精製して、表題化合物（12mg) を得た。

1H 一 NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 13 (3Η， t , J = 7. 5Ηζ) ， 1. 17-1. 28 (6H， m) ， 2. 60 (2Η, q, J =7. 5Hz) , 2. 97 (3H, s) , 4. 50-4. 62 (lH， m) ， 5. 30 (2H, s) , 6. 95 (2H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 14 (2H, d， J = 7 · 5Hz) , 7. 35 ( 1 H, d, J = 7. 5Hz) ， 7. 82 (1 H， d， J = 7. 5Hz) , 7. 93 ( 1 H, s) .

実施例 30〜 50

実施例 29— (2) で用いた 4一ェチルフエノールを所望の化合物に対応する原料に代える他は実施例 29と同様にして実施例 30〜 50の化合物を得た。その結果を表 5及び表 6に示す。表 5.

表 6

施例 51

N— (1 - {2 [イソプロピル（メチル）ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 1H—イミダゾール— 4一ィル) _4一 (トリフルォロメチル）ベンズアミドの製造

(1) 2— （N—イソプロピル一N—メチルァミノ）一 5—ァミノべンズイミダゾール 2塩酸塩（l O Omg) の水（1ml) およびメタノール（1ml) 懸濁液に 1， 4ージニトロイミダゾ一ル（ 57 m g ) および炭酸水素ナトリウム（7 2. 7mg) を加え終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、水一メタノール (1 ： 1) にて洗浄し N—イソプロピル— N—メチル _ 5— （4—ニトロイミダゾ _ 1_ィル）一べンズィミダゾ一ルー 2—ァミン (9 lmg) を得た。

(2) 上記化合物（30m g) をテトラヒドロフラン（2ml) に溶解し、 2 0%水酸化パラジウム—炭素を加え水素雰囲気下 40分攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液に P—トリフルォロメチルベンゾイルク口ライド（100 M 1) を加えた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテル一酢酸ェチルで洗浄し、表題化合物（13mg) を得た。

1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 26 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 2. 99 (3H, s) ， 4. 25— 4. 29 ( 1 H, m) , 7. 47 - 7. 56 (3H, m) , 7. 86— 7. 90 (3H, m) ， 8. 1 8-8. 24 (3H, m) , 11. 29 (1H， s) .

実施例 52

4一フルオロー N— (5— {2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] —1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 1， 3, 4—チアジアゾール— 2—ィル）ベンズアミドの製造

(1) 5—シァノ— 2— [イソプロピル（メチル）ァミノ] ベンズイミダゾール (56mg) とチォセミカルバジド（24mg) にトリフルォロ酢酸 (lml) を加え、 1昼夜加熱攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた残渣にジェチルエーテルを加え粉末化し、 2 - [イソプロピル (メチル) ァミノ] 一 5— (5—アミノー 1, 3， 4—チアジアゾール— 2—ィル）ベンズイミダゾ一ル (49mg) を得た。

(2) 上記化合物（29mg) にピリジン（500 1) 、 p—フルォロベンゾイルク口ライド（13 x l) を加え 1昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール一クロ口ホルム =1 10) にて精製し表題化合物（5. 6mg) を得た。

1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 1. 18 (6Η, d, J = 7. 0Hz) , 2. 92 (3H, s) , 4. 4一 4. 6 (lH， m) ，

7. 23 (1H, d, J = 7. 7Hz) ， 7. 3— 7. 6 (4H, m) , 7. 6

8 (IH, s) ， 8. 1-8. 3 (2H, m) .

実施例 53

N—イソプロピル一 N—メチルー 6 _ {2 - [4- (トリフルォロメチル) フエネチル] —2H— 1, 2， 3, 4ーテトラゾール— 5—ィル } — 1H—ベンズィミダゾールー 2—ァミンの製造

(1) 4一アミノー 3—二トローべンゾニトリル (1. 00 g) のジメチルホルムアミド（5ml) 溶液に塩化マグネシウム（620mg) 、アジ化ナトリウム

(84 Omg) を加え、 120°Cで終夜攪拌した。反応液冷却後、水（10m 1) を加え、固形物を濾取し水洗した。減圧下乾燥し、 2—ニトロ— 4一（1， 2, 3, 4ーテトラゾール一 5—ィル）ァニリン（1. 28 g) を黄色固体として得た。

(2) 上記化合物（1. 00 g) のジメチルホルムアミド（10ml) 溶液に、炭酸カリウム（1. 30 g) 、 4一（トリフルォロメチル）フエネチルメタンスルホネート（1. 40 g) を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、エーテルて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄し、 2—二トロー 4— { 2― [4一 (トリフルォロメチル) フエネチル] — 2H— 1， 2, 3, 4ーテトラゾール— 5—ィル } ァニリン（0. 97 g) を黄色固体として得た。

(3) (2) で得られた化合物を用い、実施例 1の（1) 〜（3) と同様の操作により表題化合物を得た。

1H -NMR (400MHz, CDC 1 3, d p pm) ： 1. 26 (6H, d, J = 6. 8Hz) , 2. 99 (3H， s) ， 3. 44 (2H, t, J = 7. 2H z) ， 4. 56 (2H， t， J = 7. 2Hz) ， 4. 56 ( 1 H， s e p t e t, J = 6. 8Hz) , 4. 87 (2H， t， J = 7. 2Hz) , 7. 30 (2H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 38 ( 1 H， d， J = 8. 0Hz) ， 7. 54 (2 H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 99 (1H， s) .

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、 MCH— 1R拮抗作用を有し、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性，うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

一般式 [ I ]

[式中、 B¹ 8²及び8³は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルォキシ基を表し、

R¹及び R²は、各々独立して、水素原子、グループ αからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は 3〜10員の脂肪族環式基を表し、但し、 R¹及び R ²が同時に水素原子となることはなく、

R³は、水素原子、又はグループ《からなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、

Wは、 W1) 結合手、

W2)— (CH₂) n-CONH- (CH₂) m―、

W3)- (CH₂) n-NHCO- (CH₂) m—、

W4)- (CH₂) n—〇C (=〇） - (CH₂) m—、

W5)- (CH₂) n-C (=〇) O— (CH₂) m—、

W6)- (CH₂) n-O- (CH₂) m -、

W7)- (CH₂) n-S (=0) kl- (CH₂) m―、

W8) - (CH₂) n-NH- (CH₂) m -、

W9)- (CH₂) k2—、及び

W10)- (CH₂) n-CH=CH- (CH₂) m―、からなる群から選択される基を表し、

ここで（C H ₂) 又は一 NH—における 1又は 2の水素原子は、 R ⁷で置換されていてもよく、 R ⁷は、炭素数 1〜3のアルキル基を表すか、又は A r ²が置換基を有する場合は A r ²上の置換基とともに一（C H ₂) k2—を形成し、

m及び nは、各々独立して、 0〜4の整数を表し、但し 0≤m+ n≤4 であり、

k lは、 0〜 2の整数を表し、

k 2は、 1〜4の整数を表し、

A r ²は、グループ )3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換基を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。 ] で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩。〔グループ α

ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級アルキルォキシカルポニル基、 (低級アルキルォキシ力ルポニル) アミノ基、（低級アルキルォキシカルボニル) 低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルポニル基、低級シクロアルキルカルポニル基、低級アルキルカルポニルォキシ基、（低級ァルキルカルポニル）アミノ基、（低級アルキル力ルポニル）低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基、モノ低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、力ルバモイルァミノ基、モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 (モノ低級アルキル力ルバモイル) 低級ァルキルアミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル) 低級アルキルアミノ基、カルバモイルォキシ基、モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルァミノ基、 (モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、 (ジ低級アルキルスルファモイル) アミノ基、 (モノ低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルァミノ基及び (ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。 [グループ /3 ]

ニトロ基、ァリール基、ァリールォキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジォキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シァノ基、モノ低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、低級アルキルォキシカルポニル基、（低級アルキルォキシ力ルポニル）アミノ基、 (低級アルキルォキシカルボニル) 低級アルキルアミノ基、カルポキシル基、低級アルキルカルポニル基、低級アルキルカルポニルォキシ基、（低級アルキル力ルポニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、

(ジ低級アルキル力ルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルァミノ基、 (ジ低級アルキルスルファモイル) アミノ基及び (ジ低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ基。

2 . B ¹ , B ²及び B ³が、いずれも水素原子である請求の範囲第 1項に記載の化合物。

3 . R ¹が、メチル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物。

4. R ²が、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 tert-ブチル基、 1—メチルプロピル基、 2—メチルプロピル基、シクロプ口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基及びメトキシェチル基からなる群から選択される基である請求の範囲第 3項に記載の化合物。

5 . R ³が、水素原子又はメチル基である請求の範囲第 1 項に記載の化合物。

6 . A r ¹が、ピロ一ルジィル基、イミダゾールジィル基、ピラゾールジィル基、チアゾ一ルジィル基、イソチアゾ一ルジィル基、ォキサゾールジィル基、イソォキサゾールジィル基、トリァゾールジィル基、テトラゾールジィル基、ォキサジァゾールジィル基、チアジアゾールジィル基、ピリジンジィル基、ビラジンジィル基、ピリミジンジィル基及びピリダジンジィル基からなる群から選択される基である請求の範囲第 1項に記載の化合物。

7. A が、 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3， 5—ジィル基、 1， 3, 4ーチアジアゾールー 2， 5—ジィル基、 2 H—テトラゾールー 2， 5—ジィル基及びイミダゾール— 1， 4一ジィル基からなる群から選択される基である請求の範囲第 6項に記載の化合物。

8. Wが、

W2)- (CH₂) n-CONH- (CH₂) m -、

W3)- (CH₂) n-NHCO- (CH₂) m -、

W6)- (CH₂) n-O- (CH₂) k2—、

WD— (CH₂) n-S (=0) kl- (CH₂) m -、及び

W9)- (CH₂) k2—からなる群から選択される基である請求の範囲第 1項に記載の化合物。

9. A r ²における 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基が、フエニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基及びプテリジニル基からなる群から選択される基である請求の範囲第 1項に記載の化合物。

10. Ar²が、フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルォロフエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2， 4ージフルオロフェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 2, 4—ジクロロフェニル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 4一トリル基、 4一ェチルフエニル基、 4一 . (n—プロピル）フエニル基、 - (シクロプロピル）フエニル基、 2— (トリフルォロメチル）フエニル基、 3— (トリフルォロメチル）フエニル基、 4一 (トリフルォロメチル）フエニル基、 4— (ジフルォロメチル）フエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4— (ジフルォロメトキシ）フエニル基、 4一（トリフルォロメトキシ）フエニル基、 4一（2—ヒドロキシェチル）フエニル基、 4一（2—フルォロェチル）フエニル基、 4一（1一メチルプロピル）一フエ二ル基、 2， 4ージメチルフエニル基、 4—フルオロー 3—メチルフエニル基、 3—フルオロー 4—メトキシフエニル基、 4ーメチルチオフエニル基、 4ーァセチルフエニル基、 4一メタンスルホニルフエニル基、 4—メチルスルファニルフエニル基、 4 _シァノフエニル基、 1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル基、 2—ナフチル基、 2—ピリジニル基、 2—メトキシー 5—ピリジニル基、 3—メトキシー 6—ピリジニル基、 2—メチルー 5—ピリジニル基、（ 2—トリフルォロメチル） —5—ピリジニル基、（3—トリフルォロメチル）一 6—ピリジニル基及び 2—ピリミジニル基からなる群から選択される基である請求の範囲第 9項に記載の化合物。

1 1. 一般式 [I] で表される化合物が、

• N—イソプロピル— N—メチルー 6— { 5 - [4— (トリフルォロメチル）フエネチル] — 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ァミン、

• N—イソプロピル— N—メチル— 6— (5 - { [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル } 一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 1H—べンズィミダゾールー 2—ァミン、

• 6— {5— [ (4ークロロフエノキシ）メチル] 一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 N—イソプロピル— N—メチル— 1 H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

· Ν fソプロピル—Ν—メチル— 6— [5— ( { [4 - (トリフルォロメチル）ベンジル] 才キシ } メチル） — 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] — 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• 6— (5- { [ (クロ口ベンジル）ォキシ] メチル } — 1， 2, 4一才キサジァゾールー 3一ィル）一 N—イソプロピル— N—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• 6- (5- { [ (フルォロベンジル）ォキシ] メチル } — 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — N—イソプロピル一 N—メチル— 1 H—ベンズィミダゾールー 2—ァミン、

- 6- (5- { [ (ベンジル）ォキシ] メチル } 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 N—イソプロピル一 N—メチルー 1H—べンズイミダゾール— 2 -ァミン、

• 6— （5— { [ (フルオロフエネチル）ォキシ] メチル } 一 1, 2, 4ーォキサジァゾールー 3—ィル）一 N—イソプロピル一 N—メチルー 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチル—6— (5— { [ (フエネチル）ォキシ] メチル} 一 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) 一 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N— （sec—ブチル）一 N—メチルー 6— (5 - { [4一（トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル } 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ― 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

• 6— { 5 - [ (2, 3—ジヒドロー 1H—インデン— 2—ィルォキシ）メチル] 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 N— ^ Tソプロピル一 N—メチルー 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

· 6 - { 5 - [ (4ーェチルフエノキシ）メチル] 一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 N—イソプロピル一 N—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• N—イソプロピル—N—メチル一6— {5- [ (4ーメトキシフエノキシ) メチル] 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• 6— { 5 - [ (2， 4一ジク.ロロフエノキシ）メチル] — 1, 2， 4一ォキサジァゾール— 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾールー 2ーァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチル一 6— (5- { [ (4一メチルフエニル) スルファニル] メチル } —1， , 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 1H—ベンズィミダゾール— 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6— （5— {2- [4- (メチルスルファ二ル）フエノキシ] メチル } — 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

· N—イソプロピル一 N—メチル一 6— (5 - { [4- (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] メチル } — 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) ― 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 6— { 5 - [ ( 4一イソプロピルフエノキシ) メチル] 一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 N—メチル— 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6一 { 5 - [ (4ーメチルフエノキシ) メチル] 一 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾールー 2—ァミン、

• N—イソプロピル— N—メチルー 6 - [5 - ( { [4- (トリフルォロメチル）フエニル] スルファニル } メチル）一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3— ィル] 一 N—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ァミン、

• N—イソプロピル一 N—メチルー 6一 { 5 - [ (4一プロピルフエノキシ) メチル] - 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル } 一 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ァミン、

· 6— （5— { [4一 (2—フルォロェチル) フエノキシ] メチル } 一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) 一 N—イソプロピル一 N—メチルー 1H—ベンズィミダゾールー 2 ァミン、

• N— (1— {2- [イソプロピル (メチル) ァミノ] — 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル) —4一（トリフルォロメチル) ベンズアミド、及び

• 4一フルオロー N— (5 - {2- [イソプロピル (メチル) ァミノ] - 1H- ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 1， 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミドからなる群から選択されるものである請求の範囲第 1項に記載の化合物。

12. 請求の範囲第 1項から第 11項に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。

13. 請求の範囲第 12項に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、蓮動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。

14. 肥満症の予防剤又は治療剤である請求の範囲第 1 3項に記載の予防剤又は治療剤。

15. 請求の範囲第 1項から第 11項に記載の化合物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。

6. 一般式 [I一 a]

[式中、 B¹, B²、 B³、 R\ R²、 W及び Ar²は、請求の範囲第 1 項に記載のものと同義である。 ] で表される化合物の製造方法であって、

1 ) 一般式 [I I]

[式中、 B B²、 B³、 R¹及び R²は、前記に同じである。 ] で表される化合物と、一般式 [ I I I]

A r ²-W-C00H [III]

[式中、 W及び Ar²は、前記に同じである。 ] で表される化合物とを縮合する工程、

2) 前記工程で得られた生成物を環化する工程、を包含する方法。

17. 一般式 [1 -1]

[式中、 B¹ B²、 B³、 R R²、 W、 Ar ¹及び Ar ²は、請求の範囲第 1 項に記載のものと同義であり、 n lは、 0〜4の整数を表す。 ] で表される化合物の製造方法であって、一般式 [I V]

[式中、 B¹ B²、 B³、 R R²及び Ar ¹は、前記に同じである。 ] で表される化合物と、一般式 [V]

Ar²— (CH₂) n l— C〇〇H [V]

[式中、八1" ²及び11 1は、前記に同じである。 ] で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法。