CN101870671B - 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类金刚烷基吡咯烷衍生物，通过将金刚烷基吡咯烷先后与酸、碱金属元素或铵(氨)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到金刚烷基吡咯烷硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到金刚烷基吡咯烷磷酸复盐。本发明方法，设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的金刚烷基吡咯烷衍生物，具有稳定性好，纯度高等明显的优势，比金刚烷基吡咯烷的出血率更低，能减轻副作用。可制成制剂，口服后，以金刚烷基吡咯烷入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的治疗糖尿病作用；本发明具有以下结构通式：
Description
技术领域
本发明属化合物制备，涉及金刚烷基吡咯烷衍生物及制备方法和应用。
背景技术
金刚烷基吡咯烷也叫维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)，为口服抗2型糖尿病药物，2007年获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。
维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-1能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP-4与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。
维格列汀通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。且对体重无明显影响。
健康人体药动学研究表明，口服本品吸收迅速，生物利用度约为85％。达峰时间为给药后1～2h，血浆半衰期为1.5～4.5h，蛋白结合率低(4％～17％)。其体内过程具有线性药动学特征，多次口服给药后未出现药物蓄积，其药动学参数不受食物影响。维格列汀稳定性不够，肝脏严重损伤患者禁用而且可能增加癌症的风险。
CN101238099和WO2007019255A2公开了维格列汀的盐形式，全世界至今未见有任何维格列汀酸式盐、碱式盐原料和制剂申报和上市。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定性好、纯度高、副作用小的金刚烷基吡咯烷衍生物。
本发明所述的金刚烷基吡咯烷衍生物具有式(I)结构通式：
其中：
M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种；所述碱金属为Na+，K+或Cs+；所述氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸中的一种；所述氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖中的一种。
Y为SO42-(硫酸根)或HPO42-(磷酸一氢根)。
本发明的另一个目的是提供所述金刚烷基吡咯烷衍生物的二种制备方法：
第一种制备方法通过以下步骤实现：金刚烷基吡咯烷与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成金刚烷基吡咯烷酸式盐，再加入与金刚烷基吡咯烷等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得金刚烷基吡咯烷衍生物。
反应式为
其中M、Y如化合物(I)中所定义。
制法中碱金属元素化合物包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。氨基酸或氨基醇如化合物(I)中所定义。
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或H中的一种。
第二种制备方法通过以下步骤实现：将金刚烷基吡咯烷与酸式盐MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得金刚烷基吡咯烷衍生物。
反应式为
其中M、Y如化合物(I)中所定义。
制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。
所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)中的一种。
所述的其析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
本发明所述的金刚烷基吡咯烷衍生物包括金刚烷基吡咯烷硫酸氢复盐和金刚烷基吡咯烷磷酸二氢复盐。
本发明所述的金刚烷基吡咯烷硫酸氢复盐的2种具体制法为：
①金刚烷基吡咯烷与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与金刚烷基吡咯烷等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得金刚烷基吡咯烷硫酸氢复盐；
②将金刚烷基吡咯烷与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得金刚烷基吡咯烷硫酸氢复盐。
本发明所述的金刚烷基吡咯烷磷酸二氢复盐的2种具体制法为：
①金刚烷基吡咯烷与等摩尔的磷酸在极性中混合后，再加入与金刚烷基吡咯烷等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得金刚烷基吡咯烷磷酸二氢复盐；
②金刚烷基吡咯烷与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得金刚烷基吡咯烷磷酸二氢复盐。
本发明的再一个目的是提供所述的金刚烷基吡咯烷衍生物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
本发明提供的金刚烷基吡咯烷衍生物具有降低HbA1c，空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为II型糖尿病患者的治疗提供了新选择。
本发明提供的金刚烷基吡咯烷衍生物未见任何报道，未见与已公布的专利有重叠。本发明所述的制备方法合理，工艺简单，生产可行性好。
通过本发明方法制备的金刚烷基吡咯烷衍生物具有纯度高、稳定性好、副作用小的特点。所述的金刚烷基吡咯烷衍生物口服后体内转化为金刚烷基吡咯烷，并以金刚烷基吡咯烷入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的抗糖尿病的疗效。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。不能用其任何形式对本发明进行限制。
实施例1
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷酸式盐再在丙酮中混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体金刚烷基吡咯烷硫酸氢钠复盐415mg，收率92％。
实施例2
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷酸式盐再在DMF中混匀，加84mg乙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体金刚烷基吡咯烷硫酸氢钾复盐375mg，收率78％。
实施例3
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷酸式盐再在乙醇中混匀，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体金刚烷基吡咯烷硫酸氢铵复盐308mg，收率63％。
实施例4
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷酸式盐再在甲醇中混匀，加164mg甲醇铯反应3小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体金刚烷基吡咯烷硫酸氢铯复盐196mg，收率35％。
实施例5
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷磷酸盐396mg，金刚烷基吡咯烷酸式盐再在甲醇中混匀，加82mg丙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体金刚烷基吡咯烷磷酸二氢钠复盐430mg，收率90％。
实施例6
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷磷酸盐396mg，金刚烷基吡咯烷酸式盐再在丙酮中混匀，加98mg丙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体金刚烷基吡咯烷磷酸二氢钾复盐365mg，收率74％。
实施例7
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷磷酸盐396mg，金刚烷基吡咯烷酸式盐再在丙酮中混匀，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体金刚烷基吡咯烷磷酸二氢铵复盐303mg，收率64％。
实施例8
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷磷酸盐396mg，金刚烷基吡咯烷酸式盐再在丙酮中混匀，加192mg丙醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体金刚烷基吡咯烷磷酸二氢铯复盐206mg，收率35％。
实施例9
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体金刚烷基吡咯烷硫酸氢钠复盐417mg，收率98.5％。
实施例10
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体金刚烷基吡咯烷硫酸氢钾复盐431mg，收率98％。
实施例11
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铵115mg，搅拌，再加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体金刚烷基吡咯烷硫酸氢铵复盐408mg，收率97.6％。
实施例12
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铯230mg，搅拌，再加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体金刚烷基吡咯烷硫酸氢铯复盐512mg，收率96％。
实施例13
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钠120mg，搅拌，再加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体金刚烷基吡咯烷磷酸二氢钠复盐416mg，收率98.2％。
实施例14
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钾136mg，搅拌，再加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体金刚烷基吡咯烷磷酸二氢钾复盐428mg，收率97.5％。
实施例15
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铵115mg，搅拌，再加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体金刚烷基吡咯烷磷酸二氢铵复盐405mg，收率96.7％。
实施例16
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铯230mg，搅拌，再加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体金刚烷基吡咯烷磷酸二氢铯复盐511mg，收率95.8％。
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷硫酸盐再在丙酮中混匀，加121.14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到金刚烷基吡咯烷硫酸氢氨基丁三醇复盐482mg，收率93％。
实施例18
搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷硫酸盐再在DMF中混匀，加91.11mg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到金刚烷基吡咯烷硫酸氢氨基丙二醇复盐400mg，收率82％。
实施例19
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷硫酸盐再在甲醇中混匀，加61.08mg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到金刚烷基吡咯烷硫酸氢氨基乙醇复盐344mg，收率75％。
实施例20
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷硫酸盐再在DMSO中混匀，加179.17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到金刚烷基吡咯烷硫酸氢氨基葡萄糖复盐392mg，收率68％。
实施例21
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷磷酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷磷酸盐再在丙酮中混匀，加174.2mg精氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到金刚烷基吡咯烷磷酸二氢精氨酸复盐514mg，收率90％。
实施例22
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷磷酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷磷酸盐再在丙酮中混匀，加132.16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到金刚烷基吡咯烷磷酸二氢鸟氨酸复盐539mg，收率83％。
实施例23
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷磷酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷磷酸盐再在DMF中混匀，加175.19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到金刚烷基吡咯烷磷酸二氢瓜氨酸复盐463mg，收率81％。
实施例24
100ml反应瓶中，加入金刚烷基吡咯烷303.4mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到金刚烷基吡咯烷硫酸盐397mg，金刚烷基吡咯烷硫酸盐再在异丙醇中混匀，加146.19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到金刚烷基吡咯烷硫酸氢赖氨酸复盐353mg，收率65％。
实施例25
本发明所述化合物用HPLC测定含量，结果参见表1。本发明所述化合物纯度大有提高，总杂质都在0.8％以下。
表1
| 序号 | 药物 | 含量 | 纯度 |
| 1 | 金刚烷基吡咯烷硫酸氢钠复盐 | 99.35％ | 99.68％ |
| 2 | 金刚烷基吡咯烷硫酸氢精氨酸复盐 | 99.26％ | 99.45％ |
| 3 | 金刚烷基吡咯烷硫酸氢氨基丁三醇复盐 | 99.40％ | 99.65％ |
| 4 | 金刚烷基吡咯烷磷酸二氢钠复盐 | 98.73％ | 99.36％ |
| 5 | 金刚烷基吡咯烷磷酸二氢氨基丁三醇复盐 | 99.15％ | 99.28％ |
| 6 | 金刚烷基吡咯烷磷酸二氢精氨酸复盐 | 99.08％ | 99.32％ |
实施例26
生物利用度试验，采用beagle犬，全雄，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用金刚烷基吡咯烷胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以金刚烷基吡咯烷计均为30mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和10h静脉采血约0.5ml，测定金刚烷基吡咯烷血药浓度，结果参见表2。说明本发明所述的化合物比金刚烷基吡咯烷生物利用度有了明显的提高。达峰时间大幅度提前，结果参见表3。
表2与金刚烷基吡咯烷比较，本发明化合物的相对生物利用度为：
| 药物 | 相对生物利用度 |
| 金刚烷基吡咯烷硫酸氢钠复盐 | 129％ |
| 金刚烷基吡咯烷硫酸氢精氨酸复盐 | 125％ |
| 金刚烷基吡咯烷硫酸氢氨基丁三醇复盐 | 126％ |
| 金刚烷基吡咯烷磷酸二氢钠复盐 | 123％ |
| 金刚烷基吡咯烷磷酸二氢氨基丁三醇复盐 | 120％ |
| 金刚烷基吡咯烷磷酸二氢精氨酸复盐 | 124％ |
表3本发明化合物与金刚烷基吡咯烷的达峰时间比较
| 药物 | 达峰时间 |
| 金刚烷基吡咯烷 | 90分钟 |
| 金刚烷基吡咯烷硫酸氢钠复盐 | 50分钟 |
| 金刚烷基吡咯烷硫酸氢氨基丁三醇复盐 | 40分钟 |
Claims (4)
1.一类金刚烷基吡咯烷衍生物，具有以下结构通式：
其中：
M为碱金属、铵、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+、或Cs+中的一种；所述氨基酸为精氨酸、鸟氨酸，瓜氨酸或赖氨酸中的一种；所述氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖中的一种；
Y为SO42-或HPO42-。
2.根据权利要求1所述的金刚烷基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
金刚烷基吡咯烷与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成金刚烷基吡咯烷酸式盐，再加入与金刚烷基吡咯烷等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得金刚烷基吡咯烷衍生物，
反应式为：
其中M、Y的定义同权利要求1，
所述的碱金属元素化合物选用甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种，所述的铵化合物选用醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种，所述的氨基酸或氨基醇的定义同权利要求1。
3.根据权利要求1所述的金刚烷基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
将金刚烷基吡咯烷与酸式盐MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得金刚烷基吡咯烷衍生物，
反应式为
其中Y的定义同权利要求1，M为Na+、K+、Cs+或NH4 +，
所述的酸式盐选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。
4.根据权利要求2所述的金刚烷基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种；所述的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
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