CN101798301A - 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物及制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明提供一类吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，通过将吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与酸和碱金属或氨(铵)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢复盐。本发明方法设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，具有溶解度好、生物利用度高等明显的优势，可制成制剂，口服后，以吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的治疗男性勃起功能障碍作用；本发明具有以下结构通式。
Description
技术领域
本发明属化合物制备，涉及吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物及制备方法和用途。
背景技术
吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺也名阿伐那非(Avanafil，TA 1790)，化学名为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺，可帮助勃起功能障碍(ED)男性在30分钟内产生作用，具有起效速度更快的特点。
吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺是一种新型磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗男性性功能障碍，目前在美国、欧盟和日本已经完成II期临床试验，III期临床试验将要启动。该产品由日本田边制药公司和VIVUS公司开发。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺是一种强效、高度选择性的磷酸二酯酶抑制剂，体外实验发现比西地那非对磷酸二酯酶有更强的选择性。该化合物对其他磷酸二酯酶亲合性弱，而且对腺苷受体的效应降低，表明吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺的心血管效应应该比西地那非弱。临床前研究证实吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺和有机硝酸类药物联合服用时其对血压的降低要显著弱于西地那非和硝酸类药物同服。而且，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺对磷酸二酯酶的抑制作用很弱，该酶的抑制可能和其他磷酸二酯酶抑制剂引起的视力障碍有关。
已公开的临床试验表明，83名性功能障碍病人参加了一项II期交叉临床试验。病人首先接受吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺50mg(27人)、吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺100mg(28人)或吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺200mg(28人)的治疗。之后再依次接受西地那非50mg和安慰剂治疗。病人给予视觉性刺激后应用Rigiscan进行评价，评价时间分别是服药后20-40分钟、60-80分钟和100-120分钟。首要终点是硬度大于基线值60％的持续时间。参加试验的患者的基本情况类似，年龄49-53岁，性功能障碍的持续时间3.9-5.6年。大部分患者(78.6-88.9)为病情程度为中度，平均基线性功能国际指数(IIEF)得分为17.9-19.4。
患者服用吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺或西地那非，60％硬度持续时间都显著长于安慰剂。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺50mg或100mg的峰值反应在服药后20-40分钟，峰值反应的持续时间和西地那非相似，但200mg的峰值反应时间则显著长于西地那非。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺的起效要比西地那非快，峰反应在服药后20-40分钟出现，而西地那非的峰反应时间在60-120分钟后出现。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺的耐受性比较好，没有病人因不良反应退出试验。最常出现的不良反应是面色潮红，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺治疗组的出现率是7-11％；西地那非组的出现率是4-8％；安慰剂组的出现率是0-7％。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、溶解度好、生物利用度高的的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物。
本发明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物具有式(I)结构通式：
其中：
M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖。
Y为SO42-(硫酸根或HPO42-(磷酸一氢根)。
本发明还提供了所述吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的二种制备方法：
第一种制备方法通过以下步骤实现：吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺酸式盐，再加入与吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩尔的含碱金属的化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物。
反应式为：
其中M、Y如化合物(I)中所定义。
制法中碱金属化合物包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H中的一种。
第二种制备方法通过以下步骤实现：将吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与酸式盐MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物。
反应式为：
其中M、Y如化合物(I)中所定义。
制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。
所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)中的一种。
所述的其析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
本发明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物包括吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢复盐和吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢复盐。
本发明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢复盐分别通过以下步骤制备获得：
①吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩尔的含碱金属的化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢复盐；
②将吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢复盐。
本发明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢复盐分别通过以下步骤制备获得：
①吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的磷酸在极性中混合后，再加入与吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩尔的含碱金属的化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢复盐；
②吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢复盐。
本发明制备方法设计合理，工艺简单。通过本发明方法制备的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物纯度、含量高，具有稳定性好、质量高的特点。所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物生物利用度高，口服后体内转化为吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺，并以吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的疗效。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐523mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在丙酮中混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钠复盐502mg，收率92％。
实施例2
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在丙酮中混匀，加70mg甲醇钾反应2.5小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钾复盐495mg，收率88％。
实施例3
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐524mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在丙酮中混匀，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢铵复盐357mg，收率66％。
实施例4
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐520mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在丙酮中混匀，加217mg丁酸铯反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢铯复盐377mg，收率58％。
实施例5
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐528mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐再在丙酮中混匀，加94mg特丁醇钠反应1小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢钠复盐492mg，收率90％。
实施例6
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐526mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐再在丙酮中混匀，加70mg甲醇钾反应1小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢钾复盐502mg，收率89％。
实施例7
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐再在丙酮中混匀，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢铵复盐366mg，收率68％。
实施例8
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐524mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐再在丙酮中混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢铯复盐353mg，收率54％。
实施例9
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钠复盐598mg，收率99％。。
实施例10
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钾复盐508mg，收率82％。
实施例11
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml水溶解，搅拌，加入磷酸二氢钠120mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢钠复盐592mg，收率98％。
实施例12
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铵115mg，搅拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钠复盐389mg，收率65％。
实施例13
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铯230mg，搅拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钠复盐406mg，收率57％。
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在丙酮中混匀，加121.14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢氨基丁三醇606mg，收率94％。
实施例15
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在DMF中混匀，加91.11mg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢氨基丙二醇441mg，收率72％。
实施例16
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml 无水异丙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐526mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在甲醇中混匀，加61.08mg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢氨基乙醇411mg，收率70％。
实施例17
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在DMSO中混匀，加179.17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢氨基葡萄糖458mg，收率65％。
实施例18
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐523mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在丙酮中混匀，加174.2mg精氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢精氨酸662mg，收率95％。
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐520mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在丙酮中混匀，加132.16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢鸟氨酸539mg，收率83％。
实施例20
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐526mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在DMF中混匀，加175.19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢瓜氨酸505mg，收率72％。
实施例21
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在异丙醇中混匀，加146.19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢赖氨酸414mg，收率62％。
实施例22
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml水溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐576mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸盐再在乙醇中混匀，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钠复盐631mg，收率98％。
实施例23
100ml反应瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml水溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐576mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸盐再在异丙醇中混匀，加82mg正丙醇钠反应1小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢钠复盐638mg，收率97％。
实施例24
按中国药典2005版溶解度名词术语解释，本发明新化合物在水中的溶解度见表1，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺不溶于水，本发明所述的化合物均能达到溶解。
表1
| 序号 | 新化合物 | 溶解度 |
| 1 | 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钠复盐 | 溶解 |
| 2 | 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钾复盐 | 溶解 |
| 3 | 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢精氨酸复盐 | 溶解 |
| 4 | 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢氨基丁三醇复盐 | 溶解 |
| 5 | 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢钠复盐 | 溶解 |
| 6 | 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢钾复盐 | 溶解 |
| 7 | 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢氨基丁三醇复盐 | 溶解 |
实施例25
生物利用度试验，采用beagle犬，全雄，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺计均为20mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和10h静脉采血约0.5ml，测定吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺血药浓度，结果见表2。说明本发明所述的化合物比吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺生物利用度有了明显的提高。达峰时间大幅度提前，结果见表3。
表2与吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺比较，本发明化合物的相对生物利用度为：
| 药物 | 相对生物利用度 |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钠复盐 | 126％ |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸精氨酸复盐 | 123％ |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氨基丁三醇复盐 | 118％ |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢钠复盐 | 125％ |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸氢氨基丁三醇复盐 | 116％ |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸氢精氨酸复盐 | 121％ |
表3本发明化合物与吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺的达峰时间比较
| 药物 | 达峰时间 |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺 | 50分钟 |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢钠复盐 | 20分钟 |
| 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氨基丁三醇复盐 | 30分钟 |
Claims (6)
1.一类吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，具有以下结构通式：
其中：
M为碱金属、氨或铵、氨基酸、氨基醇中的一种，
所述碱金属为Na+、K+或Cs+，所述氨基酸为精氨酸、鸟氨酸，瓜氨酸或赖氨酸，所述氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；
Y为SO42-或HPO42-。
2.根据权利要求1所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：
吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的H2Y的酸在极性溶剂中混合后，制成吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺酸式盐，再加入与吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，
反应式为：
其中M、Y的定义同权利要求1，
所述的碱金属化合物选用甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种，所述的铵或氨化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种，
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或H中的一种。
3.根据权利要求1所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：
将吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与酸式盐MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，
反应式为：
其中M、Y的定义同权利要求1，
所述的酸式盐选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种，所述的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
5.根据权利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢复盐分别通过以下步骤获得：
①吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢复盐；
②将吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氢复盐。
6.根据权利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢复盐分别通过以下步骤获得：
①吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的磷酸在极性溶剂中混合后，再加入与吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢复盐；
②吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氢复盐。
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