JP2003514821A

JP2003514821A - ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物

Info

Publication number: JP2003514821A
Application number: JP2001538914A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエルエッゲンヴァイラー，ハンス; ヨーナス，ローフス; ヴォルフ，ミヒャエル; ガッセン，ミヒャエル; ヴェルゲ，トーマス
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-11-13
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2003-04-22
Anticipated expiration: 2020-10-31
Also published as: WO2001036425A3; ATE245653T1; EP1228073A2; RU2002113759A; PL355098A1; ES2200968T3; JP4819272B2; BR0015487A; HUP0203422A3; WO2001036425A2; CA2391087A1; CN1390222A; NO20022232D0; SK6012002A3; CZ20021474A3; DE50003036D1; AR026421A1; AU1390701A; PT1228073E; DK1228073T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、式I 【化１】（式中、R¹およびR²は、それぞれ互いに独立して、H、A¹、OA¹、SA¹またはHalを示し；A¹は、H、A、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを示し；Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを示し；Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、そして；Xは、O、S、SOまたはSO₂を示す）のイミダゾール化合物、並びに該イミダゾール化合物の生理学的に適合可能な塩および／または溶媒和物の、ホスホジエステラーゼVII阻害剤としての使用、並びにそれらの医薬を製造するための使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式I

【化３】（式中、 R¹およびR²は、それぞれ互いに独立して、A¹、OA¹、SA¹またはHalを示し、 A¹は、H、A、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを示
し、 Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを示し、 Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、そして Xは、O、S、SOまたはSO₂を示す）のイミダゾール化合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および／または
溶媒和物に関する。

【０００２】他のイミダゾール誘導体は、例えば、M. Trkovnik et al.によりOrg. Prep. P
roced. Int. (1987), 19(6), 450-5において、またはV.L. Savel'ev et al.によ
りKhim.-Farm. Zh. (1983), 17(6), 697-700において記載されている。ベンゾチ
オピラノイミダゾール誘導体は、例えば、V.L. Savel'ev et al.によりKhim. Ge
terotsikl, Soedin. (1980), (4), 479-83において開示されている。

【０００３】本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造のために用い得
るものを見出すことを目的とした。式Iの化合物およびそれらの塩が、極めて価値のある薬学的特性を有し、充分
に許容される（tolerated）ことが見出された。とくに、それらは「ロリプラム非感受性」のcAMPホスホジエステラーゼ(PDE V
II)の特異的な阻害を示す。

【０００４】式Iの化合物の生物学的活性は、例えば、M.A. Giembycz et al.によりBr. J.
Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958に記載のような方法によって決定できる。 cAMPホスホジエステラーゼ(PDE VII)に対する化合物の親和性は、そのIC₅₀値
（酵素活性の50％阻害を達成するのに要求される阻害剤の濃度）を測定すること
で決定される。これら決定を行なうために、破砕したSK-N-SH神経芽細胞腫細胞をT-リンパ球
の代わりに用い、PDE III阻害はCI-930を用いて行なった。これは選択的なPDE I
II阻害剤である(J.A. Bristol et al., J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101
)。代替的に、SK-N-SHはHUT-78と置き換えられ、CI-930阻害を用いる代わりに、
トレクエンシン（trequensin）で行なわれる(D. Ruppert et al., Life Sci. 31
:2037, 1982)。

【０００５】式Iの化合物は喘息性の疾病の処置に用いることができる。抗喘息作用は、例えば、T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971)
の方法に準じて決定することができる。 cAMPは、破骨細胞を阻害し、骨形成細胞を刺激する(the American Society fo
r Bone and Mineral Research, 18^th Annual Meeting, 1996のアブストラクトに
おいて、S. Kasugai et al., M 681およびK. Miyamoto, M 682)ことから、式Iの
化合物は骨粗鬆症の処置に用いることができる。

【０００６】本化合物はまた、TNFα （腫瘍壊死因子）の産生に拮抗的な作用を示し、した
がって、アレルギー性および炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自己免
疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、移植拒絶反応
、悪液質および敗血症の処置に好適である。式Iの物質の抗炎症作用および例えば多発性硬化症またはリウマチ様関節炎な
どの自己免疫疾患の処置に対するこれらの実効性は、N. Sommer et al., Nature
Medicine 1, 244-248 (1995)またはL. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 10
0, 126-132 (1995)の方法に準じて決定できる。

【０００７】本化合物は、悪液質の処置に用いることができる。抗悪液質作用は、悪液質の
TNF依存モデルにおいて試験することができる(P. Costelli et al., J. Clin. I
nvest. 95, 2367頁以降(1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477
頁以降(1997))。 PDE VII阻害剤はまた腫瘍細胞の増殖を阻害し、したがって、腫瘍の治療に好
適である（PDE IV阻害剤について、D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys.
28, 75頁以降(1998)参照）。

【０００８】さらにそれらは、敗血症の治療および記憶障害、アテローム性動脈硬化症、ア
トピー性皮膚炎およびエイズの処置、さらにはT細胞依存性疾患の処置に用いる
ことができる(L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851)。式Iの化合物は、ヒト医学および獣医学において医薬の活性成分として用いら
れ得る。さらにそれらは、さらなる医薬の活性成分の製造のための中間体として
用いられ得る。特に、式Iの化合物は、ヒト医学および獣医学においてPDE VII阻
害のための医薬の活性成分として用いられ得る。

【０００９】さらに本発明は、アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎
、乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自
己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症
、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテロ
ーム性動脈硬化症およびエイズに対抗するための医薬の製造のための式Iの化合
物の使用に関する。

【００１０】 Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを示し、1、2、3、4、5、6、7、8、
9、または10個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルを
示し、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたは
tert-ブチルを示し、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシル
をも示す。これらの基において、1〜7個の水素原子は、Fおよび／またはClで置
換されていてもよい。したがって、Aは、例えば、トリフルオロメチルまたはペ
ンタフルオロエチルをも示す。

【００１１】シクロアルキルは、3〜9個の炭素原子を有し、好ましくは、例えば、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルを示す。アルケニルは、2〜10個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であり、好ま
しくは、ビニル、プロペニルまたはブテニルを示す。アルキレンシクロアルキルは、4〜10個の炭素原子を有し、例えば、メチレン
シクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチ
レンシクロヘキシルを示す。 R¹およびR²は、好ましくは、それぞれの場合において互いに独立して、H、フ
ッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メ
チルチオ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。

【００１２】したがって、本発明は、特に、少なくとも１つの前記の基が前記の好ましい意
味の１つを有している式Iの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は
、式Iに対応する以下の従属式IaからIgによって表現されてもよく、式中、指定
されない基は、より詳細には、式Iに示した意味を有するが、式中、

【００１３】 Iaにおいて、XはSを示し； Ibにおいて、XはSを示し、R¹はHを示し； Icにおいて、XはSを示し、R¹はFまたはClを示し； Idにおいて、XはSを示し、R²はHを示し； Ieにおいて、XはSを示し、R²はFまたはClを示し； Ifにおいて、XはSを示し、R¹はHを示し、R²はFまたはClを示し； Igにおいて、XはSを示し、R¹はFまたはClを示し、R²はHを示し； Ihにおいて、XはSを示し、A¹はHまたはAを示し、Aは1、2、3または4個の炭素原
子を有するアルキルを示し； Iiにおいて、XはSを示し、R¹およびR²はそれぞれ互いに独立してA¹またはHalを
示し、A¹はHまたはAを示し、Aは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル
を示し、HalはFまたはClを示す；並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。

【００１４】したがって、本発明は式Iの化合物に関し、そして式II

【化４】（式中、 R¹、R²およびXは、前記と同じであり、そして Lは、Cl、Br、OH、SCH₃、または反応性エステル化OH基を示す）の化合物がイミダゾールと反応すること、および／または式Iの化合物が、その塩の１つに変換されることを特徴とする、請求項１に記載の式Iの化合物およびそれらの塩の製造のための
方法に関する。

【００１５】式Ｉの化合物およびまたこれらの製造のための出発材料は、加えて、文献（例
えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Geo
rg-Thieme-Verlag, Stuttgart)などの標準的な研究）に記載されているような、
それ自体知られている方法により、まさに前記の反応に適している知られた反応
条件下で製造される。またここで、それ自体知られている変法を用いることがで
きるが、ここでは、さらに詳細には述べない。

【００１６】式IIの化合物において、R¹、R²およびXは、示した意味を有し、特に示した好
ましい意味を有する。 Lが反応性エステル化OH基を示す場合、これは好ましくは1〜6個の炭素原子を
有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）また
は6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニ
ル-またはp-トリルスルホニルオキシ、さらには2-ナフタレンスルホニルオキシ
）である。

【００１７】式IIの出発化合物は、一般的に知られている。知られていない場合は、それ自
体知られた方法で製造できる。式IIの化合物は、例えば、錯体の金属水素化物を用いる対応するカルボニル前
駆体の還元などの文献から知られる方法によって製造し得る。詳細には、式IIの化合物とイミダゾールとの反応が、不活性溶媒の存在下また
は非存在下で、約−20と150℃の間、好ましくは20と100℃の間の温度で行なわれ
る。

【００１８】例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは
重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム
、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸のその他の塩などの酸結合剤の添加が好
ましく、または、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしく
はキノリンなどの有機の塩基の添加が好ましい。

【００１９】好適な不活性溶媒の例として、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン
またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、
四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたは
tert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリ
コールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル(ジグライム（diglyme）)などのグリコールエーテル；アセトンまたはブ
タノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリ
ドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド；アセトニトリルなどのニ
トリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド；ニトロメタンまたは
ニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶
媒の混合物である。

【００２０】式Ｉの塩基は、酸を用いて、例えば、エタノールなどの好適な溶媒中で等量の
塩基と酸とを反応させ、その後蒸発することで、関連する酸付加塩に変換できる
。この反応に好適な酸は、とくに生理学的に許容し得る塩を提供するものである
。したがって、無機酸を用いることができ、例えば、硫酸、硝酸、塩酸もしくは
臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン
酸、さらには、有機酸、とくに、脂肪族、脂環式、アラリファティック（aralip
hatic）、芳香族または複素環式である一塩基もしくは多塩基のカルボン酸、ス
ルホン酸もしくは硫酸で、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジ
エチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソ
ニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフ
タレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸が挙げられる。ピクリン酸塩など
の生理学的に許容し得ない酸との塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製
のために用いることができる。

【００２１】また本発明は、ホスホジエステラーゼVII阻害剤としての式Iの医薬並びにそれ
らの生理学的に許容し得る塩に関する。さらに本発明は、アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎
、乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自
己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症
、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテロ
ーム性動脈硬化症およびエイズに対抗するための、少なくとも１つの式Iのホス
ホジエステラーゼVII阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩および
／または溶媒和物の１つを含む医薬製剤に関する。

【００２２】ここでの物質は、一般的に、好ましくは、投与単位あたり、およそ1〜500mgの
間、とくに5〜100mgの間の投与量で投与される。１日の投与量は、好ましくは、
およそ0.02〜10mg/kg（体重）である。しかしながら、各患者に対し特定の投与
量は、広く各種の因子、例えば、用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康
の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出率、医薬の組み合わせ
および療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。

【００２３】医薬製剤は、ヒト医学または獣医学において医薬として用いることができる。
好適な賦形剤は、有機または無機物質で、経腸（例えば、経口）、非経口投与ま
たは局所投与のために適しており、新規化合物と反応せず、例えば、水、植物油
、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリ
セロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースもしくは澱粉などの炭水化物、
ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。とくに錠剤、丸薬、
被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップは経口投
与に好適であり、坐剤は直腸投与に好適であり、液剤、好ましくは油性または水
性液剤、さらには懸濁液、乳液またはインプラントが、非経口投与に好適であり
、そして軟膏、クリームまたは粉末が局所適用に好適である。新規化合物は凍結
乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の製造に用いる
ことができる。示した製剤は滅菌でき、および／または潤滑剤などの助剤、保存
剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝
物質、着色料、香料および／または複数のさらなる活性成分、例えば１または２
以上のビタミンを含んでもよい。

【００２４】本発明は、特に、PDE VII阻害剤としての、以下の例にあげられた式Iの化合物
並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物に関し、アレル
ギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬およびその他の皮膚
疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患、多発性硬化症
、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、悪液質、
腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症およびエ
イズに対抗するための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。

【００２５】例: 10-クロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチ
アジン、 4-クロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチ
アジン、 10-メトキシ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノ
チアジン、 10-プロポキシ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェ
ノチアジン、 10-メチルチオ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェ
ノチアジン、 10-フルオロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノ
チアジン、 4,10-ジクロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェ
ノチアジン、 10-トリフルオロメチル-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1
-kl]フェノチアジン、 4-シクロペントキシ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl
]フェノチアジン、 10-クロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-7-オキサ-11b-アザベンゾ[
de]-アントラセン、 10-クロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチ
アジン 7,7-ジオキシド。

【００２６】製剤例: 式Iの化合物を次の反応スキームと同じように製造する：

【化５】

【００２７】以下の例は医薬製剤に関する：例Ａ：注射バイアル二回蒸留水3l中、式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤100gおよびリン酸水素
二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バ
イアルに分注し、滅菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的にシールした。夫々の
注射バイアルは、活性成分5mgを含む。

【００２８】例Ｂ:坐剤式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤20gの混合物を、ダイズレシチン100gお
よびココアバター1400gと溶融し、型に流し込み、そして冷ました。夫々の坐剤
は、活性成分20mgを含む。

【００２９】例Ｃ:液剤溶液を、二回蒸留水940ml中、式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤1g、NaH₂P
O₄・2H₂O 9.38g、Na₂HPO₄・12H₂O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから
調製した。pH6.8に調整し、溶液を1lまでにし、照射により滅菌した。この液剤
は、目薬の形で用いることができる。

【００３０】例Ｄ:軟膏式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤500mgを、無菌条件下でワセリン99.5gと
混合した。例Ｅ:錠剤式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤1kg、ラクトース4kg、馬鈴薯澱粉1.2kg
、タルク0.2kgおよび、ステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、常法で打錠
し、夫々の錠剤が活性化合物10mgを含むようにした。

【００３１】例Ｆ:被覆錠剤錠剤を例Ｅと同様に圧縮し、次いで常法により、ショ糖、馬鈴薯澱粉、タルク
、トラガカントおよび着色料の被覆で覆った。例Ｇ:カプセル式ＩのホスホジエステラーゼVII阻害剤2kgを硬質ゼラチンカプセルに、夫々の
カプセルが活性成分を20mgを含むように、常法により導入した。

【００３２】例Ｈ:アンプル二回蒸留水60l中、式ＩのホスホジエステラーゼVII阻害剤1kgの溶液を滅菌ろ
過し、アンプルに分注し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下でシールした。
夫々のアンプルは、活性成分10mgを含む。例Ｉ：吸入スプレー式ＩのホスホジエステラーゼVII阻害剤14gを生理食塩液10l中に溶解し、この
液を商業的に入手可能なポンプ機構付スプレー容器へ分注した。この液は、口ま
たは鼻へスプレーすることができる。１回のスプレー（約0.1ml）は、約0.14mg
の投与量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１１０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 498/06 Ｃ０７Ｄ 498/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者エッゲンヴァイラー，ハンスミヒャエルドイツ連邦共和国 64331 ヴァイテルシュタット、ハインリッヒシュトラーセ 46 (72)発明者ヨーナス，ローフスドイツ連邦共和国 64291 ダルムシュタット、シュトルムシュトラーセ７ (72)発明者ヴォルフ，ミヒャエルドイツ連邦共和国 64297 ダルムシュタット、ヌスバウムアレー 59 (72)発明者ガッセン，ミヒャエルドイツ連邦共和国 64347 グリースハイム、ベッスンガーシュトラーセ 169 ベー (72)発明者ヴェルゲ，トーマスドイツ連邦共和国 64665 アルスバッハ、イムキルヒェンザント５アーＦターム(参考） 4C072 AA02 AA06 BB02 BB07 CC01 CC11 CC16 EE07 EE17 FF07 GG10 HH08 UU01 4C086 AA01 AA03 AA04 CB22 CB29 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC35 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式I 【化１】（式中、 R¹およびR²は、それぞれ互いに独立して、A¹、OA¹、SA¹またはHalを示し、 A¹は、H、A、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを示
し、 Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを示し、 Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、そして Xは、O、S、SOまたはSO₂を示す）のイミダゾール化合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および／または
溶媒和物。
【請求項２】医薬としての、請求項１に記載の式Iのイミダゾール化合物、並びにそれらの
生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物。
【請求項３】ホスホジエステラーゼVIIの阻害のための、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬およびその
他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患、多発
性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、
悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症
およびエイズに対抗するための、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】請求項３または４に記載の少なくとも１つの医薬並びに任意に賦形剤および／
または助剤並びに任意に他の活性成分を含む、医薬製剤。
【請求項６】アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬およびその
他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患、多発
性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、
悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症
およびエイズに対抗するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Iの化
合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７】式II 【化２】（式中、 R¹、R²およびXは、前記と同じであり、そして Lは、Cl、Br、OH、SCH₃、または反応性エステル化OH基を示す）の化合物がイミダゾールと反応すること、および／または式Iの化合物が、その塩の１つに変換されることを特徴とする、請求項１に記載の式Iの化合物およびそれらの塩の製造のための
方法。