ES2217956B1 - Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo. - Google Patents
Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.Info
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Abstract
Nuevos derivados de 4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo de fórmula (I): **(FIGURA)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que los símbolos R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} son como se especifica en la parte descriptiva. También se describe un procedimiento de preparación de dichos compuestos y su uso para tratar enfermedades mediante la inhibición de PDE7.
Description
Nuevos derivados de
4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo,
a procedimientos para su preparación y a composiciones
farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores
potentes y selectivos de fosfodiesterasa 7 (PDE7) y por tanto son
útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados
patológicos, enfermedades y trastornos susceptibles de ser mejorados
mediante la inhibición de PDE7.
Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos
(PDE) comprenden una superfamilia de proteínas que comparten la
capacidad de hidrolizar nucleótidos cíclicos como el cAMP
(3',5'-monofosfato de adenosina cíclico) y/o cGMP
(3',5'-monofosfato de guanosina cíclico). Los
nucleótidos cíclicos son segundos mensajeros intracelulares
esenciales para integrar señales de muchos estímulos extracelulares
(por ejemplo, hormonas, neurotransmisores) en respuestas celulares
apropiadas. La inhibición de PDE conduce a un aumento en el nivel
intracelular de nucleótidos cíclicos, que modulan muchas de las
vías de señalización celular y, en algunos casos, conducen a efectos
terapéuticos beneficiosos (Trends in Medicinal Chemistry. Drug
News Perspect Dec 2000 13 (10)).
Las proteínas de la superfamilia de las
fosfodiesterasas comparten al menos un 50% de homología en la
secuencia y un dominio catalítico común. Entre las
fosfodiesterasas, las homologías superiores al 65% definen las
familias de fosfodiesterasas, en las que las proteínas muestran
otras características estructurales comunes. Hasta la fecha, se han
descrito 11 familias de fosfodiesterasas, incluyendo cada una uno o
más genes y varias isoformas de proteínas. Por ejemplo, la familia
PDE1 incluye al menos tres genes, PDE1A, PDE1B y PDE1C. PDE1A da
lugar a dos isoformas, PDE1A1 y PDE1A2 que tienen distinta
distribución en los tejidos (Dousa. 1999. Kidney International
55: 29-62).
Los miembros de la familia PDE7 hidrolizan de
forma específica el cAMP con una alta afinidad (K_{m}\sim0,2
\muM). A diferencia de otras fosfodiesterasas específicas del
cAMP como PDE3 y PDE4, las proteínas de la familia PDE7 no se ven
inhibidas por el cGMP. El primer miembro de la familia de PDE7,
PDE7A2, se identificó en 1993 (Michaeli et al. J Biol Chem. 1993
Jun 15;268(17):12925-32). Hasta ahora se
han descrito dos genes y hasta cinco isoformas (Han et al. J
Biol Chem. 1997 Jun 27;272(26):16152-7;
Hetman et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Jan 4;
97(1):472-6; Sasaki et al. Biochem Biophys
Res Commun. 2000 May 19:271(3):575-83;
US-6146876).
Las isoformas de PDE7 se expresan en muchos
tejidos humanos diferentes, incluyendo las células epiteliales de
las vías respiratorias, el cerebro, el corazón, el hígado, el
páncreas, la glándula tiroides, el músculo esquelético y el tejido
linfoide (Miró et al. Synapse. 2001
Jun;40(3):201-14.; Fuhrmann et al. Am J
Respir Cell Mol Biol. 1999 Feb:
20(2):292-302; Gardner et al. Biochem Biophys
Res Commun. 2000 May 27;272(1):186-92; Han
et al. J Biol Chem. 1997 Jun
27;272(26):16152-7; Bloom & Beavo. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1996 Nov
26;93(24):14188-92.; Hoffmann et al. Cell
Biochem Biophys.
1998;28(2-3):103-13.).
Entre las isoformas de PDE7A, la proteína PDE7A1
se expresa en los linfocitos B y T. En particular, en los
linfocitos CD4+ T, se ha demostrado que la PDE7A1 es necesaria para
la activación celular después de la estimulación dependiente del
receptor de los linfocitos T (Lee et al. Cell Signal. 2002 Mar;
14(3):277-84; Nakata et al. Clin Exp
lmmunol. 2002 Jun;128(3):460-6; Lee et a/.
Cell Signal. 2002 Mar;14(3):277-84; Glavas et
al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 May
22;98(11):6319-24. Li et al. Science. 1999
Feb 5:283(5403):848-51; Kanda et al. Biochem
Pharmacol. 2001 Aug 15;62(4):495-507).
Aunque las isoformas de las PDE3 y PDE4 también se expresan en los
linfocitos T, sólo las PDE4 y PDE7 parecen ser relevantes para la
respuesta funcional de estas células (Giembycz et al. Br J
Pharmacol. 1996 Aug;118(8):1945-58).
También se ha demostrado que el aumento de los
niveles de cAMP en células de leucemia usando inhibidores de PDE4
puede dar como resultado la inducción de apoptosis o muerte celular
programada que conduce a un efecto terapéutico útil para el
tratamiento de leucemia linfocítica crónica (Lerner et al. Leuk
Lymphoma. 2000 Mar;37 (1-2):39-51;
Kim & Lerner. Blood. 1998 Oct
1;92(7):2484-94.).
A la vista de la distribución en los tejidos y el
papel funcional de las proteínas PDE7, se han descrito inhibidores
de PDE7 de diversas estructuras químicas para el tratamiento o
prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos
susceptibles de ser mejorados mediante la inhibición de proteínas
PDE7 tales como asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I y tipo
II, leucemia linfoide y otras formas de cáncer, esclerosis múltiple,
rechazo de aloinjerto trás trasplante de organos, psoriasis,
artritis reumatoide y colitis ulcerosa. En particular, dada su
relevancia para la función de los linfocitos T, los inhibidores de
PDE7 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inmunes
mediadas por linfocitos T y para el tratamiento de enfermedades de
las vías respiratorias. Véase, por ejemplo, Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001)
1081-1083; J. Med. Chem., 2000, 43,
683-689: Drug Data Report 2002, 24(1): 76 /
WO 01/74786 A1 ; Drug Data Report 2002, 24(7): 639 / WO
02/28847 A1; Drug Data Report 2002, 24(8): 703 / WO 02/40449
A1; Drug Data Report2002, 24(3): 262 / WO 01/98274 A2.
Hasta ahora ningún compuesto que tenga capacidad
de inhibición de PDE7 ha llegado al mercado aunque algunos se han
ensayado biológicamente.
A pesar del gran número de inhibidores potentes y
selectivos disponibles para otras PDE como PDE4 y PDE5, algunos de
los cuales están sometidos a evaluación clínica, existe la
necesidad de potentes inhibidores de PDE7, de forma específica los
que sean eficaces en bajas concentraciones, con preferencia en el
intervalo nanomolar.
Los autores de la presente invención han
descubierto que una nueva serie de derivados de
4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
son potentes inhibidores de las enzimas PDE7 y por tanto son útiles
en el tratamiento o prevención de estados patológicos,
enfermedades y trastornos susceptibles de ser mejorados mediante la
inhibición de enzimas PDE7, tales como asma, dermatitis atópica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. enfermedad de Crohn,
diabetes tipo I y tipo II, leucemia linfoide y otras formas de
cáncer, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto trás trasplante
de organos, psoriasis, artritis reumatoide y colitis ulcerosa. En
particular, dada su relevancia para la función de los linfocitos T,
los inhibidores de PDE7 pueden ser útiles para el tratamiento de
enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar combinados con otros fármacos conocidos por ser
eficaces en el tratamiento de dichas enfermedades. Por ejemplo,
pueden ser usados en combinación con uno o más compuestos
seleccionados entre inhibidores de PDE4, antagonistas de receptores
de adenosina A_{2A}, antiinflamatorios no esteroides (AINEs),
inhibidores de COX-2, inhibidores del factor de
necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) y
esteroides.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de fórmula (I)
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la
que
\bullet R_{1} y R_{2}
bien
- (a)
- representan independientemente:
- (i)
- un átomo de hidrógeno
- (ii)
- un grupo seleccionado de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, carboxi, oxo, amino, mono- o di-alquilamino;
- (iii)
- un grupo de fórmula
--
(CH_{2})_{n} --
R^{6}
- en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo
o bien
- (b)
- R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminoacilo, nitro, ciano o trifluorometilo;
\bullet R_{3} es un grupo de
fórmula
--
(CH_{2})_{n} --
G
en la que n es un número entero de
0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo biciclico que
comprende de cero a cuatro heteroátomos, estando dicho grupo
opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes seleccionados
de:
\newpage
- (i)
- átomos de halógeno;
- (ii)
- grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
- (iii)
- grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilenodioxi, ariloxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet R_{4} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o
arilo
En los documentos WO98/06722, WO00/59912,
WO02/49650 se han descrito ciertos derivados de
aminotieno[2,3-d]pirimidin de
estructura similar, que no entran dentro del alcance de la
presente invención.
Otros aspectos de la presente invención son a) un
procedimiento para la preparación de los compuestos, b)
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles
de mejora mediante la inhibición de
fosfodiesterasas-7 (PDE7), y d) métodos de
tratamiento de enfermedades susceptibles de alivio mediante la
inhibición de fosfodiesterasas 7 (PDE7), comprendiendo dichos
métodos la administración de los compuestos de la invención a un
sujeto que necesite tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilo incluye radicales lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono
o, con preferencia, de 1 a 12 átomos de carbono. Más
preferiblemente, los radicales alquilo son "alquilo inferior"
que tienen de 1 a 8, con preferencia, de 1 a 6 y más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen los radicales metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
Cuando se menciona que los radicales alquilo
pueden ser opcionalmente sustituidos se pretende incluir los
radicales alquilo lineales o ramificados tal como se define
anteriormente, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en
cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1,
2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto.
El sustituyente o sustituyentes pueden ser de
forma típica átomos de halógeno, preferiblemente átomos de fluor, y
grupos hidroxi o radicales alcoxi no sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquenilo incluye radicales mono- o poliinsaturados
lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a
20 átomos de carbono, con preferencia, de 2 a 12 átomos de carbono.
El término alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones
"cis" y "trans" o, como alternativa, orientaciones
"E" y "Z". Más preferiblemente, los radicales alquenilo
son radicales "alquenilo inferior" que tienen de 2 a 8,
preferiblemente de 2 a 6 y, más preferiblemente, de 2 a 4 átomos de
carbono. Se prefiere particularmente que los radicales alquenilo
sean mono o diinsaturados.
Los ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo y
4-pentenilo.
Cuando se menciona que los radicales alquenilo
pueden estar opcionalmente sustituidos se pretende incluir
radicales alquenilo lineales o ramificados como se han definido
antes, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier
posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1, 2 ó 3
sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada
sustituyente puede ser igual o distinto.
El sustituyente o sustituyentes pueden ser de
forma típica átomos de halógeno, con preferencia, átomos de flúor,
grupos hidroxi o radicales alcoxi no sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquinilo incluye radicales mono- o poliinsaturados
lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a
20 átomos de carbono, con preferencia, de 2 a 12 átomos de carbono.
Más preferiblemente, los radicales alquinilo son radicales
"alquinilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2
a 6 y, más preferiblemente, de 2 a 4 átomos de carbono. Se prefiere
particularmente que los radicales alquinilo sean mono o
diinsaturados.
Los ejemplos incluyen radicales
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
Cuando se menciona que los radicales alquinilo
pueden estar opcionalmente sustituidos se pretende incluir
radicales alquinilo lineales o ramificados como se han definido
antes, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier
posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1, 2 ó 3
sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada
sustituyente puede ser igual o distinto.
El sustituyente o sustituyentes pueden ser de
forma típica átomos de halógeno, con preferencia, átomos de flúor,
grupos hidroxi o radicales alcoxi no sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término aiquileno incluye restos alquilo divalentes que, de forma
típica, tienen de 1 a 6, por ejemplo, de 1 a 4, átomos de
carbono.
Ejemplos de radicales alquileno
C_{1}-C_{4} incluyen radicales metileno,
etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. Los grupos
alquileno están de forma típica no sustituidos.
Cuando está presente un radical alquileno como
sustituyente en otro radical, se considerará que es un único
sustituyente, y no como un radical formado por dos
sustituyentes.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo alquilendioxi es un grupo aiquileno tal como se define
anteriormente que está ligado a dos átomos de oxígeno.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alcoxi (o alquiloxi) incluye radicales que contienen grupos
oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen
cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los
radicales alcoxi más preferidos son "alcoxi inferior" que
tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente de
1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alcoxi está de forma típica no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
entre átomos de halógeno y grupos hidroxi. Preferiblemente está no
sustituido.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y
2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquiltio incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono unido a un átomo de azufre divalente. Los
radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio
inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquiltio está
de forma típica no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos
hidroxi. Preferiblemente está no sustituido.
Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos
preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio,
i-propiltio, n-butiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio,
trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio,
2-hidroxietiltio y
2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término monoalquilamino incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono, unido a un radical -NH- divalente. Los radicales
monoalquilamino más preferidos son radicales "monoalquilamino
inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo
monoalquilamino está de forma típica no sustituido o sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y
grupos hidroxi. Preferiblemente está no sustituido.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino,
n-propilamino, i-propilamino,
n-butilamino, sec-butilamino,
terc-butilamino, trifluorometilamino,
difluorometilamino, hidroximetilamino,
2-hidroxietilamino y
2-hidroxipropilamino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término dialquilamino incluye radicales que contienen un átomo de
nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o
ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono
unidos a los mismos. Los radicales dialquilamino más preferidos son
radicales "dialquilamino inferior" que tienen de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de
carbono en cada radical alquilo. Un grupo dialquilamino está de
forma típica no sustituido o sustituido, en cada uno de los
radicales alquilo, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
átomos de halógeno y grupos hidroxi. Preferiblemente está no
sustituido.
Los radicales dialquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino,
metil(etil)amino,
di(n-propil)amino,
n-propil(metil)amino,
n-propil(etil)amino,
di(i-propil)amino,
i-propil(metil)amino,
i-propil(etil)amino,
di(n-butil)amino,
n-butil(metil)amino,
n-butil(etil)amino,
n-butil(i-propil)amino,
di(sec-butil)amino,
sec-butil(metil)amino,
sec-butil(etil)amino,
sec-butil(n-propil)amino,
sec-butil(i-propil)amino,
di(terc-butil)amino,
terc-butil(metil)amino,
terc-butil(etil)amino,
terc-butil(n-propil)amino,
terc-butil(i-propil)amino,
trifluorometil(metil)amino,
trifluorometil(etil)amino,
trifluorometil(n-propil)amino,
trifluorometil(i-propil)amino,
trifluorometil(n-butil)amino,
trifluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(metil)amino,
difluorometil(etil)amino,
difluorometil(n-propil)amino,
difluorometil(i-propil)amino,
difluorometil(n-butil))amino,
difluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(terc-butil)
amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(i-propil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil(hidroximetil)amino, terc-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(i-propil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, terc-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(i-propil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, terc-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)aminoe hidroxipropil(trifluorometil)amino.
amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(i-propil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil(hidroximetil)amino, terc-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(i-propil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, terc-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(i-propil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, terc-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)aminoe hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término hidroxialquilo incluye radicales alquilo lineales o
ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar
uno cualquiera de los cuales sustituido con uno o más radicales
hidroxilo.
Ejemplos de tales radicales incluyen
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e
hidroxihexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alcoxicarbonilo incluye radicales alquilo lineales o
ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno
porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y están unidos a un
radical oxicarbonilo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos
son radicales "alcoxicarbonilo inferior" que tienen de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de
carbono. Un grupo alcoxicarbonilo está de forma típica no sustituido
o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre átomos
de halógeno y grupos hidroxi. Preferiblemente está no
sustituido.
Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo,
i-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo,
difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo,
2-hidroxietoxicarbonilo y
2-hidroxipropoxicarbonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término acilo incluye radicales lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono
o, con preferencia, de 1 a 12 átomos de carbono unidos a un radical
carbonilo. Más preferiblemente los radicales acilo son radicales
"acilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6
y, más preferiblemente, de 2 a 4 átomos de carbono. Así, de forma
típica es un radical de fórmula -COR. Los grupos acilo están de
forma típica no sustituidos.
Los radicales acilo opcionalmente sustituidos
preferidos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo,
isovalerilo, pivaloilo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y
palmitilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo alcoxiacilo es un grupo alcoxi, tal como se define
anteriormente, unido a un grupo acilo tal como se define
anteriormente.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo acilamino es un grupo acilo, tal como se define
anteriormente, unido a un grupo amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo mono- o di-alquilaminoacilo es un grupo mono-
o di-alquilamino, tal como se define anteriormente,
unido a un grupo acilo tal como se define anteriormente.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical arilo incluye de forma típica un radical arilo
C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico tal como
fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Se considera que un
radical policíclico es un radical arilo si al menos uno de los
ciclos es un arilo.
Un radical arilo puede estar no sustituido o
sustituido por uno o más, por ejemplo por 1, 2 3 ó 4 sustituyentes.
Cuando un radical arilo tiene 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se
seleccionan de forma típica entre los átomos de halógeno, los
grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilendioxi,
ariloxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino,
acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano,
difluorometoxi, trifluorometoxi y los grupos alquilo y alquileno
que están a su vez no sustituidos o sustituidos por uno o más átomos
de halógeno. Cuando un grupo fenilo está presente como
sustituyente, de forma típica solamente uno de dichos sustituyentes
fenilo está presente. Los sustituyentes preferidos en un grupo
arilo son los : átomos de halógeno, los grupos alcoxi no sustituidos
C_{1}-C_{4}, los grupos alquilo no sustituidos
C_{1}-C_{4}, los grupos nitro, los grupos
trifluorometilo, los grupos alquilendioxi no sustituidos
C_{1}-C_{3}, y los grupos alcoxicarbonilo no
sustituidos en los que la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de
carbono.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término ariloxi incluye los grupos arilo conectados a un átomo de
oxígeno.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical heteroarilo incluye un sistema de anillo de 5 a 14
miembros monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo
heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo simple o
dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo
contiene un heteroátomo. Se considera que un radical policíclico es
un radical heteroarilo si al menos uno de los ciclos es un
heteroarilo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo,
pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo,
triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, imidazolidinilo, pteridinilo y
pirazolilo.
\newpage
Los radicales preferidos son oxadiazolilo,
oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tienilo, furanilo, pirazinilo y pirimidinilo.
Un radical heteroarilo puede estar no sustituido
o sustituido por uno o más, por ejemplo por 1, 2, 3 ó 4
\hbox{sustituyentes}. Cuando un radical heteroarilo tiene
2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes. Los sustituyentes se seleccionan de forma típica entre
los átomos de halógeno, los grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, alquiltio, amino, mono- o
di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, difluorometoxi,
trifluorometoxi y los grupos alquilo y alquileno que están a su vez
no sustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno.
Cuando un grupo fenilo está presente como sustituyente, de forma
típica solamente uno de dichos sustituyentes fenilo está presente.
Los sustituyentes preferidos en un grupo heteroarilo son los átomos
de halógeno, los grupos alcoxi no sustituidos
C_{1}-C_{4}, los grupos alquilo no sustituidos
C_{1}-C_{4}, los grupos nitro, los grupos
trifluorometilo, los grupos alquilendioxi no sustituidos
C_{1}-C_{3}, y los grupos alcoxicarbonilo no
sustituidos en los que la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de
carbono. Preferiblemente los grupos heteroarilo están no
sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquilo incluye radicales carbocíclicos saturados y, a
no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalquilo tiene
de forma típica de 3 a 7 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferiblemente, es
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un radical cicloalquilo
puede estar no sustituido o sustituido y de forma típica está no
sustituido. Cuando un radical cicloalquilo tiene 2 o más
sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término cicloalquenilo incluye radicales carbocíclicos parcialmente
insaturados y, a no ser que se indique de otro modo, un radical
cicloalquenilo tiene de forma típica de 3 a 7 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Preferiblemente, es
ciclopentenilo o ciclohexenilo. Un radical cicloalquenilo puede
estar no sustituido o sustituido y de forma típica está no
sustituido. Cuando un radical cicloalquenilo tiene 2 o más
sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria, algunos
de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos,
cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en
cualquier posición con uno o más, por ejemplo, con 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes, por lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están
reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos
químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
De forma típica, cuando un radical cíclico tiene
un puente con un radical alquileno, el radical de puente está unido
al anillo en átomos no adyacentes.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término átomo de halógeno incluye un átomo de cloro, flúor, bromo o
yodo, de forma típica un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más
preferible cloro o flúor. Cuando el término halo se usa como prefijo
tiene el mismo significado.
Los compuestos que contienen uno o más centros
quirales se pueden usar en forma enantioméricamente o
diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de
isómeros.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido
o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succinico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo,
sodio o potasio) y de metales alcalino-térreos (por
ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo,
alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
4-(4-Etilpiperazin-1-il)-5-metil-2-feniltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(4-Etilpiperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-feniltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-fenil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metit-2-fenil-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-pirrolidin-1-iltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperazin-1-iltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperazin-1-iltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dibutilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-5-metii-4-morfolin-4-iltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]tieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[etil(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(1,
3-Benzodioxol-5-il)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(1,
3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-Bencil-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-il-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-H)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(propilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-Bencil-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-il-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)metilamino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-Dietilamino-2-(3,
5-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,
5-Dimetoxifenil)-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
Éster metílico del ácido
4-(6-ciano-4-dietilamino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzoico
Éster metílico del ácido
4-[6-ciano-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno
[2,3-d]pirimidin-2-il]-benzoico
2-Bencil-5-metil-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-Bencil-4-[(2-hidroxietil)metilamino]-5-metiltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Conforme a una realización de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I) R_{1}, y R_{2}
bien:
- (a)
- representan independientemente átomos de hidrógeno o grupos seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo con 1 a 4 átomos de carbono y que están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi o grupos cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
o bien
- (b)
- R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{4} que están a su vez no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos hidroxi;
Preferiblemente, R_{1} y R_{2} bien:
- (a)
- representan independientemente grupos seleccionados entre grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y que pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o cicloalquilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono: o
- (b)
- R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{4} que están a su vez no sustituidos o sustituidos con un grupo hidroxi.
De forma más preferida R_{1} bien a) representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono o b) forma junto con R_{2} y el átomo de nitrógeno al que
están ambos unidos un anillo de 4 a 6 miembros que incluye 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, estando el
anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre grupos alquilo o acilo;
También de forma preferida R_{2} bien a)
representa un grupo seleccionado entre grupos alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo y
di-alquilamino o b) forma junto con R, y el átomo
de nitrógeno al que están ambos unidos un anillo de 4 a 6 miembros
que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y
oxígeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo o acilo;
En otra realización de la presente invención
R_{3} representa un grupo de fórmula
--
(CH_{2})_{n} --
G
en la que n es un número entero de
0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo monociclico que
comprende de cero a un heteroátomos, estando dicho grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1,
2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados
de:
- (i)
- átomos de halógeno;
- (ii)
- grupos alquilo C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos alquilenodioxi, nitro, trifluorometilo y grupos alcoxicarbonilo no sustituidos que tienen una parte alquilo C_{1}-C_{8}.
Más preferiblemente, R_{3} representa un grupo
seleccionado de grupos fenilo, piridilo o bencilo, estando dichos
grupos opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2,
3 ó 4 sustituyentes seleccionados de:
- (i)
- átomos de halógeno;
- (ii)
- grupos alquilo C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos alquilenodioxi C_{1}-C_{3}, grupos nitro, trifluorometilo y grupos alcoxicarbonilo no sustituidos que tienen un parte alquilo C_{1}-C_{8}.
En otra realización adicional de la presente
invención R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o un grupo
arilo C_{5}-C_{14} no sustituido. De forma
tipica R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} no sustituido. Más preferiblemente
R_{4} res un grupo metilo.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención son los de fórmula (I):
o sales farmaceúticamente
aceptables de los mismos en la
que:
\bullet R_{1} y R_{2}
bien:
- (a)
- representan independientemente átomos de hidrógeno o grupos seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo con 1 a 4 átomos de carbono y que están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi;
o bien
- (b)
- R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{4} que están a su vez no sustituidos o sustituidos por un grupo hidroxi;
\bullet R_{3} representa un
grupo seleccionado entre los grupos fenilo, piridilo o bencilo que
pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más, por ejemplo 1,
2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados
entre:
- (i)
- átomos de halógeno;
- (ii)
- grupos alquilo
C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos alcoxi
C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos
alquilenodioxi C_{1}-C_{3} no sustituidos,
grupos nitro, trifluorometilo y grupos alcoxicarbonilo no
sustituidos que tienen un parte alquilo
\hbox{C _{1} -C _{8} }.
\bullet R_{4} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} no
sustituido.
En otro aspecto, la presente invención incluye un
proceso de síntesis para la preparación de los compuestos de
fórmula (I) que se representa en el Esquema 3 y comprende las
etapas de (a) hacer reaccionar la tienopirimidinona de fórmula (VI)
a reflujo con un agente de cloración, (b) eliminar el exceso de
agente de cloración después de enfriar, (c) aislar opcionalmente
la clorotienopirimidina de fórmula (VII) y (d) hacer reaccionar la
clorotienopirimidina de fórmula (VII) con una amina (VIII) en una
atmósfera cerrada a temperaturas que varían de 40ºC a 120ºC.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar por uno de los procesos descritos a continuación
Esquema
1
Siguiendo la descripción del documento GB 1 454
529, se añaden un éster etílico de ácido acético (III), azufre
elemental y una cantidad catalítica de piperidina a una solución de
un 3-aminonitrilo \alpha,
\beta-insaturado (II) en etanol. La mezcla se
calienta hasta 50-60ºC hasta que se inicia la
reacción, lo cual se pone de manifiesto por un aumento de la
temperatura de la mezcla hasta la región de
90-100ºC. Después de que la temperatura comience a
descender, se lleva la mezcla a reflujo durante otras 24 horas. El
sólido formado después de enfriar [un éster alquílico de un ácido
2-amino-5-ciano-tiofeno-3-carboxílico
sustituido en posición 4 (IV)] se recoge por filtración y se
recristaliza en etanol.
Esquema
2
Se hace pasar una corriente de cloruro de
hidrógeno seco durante 2 horas a través de la mezcla del éster
alquílico de un ácido
2-amino-5-ciano-tiofeno-3-carboxílico
sustituido en posición 4 (IV) y el nitrilo (V) correspondiente en
dioxano. A continuación, se agita la reacción a temperatura
ambiente durante 1 hora, se elimina el disolvente a presión
reducida y el residuo se tritura con éter dietílico. El precipitado
obtenido se filtra, se seca y la tienopirimidinona (VI)
correspondiente se usa en la siguiente etapa de reacción sin
purificación adicional.
\newpage
Esquema
3
Se lleva a reflujo durante 3 a 12 horas una
solución de la tienopirimidinona (VI) correspondiente en
oxicloruro de fósforo. Después de enfriar se elimina el POCl_{3}
a presión reducida, se disuelve el residuo en diclorometano y se
lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, agua y luego salmuera. La capa orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se evapora proporcionando la
4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (VII)
bruta correspondiente, que se usa en la siguiente etapa de reacción
sin purificación adicional.
Se añade una amina (VIII) a una solución de la
4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (VII)
en etanol en un frasco que podia cerrarse. Se cierra el frasco con
un tapón de polipropileno y se calienta durante toda la noche en
una estufa convencional a una temperatura comprendida entre 40º y
120ºC, preferiblemente entre 60 y 85ºC. Después de enfriar, se
elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo
por cromatografía ultrarrápida proporcionando la
tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
(I) final.
Todos los compuestos se resuspenden en DMSO en
una concentración madre de 10 mM. Los compuestos se ensayan en
concentraciones que varian de 1 mM a 1 nM con el fin de calcular
una Cl_{50}. Todas las diluciones se realizaron en placas de 96
pocillos.
Para cada reacción, se vierten 10 microlitros de
compuestos diluidos en placas de ensayo de "baja unión". Se
añaden a cada pocillo 80 microlitros de una mezcla de reacción que
contiene Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM y
3',5'[3H]-cAMP 15 nM (aproximadamente 150000 dpm).
La reacción se inicia añadiendo 10 microlitros de una 5 solución
que contiene PDE7 a la mezcla de reacción. La placa se incuba
entonces bajo agitación durante 1 hora a temperatura ambiente.
Después de la incubación, se detiene la reacción con 50
microlitros (0,89 mg) de microesferas de PDE SPA (Amersham
Pharmacia Biotech RPNQ0150) y se deja que la mezcla resultante
sedimente durante 20 minutos antes de realizar el recuento en un
contador de placas de microvaloración.
Usando el ensayo descrito anteriormente, se
determinó que la Cl_{50} de todos los compuestos de los ejemplos
era menor que 10 micromolar y los compuestos de los Ejemplos
2-8, 10, 11, 13-17,
20-22, 24, 26, 27, 29, 31, 33-39,
41-49 mostraron una Cl_{50} menor que 1
micromolar.
Los resultados de la inhibición de PDE7 muestran
que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores potentes de
fosfodiesterasa 7 (PDE7) y, por tanto, son útiles en el tratamiento
o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos
susceptibles de ser mejorados mediante la inhibición de PDE7,
tales como asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I y tipo
II, leucemia linfoide y otras formas de cáncer, esclerosis
múltiple, rechazo de aloinjerto trás trasplante de organos,
psoriasis, artritis reumatoide y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar también combinados con otros fármacos conocidos por ser
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo,
pueden ser usados en combinación con uno o más compuestos
seleccionados entre inhibidores de PDE4, antagonistas de receptores
de adenosina Am, antiinflamatorios no esteroides (AINEs),
inhibidores de COX-2, inhibidores del factor de
necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) y
esteroides.
Por consiguiente, otra realización de la
invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
estados patológicos, enfermedades y trastornos susceptibles de ser
mejorados mediante la inhibición de PDE7, así como un procedimiento
para tratar un sujeto que padece un estado patológico o enfermedad
susceptible de alivio mediante la inhibición de PDE7, que comprende
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I).
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que 5 comprenden, como ingrediente
activo, al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, combinada con un excipiente
farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El
ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 99% en peso,
preferiblemente de 0,01% a 90% en peso, de la composición
dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realizará
dilución adicional antes de la aplicación. Con preferencia, las
composiciones se preparan en una forma adecuada para la
administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o
inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo o con las sales de dicho
compuesto, para formar las composiciones de esta invención son
bien conocidos per se y los excipientes reales usados
dependerán inter alia del procedimiento de administración
de las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden
adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación
retrasada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para
inhalación, soluciones para inhalación, inhalación de polvos secos o
preparaciones líquidas tales como mezclas, elixires, jarabes o
suspensiones, conteniendo todos el compuesto de la invención;
tales preparaciones se pueden preparar por procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos
y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, si se
desea junto con agentes colorantes o aromatizantes. Los comprimidos
o cápsulas pueden contener convenientemente de 2 a 500 mg de
ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus
sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar
un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo
insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables asociada con agua, junto con un agente de suspensión y
un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se
pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden o no estar
liofilizadas y que se pueden disolver en medios acuosos exentos de
pirógenos o en otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Las composiciones para administración tópica
pueden adoptar la forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo
todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden
elaborar por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces varían normalmente en el
intervalo de 10 a 600 mg de ingrediente activo por día. La
dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos,
con preferencia de 1 a 4 tratamientos por día.
La presente invención se ilustrará con más
detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se aportan a
modo únicamente ilustrativo y no se interpretarán como
limitantes.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron a
200 ó 300 MHz y los espectros de RMN de ^{13}C se registraron a
75 MHz, en un aparato Varian Unity 300. Los desplazamientos
químicos se expresan como valores \delta (ppm). Los espectros de
masas de baja resolución (MS) se obtuvieron en un aparato de
HPLC-MS Agilent
1100-MSD-20, como Cl (ionización
química) (CH_{4}). Los puntos de fusión se registraron usando un
aparato Perkin Elmer DSC-7. Los espectros de
infrarrojo se registraron en un espectrofotómetro de
IR-FT Perkin-Elmer
IR-FT Spectrum 2000, bien en pastillas de KBr o en
un film de CHCl_{3} y las bandas espectrales se expresan en
cm^{-1}. El análisis elemental se llevó a cabo en un aparato
rápido Heraeus CHN-O.
Se añadieron azufre elemental (0,01 mol), éster
etílico del ácido cianoacético (0,01 mol) y una cantidad
catalítica de piperidina a una solución de
3-aminocrotonitrilo (0,01 mol) in 30 ml de etanol.
La mezcla se calentó inicialmente a 50-60ºC hasta
que se inició la reacción, momento en el cual se elevó la
temperatura hasta 90-100ºC. Cuando la temperatura
de reacción comenzó a descender, se llevó la mezcla a reflujo
durante 24 horas. Se recogió por filtración el sólido formado
después de enfriar y se recristalizó en etanol, proporcionando el
compuesto del epígrafe (65% de rendimiento) como un sólido color
pardo.
p.f. 200-202ºC; RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 6,60 (s ancho, 2H), 4,32 (c
(cuatriplete), J = 7,1 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
Se hizo pasar una corriente de cloruro de
hidrógeno seco a través de una mezcla de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico
(0,003 mol) y benzonitrilo (0,0045 mol) en 20 ml de dioxano durante
2 horas. A continuación, se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante 12 horas, seguidamente se eliminó el disolvente a
presión reducida y se trituró el residuo con éter dietilico. Se
obtuvo un precipitado, se filtró y se secó proporcionando (92% de
rendimiento) el compuesto del epígrafe como un sólido color
pardo.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 13,02 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
7,66-7,61 (m, 3H), 2,73 (s, 3H); IR (KBr) 3415,
2219, 1663, 1539, 700 cm^{-1}; MS (API-ES-,
m/z) 266,0 (M-1).
Se obtuvo como un sólido color pardo (47%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metil-tiofeno-3-carboxílico
y 4-nitrobenzonitrilo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la preparación 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 13,26 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,08
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H); MS (API-ES-,
m/z) 311,0 (M-1).
Se obtuvo como un sólido color pardo (99%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxilico
y 4-metoxibenzonitrilo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la preparación 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
10,21 (s ancho, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo como un sólido color pardo (72%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico
y 4-metilbenzonitrilo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la preparación 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta
10,30 (s ancho, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz,
2H), 2,78 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Se obtuvo como un sólido color pardo (81%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metil-tiofeno-3-carboxilico
y 4-trifluorometilbenzonitrilo siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
13,00 (s ancho, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz,
2H), 2,56 (t, 3H).
Se obtuvo como un sólido color pardo (84%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico
y 4-clorobenzonitrilo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la preparación 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta
13,16 (s ancho, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 2,78 (s, 3H).
Se obtuvo como un sólido color pardo (99%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico
y 3,4-dimetoxibenzonitrilo siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 12,62 (s ancho, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04
(s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H).
Se obtuvo como un sólido color pardo (22%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico
y
1,3-benzodioxol-5-carbonitrilo
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación
2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
13,0 (s ancho, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,08 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
Se obtuvo como un sólido color pardo (63%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico
e isonicotinonitrilo siguiendo el procedimiento experimental
descrito en la preparación 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 13,14 (s ancho, 1H), 8,77 (s ancho, 2H), 8,05 (s
ancho, 2H), 2,67 (s, 3H).
Se obtuvo como un sólido color pardo (65%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico
y fenilacetonitrilo siguiendo el procedimiento experimental
descrito en la preparación 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
10,80 (s ancho, 1H), 7,34-7,28 (s, 5H), 4,06 (s,
2H), 2,71 (s, 3H).
\newpage
Se obtuvo como un sólido color pardo (85%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxilico
y 4-cianobenzoato de metilo siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 2.
p.f. > 250ºC; RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,90 (s ancho,
1H), 8,51 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 3,94 (s,
3H), 2,81 (s, 3H).
Se obtuvo como un sólido color pardo (63%) a
partir de éster etílico del ácido
2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxilico
y 3,4,5-trimetoxibenzonitrilo siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 2.
p.f. > 250ºC; RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,96 (s ancho,
1H), 7,73 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento de síntesis descrito
en el esquema 3 se llevó a reflujo durante 3-12
horas una solución de la tienopirimidinona (VI) correspondiente
(0,18 mmol) en oxicloruro de fósforo (7 ml). Después de enfriar,
se eliminó el POCl_{3} a presión reducida, se disolvió el
residuo en diclorometano (20 ml) y se lavó la capa orgánica con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. A
continuación, se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró
y se evaporó proporcionando la
4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (VII)
bruta correspondiente, que se usó en la siguiente etapa de reacción
sin purificación adicional.
La amina correspondiente (VIII) (1,3 equiv.) se
añadió a una solución de 0.27 mmol de la
4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (VII) en
25 ml de etanol en un frasco que podía cerrarse. Se cerró el
frasco con una tapa de polipropileno y se calentó en una estufa
convencional a 75ºC durante toda la noche. Después de enfriar, se
eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo
por cromatografía ultrarrápida proporcionando la
tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
(I) final.
p.f. 178-179ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,49-8,45
(m, 2H), 7,50-7,47 (m, 3H), 3,66 (t, 4H, J =
4,4 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,65 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,49 (c,
2H, J = 7,1 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,1 Hz); IR (KBr)
2969, 2212, 1533, 1491, 1446, 1261 cm^{-1}; MS
(API-ES+, m/z) 364 (M+1)^{+}.
Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{5}S (363,480): C,
66,09; H, 5,82; N, 19,27. Encontrado: C, 65,36; H, 6,86; N, 19,05.
Rendimiento =
52%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f: 173-175ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,43 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,65 (t, 4H,
J = 4,6 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,65 (t, 4H, J = 4,6 Hz),
2,50 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz); IR
(KBr) 2812, 2211, 1533, 1252, 1165 cm^{-1}; MS
(API-ES+, m/z) 394 (M+1)^{+}.
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{5}0S (393,506): C,
64,10; H, 5,89; N, 17,80. Encontrado: C, 63,80; H, 5,94; N, 17,37.
Rendimiento =
24%.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,43-8,46 (m, 2H);
7,45-7,47 (m, 3H), 3,60 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 2,70
(s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 6H); MS (API-ES+,
m/z) 323 (M+1)^{+}. C_{18}H_{18}N_{4}S
(322,428). Rendimiento =
52%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 142-144ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,45-8,48
(m, 2H), 7,45,7,47 (m, 3H), 3,52-4,55 (m, 4H), 2,71
(s, 3H), 1,74-1,77 (m, 6H).
C_{19}H_{18}N_{4}S (334,439). Rendimiento =
36%.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,62 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
3,57 (s ancho, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,76 (s ancho, 6H).
C_{19}H_{17}N_{5}0_{2}S (379,437). Rendimiento =
20%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 202-204ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta 8,42 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,87 (s ancho, 3H), 3,51 (s ancho,
4H), 2,70 (s, 3H), 1,75 (s ancho, 6H). Análisis calculado para
C_{20}H_{2O}N_{4}OS (364,465): C, 65,91; H, 5,53; N, 15,37.
Encontrado: C, 66,74 H, 6,46; N, 15,27. Rendimiento =
15%.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,63 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,72 Hz, 2H),
3,68-3,65 (m, 4H), 2,73 (s, 3H),
2,63-2,60 (m, 4H), 2,36(s, 3H); IR
CHCl_{3} (\nu_{max}) 3392, 2969, 2939, 2925, 2212, 1594, 1532,
1519, 1464, 1418, 1341, 1292, 1180, 1132, 1106, 1045, 994, 870,
844, 794, 762, 736, 709 cm^{-1}; MS (API-ES+,
m/z) 395,1 (M+1)^{+}. Análisiscalculado para
C_{19}H_{18}N_{6}O_{2}S (394,451): C, 57,85; H, 4,60; N,
21,31. Encontrado: C, 49,04 H. 5,17; N, 14,08. Rendimiento =
57%.
p.f. 251-253ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,46-8,44
(m, 2H), 7,50-7,48 (m, 3H)
3,72-3,66 (m, 4H), 3,20-3,16 (m,
4H), 2,73 (s, 3H); IR CHCl_{3} (\nu_{max}) 3432, 2926, 2211
1635, 1532, 1490, 1438, 1403, 1377, 1362, 1330, 1298, 1258, 1229,
1183, 1171, 1143 1120, 1055, 1025, 862, 772, 706, 665 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{16}H_{17}N_{5}S (335,427) C,
64,45; H, 5,11; N, 20,88. Encontrado: C, 58,03; H, 4,87; N, 17,74.
Rendimiento =
58%.
p.f. > 250ºC; RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,40 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,97 (d,
J = 8,84 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,66-3,62 (m, 4H),
2,71 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 4H), 2,37 (s,3H); IR
CHCl_{3} (\nu_{max}) 3316, 2963, 2818, 2729, 2488, 2218, 1653,
1635, 1604, 1582, 1522, 1495, 1468, 1427, 1417, 1400, 1381, 1334,
1303, 1285, 1247, 1196, 1171, 1146, 1105, 1088, 1068, 1047, 1022,
1000, 975, 846, 792, 777, 746 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{20}H_{21}N_{5}OS (379,480): C, 63,20; H, 5,58; N, 18,46.
Encontrado: C, 64,27; H, 5,71; N, 18.20. Rendimiento =
46%.
p.f. 154-156ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (c, J = 6,8 Hz, 4H),
2,69 (s, 3H)1,23 (t, J = 6,8 Hz, 6H); IR (KBr) 3413, 2212,
1605, 1538, 1245, 1021, 848 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{19}H_{20}N_{4}OS (352,454): C, 64,75; H, 5,72; N, 15,90.
Encontrado: C, 64,67; H, 5,86; N, 16,22. Rendimiento =
44%.
p.f. 176-178ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,40 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H),
3,82-2,97 (m, 4H), 2,69 (s, 3H),
1,99-1,96 (m, 4H); IR (KBr) 2972, 2206, 1607, 1500,
1395, 1248, 1025 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{19}H_{18}N_{4}OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99.
Encontrado: C, 65,30; H, 5,38; N, 19,32. Rendimiento =
43%.
p.f. 210-212ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,36 (2H, d, J = 9,0 Hz,
H-fenilo), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,64-3,58 (m, 4H), 3,02-2,96 (m,
4H), 2,67 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 2210, 1605, 1533, 1492, 1436,
1336, 1253, 1166, 1026, 980, 848, 794 cm^{-1}. Análisis calculado
para C_{19}H_{19}N_{5}OS (365,453): C, 62,44; H, 5,24; N,
19,16. Encontrado: C, 60,72; H, 5,44; N, 19,44. Rendimiento =
36%.
p.f. 250ºC; RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (d, J
= 8,8 Hz 2H), 3,50-3,45 (m, 4H),
3,36-3,31 (m, 4H), 2,67 (s, 3H); IR (KBr) 3447,
3090, 2219, 1667 1551, 1521, 1482, 1428, 1379, 1337, 1295, 1211,
1107, 1042, 1004, 870, 845, 709, 647 538 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{18}H_{16}N_{6}O_{2}S (380,425): C, 56,83;
H, 4,24; N, 22,09 Encontrado: C, 56,79; H, 4,76; N, 22,79.
Rendimiento =
62%.
p.f. 96-98ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 2H, J =
8,9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, 4H,
J = 7,2 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,63 (c, 4H, J = 7,2 Hz),
1,25 (hex, 4H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 6H, J = 7,2 Hz);
IR (KBr) 2957, 2210, 1606, 1531, 1334, 1251 cm^{-1} Análisis
calculado para C_{23}H_{28}N_{4}OS (408,561): C, 67,61; H,
6,91; N, 13,71. Encontrado: C, 67,87; H, 6,89; N, 13,53. Rendimiento
=
38%.
p.f. 209-210ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,41 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,66 (t, 4H, J =
4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,36 (s,
3H); IR (KBr) 2937, 2212, 1532, 1446, 1264, 1089 cm^{-1}; MS
(API-ES+, m/z) 384 (M+1)^{+}.
Análisis calculado para C_{19}H_{18}CIN_{5}S (383,899): C,
59,44; H, 4,73; N, 18,24. Encontrado: C, 59,12; H, 4,79; N, 18,53.
Rendimiento =
30%.
p.f. 208-209ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,12 (dd, 1H, J =
8,4, 1,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J
= 8,4 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,64 (t, 4H, J = 4,6
Hz), 2,74 (s, 3H), 2,64 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,39 (s, 3H); IR
(KBr) 2933, 2210, 1517, 1456, 1251, 1025 cm^{-1}; MS (API- ES+,
m/z) 384 (M-CN+1)^{+}. Análisis
calculado para C_{12}H_{23}N_{5}O_{2}S (409,506): C, 61,59;
H, 5,66; N, 17,10. Encontrado: C, 55,24; H, 5,64; N, 16,71.
Rendimiento =
16%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 122-123ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 2H, J =
8,9 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,64 (c, 2H,
J = 7,1 Hz), 3,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,32 (t, 3H,
J = 7,1 Hz); IR (KBr) 2933, 2209, 1606, 1582, 1395, 1250
cm^{-1}; MS (API-ES+, m/z) 339
(M+1)^{+}. Análisis calculado para
C_{18}H_{18}N_{4}OS (338,428): C, 63,88; H, 5,36; N, 16,56.
Encontrado: C, 63,83; H, 5,37; N, 16,55. Rendimiento =
58%.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta 8,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
3,64 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR
(KBr) 3429, 2925, 2360, 2208, 1730, 1596, 1535, 1276, 714 cm^{-1}.
C_{18}H_{17}N_{5}O_{2}S (367,426). Rendimiento =
44%.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
3,58 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR
(KBr) 3394, 2969, 2921, 2860, 2360, 2211, 1531, 849, 736 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{18}H_{17}CIN_{4}S (356,873): C,
60,58; H, 4,80; N, 15,70. Encontrado: C, 59,41; H, 5,66; N, 12,68.
Rendimiento =
45%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 159-161ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,02-8,11
(m, 2H); 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,58
(c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR
(KBr) 3448, 2987, 2213, 1516, 1018, 796 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}S (382,480): C, 62,80;
H, 5,80; N, 14,65. Encontrado: C, 61,23; H, 5,76; N, 14,04.
Rendimiento =
22%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 123-125ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 2,70 (s, 3H);
IR (KBr) 3419, 2926, 2853, 2206, 1606, 1512, 5 839 cm^{-1}.
C_{17}H_{16}N_{4}OS (324,401). Rendimiento =
23%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 204-206ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,92-3,88 (m, 4H),
3,87(s, 3H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,72 (s, 3H);
IR (KBr) 3438, 2964, 2837, 2210, 1605, 1583, 1533, 1489, 1464, 1426,
1400, 1380, 1363, 1326, 1301, 1252, 1235, 1189, 1162, 1118, 1067,
1030, 985, 926, 869, 847, 796, 748, 698, 672, 635, 614, 563, 484
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}S
(366,438): C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29. Encontrado: C, 58,38; H,
4,76; N, 14,32. Rendimiento =
55%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 205-207ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,40 (d, J = 8,50 Hz,
2H), 7,43 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 3,91-3,88 (m, 4H),
3,61-3,60 (m, 4H), 2,72 (s, 3H). Análisis calculado
para C_{18}H_{15}CIN_{4}OS (370,857): C, 58,30; H, 4,08; N,
15,11. Encontrado: C, 42,51; H, 6,56; N, 11,03. Rendimiento =
69%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 160-171ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3} , 300 MHz) \delta 8,42 (d, J = 9,10 Hz,
2H), 6,96 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 2,35 Hz), 3,85 (s, 3H),
3,18 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,02 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{19}H_{16}N_{4}OS (348,423): C, 65,50; H, 4,63; N, 16,08.
Encontrado: C, 63,56; H, 4,84; N, 11,03. Rendimiento =
39%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 144-146ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,25 (d, J = 8,74 Hz,
2H), 6,90 (d, J = 8,74 Hz. 2H), 3,93 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,82 (t, J
= 4,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). Análisis
calculado para C_{18}H_{18}N_{4}O_{2}S (354,427): C, 61,00;
H, 5,12; N, 15,81. Encontrado: C, 60,74; H, 5,31; N, 14,78.
Rendimiento =
43%.
p.f. 133-135ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,11 (dd, 1H, J =
8,4, 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,96 (d, 1 H,
J = 8,4 Hz), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (c, 2H,
J = 7,0 Hz), 3,15 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,33 (t, 3H,
J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2210, 1601, 1538, 1418, 1339, 1271,
1024 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{19}H_{2O}N_{4}O_{2}S (368,454): C, 61,94; H, 5,47; N,
15,21. Encontrado: C, 60,34; H, 5,42; N, 14,09. Rendimiento =
50%.
p.f. 207-209ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,36 (d, 2H, J =
8,2 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,65 (t, 4H, J =
4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,44 (s,
3H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 2797, 2211, 1533, 1492, 1363, 1172
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{5}S
(363,480): C, 66,09; H, 5,82; N, 19,27. Encontrado: C, 64,11; H,
5,77; N, 18,45. Rendimiento =
34%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta 8,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
3,63 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR
(KBr) 3419, 2976, 2926, 2209, 1535, 1517, 1325, 1116, 854, 695
cm^{-1}. C_{19}H_{17}F_{3}N_{4}S (390,426). Rendimiento =
33%.
p.f. 126-128ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,92-6,00 (m, 1H),
5,27-5,37 (m, 2H), 4,17 (d, J=5,4 Hz, 2H),3,87 (s,
3H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr) 3433, 2962, 2916, 2360,
2206, 1533, 1251, 1168, 847, 790 cm^{-1} . Análisis calculado para
C_{19}H_{18}N_{4}OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99.
Encontrado: C, 65,70; H, 6,13; N, 13,52. Rendimiento =
23%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 7,87-7,78 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,45
Hz, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,84 (s, 6H), 2,65 (s, 3H),
2,48 (s, 3H); MS (API-ES+, m/z) 385,1
(M+1)^{+}. C_{19}H_{2O}N_{4}O_{3}S (384,453).
Rendimiento =
9%.
p.f. 194-196ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,11-8,02
(m, 3H), 6,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H),
3,92-3,88 (m, 4H), 3,60-3,56 (m,
4H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2963, 2838, 2361, 2209, 1600,
1535, 1492, 1463, 1407, 1378, 1339, 1267, 1252, 1230, 1183, 1136,
1113, 1064, 1024, 990, 915, 876, 861, 827, 790, 768, 740, 676
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{3}S
(396,464): C, 60,59; H, 5,08; N, 14,13. Encontrado: C, 60,04; H,
5,09; N, 13,94. Rendimiento =
47%.
pf. 206-207ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,34 (d, J = 8,14 Hz,
2H), 7,27 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 3,91-3,88 (m, 4H),
3,61-3,58 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); IR
(KBr) 3447, 3023, 2982, 2928, 2863, 2210, 1605, 1524, 1489, 1441,
1377, 1329, 1267, 1170, 1112, 987, 868, 791, 735 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{19}H_{18}N_{4}0S (350,439): C,
65,12; H, 5,18; N, 15,99. Encontrado: C, 59,65; H, 4,85; N, 14,64.
Rendimiento =
92%.
p.f. 187-189ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,58 (d, J = 8,2
Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,6
Hz, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,38 (s,
3H). Análisis calculado para C_{20}H_{18}F_{3}N_{5}S
(417,452): C, 57,54; H, 4,35; N, 16,78. Encontrado: C, 57,75; H,
4,76; N, 15,98. Rendimiento =
29%.
pf. 196-197ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,07 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,89 (d. J = 8,2 Hz, 1 H), 6.04 (s,
2H), 3,61 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,61 (t,
J = 4,6 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). Análisis calculado para
C_{20}H_{19}N_{5}O_{2}S (393,463): C, 61,05; H, 4,87; N.
17,80. Encontrado: C, 59,92; H, 4,91; N, 17,26. Rendimiento =
43%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
3,58 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,22 (t, J =
6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2970, 2928, 2209, 1534, 734 cm^{-1}.
C_{19}H_{2O}N_{4}S (336,455). Rendimiento =
32%.
p.f. 199-201ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,92 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,58 (c, J =
6,9 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440,
2972, 2901, 2205, 1531, 1445, 1035, 928, 737 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{19}H_{18}N_{4}0_{2}S (366,438): C, 62,28;
H, 4,95; N, 15,29. Encontrado: C, 63,84; H, 5,67; N, 14,28.
Rendimiento =
17%.
pf.: 197-198ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,07 (dd, J = 8,24 y 1,65
Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,03
(s, 2H), 3,90-3,87 (m, 4H),
3,59-3,50 (m, 4H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr) 3445,
2960, 2901, 2858, 2207, 1376, 1358, 1324, 1257, 1231, 1178, 1149,
1111, 1066, 917, 878, 862, 827, 811, 789, 738, 713 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{19}H_{16}N_{4}O_{3}S (380,422):
C, 59,99; H, 4,24; N, 14,73. Encontrado: C, 58,82; H, 4,20; N,
14,25. Rendimiento =
57%.
p.f. 162-164ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,75 (d, J = 6,2
Hz, 2H), 8,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70 (c, J = 7,0
Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
IR (KBr) 2970, 2212, 1599, 1539, 1381, 1181, 1024 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{5}S (309,390): C,
62,11; H, 4,89; N, 22,64. Encontrado: C, 61,46; H, 4,83; N, 21,87.
Rendimiento =
55%.
p.f. 163-164ºC; RMN
de ^{1H} (CDCl_{3} , 200 MHz) \delta 7,78 (s, 2H), 3,99 (s,
6H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H),
2,72 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR (KBr) 2937, 2210.
1537, 1391, 1127 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}S (398,480): C, 60,28; H. 5,56; N,
14,06. Encontrado: C, 59,98; H, 5,43; N, 13,95. Rendimiento =
55%.
Aceite; RMN de ^{1}H (CDCl_{3},
200 MHz) \delta 7,42-7,24 (m, 5H), 4,17 (s, 2H),
3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,53 (t, J =
4,6 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H); IR (KBr) 2934, 2212, 1532, 1261, 1140
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{5}S
(363,480): C, 66,09; H, 5,82; N, 19.27. Encontrado: C, 64,48; H,
5,90; N, 19,51. Rendimiento =
81%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. > 250ºC; RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,75 (d, J=5,51 Hz, 2H), 8,27 (d,
J=5,51 Hz, 2H), 3,92-3,88 (m, 4H),
3,66-3,62 (m, 4H), 2,74 (s, 3H); IR (KBr) 3434,
2950, 2922, 2852, 2210, 1448, 1427, 1401, 1379, 1367, 1324, 1301,
1242, 1181, 1110, 1053, 1011, 984, 916, 869, 846, 789 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{17}H_{15}N_{5}OS (337,400): C,
60,52; H, 4,48; N, 20,76. Encontrado: C, 58,97; H, 4,50; N, 20,05.
Rendimiento =
53%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 194-195ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,73 (d, J = 6,15 Hz,
2H), 8,30 (d, J = 6,15 Hz, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H),
3,53-3,48 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); IR
(KBr) 3279, 2215, 1601, 1566, 1534, 1518, 1492, 1439, 1400, 1371,
1331, 1270, 1155, 1123, 1069, 1038, 1000, 845, 795, 748, 702, 672
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS
(325,389): C, 59,06; H, 4,65; N, 21,52. Encontrado: C, 48,32; H.
4,02; N, 21,90. Rendimiento =
40%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 195-197ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,99 (dd, J = 8,24 y 1,65
Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,02
(s, 2H), 4,01-3,97 (m, 2H),
3,91-3,87 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); IR
(KBr) 3548, 3426, 2901, 2206, 1735, 1625, 1539, 1501, 1444, 1404,
1377, 1363, 1343, 1324, 1249, 1192, 1109, 1076, 1059, 1032, 1009,
953, 933, 914, 878, 833, 812, 792, 738, 713 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{18}H_{16}N_{4}O_{3}S (368,411): C, 58,68;
H, 4,38; N, 15,21. Encontrado: C, 57,66; H, 4,56; N, 15,01.
Rendimiento =
39%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 2H),
4,00-3,97 (m, 2H), 3,91-3,88 (m,
2H), 3,22 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); IR (KBr) 3457, 3413,
2960, 2921, 2211, 1670, 1610, 1535, 1495, 1436, 1408, 1391, 1375,
1331, 1302, 1173, 1125, 1050, 1028, 1005, 835, 788, 736, 692
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{18}H_{18}N_{4}0S
(338,428): C, 63,88; H, 5,36: N, 16,56. Encontrado: C, 62,71; H,
5,68; N, 16.26. Rendimiento =
42%.
P.f.: 169-171ºC;
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,75 (d, J = 6,0 Hz,
2H); 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 2,70 (s,
3H), 1,25 (t, J=7,1 Hz, 6H); IR (KBr) 3423, 2924, 2212, 1597, 1535,
842, 785 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{17}H_{17}N_{5}S (323,417): C, 63,13; H, 5,30; N, 21,65.
Encontrado: C, 63,97; H, 5,40; N, 21,47. Rendimiento =
8%.
p.f. 198-200ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz ) \delta 8,10 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 8,03 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s,
3H), 3 ,17 (s, 6H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2110, 1667, 1602,
1456, 1024, 790 cm^{-1}. C_{18}H_{18}N_{4}O_{2}S
(354,427). Rendimiento =
12%.
p.f. 179-181ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,04 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (s ancho, 1H), 4,00 (s,
3H), 3,95 (s 3H), 3,62-3,74 (m, 2H), 2,77 (s, 3H),
1,72-1,85 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H); IR (KBr)
3440, 2926, 2204, 1671, 1556, 1269, 785 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S (368,454): C, 61,94;
H, 5,47; N, 15.21. Encontrado: C, 60,97: H, 6,00; N, 15,11.
Rendimiento =
6%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta 7,76 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,59 (c, J
= 7,1 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); IR (KBr)
3438, 2962, 2936, 2210, 1737, 1531, 1127, 858, 713 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{21}H_{24}N_{4}O_{3}S (412,506):
C, 61,14; H, 5,86; N, 13,58. Encontrado: C, 61,00; H, 6,44; N,
13,92. Rendimiento =
33%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta 7,17-7,38 (m, 5H), 4,13 (s, 2H), 3,51
(c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 6H), IR
(KBr) 3369, 1727, 1534, 1494, 794 cm^{-1}.
C_{19}H_{2O}N_{4}S (336.455). Rendimiento =
12%.
p.f. 223-225ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,48-8,40
(m, 3H), 7,49-7. 46 (m, 3H),
3,69-3,63 (m, 4H), 2,72 (s, 3H),
2,66-2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 3416,
2969, 2921, 2212, 1532, 1445, 1402, 1377, 1360, 1326, 1298, 1172,
1141, 1063, 1027, 998, 861, 772, 705, 691, 680, 661 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{19}H_{19}N_{5}S (349,454): C,
65,30; H, 5,48; N, 20,04. Encontrado: C, 62,32; H, 5,27; N, 20,75.
Rendimiento =
42%.
p.f. > 250ºC; RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,76 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s,
3H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,59-3,56
(m, 4H,), 2,73 (s, 3H,); IR (KBr) 3391, 2922, 2846, 2359, 2209,
1592, 1291, 1225, 1156, 986, 792, 733 cm^{-1}. Análisis calculado
para C_{21}H_{22}N_{4}O_{4}S (426,490): C, 59,14; H, 5,20;
N, 13,14. Encontrado: C, 56,47; H, 5,96; N, 13,72. Rendimiento =
55%.
p.f. 164-166ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,68 (s, 2H,), 3,99 (t, J
= 4,64 Hz, 2H), 3,96 (s, 6H,), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J = 4,64 Hz,
2H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr) 3513, 2935, 2210, 2203, 1692, 1591,
1538, 1501, 1463, 1391, 1224, 1004, 925, 789, 717 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{4}S (414,479):
C, 57,96; H, 5,35; N, 13,52. Encontrado: C, 58,96; H, 5,96; N,
13,72. Rendimiento =
19%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 7,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,61 (s
ancho, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,59 (s ancho, 4H), 2,34 (s, 3H); IR (KBr)
3440, 2938, 2210, 1740, 1591, 1534, 1150, 792 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}S (409,506): C, 61,59;
H, 5,66; N, 17,10. Encontrado: C, 61,05; H, 5,78; N, 17,78.
Rendimiento =
42%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 7,64 (s, J = 2,3 Hz, 2H), 6,58 (t, J = 2,3 Hz, 1H),
3,87 (s, 6H), 3,59 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (t, J =
6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3399, 2976, 2934, 2211, 1522, 1442, 1199,
1067, 738 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{20}H_{22}N_{4}0_{2}S (382,480): C, 62,80; H, 5,80; N,
14,65. Encontrado: C, 62,36; H, 5,87; N, 14,82. Rendimiento =
44%.
p.f. 145-148ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,65 (d, J = 2,34 Hz 2H),
6,59 (t, J = 2,34 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,64 (dd, J = 7,04 Hz, 4,07
Hz, 2H,), 3,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,04 Hz, 3H); IR
(NaCl) 2210, 1521, 1497, 1442, 1391, 1202, 1064 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S (368,454): C, 61,94;
H, 5,47; N, 15,21. Encontrado: C, 61,04; H, 5,64; N, 15,85.
Rendimiento =
50%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
3,94 (s, 3H), 3,63 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,25 (t, J =
7,2 Hz, 6H). IR (KBr) 3393, 3295, 2213, 1714, 1531, 1274, 1017, 717
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{20}H_{2O}N_{4}O_{2}S
(380,465): C, 63,14; H, 5,30; N, 14,73. Encontrado: C, 60,89; H,
5,47; N, 14,39. Rendimiento =
24%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 125-128ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,51 (d, J = 8,35 Hz,
2H), 8,10 (d, J = 8,35 Hz. 2H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 14,22
Hz, 7,18 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,35 (t, J = 14,22 Hz. 3H); IR (KBr)
2211, 1721, 1643, 1536, 1496, 1277, 1103, 1015, 719 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{19}H_{18}N_{4}0_{2}S (366,438):
C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29. Encontrado: C, 59,28; H, 5,13; N,
15,22. Rendimiento =
57%.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 88-90ºC; RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,38-7,35
(m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H),
7,22-7,17 (m, 1H), 4,16 (s, 2H),
3,80-3,76 (m, 4H), 3,51-3,47 (m,
4H) 2,65 (s, 3H); IR (KBr) 3385, 3061, 3028, 2963, 2498, 1532, 1298,
1093, 997, 861, 798, 696 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{19}H_{18}N_{4}0S (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99.
Encontrado: C, 63,16; H, 5,47; N, 15,39. Rendimiento =
59%.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H \delta
7,42-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m,
1H), 4,15 (s, 2H), 3,89 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4 ,64
Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); IR (KBr) 3401, 3085, 3028,
2924, 1503, 1257, 1074, 1029, 800, 784, 695 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{18}H_{18}N_{4}0S (338,428): C, 63,88; H,
5,36; N, 16,56. Encontrado: C, 63,32; H, 5,05; N, 16,55. Rendimiento
=
43%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 7,77 (s, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,92 (s, 3H),
3,65-3,62 (m, 4H), 2,73 (s, 3H),
2,68-2,63 (m, 4H), 2,39 (s, 3H); IR (KBr) 3384,
2925, 2851, 2360, 1733, 1590, 1507, 1259, 1124, 998, 779 cm^{-1}.
C_{22}H_{25}N_{5}0_{3}S (439,532). Rendimiento =
75%.
Ejemplo de composición
1
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 113,6 mg |
| Celulosa microcristalina | 28,4 mg |
| Anhídrido silícico ligero | 1,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Usando un mezclador, se mezclan 15 g del
compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g
de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por
compresión usando un compactador de cilindros que produce un
material comprimido en forma copos. El material comprimido en
forma de copos se pulveriza usando un molino de bolas y el material
pulverizado se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Se añaden
una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de
estearato de magnesio al material tamizado y se mezclan. El
producto mezclado se somete a una máquina de preparación de
comprimidos dotada con un sistema de matriz/punzón de 7,5 mm de
diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos que pesan 150 mg
cada uno.
Ejemplo de composición
2
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 95,2 mg |
| Almidón de maíz | 40,8 mg |
| Polivinilpirrolidona K25 | 7,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,3 mg |
| Polietilenglicol 6000 | 0,4 mg |
| Dióxido de titanio | 1,1 mg |
| Talco purificado | 0,7 mg |
\newpage
Usando un granulador de lecho fluidizado, se
mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de
lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disuelven
22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una
solución aglomerante. Usando un granulador de lecho fluidizado, se
pulveriza la solución aglomerante sobre la mezcla anterior dando un
granulado. Se añade una porción de 4,5 g de estearato de magnesio
al granulado obtenido y se mezcla. La mezcla obtenida se somete a
una máquina de preparación de comprimidos dotada de un sistema de
matriz/punzón bicóncavo de 6,5 mm de diámetro, obteniendo de este
modo 3.000 comprimidos que pesan 150 mg cada uno.
Por separado, se prepara una solución de
recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa
2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y
2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando un High Coated,
se recubren los 3.000 comprimidos preparados antes con la solución
de recubrimiento dando los comprimidos con un recubrimiento
pelicular que pesan cada uno 154,5 mg.
Ejemplo de composición
3
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa monohidratada | 200 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 2 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Se mezclan 25 g de compuesto activo, 1 kg de
lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g
de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se
tamiza a través de un tamiz de malla 60 y luego se llena en 5.000
cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición
4
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 1% |
| Alcohol cetílico | 3% |
| Alcohol estearílico | 4% |
| Monoestearato de glicerilo | 4% |
| Monoestearato de sorbitán | 0,8% |
| Monoestearato de sorbitán POE | 0,8% |
| Vaselina líquida | 5% |
| Metilparabeno | 0,18% |
| Propilparabeno | 0,02% |
| Glicerina | 15% |
| Agua purificada, c.s.p. | 100% |
Se prepara una crema en forma de emulsión de
aceite en agua con los ingredientes citados anteriormente usando
procedimientos convencionales.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en el
que
\bullet R_{1} y R_{2}
bien
- (a)
- representan independientemente :
- (i)
- un átomo de hidrógeno
- (ii)
- un grupo seleccionado de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, mono- o di-alquilaminoacilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino;
- (iii)
- un grupo de fórmula
–
(CH_{2})_{n} --
R^{6}
- en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo
o bien
- (b)
- R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo saturado o insaturado y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminoacilo, nitro, ciano o trifluorometilo;
\bullet R_{3} es un grupo de
fórmula
--
(CH_{2})_{n} --
G
en la que n es un número entero de
0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo monociclico o
bicíclico que comprende de cero a cuatro heteroátomos, estando
dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados
de:
- (i)
- átomos de halógeno;
- (ii)
- grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
- (iii)
- grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilenodioxi, ariloxi, alquiltio, amino, mono- o di-aiquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet R_{4} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o
arilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} bien:
- (a)
- representan independientemente átomos de hidrógeno, grupos seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y que están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o grupo cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono;
o bien
- (b)
- R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{4} que están a su vez no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos hidroxi;
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en las que R_{1} bien:
- (a)
- representa un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono; o
- (b)
- forma junto con R_{2} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo y grupos acilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en las que R_{2} bien:
- (a)
- representa un grupo seleccionado entre grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo y dialquilamino; o
- (b)
- forma junto con R_{1} y el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos un anillo de 4 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo o acilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} representa un grupo
de fórmula
--
(CH_{2})_{n} --
G
en la que n es un número entero de
0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo monociclico que
comprende de cero a un heteroátomo, estando dicho grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados
de:
- (i)
- átomos de halógeno;
- (ii)
- grupos alquilo C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituidos, alquilenodioxi, nitro, trifluorometilo y grupos alcoxicarbonilo no sustituidos que tienen una parte alquilo C_{1}-C_{8}.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{4} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{8} no
sustituido o un grupo arilo C_{5}-C_{14} no
sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} no sustituido.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} representa un grupo
seleccionado de grupos fenilo, piridilo o bencilo que están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de:
- (i)
- átomos de halógeno;
- (ii)
- grupos alquilo C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituidos, grupos alquilenodioxi C_{1}-C_{3} no sustituidos, nitro, trifluorometilo y alcoxicarbonilo no sustituidos cuya parte alquílica tiene entre 1 y 8 átomos de carbono;
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de:
4-(4-Etilpiperazin-1-il)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(4-Etilpiperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-fenil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-djpirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-fenil-4-piperazin-1-iltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-pirrolidin-1-iltieno[2,3-djpirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dibutilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dimetilam
ino)-2-(4-metoxifen
il)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-[metil(prop-2-inil)aminojtieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[etil(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iitieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-metiifenil)-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-(4-metiipiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-morfoiin-4-iitieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitriio
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitriio
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-Bencil-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitriio
5-Metil-4-morfoiin-4-il-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitriio
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitriio
4-(Dietilamino)-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(propilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-Bencil-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,
3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-i1-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)metilamino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
4-Dietilamino-2-(3,5-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
Éster metílico del ácido
4-(6-Ciano-4-dietilamino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzoico
Éster metílico del ácido
4-[6-ciano-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il]benzoico
2-Bencil-5-metil-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
2-Bencil-4-[(2-hidroxietil)metilamino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son como se definen en una cualquiera de la;
reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicho
procedimiento:
- (a)
- hacer reaccionar la tienopirimidinona de formula (VI)
con un agente de
cloración
- (b)
- eliminar el exceso de agente de cloración después de enfriar
- (c)
- opcionalmente aislar la clorotienopirimidina de fórmula (VII)
- (d)
- hacer reaccionar la clorotienopirimidina de fórmula (VII) con una amina (VIII)
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en una atmósfera cerrada a temperaturas que varían de
40ºC a
120ºC.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para usar en el tratamiento de un estado
patológico o enfermedad que es susceptible de ser mejorado mediante
la inhibición de PDE7.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9
mezclado con un diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un estado patológico o enfermedad que es
susceptible de ser mejorado mediante la inhibición de PDE7.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que el
medicamento es para usar en el tratamiento o prevención de
enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T y enfermedades de
las vías respiratorias.
15. Uso según la reivindicación 13, en el que el
medicamento es para usar en el tratamiento o prevención de un
trastorno que es asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I y tipo II,
leucemia linfoide y otras formas de cáncer, esclerosis múltiple,
rechazo de aloinjerto trás trasplante de organos, psoriasis,
artritis reumatoide y colitis ulcerosa
16. Un producto de combinación que comprende:
- a)
- un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y
- b)
- otro compuesto seleccionado de (a) inhibidores de PDE4, (b) antagonistas de receptores de adenosina A_{2A} (c) antiinflamatorios no esteroides (AINEs), (d) inhibidores de COX-2, (e) inhibidores del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) y (f) esteroides
para el uso simultáneo, por separado o
secuencial.
Priority Applications (9)
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|---|---|---|---|
| ES200300172A ES2217956B1 (es) | 2003-01-23 | 2003-01-23 | Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo. |
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| ES04704579T ES2289475T3 (es) | 2003-01-23 | 2004-01-23 | Derivados de l-aminotieno(2,3-d)pirimidina-6-carbonitrilo como inhibidores de pde7. |
| PCT/EP2004/000584 WO2004065391A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-01-23 | 4-AMINOTHIENO[2,3-d]PYRIMIDINE-6-CARBONITRILE DERIVATIVES AS PDE7 INHIBITORS |
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