CZ20001947A3

CZ20001947A3 - Heterocyklické sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ20001947A3
Application number: CZ20001947A
Authority: CZ
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 1998-11-18
Publication date: 2000-11-15
Also published as: CZ292349B6; WO1999028322A1; EP1042324B1; SK6742000A3; UA70932C2; TR200001530T2; AU1356599A; HUP0100601A3; CN1142933C; ATE233263T1; CN1284078A; RU2241000C2; NZ504355A; IS5486A; HK1030216A1; EP1042324A1; BR9814755A; EE200000315A; PT1042324E; CA2311798A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin a jejich terapeuticky, přijatelných solí, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a mohou tedy být použity při prevenci a léčbě gastrointestinálních zánětlivých chorob. V dalších aspektech se vynález týká sloučenin podle tohoto vynálezu pro použití při léčbě, způsobů přípravy takových nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo jejich terapeuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku, a použití těchto aktivních sloučenin k výrobě léčiv pro lékařské použití označené výše.

i

Dosavadní stav techniky

Substituované imidazo[1,2-a]pyraziny jsou zveřejněny v EP-A-0 068 378, US patentu č. 4 507 294 a EP-A-0 204 285. Pyrrol[2,3-d]pyridaziny jsou popsány ve WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 a WO 95/19980. Pyrrol[1,2-a]pyraziny jsou popsány v US patentu č.

041 442.

Deriváty benzimidazol- a imidazolpyridinu, v nichž je fenylová část substituována nižším alkylem v poloze 2 a 6 a které jsou účinné jako inhibitory gastrointestinální H⁺, K⁺-ATPasy, jsou zveřejněny v mezinárodní pa• 9

• 9

-2• 99 tentové přihlášce PCT/SE97/00991 (datum podání: 5. června 1997) respektive ve švédské patentové přihlášce č.

700 661-3 (datum podání: 25 února 1997).

K přehledu farmakologie pumpy žaludeční kyseliny (H⁺,K⁺-ATPasa) viz Sachs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35, 277 - 305 (1995).

Podstata vynálezu

Bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, což jsou heterocyklické sloučeniny, ve kterých je fenylová část substituována nižším (1 až 6 atomů uhlíku) alkylem v poloze 2 a 6, jsou obzvláště účinné jako inhibitory gastrointestinální H⁺,K⁺-ATPasy a tedy jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.

V jednom aspektu se tedy vynález týká sloučenin obecného vzorce I:

CH.

'2

R1

R3 ve kterém je Ci-C₆alkyl,

I

je substituovaný heterocyklus zvolený z

(imidazo[1,2-a]pyrazin)

(pyrrolo,[2,3-d] pyrazin)

(pyrrolo[2,3-b]pyridin) (pyrrolo[1,2-a]pyrazin) ' %

	··'	····	• ··,	··
• · ¹			9 *	ř	»
•	• ·	•	JÍ *	»	• •
•	• · ·<	’ ·	· ’· <	♦ ··	•

(imidazo[1,2-b]pyridazin) (imidazo[1,2-c]pyrimidin) kde

R⁴ je H, CH₃, CH₂OH nebo CH₂CN,

R⁵ je H nebo Ci-C₆alkyl,

R⁶ je H, C,-C₆alkyl, aryl, aralkyl obsahující 1 nebo atomy uhlíku v alkylové části, C₂-C₆alkenyl, halogen (C₂-C₆alkenyl) , C₂-C₆alkinyl, C₃-C₇cykloalkyl nebo halogen (C,-C₆alkyl) ,

R⁷ je H, halogen, Ci-C₆alkyl, C!-C₆alkylthioskupina nebo thiokyanoskupina,· n je 0 nebo 1 a

X je NH nebo 0.

-5»·

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ty, ve kterých

R¹ je CH₃ nebo CH₂CH₃,

R² je CH₃ nebo CH₂CH₃ a

R³ je H, Br, Cl nebo F.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:

R4

R3

R4

ve kterých

-6R⁴ je CH₃ nebo CH₂OH a

I

X, n, R¹, R², R³, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam definovaný u obecného vzorce I. Obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹, R², R³ jsou výhodnými substituenty definovanými výše.

Jak je zde používáno, pojem „Ci~C₆alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených nižších alkylů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl a pentyl a hexyl s přímým i rozvětveným řetězcem.

Pojem „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak čisté enantiomery, racemické směsi i nerovnoměrné směsi dvou enantiomerů. Nechť je rozuměno, že veškeré možné diastereomerní formy (čisté enantiomery, racemické směsi a nerovnoměrné, směsi dvou enantiomerů) spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do tohoto vynálezu jsou také zahrnuty deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I.

V závislosti na podmínkách způsobu se konečné produkty obecného vzorce I získají buď ve formě neutrální nebo ve formě soli. Jak volná báze, tak soli těchto konečných produktů spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Adiční soli nových sloučenin s kyselinou mohou být způsobem .známým jako takový převedeny na volnou bázi za

-Ί··«· 4 *· ·' ·♦·’· ·♦'' ·· ' 4 '·· · '< '· ·' '< ·' · « · · · · · ·· * * 9 · · 9 9 9· · 44 4 • ·9 9 . * 9 9 9 ' ·' · 9 9

Λ9 ·· 9 9 \99 9· «4použití bazických činidel, jako jsou alkalické látky nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

Při přípravě adičních solí s kyselinou se výhodně používají takové kyseliny, které vhodně tvoří terapeuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina pyrohorznová, kyselina p-hydoxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

Příprava

Předložený vynález také poskytuje následující způsoby A a B pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Způsob A

Způsob A pro přípravu sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:

sloučeniny obecného vzorce II

'··►··

	·♦ ·*♦·	,9 9 ’ '9 9
(.· ·	• · -·	<* ' · ·	•
•	9 9 9	ilfli · <:·	•
			9
• (.···	9 >9 9 ·· 9	<· · • · · ·	9

ve kterém

X¹ je OH nebo NH2 se sloučeninami obecného vzorce se mohou nechat reagovat

ve kterém

R¹, R³ a R⁴ mají význam definovaný u obecného vzorce I a

Y¹ je odstupující skupina, jako je halogenid, tosyloxyskupina nebo mesyloxyskupina, na sloučeniny obecného vzorce I.

Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, např. acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, xylenu nebo dimethylformamidu s nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoxid sodný, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu,

ÍBBBB <;· b <·	(•i •	• B • *	BBB· B · • B	BB /· ♦ · >· B ·	BB B 'B B
• ’·	•	•	Β B	Β 'B	•
·.·	'···	··	B	BB	Β B

jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.

Způsob B

Způsob B pro výrobu sloučenin obec'ného vzorce I zahrnuje následující kroky:

sloučeniny obecného· vzorce IV

ve kterém

X² je odstupující skupina, např. halogenid, se mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce V

R¹ ve kterém

R¹, R³ a R⁴ mají význam definovaný u obecného vzorce I a

Y¹ je NH₂ nebo OH, •0 0 00 '· « 0 0

0)0 0

0 0 0

0 0 0 *» 0000 ···'· <

• 0 • 0 na sloučeniny obecného vzorce I.

Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, např. acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, xylenu nebo dimethylformamidu s nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoxid sodný, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.

Farmaceutické íormulace

V ještě dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být použity ve formulacích spolu s .dalšími aktivními složkami, např. antibiotiky, jako je amoxycilin.

Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do farmaceutických formulací pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podání. Farmaceutická formulace obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s 1 nebo více farmaceuticky přijatelnými činidly. Nosič může být ve formě tuhého, polotuhého nebo kapalného ředidla nebo kapsle. Farmaceutické přípravky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle je množství aktivních sloučenin mezi 0,1 až 95 % hmotnostními přípravku, výhodně mezi 0,1 až 20 % hmotnost-

	9»	····	9 9	·«
•	• 9	9 9	- 9	• *	•	•
•	•	• ··	9	9 ·	9	•
'·						9
• 9	9	9 9	9	9 .9	<9	9
·'·	9 9 9	9 9	9	• 9	9 ·

nimi v přípravcích pro parenterální použití a výhodně mezi 0,1 a 50 % hmotnostními v přípravcích pro orální podání.

Při přípravě farmaceutických formulací obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být zvolená sloučenina smíchána s tuhými, práškovými složkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiná vhodná složka, stejně jako s dešintegračními činidly a mazadly, jako jsou stearat hořečnatý, stearat vápenatý, natriumstearylfumarat a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje do granulí nebo slisuje do tablet.

Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny s kapslemi obsahujícími směs aktivní sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinný olej, tuk nebo jiné vhodné vehikulum pro měkké želatinové kapsle. Tuhé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní sloučeniny. Tuhé želatinové kapsle mohou také obsahovat aktivní sloučeninu v kombinaci s tuhými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky pro rektální podání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují aktivní substanci smíchanou s neutrálním tukovým základem, (ii) ve formě želatinové rektální kapsle, která obsahuje aktivní substanci ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle, (iii) ve formě předem připraveného mikroklystýru nebo (iv) ve formě suché mikroklystýrové formulace, která

- 12·«·» · «· ···» ·· ·· • · 0 0 · · · · · · « · 000 · · · ·

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 000 0 0 0*

000 00 0 *· ·· je určena k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle' těsně před podáním.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspensí, např. roztoků nebo suspensí obsahujících od 0,1 % do 20 % hmotnostních aktivní složky a zbytek sestávající z cukru nebo cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, mohou takové kapalné přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo zahušťovadlo. Kapalné přípravky pro orální podání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.

Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodně v koncentraci od 0,1 % do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizující složky a/nebo pufrovací složky a dispensují se do jednotkových dávek ve formě ampulí nebo skleniček. Roztoky pro parenterální podání mohou také být připraveny jako suchý přípravek k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle v čase před použitím.

Typická denní dávka aktivní substance se pohybuje v. širokém rozmezí a bude záviset na různých faktorech, jako je například individuální požadavek každého pacienta, cesta podání a choroba. Obecně orální a parenterální dávky budou v rozmezí od 5 do 1000 mg aktivní.substance za den.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity ve formulacích spolu s jinými aktivními složkami,

♦φ ·φφφ • · · • · * ···· »· např. pro léčbu nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori. Takové další aktivní složky mohou být antibakteriální činidla, obzvláště:

- β-laktamová antibiotika, jako je amoxycilin, ampicilin, cefalotin, cefaklor nebo cefixim,

- makrolidy, jako je erythromycin nebo klarithromycin,

- tetracykliny, jako je tetracyklin nebo doxycyklin, aminoglykosidy, jako je gentymycin, kanamycin nebo amikacin, chinolony, jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin, jiné, jako je metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol nebo přípravky obsahující bismutové soli, jako je zásaditá sůl kyseliny citrónové s bismutem, zásaditá sůl kyseliny salicylové s bismutem, zásaditá sůl kyseliny uhličité s bismutem, zásaditá sůl kyseliny dusičné s bismutem nebo zásaditá sůl kyseliny gallové s bismutem.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1.1

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyrazinu • · · ·

Míchaná směs 8-chlor-(2,3-dimethylimidazot r\ i^- 'Λ Γϊ _____„ t \ _ z- _i j ...

li, z-a j pyrazmu ;u,o g, z, o mmo±j a z, o-aimecnyiDenzaminu (0,41 g, 3,0 mmol) v xylenu se 24 hodin udržuje při zpětném toku. Směs.se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a promyje se 5% roztokem uhličitanu sodného ve vodě (20 ml). Organická vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Krystalizací z pentanu se získá 90 mg (23 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,35 (s, 6H) , 2,45 (s, 6H) , 4,70 (d, 2H) , 5,60 (široký s, IH), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,25 (d, IH), 7,40 (d, IH).

Příklad 1.2

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyrazinu

Hydrid sodný (0,15 g, 3 mmol) (50% v oleji) se přidá k míchanému, roztoku 2,6-dimethylbenzylalkoholu v acetonitrilu (10 ml). Přidá se 8-chlor-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazin (0,4 g, 3 mmol) a reakční směs se 2Ó hodin udržuje při zpětném toku. Směs se odpaří .za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodou. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát:petrolether(teplota varu 40 až 60 °C) 1:1 jako eluentu. Krystalizaci z petroletheru se získá 0,42 g (50 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,35 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,45 (s, 6H), 5,6 (s, 2H) , 6,95-7,15 (m, 3H)7,35-7,45 (m, 2H).,

Biologické testy

1. Experimenty in vitro

Inhibice sekrece kyseliny v isolovaných králičích žaludečních žlázách

-16Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v isolovaných králičích žaludečních žlázách se měří jak popsal Berlindh a kol., Acta Physiol. Scand., 97, 401 - 414 (1976) .

Stanovení aktivity H⁺,K⁺-ATPasy

Membránové vesikuly (2,5 až 5 pg) se inkubují 15 minut při teplotě +37 °C v 18mM Pipes/Tris pufru s hodnotou pH 7,4 obsahujícím 2 mM MgCl2, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. Aktivita ATPasy se určí jako uvolňování anorganického fosfátu z ATP, jak popsal LeBel a kol., Anal. Biochem., 85, 86 - 89 (1978).

Sloučenina z příkladu 1 má hodnotu IC₅₀ 0,16 μΜ a sloučenina z -příkladu 2 má hodnotu IC50 2,78 μΜ.

Experimenty in vivo

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krysy

Použijí se samice krys kmene Sprague-Dawly. Vybaví se kanylovanými píštělemi do žaludku (do lumina) v horní části duodena pro sbírání žaludečních sekretů respektive pro podávání testovaných látek. Po zákroku je před testováním ponecháno 14 dní na zotavenou.

Před sekrečními testy se zvířata na 20 hodin zbaví přístupu k potravě, nikoli však k vodě. Žaludek se opakovaně promyje prostřednictvím žaludeční kanyly vodou z vodovodu (+37 °C) a subkutánně se podá 6 ml Ringerglukózy. Sekrece kyseliny se stimuluje infuzí (1,2 ml/h, subkutánně) pentagastrinu a karbacholu (20, respektive 100 • ·

nmol/kg.h) trvající 2,5 až 4 hodiny, během kteréžto doby se sbírají sekrety po 30-minutových frakcích. Testované substance nebo vehikula se podávají buď 60 minut po započetí stimulace (intravenózní a intraduodenální dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla je uzavřena). Časový interval mezi dávkováním a stimulací se může prodloužit, aby se mohlo studovat trvání účinku. Vzorky žaludečních šťáv se titrují na pH 7,0 pomocí O,1M roztoku hydroxidu sodného, přičemž se výdej kyseliny vypočítá jako součin titračního objemu a koncentrace.

Další výpočty jsou založeny na skupině středních odpovědí u 4 až 6 krys. V případě podání během stimulace je výdej kyseliny během dob po podání testované substance nebo vehikula vyjádřen jako frakční odpovědi, přičemž výdej kyseliny v 30-minutovém intervalu předcházejícím podání se stanoví jako 1,0. Procento inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem.

V případě podání před stimulací se procento inhibice vypočítá přímo z výdeje kyseliny zaznamenaného po testované sloučenině' a vehikulu.

Biologická dostupnost u krys

Použijí s dospělé krysy kmene Sprague-Dawly. 1 áž 3 dny před experimenty se krysy připraví kanylací levé karotidy při anestezii. U krys použitých pro intravenózní experimenty se ještě také kanyluje jugulární žíla (Popovic, J. Appl. Physiol., 15, 727 - 728 (1960)). Kanyly se exteriorizují na zátylku.

···· »' »·' ···· ·· ·· • * · ♦ · 4 · · ·

-18- « * · · · · · · »

-- ... »»* ♦ · ¢, . «

Vzorky krve (0,1 až 0,4 g) se odebírají opakovaně z karotidy v intervalech až 5,5 hodin po podané dávce.

Vzorky se zmrazí až do analýzy testované sloučeniny.

Biologická dostupnost se stanoví výpočtem kvocientu mezi plochou pod křivkou (AUC) koncentrace v krvi/plasmě po (i) intraduodenálním (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání u krysy, respektive u psa.

Plocha pod křivkou vyjadřující koncentraci v krvi proti času, AUC, se stanoví log/lineárním trapezoidálním pravidlem a extrapoluje se k nekonečnu dělením poslední stanovenou koncentrací v krvi eliminací rychlostní konstanty v konečné fázi. Systémová biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání se vypočítá jako (F%) = (AUC(p.o. nebo i.d.)/AUC(i.v.))xlOO

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů při vědomí

Použijí se Labradorští retrieveři nebo psi plemene Harrier kteréhokoli pohlaví. Vybaví se duodenální pištěli pro podání testovaných sloučenin nebo věhikula a kanylovanou žaludeční pištěli nebo Heidenhaimovým váčkem ke sbírání žaludečních sekretů.

Před sekrečními testy zvířata 18 hodin hladoví, ale přístup k vodě mají volný. Sekrece žaludečníkyseliny se stimuluje až 6,5 hodiny trvající infuzí dihydrochloridu histaminu (12 ml/h) v dávce vedoucí k asi 80% individuální maximální sekreční odpovědi, přičemž se žaludeční šťávy sbírají v následných 30-minutových frakcích. Testované

• 9

substance nebo vehikulum se podávají orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodiny po započetí infuze histaminu v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podání je třeba zdůraznit, že testovaná sloučenina se podává do hlavního žaludku secernujícího kyselinu psa vybaveného Heidenhamovým váčkem.

Kyselost vzorků žaludeční šťávy se stanoví titrací na pH 7,0, přičemž se vypočítá výdej kyseliny.

Výdej kyseliny během dob sbírání po podání testované substance nebo nosiče je vyjádřen jako frakční odpovědi, přičemž výdej kyseliny ve frakci předcházející podání se stanoví jako 1,0. Procento inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a nosičem.

, Vzofky krve pro analýzu koncentrace testované sloučeniny v plasmě se odebírají, v intervalech a-ž 4 hodiny po podání. Plasma se oddělí a zmrazí během 30 minut po odběru a později se analyzuje. Systémová biologická dostupnost.(F%) po orálním nebo i.d. podání se vypočítá 'podle popisu uvedeného výše pro krysí model.

advokát

-í

JUDr. Pavel ZELENY advokát--.Báíkovs. 2_t Praha 2

Claims

1. Sloučenina

TENTOV-É NÁROKY obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R¹ je Ci-C₆alkyl,

R² je Ci-C₆alkyl,

R³ je H nebo halogen a t

je substituovaný heterocyklus zvolený z

R4 nebo kde

R⁴

R⁵

R“

R⁷ je H, CH₃, CH₂OH nebo CH₂CN, je H nebo C|-C₆alkyl, je. H, Ci-C₆alkyl, aryl, aralkyl obsahující 1 nebo

2 atomy uhlíku v alkylové části,. C₂-C₆alkenyl, halogen (C₂-C₆alkenyl), C₂-C₆alkinyl, C₃-C₇cykloalkyl nebo halogen (C,-C₆alkyl) , je H, halogen,, C,-C₆alkyl, C,-C₆alkylthioskupina nebo thiokyanoskupina, je 0 nebo 1 a

X je NH nebo 0.

2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které je i#' kde R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v nároku 1.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které kde R⁴, R⁶ a X mají význam definovaný v nároku 1.

4; Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které je kde R⁴, R⁵, R⁵ a X mají význam definovaný v nároku 1.

5. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které kde R⁴, R⁵, R⁷ a X mají význam definovaný v nároku 1.

6. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

X je kde R⁴, R⁵ a' X mají význam definovaný v nároku 1.

7. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které kde R⁴ a X mají význam definovaný v nároku 1.

8. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které R¹ a R² jsou nezávisle CH₃ nebo CH₂CH₃.

9. Sloučenina podle nároku 2, kterou je sloučenina 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyrazin vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Sloučenina podle nároku 2, kterou je sloučenina 2,3-dimethyl-8- (2,6-dimethylbenzyloxy) imidazo [1,2-aj pyrazin vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Způsob'přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce II

-27ve kterém

X¹ je OH nebo NH2, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém

R¹, R³ a R⁴ mají význam definovaný u obecného vzorce I a

Y¹ je odstupující skupina.

12. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce IV ve kterém

X² je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce V

U w‘.

R³ ve kterém

R¹, R³ a R⁴ mají význam definovaný u obecného vzorce I a

Y² je NH₂ nebo OH.

13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 10 pro použití při léčbě.

14.. Farmaceutická formulace vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10 jako aktivní složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

15. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 k výrobě léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.

16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 k výrobě léčiva pro léčbu gastrointestinálních zánětlivých nemocí.

17. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori, kde je uvedená sůl upravena k podávání v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.

-29ΒΒΒΒ Β 9 9 ΒΒΒΒ Β V ·« • · Β Β Β ΒΒΒΒ Β • · · 9 . ·· Β ,,Β-'Β Β

Β · 9 · .· Β Β Β'Β Β* • · ·· · Β'· Β · Β · · ^Γ

18. Způsob inhibice sekrece žaludeční kyseliny vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, včetně člověka, který takovou inhibici potřebuje, účinného množství .sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10.

19. Způsob léčby gastrointestinálních zánětlivých nemocí vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, včetně člověka, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až

10.

20. Způsob léčby nebo profylaxe stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, včetně člověka, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, kde je uvedená sůl podávána v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.

21. Farmaceutická formulace pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny vyznačující se t i m, že aktivní složkou je sloučenina podle některého z nároků 1 až'10.

22. Farmaceutická formulace pro použití při léčbě gastrointestinálních zánětlivých nemocí vy z n a č-uj í c í se t í m, že aktivní složkou je sloučenina podle některého z nároků 1 až 10.

23. Farmaceutická formulace pro použití při léčbě nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori, vyznačuj íc í se t í m, že aktivní složkou je sloučenina podle

-30některého z nároků 1 až 10 v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.