NO315704B1

NO315704B1 - Heterocykliske forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser, fremgangsmåter forderes fremstilling, og deres anvendelse

Info

Publication number: NO315704B1
Application number: NO20002721A
Authority: NO
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlstroem; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2003-10-13
Also published as: CZ292349B6; WO1999028322A1; EP1042324B1; SK6742000A3; UA70932C2; TR200001530T2; AU1356599A; HUP0100601A3; CN1142933C; ATE233263T1; CN1284078A; RU2241000C2; NZ504355A; IS5486A; HK1030216A1; EP1042324A1; BR9814755A; EE200000315A; PT1042324E; CA2311798A1

Abstract

Heterocykliske forbindelser av formel (1). hvor fenylgruppedelen er substituert med lavere alkyl i 2- og 6-stilling, som inhiberer eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon og således kan anvendes i forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser og terapeutisk akseptable salter

derav, som inhiberer eksogent og endogent stimulert mavesyresekresjon og således kan benyttes i forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. Ifølge ytterligere aspekter angår oppfinnelsen forbindelser ifølge oppfinnelsen for bruk i terapi; fremgangsmåter for fremstilling av slike nye forbindelser; farmasøytiske preparater inneholdende minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel; og anvendelse av de aktive forbindelsene i fremstillingen av legemidler for den ovenfor angitte medisinske bruk.

Substituerte imidazo[l,2-a]pyraziner er beskrevet i EP-A-0068378, US 4.507.294 og EP-A-0204285. Pyrrolo[2,3-d]pyridaziner er beskrevet i WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 og WO 95/19980. Pyrrolo[l,2-d]pyraziner er beskrevet i US 5.041.422.

Benzimidazol og imidazopyridinderivater, hvor fenylgruppedelen er substituert med lavere alkyl i 2- og 6-stillingen, og som er effektive som inhibitorer av den gastrointestinale H<+>,K<+->ATPase, er beskrevet i henholdsvis internasjonal patentsøknad PCT/SE97/009911 (inngivelsesdato: 5 juni 1997) og i SE-patentsøknad 9700661-3 (inngivelsesdato: 25 februar 1997).

For en oversikt av farmakologien til mavesyrepumpen (H^.K^-ATPase), vises det til Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 25:277-305.

Det er overraskende funnet at forbindelser av formel I, som er substituerte heterocykliske forbindelser hvor fenylgruppedelen er substituert med lavere (C|-Ce) alkyl i 2-og 6-stilling, er særlig effektive som inhibitorer av den gastrointestinale H<+>,K<+->ATPase og derved som inhibitorer av mavesyresekresjon.

Ifølge et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen således forbindelser som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel I:

hvor

R1 er Ci-C6 alkyl;

R<2>erCi-C6alkyl;

R<3> er H; og

er en substituert heterocykel med formel:

hvor

R<4>erCH3;

R<5>erH;

XerNHellerO.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de hvor: R^rCHa eller CH2CH3;

R2erCH3 eller CH2CH3.

En foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er:

hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert i formel I. Særlig foretrukket er de forbindelser hvor R<1> og R2 er de foretrukne substituentene som definert ovenfor.

Som benyttet heri betyr betegnelsen "C1-C6 alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte lavere alkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, t-butyl og rettkjedet og forgrenet pentyl og heksyl.

Både de rene enantiomerene, racemiske blandingene og ulike blandingene av to enantiomerer omfattes av oppfinnelsen. Det skal forstås at alle mulige diastereoisomere former (rene enantiomerer, racemiske blandinger og ulike blandinger av to enantiomerer) omfattes av oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter også derivater av forbindelsene av formel I som har den biologiske funksjonen til forbindelsene av formel

I.

Avhengig av prosessbetingelsene oppnås sluttproduktene av formel I enten i nøytral eller salt form. Både den frie basen og saltene av disse sluttproduktene omfattes av oppfinnelsen.

Syreaddisjonssalter av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte omdannes til den frie basen ved bruk av basiske midler slik som alkali eller ved ioneveksling. Den oppnådde frie basen kan også danne salter med organiske eller uorganiske syrer.

I fremstillingen av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutisk akseptable salter. Eksempler på slike syrer er hydrohalogensyrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propion-syre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, malein-syre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, p-hydroksybenzosyre, embonsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluen-sulfonsyre eller naftalensulfonsyre.

Fremstilling

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende fremgangsmåter A og B for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.

Fremgangsmåte A

Fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omfatter følgende trinn:

Forbindelser av den generelle formel II

hvor X<1> er OH eller NH2, kan omsettes med forbindelser av den generelle formel III

hvor R<1>, R3 og R<4> er som definert for formel I og Y<1> er en avspaltningsgruppe, slik som et halogenid, tosyloksy eller mesyloksy, til forbindelsen av formel I.

Det er hensiktsmessig å utføre denne reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel, f.eks aceton, acetonitril, dimetoksyetan, metanol, etanol, xylen eller dimetylformamid med eller uten en base.

Basene er f.eks et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; et natriumalkoholat, slik som natriummetoksyd og natriumetoksyd; et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid og kaliumhydrid; et alkalimetallkarbonat, slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin.

Fremgangsmåte B

Fremgangsmåte B for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omfatter følgende trinn:

Forbindelser av den generelle formel IV

hvor X<2> er en avspaltningsgruppe f.eks halogen, kan omsettes med forbindelser av den generelle formel V

hvor R<1>, R3 og R<4> er som definert for formel I og Y<2> er NH2 eller OH, til forbindelser av den generelle formel I.

Det er hensiktsmessig å utføre denne reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel, f.eks aceton, acetonitril, dimetoksyetan, metanol, etanol, xylen eller dimetylformamid med eller uten en base. Basen er f.eks et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; et natriumalkoholat, slik som natriummetoksyd og natriumetoksyd; et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid og kaliumhydrid; et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin.

Farmasøytiske formuleringer

Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i formuleringer sammen med andre aktive bestanddeler, f.eks antibiotika slik som amoxicillin.

For klinisk bruk blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen formulert til farmasøytiske formuleringer for oral, rektal, parenteral eller annen administrasjonsmåle. Den farma-søytiske formuleringen inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bestanddeler. Bærere kan være i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene er et ytterligere formål med oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av de aktive forbindelsene mellom 0,1 og 95 vekt-% av preparatet, fortrinnsvis mellom 0,1 "og 20 vekt-% i preparater for parenteral bruk og fortrinnsvis mellom 0,1 og 50 vekt-% i preparater for oral administrasjon.

I fremstillingen av farmasøytiske formuleringer inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelsen blandes med faste, pulverformige bestanddeler, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin, eller en annen egnet bestanddel, samt med desintegreringsmidler og smøremidler slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen bearbeides deretter til granuler eller presses til tabletter.

Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler inneholdende en blanding av den aktive forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen, vegetabilsk olje, fett, eller en annen egnet vehikkel for myke gelatinkapsler. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler og den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med faste pulverformige bestanddeler slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles (i) i form av suppositorier som inneholde den aktive substansen blandet med en nøytral fettbase; (ii) i form av en rektal gelatinkapsel som inneholder den aktive substansen i en blanding med en vegetabilsk olje, parafmolje eller annen egnet vehikkel for rektale gelatinkapsler; (iii) i form av et mikroenema som er ferdig til bruk; eller (iv) i form av en tørr mikroenema-formulering for rekonstitusjon i et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.

Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks oppløsninger eller suspensjoner inneholdende fra 0,1 til 20 vekt-% av den aktive bestanddel og resten bestående av sukker eller sukkeralkoholer og en blanding av etanol, vann, glyserol, propylenglykol og polyetylenglykol. Slike flytende preparater kan om ønsket inneholde fargemidler, smaksstoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose eller annet fortykningsmiddel. Flytende preparater for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver for rekonstitusjon med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.

Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,1 til 10 vekt-%. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliserende bestanddeler og/eller bufrende bestanddeler og fordeles i enhetsdoser i form av ampuller eller medisinflasker. Oppløsninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat for rekonstitusjon med et egnet oppløsningsmiddel ekstemporert før bruk.

Den typiske daglige dosen av den aktive substansen varierer innenfor et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks det individuelle behov for hver pasient, administrasjonsveien og sykdommen. Generelt vil orale og parenterale doseringer være i området fra S til 1000 mg per dag av aktiv substans.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes formuleringer som innbefatter (en forbindelse av formel I) sammen med andre aktive bestanddeler, for eksempel for behandling av eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i human mageslimhinne. Slike andre aktive bestanddeler kan være antimikrobielle midler, spesielt: - b-laktam-antibiotika slik som amoxillin, ampicillin, cephalothin, cefaclor eller cefiximin; - makrolider slik som erytromycin eller claritromycin; - tetracykliner slik som tetracyklin eller doksycyklin; - aminoglykosider slik som gentamycin, kanamycin eller amikacin; - kinoloner slik som norfloksacin, ciprofloksacin eller enoksacin;

- andre slik som metronidazol, nitrofurantoin eller kloramfenicol; eller

- preparater inneholdende vismutsalter slik som vismutsubcitrat, vismutsub-salicylat, vismutsubkarbonat, vismutsubnitrat eller vismutsuggallat.

Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere anvendelse, som definert i medfølgende krav 9-11, av en forbindelse ifølge en hvilken som helst av de medfølgende krav 1-4 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon, for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, og for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i human maveslimhinne.

EKSEMPLER

Eksempel 1.1

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo [l,2-a]pyrazin

Enomrørt blanding av 8-klor-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyrazin (0,5 g, 2,8 mmol) og 2,6-dimetylbenzylamin (0,41 g, 3,0 mmol) i xylen (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 24 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, oppløst i metylenklorid (20 ml) og ble vasket med en oppløsning av 5 % natriumkarbonat i vann (20 ml). Det organiske laget ble separert og inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonne-kromatografi på silisiumdioksydgel. Krystallisering fra pentan ga 90 mg (23 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2,35 (s, 6H), 2,45 (s, 6H), 4,70 (d, 2H), 5,60 (bs, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).

Eksempel 1.2

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloksy)imidazo[l,2-a]pyrazin

Natriumhydrid (0,15 g, 3 mmol) (50 % i olje) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2,6-dimetylbenzylalkohol i acetonitril (10 ml). 8-klor-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyrazin (0,4 g, 3 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Opp-løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Det organiske laget ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografl på silisiumdioksydgel ved bruk av etylacetat: petroleumeter (40-60) 1:1 som elueringsmiddel. Krystallisering fra petroleumeter ga 0,42 g (50 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 5,6 (s, 2H), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H).

BIOLOGISKE TESTER

1. In vitro forsøk

Syresekresjonsinhibering i isolerte kaninmavekjertler

Inhiberende effekt på mavesyresekresjon in vivo i isolerte kaninmavekjertler ble målt som beskrevet av Berglindh et al (1976) Acta Physiol. Scand. 97,401-414.

Bestemmelse av ft\ f<? - ATPase- aktivitet

Membranvesikler (2,5 til 5 (Ag) ble inkubert i 15 min ved +37°C i 18 mM Pipes/Tris-buffer pH 7,4 inneholdende 2 mM MgCl2) 10 mM KC1 og 2 mM ATP. ATPase-aktiviteten ble estimert som frigjøring av uorganisk fosfat fra ATP, som beskrevet av LeBel et al (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.

Forbindelsen i eksempel 1 hadde en IC5o verdi på 0,16 uM og forbindelsen i eksempel 2 hadde en IC5o verdi på 2,78 uM.

2. In vivo forsøk

Inhiberende effekt på mavesyresekresjon i hunnrotter

Hunnrotter av Sprague-Dawly-stammen ble benyttet. De utstyres med kanylert fistel i maven (lumen) og den øvre delen av duodenum, for henholdsvis oppsamling av mave-syresekresjoner og administrasjon av testsubstanser. Det ble gitt anledning til en restitueringsperiode på 14 dager etter kirurgisk inngrep før testing begynte.

Før sekretoriske tester berøves dyrene for, men ikke vann i 20 timer. Maven vaskes gjentatte ganger gjennom mavekanylen med ledningsvann (+37°C), og 6 ml Ringer-glukose gitt subkutant. Syresekresjon stimuleres med infusjon i løpet av 2,5-4 timer (1,2 ml/time, subkutant) av pentagastrin og karbakol (20 og 110 nmol/kg time, respektivt), og i løpet av denne tiden oppsamles mavesekresjoner i 30 min fraksjoner. Testsubstanser eller vehikkel gis enten ved 60 min etter starting av stimuleringen (intravenøs og intraduondenal dosering, 1 ml/kg), eller 2 timer før starting av stimuleringen (oral dosering, 5 ml/kg, mavekanyle lukket). Tidsintervallet mellom dosering og stimulering kan økes for å studere virkningsvarigheten. Mavesaftprøver triteres til pH 7,0 med NaOH, 0,1 M, og syreproduksjon beregnes som produktet av titreringsmiddelvolum og -konsentrasjon.

Ytterligere beregninger baseres på gruppegjennomsnittlige responser fra 4-6 rotter. I tilfellet for administrasjon under stimulering uttrykkes syreproduksjonen i løpet av periodene etter administrasjon av testsubstans eller vehikkel som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i 30 min-perioden forutgående for administrasjon innstilles til 1,0. Prosentvis inhibering beregnes fra fraksjonsresponsene utløst av testforbindelse og vehikkel. I tilfellet for administrasjon før stimulering beregnes prosentvis inhibering direkte fra syreproduksjon registrert etter testforbindelse og vehikkel.

Biotilgjengelighet i rotte

Voksne rotter av Sprague-Dawley-stammen benyttes. 1 til 3 dager før forsøkene prepareres alle rotter ved innsettelse av kanyle i venstre karotidarterie under anestesi. Rottene benyttet for intravenøse forsøk forsynes også med kanyle i halsvenen (Popovic

(1960) J. Appl. Physiol. 15,727-7,28). Kanylene eksterioriseres ved halsgropen.

Blodprøver (0,1-0,4 g) trekkes gjentatte ganger fra karotidarterien ved intervaller opptil 5,5 timer etter gitt dose. Prøvene fryses inntil analyse av testforbindelsen.

Biotilgjengelighet bestemmes ved beregning av kvotienten mellom arealet under blod/ plasma-konsentrasjons (AUC)-kurven etter (i) intraduodenal (i.d.) eller oral (p.o.) administrasjon og (ii) intravenøs (i.v.) administrasjon fra henholdsvis rotte og hund.

Arealet under blodkonsentrasjons- vs. tidskurven, AUC, bestemmes ifølge log/lineær trapesoid-regelen og ekstrapoleres til uendelighet ved å dividere den sist bestemte blod-konsentasjonen med elimineringshastighetskonstanten i den terminale fasen. Den systemiske biotilgjengeligheten (F%) etter intraduodenal eller oral administrasjon beregnes som F(%) = (AUC (p.o. eller i.d.) / AUC (i.c.)) x 100.

Inhibering av mavesyresekresjon og biotilgjengelighet i bevisst hund

Labrador retriver- eller Harrier-hunder av begge kjønn benyttes. De forsynes med en duodenal fistel for administrasjon av testforbindelser eller vehikkel og en kanylert mavefistel eller en Haidenham-pose for oppsamling av mavesekresjon.

Før sekretoriske tester fastes dyrene i ca 18 timer, med de gis fri adgang til vann. Mavesyresekresjon stimuleres i opptil 6,5 timer med infusjon av histamindihydroklorid (12 ml/time) ved en dose som frembringer ca 80 % av den individuelle maksimale sekretoriske respons, og mavesyre oppsamles i etter hverandre følgende 30 min-fraksjoner. Testsubstans eller vehikkel gis oralt, i.d. eller i.v. 1 eller 1,5 timer etter starting av histamininfusjonen, i et volum på 0,5 ml/kg kroppsvekt. I tilfellet for oral administrasjon skal det påpekes at testforbindelsen administreres til den syreut-sondrende hovedmaven til hunden med Haidenham-pose.

Mavesaftprøvenes surhet bestemmes ved tritrering til pH 7,0, og syreproduksjonen beregnes. Syreproduksjonen i oppsamlingsperiodene etter administrasjon av testsubstans eller vehikkel uttrykkes som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i fraksjonen forut for administrasjon innstilles til 1,0. Prosentvis inhibering beregnes fra fraksjonsresponser utløst av testforbindelse og vehikkel.

Blodprøver for analyse av testforbindelsekonsentrasjon i plasma tas ved intervaller på opptil 4 timer etter dosering. Plasma separeres og fryses i løpet av 30 min etter oppsamling og blir senere analysert. Den systemiske biotilgjengeligheten (F%) etter oral eller i.d.-administrasjon beregnes som beskrevet ovenfor i rottemodellen.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1> er Ci-C6 alkyl; R<2> er Ci-C6 alkyl; R<3> er H; pg er en substituert heterocykel med formel: hvor R<4> er CH3; R<5>erH; og XerNHellerO.

2. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig er CH3 eller CH2CH3.

3. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at forbindelsen er 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyrazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloksy)imidazo[ 1,2-a]pyrazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den omfatter omsetning av forbindelser av den generelle formel II hvor R<1> er OH eller NH2, med en forbindelse av den generelle formel III hvor R , R og R er som definert i formel I og Y er en avspaltningsgruppe.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den omfatter omsetning av forbindelser av den generelle formel IV hvor X<2> er en avspaltningsgruppe, med en forbindelse av den generelle formel V hvor R<1>, R3 og R<4> er som definert i formel I, og Y<2> er NH2 eller OH.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, for bruk i terapi.

8. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 som aktiv bestanddel i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. u.

Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 for fremstilling av et legemiddel for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i human maveslimhinne, hvor nevnte salt er tilpasset for administrasjon i kombinasjon med minst ett antimikrobielt middel.

12. Farmasøytisk formulering for bruk i inhiberingen av mavesyresekresjon, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4.

13. Farmasøytisk formulering for bruk i behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4.

14. Farmasøytisk formulering for bruk i behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i human maveslimhinne, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 i kombinasjon med minst ett antimikrobielt middel.