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WO1992006979A1 - Neue diazine - Google Patents

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Info

Publication number
WO1992006979A1
WO1992006979A1 PCT/EP1991/001928 EP9101928W WO9206979A1 WO 1992006979 A1 WO1992006979 A1 WO 1992006979A1 EP 9101928 W EP9101928 W EP 9101928W WO 9206979 A1 WO9206979 A1 WO 9206979A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
formula
phenyl
dimethyl
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1991/001928
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Grundler
Jörg Senn-Bilfinger
Hartmann Schaefer
Georg Rainer
Kurt Klemm
Wolfgang-Alexander Simon
Christian Schudt
Richard Riedel
Stefan Postius
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of WO1992006979A1 publication Critical patent/WO1992006979A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to novel diazines, processes for their preparation, their application to ⁇ and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the invention are used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the manufacture of medicaments used ⁇ lung.
  • novel compounds inte ⁇ esting pharmacological properties described in more detail below comprise, by which it is under ⁇ divorced be ⁇ known compounds in a surprising and particularly advantageous manner.
  • the invention relates to new diazines of the formula I
  • Rl represents hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-3C-alkylene substituted by R5,
  • R2 represents 1-4C-alkyl, COOH (carboxyl), CHO (for yl) or hydroxy-1-4C-alkyl,
  • R3 represents 1-4C-alkyl
  • R4 represents hydroxy, mercapto, halogen or the substituent -A-B-R6,
  • R5 furyl, thienyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, phenyl, by one or two represents identical or different substituents from the group halogen, 1-4C-A1-alkyl, 1-4C-alkoxy, methylsulfonyl, nitro, azido, amino and mono- or di- 4C-alkylamino-substituted phenyl or phenyl substituted by methylenedioxy,
  • R6 is hydrogen, pyridyl, indanyl, thienyl, furyl, phenyl or by one or two identical or different substituents from the group halogen 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, nitro, -NH-CO-NH 2 (ureido), amino, 1-4C-alkoxycarbonylamino and mono- or D-1-4C-alkylamino substituted phenyl there,
  • A represents 0 (oxygen), NH, N-CN (cyanamido), S (sulfur), SO (sulfinyl) or S (sulfonyl),
  • B represents a bond line, -CH Z - (methylene), -CH Z CH 2 - (1,2-ethylene) or -CH (CH 3 ) - (1,1-ethylene) and n represents the number 0 or 1, and the salts of these compounds, where R2 and R3 are not methyl when R1 is hydrogen and R4 is hydroxy.
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical.
  • 1-3C-alkylene stands for trimethylene, ethylene and especially methylene.
  • Hydroxy-1-4C-alkyl represents the abovementioned 1-4C-alkyl radicals to which a hydroxyl radical is attached.
  • the hydroxymethyl radical is preferred.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1-4C-alkoxy radicals contain one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy radical is preferred.
  • Mono- or di-1-4C-alkylamino stands for amino groups which are substituted by one or two of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. Examples include the methylamino, ethylamino, diisopropylamino and in particular the diethyl group.
  • Preferred salts for compounds of the formula I are all acid addition salts into consideration. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids customarily used in galenics.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, Succinate, oxalate, tartrate, amsonate, embonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate.
  • water-soluble and water-insoluble acid addition salts such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate,
  • Quaternary ammonium salts which can be obtained by reacting compounds of the formula I with suitable alkylating agents are also suitable as salts.
  • suitable alkylating agents are 1-4C-alkyl halides, preferably methyl iodide, or benzyl halides, such as benzyl bromide, or allyl halides, such as allyl bromide.
  • Rl represents hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-3C-alkylene substituted by R5,
  • R2 represents 1-4C-alkyl, COOH (carboxyl), CHO (for yl) or hydroxy-1-4C-alkyl,
  • R3 represents 1-4C-alkyl
  • R4 represents hydroxy, mercapto, halogen or the substituent -A-B-R6,
  • R5 represents furyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, phenyl or phenyl substituted by one or two substituents from the group halogen, methylsulfonyl, methylenedioxy, 1-4C-alkoxy, nitro, azido and amino,
  • R6 is hydrogen, pyridyl, indanyl, thienyl, phenyl or by one or two substituents from the group halogen, 1-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, -NH-CQ-NH 2 (ureido), amino, and l-4C Alkoxycarbonylamino represents substituted phenyl,
  • A represents 0 (oxygen), NH, N-CN (cyanamido), S (sulfur) or SO (sulfinyl),
  • B represents a bond line, -CH 2 - (methylene), -CH 2 CH 2 - (1,2-ethylene) or -CH (CH 3 ) - (1,1-ethylene) and n represents the number 0 or 1, and the salts of these compounds, where R2 and R3 are not methyl have when Rl is hydrogen and R4 is hydroxy.
  • Rl represents 1-4C-A1kyl or methylene substituted by R5,
  • R2 represents methyl or hydroxyethyl
  • R3 represents methyl
  • R4 represents the substituent -A-B-R6,
  • R5 represents furyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, phenyl or phenyl substituted by chlorine, fluorine, methylsulfonyl, nitro, amino or methylenedioxy,
  • R6 represents hydrogen, pyridyl, indanyl, thienyl, phenyl or phenyl substituted by chlorine, fluorine, methyl or methoxy,
  • A represents 0 (oxygen), NH, N-CN (cyanamido), S (sulfur) or SO (sulfinyl),
  • B represents a bond line, -CH 2 - (methylene), -CH 2 CH 2 - (1,2-ethylene) or -CH (CH 3 ) - (1,1-ethylene) and n represents the number 0 or 1, and the salts of these compounds.
  • Rl radicals are the furfuryl (2-furylmethyl), the isobutyl and the benzyl radical and the benzyl radicals substituted by fluorine, methylsulfonyl, nitro, amino or methylene-dioxy.
  • Preferred radicals R2 are the methyl est and the hydroxymethyl radical.
  • a preferred radical R3 is the methyl radical.
  • Preferred radicals R4 are the benzyloxy radicals optionally substituted in the phenyl ring by fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • Rl represents 1-4C-alkyl or methylene substituted by R5,
  • R2 represents methyl
  • R3 represents methyl
  • R4 represents the substituent -A-B-R6,
  • R5 represents furyl, phenyl or phenyl substituted by fluorine
  • R6 represents phenyl or phenyl substituted by chlorine or fluorine
  • A represents 0 (oxygen)
  • B represents -CH 2 - (methylene) and n represents the number 0, and the salts of these compounds.
  • Rl represents hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-3C-alkylene substituted by R5,
  • R2 represents 1-4C-alkyl, COOH (carboxyl), CHO (formyl) or hydroxy-1-4C-alkyl,
  • R3 represents 1-4C-alkyl
  • R4 represents hydroxy, mercapto, 1-2C-A1 ylsulfonyl or halogen
  • R5 furyl, thienyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, phenyl, by one or two identical or different substituents from the group halogen, 1-4C-A1 kyl, 1-4C-alkoxy, methylsulfonyl, nitro, azido, amino and mono- or di- 1-4C-Alkylamino substituted phenyl or phenyl substituted by methylenedioxy and n represents the number 0, and the salts of these compounds, where R2 and R3 are not methyl when Rl is hydrogen and R4 is hydroxy.
  • Another embodiment (embodiment b) of the invention are diazines
  • Rl represents hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R2 represents 1-4C-alkyl, COOH (carboxyl), CHO (formyl) or hydroxy-1-4C-alkyl,
  • R3 represents 1-4C-alkyl
  • R4 represents the substituent -A-B-R6,
  • R6 pyridyl, indanyl, thienyl, furyl, phenyl or by one or two identical or different substituents from the group halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, nitro, -NH-CO-NH 2 (ureido), Amino, 1-4C-alkoxycarbonylamino and mono- or di-1-4C-alkylamino substituted phenyl d,
  • A represents 0 (oxygen), NH, N-CN (cyanamido), S (sulfur), SO (sulfinyl) or S (sulfonyl),
  • B represents a bond line, -CH 2 - (methylene), -CH 2 CH 2 - (1,2-ethylene) or -CH (CH j ) - (1,1-ethylene) and n represents the number 0 or 1, and the salts of these compounds.
  • Another embodiment (embodiment c) of the invention are diazines
  • Rl represents 1-3C-alkylene substituted by R5
  • R2 represents 1-4C-alkyl, COOH (carboxyl), CHO (formyl) or hydroxy-1-4C-alkyl,
  • R3 represents 1-4C-al yl
  • R4 represents the substituent -A-B-R6,
  • R5 furyl, thienyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, phenyl, by one or two identical or different substituents from the group halogen, 1-4C-A1-alkyl, 1-4C-alkoxy, methylsulfonyl, nitro, azido, amino and mono- or di represents i-4C-alkylamino-substituted phenyl or phenyl substituted by methylenedioxy,
  • R6 is hydrogen, pyridyl, indanyl, thienyl, furyl, phenyl or by one or two identical or different substituents from the group halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, nitro, -NH-CO-NH 2 (ureido), amino represents 1-4C-alkoxycarbonylamino and mono- or di-1-4C-alkylamino substituted phenyl,
  • A represents 0 (oxygen), NH, N-CN (cyanamido), S (sulfur), SO (sulfinyl) or S0 2 (sulfonyl),
  • B represents a bond line, -CH 2 - (methylene), -CH 2 CH 2 - (1,2-ethylene) or -CH (CH 3 ) - (1,1-ethylene) and n represents the number 0 or 1, where R6 is not hydrogen when B is a bond line and the salts of these compounds.
  • preferred or particularly preferred compounds of the configurations a, b and c are those in which the substituents and symbols have the meanings given above for the particularly noteworthy, preferred and particularly preferred compounds or substituents.
  • Another object of the invention is a method for producing the compounds according to the invention and their salts.
  • the process is characterized in that
  • Rl, R2 and R3 have the meanings given above and X represents a suitable leaving group, reacted with hydrazine, or that
  • R1, R2 and R3 have the meanings given above and X 'represents a suitable leaving group (in particular chlorine and bromine), with compounds of the formula V.
  • Y represents the radical -A-B-R6 and A, B and R6 have the meanings given above, or their salts with bases, or that
  • R2 and R3 have the meanings given above and R4 is hydroxyl or the substituent -A-B-R6, reductively debenzyl ert, or that ma
  • V represents a suitable leaving group and B and R6 have the meanings given above, or that
  • reaction of the pyrroles II with hydrazine is advantageously carried out in inert polar, water-containing or preferably water-free solvents, for. B. in
  • Alcohols such as methanol or ethanol, or in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or preferably in glacial acetic acid.
  • the reaction temperature is between 0 and 150 C, preferably at the boiling point of the solvent used.
  • the leaving group X is preferably a group which is already present in the starting compounds required for the preparation of the pyrroles II and does not have to be introduced subsequently.
  • a preferred leaving group X is, for example, the alkoxy radical, in particular the ethoxy or methoxy radical.
  • Suitable solvents are only water-free solvents, such as.
  • B. open-chain or cyclic ethers diethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran
  • (aromatic) hydrocarbons such as.
  • cyclohexane, benzene or toluene in question which are inert towards the halogenating agent.
  • halogen-releasing reagents are suitable as halogenating agents, in particular those compounds which are suitable for use on an industrial scale. Examples include phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxytrichloride or phosphorus oxytribromide.
  • the halogenation (depending on the type of halogenating agent and the solvent optionally used) is carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., in particular at the boiling point of the solvent or halogenating agent used.
  • aprotic, water-free, inert solvents are polar solvents such as e.g. B. dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide in question.
  • Halogen atoms may be mentioned in particular as suitable leaving groups X ', it being possible to obtain the compounds IV in the manner described under b).
  • the leaving group X ' is the methylsulfonyl group, which can be introduced by alkylation of the 7-mercapto compound and subsequent oxidation.
  • auxiliary bases are organic amines (such as triethylamine or Diisopropylamine), alkali carbonates (such as sodium carbonate or potassium carbonate) or alkali hydroxides (such as sodium hydroxide or potassium hydroxide), but preferably those compounds which are capable of deprotonating the compounds V smoothly.
  • metal hydrides e.g. sodium hydride
  • alkali metals e.g.
  • the deprotonation can also be carried out by an alkali metal oolate, such as, for example, kaiium tert-butoxide, in the presence of a crown ether, such as, for example, [18] crown-6.
  • an alkali metal oolate such as, for example, kaiium tert-butoxide
  • a crown ether such as, for example, [18] crown-6.
  • the reaction temperature is - depending on the reactivity of the compound V or its oo salts with bases - between 0 and 150 C, with a higher reactivity tempera oo. L tures between 0 and 50 C are sufficient, but higher with lower reactivity
  • debenzylation according to process variant d) takes place in a manner familiar to the person skilled in the art, e.g. B. with hydrogen in the presence of palladium as a catalyst (in methanol at room temperature) or with sodium in liquid ammonia (at -80 C).
  • reaction with thiourea according to process variant e) is carried out in a manner familiar to the person skilled in the art by heating the reactants in a suitable solvent such as, for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethanol or preferably methanol, to temperatures between 40 and 150 ° C., preferably to the boiling point of the used solvent, and optionally subsequent hydrolytic workup, for example with aqueous Caustic soda.
  • a suitable solvent such as, for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethanol or preferably methanol
  • the reaction according to process variant f) is carried out in a manner which is customary for the production of sulfides from thiols.
  • the mercapto compounds are mixed with a suitable base (for example an alkali metal hydroxide, an alkali metal alcoholate or an alkali metal hydride) in a solvent which is inert to the reactants (for example tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, water or preferably dimethylformamide ) deprotonated and then with the compounds oo VII at temperatures between 0 and 100 C, preferably at room temperature
  • the leaving group V of the compounds VII is, for example, a halogen atom, preferably a bromine or iodine atom.
  • the oxidation of the sulfides according to process variant g) takes place in a manner known per se and under the conditions familiar to the person skilled in the art for the oxidation of sulfides to sulfoxides or sulfones ⁇ see here for example J. Drabowicz and M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) or E. Block in S. Patai, The Che istry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980 ⁇ .
  • Suitable oxidants are all reagents commonly used for the oxidation of sulfides to sulfoxides or sulfones, in particular peroxy acids, such as e.g. Peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid or preferably m-chloroperoxybenzoic acid or, in the oxidation to the sulfone, preferably potassium permanganate.
  • peroxy acids such as e.g. Peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid or preferably m-chloroperoxybenzoic acid or, in the oxidation to the sulfone, preferably potassium permanganate.
  • the reaction temperature (depending on the reactivity of the oxidizing agent and degree of dilution) is between -70 C and the boiling point of the solvent used, but preferably between -30 and +30 C.
  • the reaction is conveniently carried out in inert solvents, e.g. B. in esters or ethers, such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane, or in aromatic or chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene, chloroform or preferably dichloromethane or acetic acid.
  • N-oxidation according to process variant h similar, but generally somewhat more vigorous reaction conditions are used as in the sulfoxidation according to process variant g). Therefore, since a simultaneous sulfoxidation is difficult to avoid when carrying out the N-oxidation, preference is given to synthesizing those N-oxides in which A is not S (sulfur).
  • the N-oxidation is preferably carried out with the aid of m-chloroperoxybenzoic acid in dichloromethane at room temperature.
  • the cyanamido radical according to process variant i) is introduced in a customary manner in suitable, in particular anhydrous solvents such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran or toluene at temperatures between 70 and 150 ° C., in particular at the boiling point of the solvent used.
  • Alkali cyanamides or quaternary are preferably cyanamides Ammonium cyanide used, the latter also being able to be formed in situ by using equimolar amounts of, for example, sodium cyanamide and tetraalkylamonium chloride (for example tetr butylammonium chloride).
  • process according to variant j) is carried out in a manner similar to that already described for process variant f), but generally higher temperatures, for example the boiled temperature of the solvent used, are used when carrying out the process according to variant j) come.
  • the amino group is converted into the ureido group according to variant 1) in a manner known per se by reaction with an alkali metal cyanate, for example potassium cyanate, in a weakly acidic medium, for example in semi-concentrated acetic acid.
  • an alkali metal cyanate for example potassium cyanate
  • the amino group is converted into the 1-4C-alkoxycarbonylamino group according to variant m) in a manner known per se for the production of urethane, preferably by reaction of the amino compound with halogen formate esters, such as chloroformate esters, in inert solvents.
  • halogen formate esters such as chloroformate esters
  • the halogenation / hydrolysis according to variants n) and o) proceeds essentially according to the same procedure, with sulfuryl chloride, for example, being used as the halogenating agent.
  • sulfuryl chloride for example
  • either the dihalomethyl or the trihalomethyl compound is preferably formed, whereby - if a mixture is present - it is separated in a customary manner during working up, in particular the solubility in water the resulting acid or its salts.
  • the substances according to the invention obtained according to process variants a) to o) are isolated and cleaned in a manner known per se, e.g. B. in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
  • Acid addition salts are obtained by dissolving the free compounds in a suitable solvent, e.g. B. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) which contains the desired acid, or to which the desired acid is then added.
  • a suitable solvent e.g. B. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) which contains the desired acid, or to which the desired acid is then added.
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent. Salts obtained can by alkalization, e.g. B. with aqueous ammonia solution, are converted into the free compounds, which in turn can be converted into acid addition salts. In this way, pharmacologically unacceptable acid addition salts can be converted into pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • Quaternary ammonium salts are obtained in an analogous manner by dissolving the free compound in a suitable solvent, e.g. B. in acetone, or in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, to which the desired alkylating agent is then added. These salts are also obtained by filtering, falling over, precipitating with a non-solvent for the addition salt or by evaporating the solvent.
  • a suitable solvent e.g. B. in acetone
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • Rl is 1-4C-alkyl or R5-substituted 1-3C-alkyl and Z is halogen (chlorine, bromine or iodine), in a suitable manner.
  • a phase transfer catalyst As catalysts in addition to onium salts, such as. B. tetrabutylammonium chloride, especially Kronen ⁇ ether, such as dibenzo [18] crown-6, dicyclohexyl [18] crown-6 and in particular [18] crown-6 mentioned.
  • Bases used which are used at least in a molar ratio, preferably in excess, are, in particular, alkali metal hydroxides (e.g. sodium or potassium hydroxide) or alkali metal alcoholates (e.g. sodium ethylate or potassium tert-butoxide).
  • alkali metal hydroxides e.g. sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal alcoholates e.g. sodium ethylate or potassium tert-butoxide.
  • the hydroxides or alcoholates used are preferably used in finely powdered form.
  • the reaction takes place (depending on the type of phase transfer catalyst and the base used) in water-containing or, in particular, water-free organic solvents, or in a mixture of water and an organic solvent which is immiscible or hardly miscible with water.
  • water / solvent mixtures are the mixtures of water with chloroform, dichloromethane or benzene.
  • water-containing or water-free solvents are dichloromethane, tetrahydrofuran or xylene.
  • reaction temperature in the reaction of II with VIII depends on the other reaction conditions, temperatures between o 20 ° C. and the boiling point of the solvent used being generally preferred.
  • pyridazine 0.5 g of l-benzyl-7-chloro-2,3-dimethyl-pyrrolo [2.3-d] pyridazine is dissolved in 30 ml of anhydrous ethanol and a solution of 0.14 g of sodium in 50 ml of ethanol is added. It is refluxed for 3 days and then on Given 100 ml of water, extracted with 3 x 100 ml of dichloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining yellow residue is recrystallized from ethyl acetate. 200 mg (39%) of the title compound of mp 134-135 C are isolated.
  • a solution of 1.75 g of 1-indanol in 10 ml of anhydrous dimethylformamide is added to a suspension of 0.43 g of sodium hydride (80% suspension) in 10 ml of anhydrous diethylformamide and stirred for 30 minutes at room temperature.
  • a solution of 7-chloro-l, 2,3-trimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazine in 10 ml of anhydrous diethylformamide is then added dropwise, and the mixture is then heated to 50 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction mixture is added to 50 ml of water and with
  • a suspension of 180 mg (6.0 mmol) of sodium hydride (80% suspension in paraffin) in 10 ml of anhydrous dimethylformamide is mixed with 790 ⁇ ] (6.0 mmol) of 4-methoxy-benzyl alcohol and for 1 hour at room temperature touched.
  • a solution of 544 mg (2.0 mmol) of 1-benzyl-7-chloro-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazine in 5 ml of diethylformamide is then added dropwise and the mixture is then added stirred for a further 4 h at room temperature. After adding 50 ml of water wi d extracted with 3 x 50 ml of dichloromethane, dried over sodium sulfate and constricted.
  • the organic phase is separated off, washed with 2 ⁇ 50 ml of sodium bicarbonate solution and with 1 ⁇ 50 ml of water, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the residue is taken up in 200 ml of aqueous dioxane (80%), mixed with 16.8 g of sodium acetate and 550 mg of [18] crown-6 and then boiled under reflux for 2 h. Then it is mixed with 200 ml of water and concentrated to half its volume. The remaining solution is extracted with 4 x 150 ml of ethyl acetate.
  • the organic extracts are washed with 300 ml of water, dried over magnesium sulfate and then concentrated.
  • Example Ba 5.45 g of 4,5-dimethyl-3-formyl-pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester, 12.95 g of 3-picolyl chloride, 7.92 g of potassium hydroxide and 2.42 g of tetrabutylammonium bromide are described in Example Ba in 250 ml implemented anhydrous xylene and worked up.
  • a suspension of 16.0 g l, 2,3-trimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo [2.3-d] pyridazin-7-one in 160 ml phosphorus oxychloride is heated under reflux for 2 h.
  • the clear solution is then carefully added to 400 ml of ice water and adjusted to pH 5.5 with ION sodium hydroxide solution.
  • the precipitate which has precipitated is filtered off with suction, washed with 200 ml of water and dried at 50 ° C. over potassium hydroxide.
  • aqueous extracts are adjusted to pH 4 with glacial acetic acid and extracted with 3 x 50 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate and concentration, the residue is purified by stirring from hot methanol. Yield: 22%, mp 292-293 ° C. M. 1-benzyl-7-chloro-3-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazine-2-carboxylic acid
  • the compounds of the formula I and their salts have valuable pharmacological properties which make them commercially usable. In particular, they have a pronounced gastric acid secretion inhibition and an excellent gastric and intestinal protective effect in warm-blooded animals.
  • the compounds according to the invention are distinguished by a high selectivity of action, the absence of significant side effects and a large therapeutic breadth.
  • stomach and intestinal protection means the prevention and treatment of gastrointestinal diseases, in particular gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (such as, for example, ulcer ventriculi, duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or drug-induced irritable stomach), which are caused, for example, by microorganisms ( Campylobacter pylori), bacterial toxins, medications (eg certain anti-inflammatory drugs and anti-rheumatic drugs), chemicals (eg ethanol), stomach acid or stressful situations can be caused.
  • gastrointestinal inflammatory diseases and lesions such as, for example, ulcer ventriculi, duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or drug-induced irritable stomach
  • microorganisms Campylobacter pylori
  • medications eg certain anti-inflammatory drugs and anti-rheumatic drugs
  • chemicals eg ethanol
  • the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts are outstandingly suitable for use in human and veterinary medicine, with them being used in particular for the treatment and / or prophylaxis of gastric and / or intestinal ulcer diseases.
  • the invention therefore furthermore relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned diseases.
  • the invention also includes the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further comprises the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the medicaments are produced by processes known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries and excipients suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active ingredient carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers, dyes or in particular permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active ingredients can be administered orally, parenterally or percutaneously.
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg of body weight if necessary in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • similar or generally lower doses in particular when the active substances are administered intravenously
  • Any person skilled in the art can easily determine the optimum dosage and mode of application of the active ingredients required on the basis of his or her specialist knowledge.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium alumate; Tranquilizers, such as benzodiazepines, for example diazepam; Spa molytics such as Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergics such as oxyphencyclimine, phencarbamide; Local anesthetics, such as tetracaine, procaine; optionally also contain fermentation, vitamins or amino acids.
  • antacids for example aluminum hydroxide, magnesium alumate
  • Tranquilizers such as benzodiazepines, for example diazepam
  • Spa molytics such as Bietamiverin, Camylofin
  • Anticholinergics such as oxyphencyclimine, phencarbamide
  • Local anesthetics such as tetracaine, procaine
  • the combination of the compounds according to the invention with Phar aka which inhibit acid secretion, such as H 2 blockers (for example cimetidine, ranitidine), or furthermore with so-called peripheral anticholinergics (for example pirenzepin, telenzepin, zolenzepin) should be emphasized in particular ) and with gastrin antagonists with the aim of increasing the main effect in an additive or superadditive sense and / or eliminating or reducing the side effects, or further combining with antibacterially active substances (such as cephalosporins, tetracyclines, nalidixic acid, Penicil ⁇ linen or bismuth salts) to combat Ca pylobacter pylori.
  • H 2 blockers for example cimetidine, ranitidine
  • peripheral anticholinergics for example pirenzepin, telenzepin, zolenzepin
  • gastrin antagonists with the aim of increasing the main effect in an additive or superadditive sense and / or eliminating or
  • Table 1 below shows the influence of the compounds according to the invention after intravenous (IV) administration on the lesion formation and the acid excretion in the modified Shay rat.
  • ED50 dose (interpolated) that reduces the lesion index or the HCl secretion of the rat stomach in the treated group compared to the control group by 50%.
  • the ulcer provocation is carried out on 24 hours fasting rats (female, 180-200 g, 4 animals per cage on a high grating) by pylorus ligation (under isoflurane anesthesia) and oral application of 100 mg / lOml / kg acetylsalicylic acid.
  • the substances to be tested are administered intraduodenally (1 ml / kg) immediately after the pylorus ligation.
  • the wound is closed using Michel clips. 4 hours later, the animals are killed in isoflurane anesthesia by atlas dislocation and gastric resection.
  • the stomach is opened along the large curvature and stretched out on a cork plate after the amount of gastric juice secreted (volume) and later its HCl content (titration with sodium hydroxide solution) is determined.
  • the product of the degree of severity (according to the following point scale) and the number of ulcers serves as an individual lesion index.
  • the ED50 denotes the dose which reduces the mean lesion index or the HCl secretion by 50% compared to the control.
  • Table 2 shows the influence of the compounds according to the invention after intravenous administration on the acid secretion of the perfused rat stomach stimulated by pentagastrin in vivo.
  • ED50 dose (interpolated) that causes a maximum inhibition of HCl secretion by 50%.
  • anesthetized rats (CD rat, female, 200-250 g; 1.5 g / kg in urethane) were opened by a median upper abdominal incision and a PVC catheter transorally in the esophagus and another via Pyorus fixed in such a way that the tube ends just protruded into the gastric lumen.
  • the catheter leading out of the pylorus led outwards through a lateral opening in the right abdominal wall.
  • the stomach was continuously flowed through with 37 ° C physiological NaCl solution (0.5 ml / min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I).
  • titration with a freshly prepared 0.01 N NaOH was measured in the effluate collected in 15 min intervals (25 ml measuring cylinder) up to pH 7 (Dosimat 655 Metrohm) determines the secreted HCl.
  • the body temperature of the animals was measured by infrared radiation and heating pads
  • the maximum decrease in acid excretion (15 min. Fractions) of each treated group compared to that of the untreated control group ( 100%) served as a measure of the secretion-inhibiting effect.
  • the ED50 denotes the dose that causes a maximum inhibition of HCl secretion by 50%.

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Abstract

Diazine der Formel (I), worin die Substituenten die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, sind neue Verbindungen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften.

Description

Neue Diazine
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Diazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre An¬ wendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstel¬ lung von Medikamenten verwendet.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen inte¬ ressante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von be¬ kannten Verbindungen in überraschender und besonders vorteilhafter Weise unter¬ scheiden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Diazine der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen dar¬ stellt,
R2 1-4C-Alkyl, COOH (Carboxyl), CHO (For yl) oder Hydroxy-l-4C-alkyl dar¬ stellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 Hydroxy, Mercapto, Halogen oder den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl , Pyridyl, Phenyl, durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-A1- kyl, l-4C-Alkoxy, Methylsulfonyl, Nitro, Azido, Amino und Mono- oder Di- 4C-alkylamino substituiertes Phenyl oder durch Methylendioxy substituier tes Phenyl darstellt,
R6 Wasserstoff, Pyridyl, Indanyl , Thienyl, Furyl , Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen l_4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Nitro, -NH-C0-NH2 (Ureido), Amino, l-4C-Alkoxy- carbonylamino und Mono- oder D -l-4C-alkylamino substituiertes Phenyl da stellt,
A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S (Sulfonyl) darstellt,
B einen Bindungsstrich, -CHZ- (Methylen), -CHZCH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen, wobei R2 und R3 nicht die Bedeutung Methyl haben, wenn Rl Wasserstoff und R4 Hydroxy darstellt.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Bu- tyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methyl- rest.
1-3C-Alkylen steht für Trimethylen, Ethylen und insbesondere Methylen.
Hydroxy-l-4C-alkyl steht für die vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, an die ein Hydroxylrest gebunden ist. Bevorzugt ist der Hydroxymethylrest.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
l-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend ge¬ nannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.
Mono- oder Di-l-4C-alkylamino steht für Aminogruppen, die durch einen oder zw der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert sind. Beispielsweise seien die Methylamino, Ethylamino, Diisopropylamino und insbesondere die Di e thyla inogruppe genannt.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditions- salze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organi¬ schen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannt Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Ace- tat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat ode Mesilat.
Außerdem kommen als Salze aber auch quartäre Ammoniumsalze in Betracht, die durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit geeigneten Alkylierungs- mitteln erhalten werden können. Als geeignete Alkylierungsmittel seien bei¬ spielsweise l-4C-Alkylhalogenide, bevorzugt Methyliodid, oder Benzylhalogenide wie Benzylbromid, oder Allylhalogenide, wie Allylbromid, genannt.
Hervorzuheben sind solche Verbindungen der Formel I, worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen dar¬ stellt,
R2 1-4C-Alkyl, COOH (Carboxyl), CHO (For yl) oder Hydroxy-l-4C-alkyl dar¬ stellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 Hydroxy, Mercapto, Halogen oder den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Tetrahydrofuryl , Pyridyl, Phenyl oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Methylsulfonyl, Methylendioxy, l-4C-Alkoxy, Nitro, Azido und Amino substituiertes Phenyl darstellt,
R6 Wasserstoff, Pyridyl, Indanyl , Thienyl, Phenyl oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, -NH-CQ-NH2 (Ureido), Amino und l-4C-Alkoxycarbonylamino substituiertes Phenyl dar¬ stellt,
A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel) oder SO (Sulfinyl) dar stellt,
B einen Bindungsstrich, -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen, wobei R2 und R3 nicht die Bedeutung Methyl haben, wenn Rl Wasserstoff und R4 Hydroxy darstellt.
Besonders erwähnenswerte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel
I, worin
Rl 1-4C-A1kyl oder durch R5 substituiertes Methylen darstellt,
R2 Methyl oder Hydroxy ethyl darstellt,
R3 Methyl darstellt,
R4 den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl , Tetrahydrofuryl , Pyridyl, Phenyl oder durch Chlor, Fluor, Methyl- sulfonyl, Nitro, Amino oder Methylendioxy substituiertes Phenyl darstellt,
R6 Wasserstoff, Pyridyl, Indanyl , Thienyl, Phenyl oder durch Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl darstellt,
A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel) oder SO (Sulfinyl) dar¬ stellt,
B einen Bindungsstrich, -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugte Reste Rl sind der Furfuryl- (2-Furylmethyl-) , der Isobutyl- und der Benzylrest sowie die durch Fluor, Methylsulfonyl , Nitro, Amino oder Methylen- dioxy substituierten Benzylreste.
Bevorzugte Reste R2 sind der Methyl est und der Hydroxymethylrest.
Ein bevorzugter Rest R3 ist der Methylrest.
Bevorzugte Reste R4 sind die gewünschtenfalls im Phenylring durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituierten Benzyloxyreste.
Besonders bevo*".ugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
Rl 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes Methylen darstellt,
R2 Methyl darstellt,
R3 Methyl darstellt,
R4 den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Phenyl oder durch Fluor substituiertes Phenyl darstellt,
R6 Phenyl oder durch Chlor oder Fluor substituiertes Phenyl darstellt,
A 0 (Sauerstoff) darstellt, B -CH2 - (Methylen) darstel l t und n die Zahl 0 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Diazine der Formel worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen dar¬ stellt,
R2 1-4C-Alkyl, COOH (Carboxyl), CHO (Formyl) oder Hydroxy-l-4C-Alkyl dar¬ stellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 Hydroxy, Mercapto, 1-2C-A1 ylsulfonyl oder Halogen darstellt,
R5 Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl, Pyridyl, Phenyl, durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-A1 kyl, l-4C-Alkoxy, Methylsulfonyl , Nitro, Azido, Amino und Mono- oder Di-l-4C-alkylamino substituiertes Phenyl oder durch Methylendioxy substi tuiertes Phenyl darstellt und n die Zahl 0 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen, wobei R2 und R3 nicht die Bedeutung M thyl haben, wenn Rl Wasserstoff und R4 Hydroxy darstellt.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Diazine der
Formel I, worin
Rl Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl darstellt,
R2 1-4C-Alkyl, COOH (Carboxyl), CHO (Formyl) oder Hydroxy-l-4C-Alkyl dar¬ stellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R6 Pyridyl, Indanyl, Thienyl, Furyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-A kyl, l-4C-Alkoxy, Nitro, -NH-C0-NH2 (Ureido), Amino, l-4C-Alkoxy- carbonylamino und Mono- oder Di-l-4C-alkylamino substituiertes Phenyl d stellt,
A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S (Sulfonyl) darstellt,
B einen Bindungsstrich, -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CHj)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen. Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung sind Diazine der
Formel I, worin
Rl durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl, COOH (Carboxyl), CHO (Formyl) oder Hydroxy-l-4C-Alkyl dar¬ stellt,
R3 1-4C-Al yl darstellt,
R4 den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl, Pyridyl, Phenyl, durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-A1- kyl, l-4C-Alkoxy, Methylsulfonyl , Nitro, Azido, Amino und Mono- oder Di-i-4C-alkylamino substituiertes Phenyl oder durch Methylendioxy substi¬ tuiertes Phenyl darstellt,
R6 Wasserstoff, Pyridyl, Indanyl, Thienyl, Furyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, l_4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Nitro, -NH-CO-NH2 (Ureido), Amino, l-4C-Alkoxy- carbonylamino und Mono- oder Di-l-4C-alkylamino substituiertes Phenyl dar¬ stellt,
A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) darstellt,
B einen Bindungsstrich, -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, wobei R6 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn B einen Bindungsstrich darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders erwähnenswerte, bevorzugte oder besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltungen a, b und c sind solche, in denen die Substituenten und Symbole die für die besonders erwähnenswerten, bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen bzw. Substituenten vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt:
1-Benzyl-7-benzyloxy-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-phenethoxy-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[3-pyridyl (methoxy)]-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 1-Benzyl-7-(2-furyl ethoxy)-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(2-thienyl ethoxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 1-Benzyl-7-benzyla ino-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 7-Benzyl oxy-1 ,2,3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n 7- (1-Indanyl oxy) -1 , 2, 3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n 7- (l-Indanyl ami no) -1 , 2, 3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n 7-Benzyl oxy-l-isobutyl -2,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7-Benzyl oxy-2,3-dimethyl -l-(tetrahydro-2-furanylmethyl ) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7-Benzyl oxy-1- (2-f uranyl methyl ) -2 ,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -2,3-dimethyl -7- (3-methoxybenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -2,3-dimethyl -7- (4-methoxybenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -2,3-dimethyl -7- (2-methoxybenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7- (2-Methoxybenzyl oxy) -1 ,2, 3-tri ethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7- (2-Methoxybenzyl ami no) -1 , 2 , 3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -2,3-dimethyl -7- (2-methoxybenzyl ami no) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -2,3-dimethyl -7- (2-f 1 uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -2,3-dimethyl -7- (3-f 1 uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -2,3-dimethyl -7- (4-f 1 uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazin
1-Benzyl -7- (2-chl orbenzyl oxy) -2,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7- (2-Chl orbenzyl oxy) -1 ,2,3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7- (2-Chl orbenzyl ami no) -1 ,2, 3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7- (2-Methyl benzyl oxy) -1 ,2, 3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7- (1-S-Phenyl ethyl ami no) -1 ,2, 3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri azi n
7- ( 1-R-Pheny 1 ethyl ami no) -1 , 2 , 3-tri methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
N- (1-Benzyl -2,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-7-yl ) cyanami d
N-Benzyl -N- (l-benzyl -2,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-7-yl ) cyanami d l-Benzyl -7-benzyloxy-2,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-5-oxi d
7-Benzyl thi o-l, 2, 3-tri methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -7-benzyl thi o-2 ,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7-Benzyl sul f i nyl -1 ,2,3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n l-Benzyl -7-benzyl sul fi nyl -2,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7-Benzyl oxy-2,3-dimethyl -l- (3-pyridylmethyl ) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7-Benzyl oxy-2,3-dimethyl -l-furf uryl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1-Benzyl -7-benzyl oxy-2-hydroxymethyl -3-methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
7-Benzyl oxy-2-hydroxymethyl -1-i sobutyl -3-methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n -Benzyl -7- (4-f 1 uorbenzyl oxy) -2-hydroxymethyl -3-methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n -Benzyl oxy-2-hydroxymethyl -1 ,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n -Phenethoxy-l ,2,3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n -Benzyl -2,3-dimethyl -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-5-oxi d -Benzyl -2,3-dimethyl -7- (3-f 1 uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-5-oxi d -Benzyl -2,3-dimethyl -7- (2-f 1 uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-5-oxi d 7-Benzyl oxy-2,3-dimethyl -1-f urf uryl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-5-oxi d
2,3-Dimethyl -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -1-f urf uryl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-5-oxi d
2,3-Dimethyl -1- (4-fl uorbenzyl ) -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-
5-oxid
2,3-Dimethyl -1- (4-fl uorbenzyl ) -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
2,3-Dimethyl -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -1- (4-methoxybenzyl ) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
2,3-Dimethyl -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -1- (3-methoxybenzyl ) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
2,3-Dimethyl -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -l- (2-methoxybenzyl ) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
2,3-Dimethyl -1- (3 ,4-dimethoxybenzyl ) -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri - dazi n und die Salze dieser Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfin dungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 Hydroxy bedeutet, Pyrrol der Formel II,
Figure imgf000010_0001
worin Rl, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Hydrazin umsetzt, oder daß man
b) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 Halogen bedeutet und Rl eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, Hydroxypyridazine der Formel III,
Figure imgf000011_0001
worin Rl 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen bedeutet und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit geeigneten Halogenierungs- mitteln umsetzt, oder daß man
c) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 darstellt, Pyridazine der Formel IV,
Figure imgf000011_0002
worin Rl, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X' für eine geeignete Abgangsgruppe (insbesondere Chlor und Brom) steht, mit Verbin¬ dungen der Formel V
H-Y (V)
worin Y den Rest -A-B-R6 darstellt und A, B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder ihren Salzen mit Basen, umsetzt, oder daß man
d) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen Rl ein Wasserstoffatom dar¬ stellt und R4 eine von Halogen verschiedene Bedeutung hat, BenzylVerbindungen -10-
der Formel VI ,
Figure imgf000012_0001
worin R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R4 Hydroxy oder den Substituenten -A-B-R6 darstellt, reduktiv debenzyl ert, oder daß ma
e) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 -SH (Mercapto) bedeutet, Pyridazine der Formel IV, worin Rl, R2, und R3 die vorstehend angegebenen Be deutungen haben und X' für ein Halogenatom (insbesondere Chlor und Brom) ste mit einem Beschwefelungsmittel wie beispielsweise Thioharnstoff umsetzt, ode daß man
f) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 bedeute wobei A für S (Schwefel) steht und B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeu tungen haben, Verbindungen der Formel I, worin R4 -SH (Mercapto) bedeutet, m Verbindungen der Formel VII
Z'-B-Rö (VII)
umsetzt, worin V eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und B und R6 die vo stehend angegebenen Bedeutungen haben, oder daß man
g) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 bedeute wobei A für SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) steht und B und R6 die vorsteh angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der Formel I, worin R4 -S-B-R6 b deutet, oxydiert, oder daß man
h) zur Herstellung von Verbindungen I, worin n die Zahl 1 bedeutet, Verbind gen der Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, oxydiert, oder daß man i) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Cyanamidorest bedeutet, Verbindungen der Formel IV, worin Rl, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Be¬ deutungen haben und X' für ein Halogenatom (insbesondere Chlor und Brom) steht, mit Cyanamiden umsetzt, oder daß man
j) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -N(CN)-B-R6 bedeu¬ tet, wobei B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der Formel I, worin R4 den Cyanamidorest darstellt, mit Verbindungen der Formel VII umsetzt, worin Z' eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder daß man
k) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R2 einen Hydroxymethyl est be¬ deutet, Verbindungen der Formel I, worin R2 Formyl bedeutet, reduziert, oder daß man
1) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei R6 durch -NH-C0-NH2 (Ureido) substituiertes Phenyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei R6 durch Amino substi¬ tuiertes Phenyl bedeutet, mit Alkalicyanat umsetzt, oder daß man
m) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei R6 durch l-4C-Al oxycarbonylamino substituiertes Phenyl bedeutet, Verbin¬ dungen der Formel I, worin R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei R6 durch Amino substituiertes Phenyl bedeutet, mit Halogenameisensäure-l-4C-alkylester um¬ setzt, oder daß man
n) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R2 CHO (Formyl) bedeutet, in
Verbindungen der Formel I, worin R2 Methyl bedeutet, die Methylgruppe durch
Halogenierung in die Dihalogenmethylgruppe überführt und diese anschließend hy- drolysiert, oder daß man
o) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R2 COOH (Carboxyl) bedeutet, in Verbindungen der Formel I, worin R2 Methyl bedeutet, die Methylgruppe durch Halogenierung in die Trihalogenmethylgruppe überführt und diese anschließend hydrolysiert,
und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c), d), e) , f), g), h), i), j) k), 1), m), n) oder o) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze über¬ führt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
Die Umsetzung der Pyrrole II mit Hydrazin erfolgt zweckmäßigerweise in inerten polaren, wasserhaltigen oder vorzugsweise wasserfreien Lösungsmitteln, z. B. in
Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, oder in Dimethylsulfoxid, Dimethylforma- o id oder vorzugsweise in Eisessig. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 150 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Abgangsgruppe X ist vorzugsweise eine Gruppe, die in den für die Herstel¬ lung der Pyrrole II benötigten Ausgangsverbindungen bereits vorliegt und nicht nachträglich eingeführt werden muß. Eine bevorzugte Abgangsgruppe X ist bei¬ spielsweise der Alkoxyrest, insbesondere der Ethoxy- oder Methoxyrest. Die durch das Verfahren a) hergestellten Verbindungen der Formel I (mit R4 = Hydroxy) können formelmäßig auch in der tauto eren Form dargestellt und ent¬ sprechend als Pyridazinone bezeichnet werden.
Die Halogenierung der Hydroxypyridazine (= Pyridazinone) III erfolgt in Gegen¬ wart geeigneter oder vorzugsweise ohne Lösungsmittel. Als geeignete Lösungsmit¬ tel kommen nur wasserfreie Solventien, wie z. B. offenkettige oder cyclische Ether (Diethylether, Diethylenglycoldi ethylether, Dioxan oder Tetrahydrofu- ran), oder (aromatische) Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Cyclohexan, Benzol oder Toluol infrage, die sich gegenüber dem Halogenierungsmittel inert verhalten.
Als Halogenierungsmittel kommen alle bekannten halogenabspaltenden Reagenzien infrage, insbesondere solche Verbindungen, die für einen Einsatz im technischen Maßstab geeignet sind. Beispielsweise seien Phosphortrichlorid, Phosphortri- bromid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxytrichlorid oder Phosphoroxy- tribromid genannt.
Die Halogenierung wird (je nach Art des Halogenierungs ittels und des gegebe- o o nenfalls eingesetzten Lösungsmittels) bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- bzw. Halogenie¬ rungsmittels durchgeführt.
Die Umsetzung der Pyridazine IV mit den Verbindungen V erfolgt (je nach Art der Verbindung V) in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel oder ohne weiteren Lösungsmittelzusatz unter Verwendung eines Überschusses an Verbindung V als Solvens. Als wasserfreie, inerte Lösungsmittel kommen insbesondere aprotische, polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid infrage. Als geeignete Abgangsgruppen X' seien insbesondere Halogenatome genannt, wobei die Verbindungen IV in der unter b) beschriebenen Weise erhalten werden können. Alternativ sei als Abgangsgruppe X' die Methyl- sulfonylgruppe genannt, die durch Alkylierung der 7-Mercaptoverbindung und an¬ schließende Oxidation eingeführt werden kann.
Je nach Art der Verbindungen V erfordert ihre Umsetzung mit den Pyridazinen IV die Gegenwart einer Hilfsbase bzw. (wenn Y den Rest -NH-B-R6 darstellt) einen Überschuß an Verbindung V. Als Hilfsbasen kommen beispielsweise organische Ami- ne (wie Triethylamin oder Diisopropylamin), Alkalicarbonate (wie Natriumcarbo- nat oder Kaliumcarbonat) oder Alkalihydroxide (wie Natriumhydroxid oder Kalium¬ hydroxid), bevorzugt jedoch solche Verbindungen infrage, die in der Lage sind, die Verbindungen V glatt zu deprotonieren. Hier seien insbesondere Metallhydri¬ de (z. B. Natriumhydrid) oder Alkalimetalle (z.B. Natrium) erwähnt, die entwe- weder vor der Umsetzung mit IV zur Deprotonierung der Verbindungen V eingesetzt oder dem Reaktionsgemisch aus IV und V zugegeben werden. In einer bevorzugten Verfahrensvariante kann die Deprotonierung auch durch ein Alkalial oholat, wie beispielsweise Kaiium-tert.-butylat, in Gegenwart eines Kronenethers, wie bei¬ spielsweise [18]Krone-6 erfolgen.
Die Reaktionstemperatur liegt - je nach Reaktivität der Verbindung V bzw. ihrer o o Salze mit Basen - zwischen 0 und 150 C, wobei bei höherer Reaktivität Tempera- o o . L turen zwischen 0 und 50 C ausreichen, bei geringerer Reaktivität jedoch höhere
Temperaturen erforderlich sind, wobei die Siedetemperatur des verwendeten Lö¬ sungsmittels bzw. des als Lösungsmittel verwendeten Überschusses an Verbindung V bevorzugt ist.
Die Debenzylierung gemäß Verfahrensvariante d) erfolgt in einer für den Fach¬ mann geläufigen Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Ka¬ talysator (in Methanol bei Raumtemperatur) oder mit Natrium in flüssigem Ammo¬ niak (bei -80 C).
Die Umsetzung mit Thioharnstoff gemäß Verfahrensvariante e) erfolgt auf eine dem Fachmann geläufige Weise durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem ge¬ eigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, o o Ethanol oder vorzugsweise Methanol, auf Temperaturen zwischen 40 und 150 C, bevorzugt auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und gegebe¬ nenfalls anschließende hydrolytische Aufarbeitung, beispielsweise mit wäßriger Natronlauge.
Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante f) erfolgt auf eine Weise wie sie für die Herstellung von Sulfiden aus Thiolen üblich ist. Die Mercaptoverbindungen werden hierzu mit einer geeigneten Base (z. B. einem Alkalihydroxid, einem Al- kalialkoholat oder einem Alkalihydrid) in einem für die Reaktanden inerten Lö¬ sungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Wasser oder be¬ vorzugt Dimethylformamid) deprotoniert und anschließend mit den Verbindungen o o VII bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, bevorzugt bei Raumtemperatur, zur
Reaktion gebracht. Die Abgangsgruppe V der Verbindungen VII ist beispielsweise ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom.
Die Oxidation der Sulfide gemäß Verfahrensvariante g) erfolgt in an sich be¬ kannter Weise und unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden bzw. Sulfönen geläufig sind {siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Che istry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publica- tion), 1980}. Als Oxidationsmittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden bzw. Sulfonen üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, ins¬ besondere Peroxysäuren, wie z.B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxymaleinsäure oder bevorzugt m-Chlorperoxy- benzoesäure bzw. bei der Oxidation zum Sulfon bevorzug Kaliumpermanganat.
Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und o Verdünnungsgrad) zwischen -70 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lö¬ sungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30 und +30 C. Die Reaktion w rd zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, z. B. in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester oder Dioxan, oder in aromati¬ schen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Chloroform oder vorzugsweise Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt.
Bei der N-Oxidation gemäß Verfahrenvariante h) kommen ähnliche, jedoch in der Regel etwas energischere Reaktionsbedingungen zur Anwendung wie bei der Sul- foxidation gemäß Verfahrensvariante g) . Es werden daher - da eine gleichzeitige Sulfoxidation bei Durchführung der N-Oxidation nur schwer vermeidbar ist - vor¬ zugsweise solche N-Oxide synthetisiert, bei denen A nicht die Bedeutung S (Schwefel) hat. Bevorzugt wird die N-Oxidation mit Hilfe von m-Chlorperoxiben- zoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Einführung des Cyanamidorestes gemäß Verfahrensvariante i) erfolgt auf ü liche Weise in geeigneten, insbesondere wasserfreien Lösungsmitteln wie bei- spielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol bei Temperaturen zwischen 70 und 150 C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmitte Als Cyanamide werden vorzugsweise Alkalicyanamide oder quartäre Ammoniumcyan ide eingesetzt, wobei letztere auch in situ durch Einsetzen äquimolarer Men von beispielsweise Natriumcyanamid und Tetraalkyla moniumchlorid (z. B. Tetr butylammoniumchlorid gebildet werden können.
Die Durchführung des Verfahrens gemäß Variante j) erfolgt in ähnlicher Weise wie dies bereits für die Verfahrensvariante f) beschrieben wurde, wobei jedo bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante j) in der Regel höhere Te peraturen, beispielsweise die Siedete pereatur des verwendeten Lösungsmittel zur Anwendung kommen.
Die Reduktion der Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe gemäß Variate k) erfo auf eine dem Fachmann vertraute Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Li thiumaluminiumhydrid in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel.
Die Überführung der A inogruppe in die Ureidogruppe gemäß Variante 1) erfolg in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Alkalicyanat, beispiels weise Kaliumcyanat, in schwach saurem Medium, beispielsweise in halbkonzen¬ trierter Essigsäure.
Die Überführung der Aminogruppe in die l-4C-Alkoxycarbonylaminogruppe gemäß Variante m) erfolgt in einer für die Urethanherstellung an sich bekannten Wei se, bevorzugt durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Halogenameisensäure¬ estern, wie Chlorameisensäureestern, in inerten Lösungsmitteln.
Die Halogenierung/Hydrolyse gemäß den Varianten n) und o) verläuft im wesentl chen nach der gleichen Verfahrensweise, wobei als Halogenierungsmittel bei¬ spielsweise Sulfurylchlorid eingesetzt wird. Je nachdem, in welchem Überschu das Halogenierungsmittel eingesetzt wird und bei welcher Reaktionstemperatur gearbeitet wird, entsteht bevorzugt entweder die Dihalogenmethyl- oder die TrihalogenmethylVerbindung, wobei - sofern ein Gemisch vorliegt - dieses bei der Aufarbeitung auf übliche Weise getrennt wird, wobei man sich insbesonder die Wasserlöslichkeit der entstandenen Säure bzw. ihrer Salze zunutze macht. Die Isolierung und Reinigung der nach den Verfahrensvarianten a) bis o) erhal¬ tenen erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Me thylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatisehen Al¬ kohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungs¬ mittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewon¬ nen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z. B. mit wäßriger Ammoniaklö sung, in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Säure¬ additionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmako logisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.
Quartäre Ammoniumsalze erhält man in analoger Weise durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Aceton, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, dem das ge wünschte Alkylierungsmittel anschließend zugegeben wird. Auch diese Salze wer¬ den durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Die Verbindungen II sind - soweit es sich um neue Verbindungen handelt - eben¬ falls Gegenstand der Erfindung. Verbindungen II, in denen Rl 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt, werden hergestellt, indem man entsprechend substituierte Verbindungen II, in denen Rl Wasserstoff darstellt, mit Halogenverbindungen der Formel VIII,
Rl-Z (VIII)
worin Rl 1-4C-Al kyl oder durch R5 substitui ertes 1-3C-Al kylen und Z Hal ogen (Chlor, Brom oder Iod) darstel lt, in geeigneter Wei se umsetzt. Die Umsetzung von II (mit Rl = Wasserstoff) mit VIII erfolgt unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators. Als Katalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z. B. Tetrabutylammoniumchlorid, vor allem Kronen¬ ether, wie Dibenzo-[18]krone-6, Dicyclohexyl-[18]krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 erwähnt.
Als eingesetzte Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß verwendet werden, kommen vor allem Alkalimetallhydroxide (z.B. Natri¬ um- oder Kaliumhydroxid) oder Alkalimetallalkoholate (z. B. Natriumethylat oder Kaliu -tert-butylat) infrage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Alkoholate vorzugsweise in feingepulver¬ ter Form eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der ein¬ gesetzten Base) in wasserhaltigen oder insbesondere wasserfreien organischen Lösungsmitteln, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischbaren organischen Lösungsmittel. Als Wasser/ Lösungsmittelmi¬ schungen seien beispielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Di¬ chlormethan oder Benzol genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmit¬ tel seien beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Xylol genannt.
Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der Umsetzung von II mit VIII hängt von den übrigen Reaktonsbedingungen ab, wobei in der Regel Temperaturen zwischen o 20 C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels bevorzugt sind.
Verbindungen der Formel II, in denen Rl Wasserstoff bedeutet, sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden [z. B. P. J. Crook et al., Liebigs Ann. Chem. 748 (1971) 26-37].
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen namentlich aufgeführten Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Er¬ findung. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, für Stunde(n) wird die Abkürzung h und für Minuten die Abkürzung Min. verwendet. Unter "Ether" wir Diethylether ver¬ standen. B e i s p i e l e
ENDPRODUKTE
la. 7-Benzyloxy-l, 2, 3-tri methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazin
0,61 g Natrium werden in 20 ml Benzylalkohol gelöst, mit 5,0 g 7-Chlor-l,2,3- trimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin versetzt und anschließend 30 Min. auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Wasser gegeben, mit 3 x 50 ml Di¬ chlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhal- o tene braune 01 wird zur Abtrennung von Benzyl aklohol bei 100 C (0,2 torr) im
Kugel röhr destilliert und der Rückstand in 30 ml heißem Essigester aufgenommen. Nach Abkühlen fällt ein heller Niederschlag aus, der abgesaugt und aus Metha¬ nol/Wasser umkri stall isiert wird. 2,5 g (37 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 102-104 C werden isoliert.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ib. 1-Benzyl -7-benzyl oxy-2, 3-di methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
0,44 g Natrium, 30 ml Benzylalkohol und 5,0 g l-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl- pyrrolo [2.3-d] pyri dazin werden 1,5 h bei 100 C umgesetzt. Das nach der Kugel- rohrdestillation verbleibende gelbe Öl wird aus Essigester kristallisiert. o 4,5 g (71 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 136 C werden isoliert.
lc. 7-Benzyloxy-l-isobutyl -2,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyr dazin
670 mg 7-Chlor-l-isobutyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin, 80 mg Natrium o und 7,5 ml Benzylalkohol werden 4 h bei 115 C umgesetzt und aufgearbeitet. Das nach der Kugel rohrdesti llation als Rückstand verbleibende Öl wird an Kiesel gel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 1:1) chro atographiert. Nach Einengen der Frak¬ tionen mit R = 0,4 erhält man ein farbloses Öl, das nach Zugabe von Diisopro- pyl ether rasch kristallisiert. 200 mg (23 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 95-97 C werden isoliert. ld. 7-Benzyloxy-2,3-dimethy1-l-R,S-tetrahydrof urf uryl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazin
600 mg 7-Chlor-2,3-dimethyl-l-R,S-tetrahydrofurfuryl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazin, o 65 mg Natrium und 6 ml Benzylalkohol werden 3 h bei 110 C umgesetzt und aufge¬ arbeitet. Reinigung und Isolierung erfolgen wie in Beispiel lc beschrieben. o 200 mg (26 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 119-123 C werden erhalten.
le. 1-Benzyl -2 , 3-dimethyl -7- (2-phenyl ethoxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
1,0 g l-Benzyl-7-chlor-2, 3-dimethyl -pyrrolo [2.3-d] pyridazin, 80 mg Natrium und 5 ml 2-Phenylethanol werden 1,5 h bei 90 C umgesetzt und aufgearbeitet. Der nach der Kugel rohrdesti 11 ation verbleibende Rückstand wird aus Essigester um¬ kristallis ert. 0,90 g (70 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 155-157 C werden isoliert.
lf. 7-Benzyloxy-2, 3-dimethyl -l-(3-pyridylmethy1) -pyrrolo [2.3-d] pyri dazin
41 mg Natrium, 4 ml Benzylalkohol und 410 mg 7-Chlor-2,3-dimethyl-l-(3-methyl- o pyridyl) -pyrrolo [2.3-d] pyri dazin werden 1,5 h bei 110 C umgesetzt. Das nach der
Kugel rohrdesti 11 ation verbleibenende Öl wird an Kieselgel (Fließmittel: Tolu- ol/Dioxan = 1:1) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen mit R = 0,23 f und Ausrühren mit Di isopropyl ether werden 250 mg (48 %) der Titel Verbindung als o farbloses Kristal lisat vom Schmp. 151-152 C isoliert.
lg. 7-Benzyloxy-2, 3-dimethyl -1-f urf uryl -pyrrolo [2.3-d] pyri dazin
170 mg Natrium, 16 ml Benzylalkohol und 1,6 g 7-Chlor-2, 3-dimethyl -1-furfuryl- o pyrrolo [2.3-d] pyri dazin werden 3 h bei 100 C umgesetzt. Das nach der Kugelrohr¬ destillation verbleibende Öl wird an Kiesel gel (Fließmittel: Toluol /Dioxan = 1:1) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen mit R = 0,35 und Umkri- stallisation aus Di isoprop l ether werden 1,60 g (80 %) der Titel Verbindung als o farbloses Kristal lisat vom Schmp. 121-123 C isoliert.
2. 1-Benzyl -2,3-dimethyl -7-ethoxy-pyrrol o [2.3-d] pyridazin
0,5 g l-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin werden in 30 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 0,14 g Natrium in 50 ml Ethanol versetzt. Es wird 3 Tage am Rückfluß erhitzt und anschließend auf 100 ml Wasser gegeben, mit 3 x 100 ml Dichlormethan extrahiert, über Natrium¬ sulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende gelbe Rückstand wird aus Es¬ sigester umkristallisiert. 200 mg (39 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 134-135 C werden isoliert.
3. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(3-pyridylmethyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
400 mg 3-Hydroxymethylpyridin werden in 1 ml wasserfreiem Dimethylformamid ge¬ löst und mit 130 mg Natriumhydrid (80 %ige Suspension) versetzt. Nach 30 Min. wird eine Lösung von 0,5 g l-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyrida- zin in 2 ml wasserfreiem Di ethylformamid zugetropft und die Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf 10-ml Wasser gegeben, mit 3 x 10 ml Essigester extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und der nach Einengen verbleibende Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 1:1) chroma¬ tographiert. Die Fraktionen mit R = 0,3 werden eingeengt. Das verbleibende Öl wird aus Diisopropylether kristallisiert. 0,22 g (34 %) der TitelVerbindung vom o Schmp. 95-100 C werden isoliert.
4. 1,2,3-Trimethyl-7-(l-R,S-indanyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Lösung von 1,75 g 1-Indanol in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,43 g Natriumhydrid (80 %ige Suspension) in 10 ml wasser¬ freiem Di ethylformamid gegeben und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. An¬ schließend wird eine Lösung von 7-Chlor-l,2,3-trimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin in 10 ml wasserfreiem Di ethylformamid zugetropft und die Mischung dann 1,5 h o auf 50 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ml Wasser gegeben und mit
3 x 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natri¬ umsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fließmit¬ tel: Toluol/Dioxan = 9:1) chromatographiert. Der so erhaltene braune, kristal¬ line Rückstand wird nach Klärung mit Bleicherde, z. B. Tonsil®, aus Essigester umkristallisiert. 180 mg(24 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 132-134 C werden isoliert.
5. 2,3-Dimethyl -7-ethoxy-pyrrolo [2.3-d] pyri dazin
0,15 g 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-ethoxy-pyrrolo[2.3-d]pyridazin werden in 20 ml o flüssigem Ammoniak gelöst und bei -78 C mit 160 mg Natrium versetzt. Nach 8 h wird auf Raumtemperatur erwärmt und der Rückstand in 100 ml Dichlormethan/Was- ser (1:1) aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet o und eingeengt. 50 mg (49 H) der TitelVerbindung vom Schmp. 293-95 C werden iso¬ liert.
6a. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von 8,67 g (68 mMol) 4-F1uorbenzylalkohol (98 %ig) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden nacheinander 13,14 g (113,6 mMol) Kalium- tert.-butylat (97 %ig) und 500 mg (1,8 mMol) [18]Krone-6 (98 %ig) gegeben. Die¬ se Suspension wird 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 6,16 g (22,7 mMol) l-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]py- ridazin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter starkem Rühren bei Raumtem¬ peratur zugetropft. Es wird noch 3 h bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 250 ml Wasser versetzt und mit 3 x 200 ml Essigester extrahiert. Nach Trocknen der organischen Extrakte über Natriumsulfat wird eingeengt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester = 10:1) chromatogra¬ phiert. Nach Einengen und Ausrühren in heißem Diisopropylether werden 6,85 g o (83 %) der TitelVerbindung isoliert. Schmp. 144-147 C.
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
6b. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(3-methoxybenzyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Reinigung: Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2:1) und o anschließendes Ausrühren aus Cyclohexan. Ausbeute: 81 %, Schmp. 92-94 C.
6c. 1-Beπzyl-2,3-dimethyl-7-(3-f1uorbenzyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin o Reinigung wie in Beispiel 6b. Ausbeute: 70 %, Schmp. 104-106 C.
6d. 1-Benzy!-2,3-dimethyl-7-(2-f1uorbenzyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin o Reinigung wie in Beispiel 6b. Ausbeute: 80 %, Schmp. 129-133 C.
6e. 1-Benzyl-7-(2-chlorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Die TitelVerbindung wird - wie in Beispiel 6a beschrieben - unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt. Reinigung: Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel : Toluol /Essigester = 2:1) und anschl ießende Kristal o l i sation aus Cyclohexan. Ausbeute: 54 %, Schmp. 120-122 C.
6f. 7- (2-Methyl benzyl oxy) -1,2, 3-tri methyl -pyrrolo [2.3-d] pyri dazin o Reinigung wie in Bei spiel 6b. Ausbeute: 68 %, Schmp. 146-147 C.
6g. 7- (2-Chl orbenzyl oxy) -1 ,2,3-trimethyl -pyrrol o [2.3-d] yri dazi n
Reinigung wie in Bei spiel 6b und zusätzl iche U kri stal l i sati on aus Essigester Ausbeute: 57 %, Schmp. 158-161 C.
6h. 7-Benzyl oxy-2, 3-dimethyl -1- (4-fl uorbenzyl ) -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
Reinigung: Chromatographie an Kiesel gel (Fließmittel : Essigester) und Kristal o l isation aus Di isopropyl ether. Ausbeute: 67 %, Schmp. 134-137 C.
6i . 2, 3-Di methyl -1- (4-fl uorbenzyl ) -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -pyrrolo [2.3-d] pyri da zin
Reinigung: Chromatographie an Kiesel gel (Fl ießmittel : Essigester) und Kri stal o lisation aus Di isoprop l ether. Ausbeute: 70 %, Schmp. 148-150 C.
6j . 1- (4-Ami nobenzyl ) -2,3-dimethyl -7- (4-fl uorbenzyl oxy) -pyrrol o [2.3-d] pyri - dazin
Zu einer Lösung von 0,95 ml (8,6 mMol ) 4-F1 uorbenzyl al kohol in 20 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran werden nacheinander 1,5 g (14 mMol ) Kal i um-tert.-butyl und 60 mg (0,22 mMol) [18] Krone-6 gegeben. Die Suspension wi rd 15 Min . bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 0,9 g (2,8 mMol ) l-(4-Azidobenzyl )-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d] pyridazin in 30 ml wasse freiem Tetrahydrofuran unter starkem Rühren bei R temperatur zugetropft. Es wird noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, danach ιr. t 100 ml Wasser versetzt u mit 3 x 50 ml Essigester extrahiert. Nach Trocknen der organischen Extrakte über Natriumsulfat wird eingeengt und das verbleibende braune Öl an Kiesel gel (Fl ie.]mittel : Toluol/Dioxan = 2:1) chromatographiert. Nach Einengen und Kri ¬ stall isation aus Essigester werden 100 mg (9 %) der Titel Verbindung isol iert. Schmp. 186-188 C. 6k. 2,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-1-(4-methylsulfonylbenzyl)-pyrrolo-
[2.3-d]pyridazin Reinigung: Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) und Kristal¬ lisation aus Diisopropylether. Ausbeute: 42 , Schmp. 176-179 C.
61. 2,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-pyrrolo-
[2.3-d]pyridazin Reinigung: Kristallisation aus Diisopropylether/Cyclohexan/Essigester. Ausbeu¬ te: 52 %, Schmp. 153-155 C.
6m. 2,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-l-(3-nitrobenzyl)-pyrrolo[2.3-d]pyri¬ dazin
Reinigung: Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2:1) und o Kristallisation aus Essigester. Ausbeute: 36 %, Schmp. 179 C (Zers.).
6n. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(3-aminobenzyloxy)-pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Reinigung: Kristallisation aus Essigester. Ausbeute 46 %, Schmp. 162-163 C.
6o. 7-[2-(2-Aminophenyl)-ethoxy]-1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]-pyridazin Reinigung: Kristallistion aus Ethanol/Cyclohexan. Ausbeute 56 %, Schmp. 188-191°C.
6p. 1-Beπzyl-2,3-dimethy_l_-—7-(2--th.ieny—l—me—thylo.xy)-pyrrolo[2,3-d]pyridazin 0
Reinigung: Ausrühren aus Diisopropylether. Ausbeute: 56 %, Schmp. 111-115 C.
6q. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-2-(3-thienylmethyloxy)-pyrrolo[2,3-d]pyridazin Reinigung: Ausrühren aus Diisopropylether. Ausbeute: 55 %, Schmp. 103-106 C.
7. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(4-methoxybenzyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Suspension von 180 mg (6,0 mMol) Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Pa¬ raffin) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 790 μ] (6,0 mMol) 4-Methoxy-benzylalkohol versetzt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Da¬ nach wird eine Lösung von 544 mg (2,0 mMol) l-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl-pyr- rolo[2.3-d]pyridazin in 5 ml Di ethylformamid zugetropft und die Mischung an¬ schließend weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wi d mit 3 x 50 ml Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl wird an Kiesel gel (Fließmittel: Toluol/- Dioxan = 2:1) chromatographiert und der nach Einengen erhaltene Rückstand aus Di isopropyl ether kristallisiert. 430 mg (58 %) der Titel Verbindung werden als farblose Kristalle vom Schmp. 108-112 C isoliert.
8. 1-Benzyl -7-benzyl ami no-2 ,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
Eine Lösung von 1,0 g (3,7 mMol) l-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]- o pyridazin in 10 ml Benzyl ami n wird 1,5 h auf 180 C erhitzt. Nach Abkühlen und
Zugabe von 30 ml Wasser wird mit 3 x 30 ml Dichlormethan extrahiert und an¬ schließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen erhält man aus dem ver¬ bleibenden Öl durch Zugabe von Cyclohexan 750 mg (60 %) der Titel Verbindung als farbloses Kri stall isat vom Schmp. 152-158 C.
9a. 7- (1-S-Phenyl ethyl ami no) -1 ,2 , 3-tri methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
Eine Suspension von 500 mg (2,5 mMol) 7-Chl or-1, 2, 3-trimethyl -pyrrolo [2.3-d] py- o ri dazin in 4 ml S-(-)-α-Methyl benzyl ami n wird 5 h auf 150 C erhitzt. Nach
Abkühlen und Zugabe von 10 ml Wasser wird mit 3 x 20 ml Dichlormethan extra¬ hiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das überschüssige A in nach Einengen durch Kugel rohrdesti 11 ation im Hochvakuum o (80 C) abgetrennt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan
= 1:1) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen mit R = 0,3 wird das verbleibende Öl durch Zugabe von Toluol kristallisiert. 110 mg (15 %) der Ti- o tel Verbindung vom Schmp. 165-169 C werden isoliert.
9b. 7- (1-R-Phenyl ethyl ami no) -1 , 2, 3-tri methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 9a beschrieben hergestellt und gereinigt.
Die Kristallisation des Produkts erfol t aus Di isopropyl ether. 160 mg (22 %) o der Titel Verbindung vom Schmp. 158-162 C werden isoliert.
10. N-(1-Benzyl -2, 3-dimethyl -pyrrolo [2.3-d] pyri dazi n-7-yl)cyanamid
Eine Lösung von 1,0 g (3,7 mMol) l-Benzyl-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]- pyridazin, 0,5 g (7,4 mMol) Natri umcyanami d und 2,06 g (7,4 mMol) Tetrabutyl am- moniumchlorid in 20 ml wasserfreiem Toluol wird 5 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Zugabe von 50 ml Wasser wird mit 3 x 30 ml Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel
(Fließmittel: Toluol/Dioxan = 1:1) chromatographiert. Nach Einengen werden 690 o mg (68 %) der TitelVerbindung als kristalliner Feststoff vom Schmp. 293 C (Zer¬ setzung) isoliert.
11. N-Benzyl-N-(l-benzy1-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-yl)cyanamid
Eine Suspension von 1,25 g (4,5 mMol) N-(1-Benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]- pyridazin-7-yl)cyanamid in 100 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 520 mg (18,0 mMol) Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Paraffin) versetzt und unter starkem o Rühren 30 Min. auf 75 C erhitzt. Danach wird eine Lösung von 1,6 ml (13,5 mMol)
Benzylbromid in 10 ml Dioxan zugetropft und anschließend 4 h am Rückfluß ge¬ kocht. Nach Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand in 100 ml Dichlormethan/Was- ser (1:1) aufgenommen und mit 3 x 50 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der organischen Extrakte über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit R = 0,35 werden eingeengt und der Rückstand aus Methanol um- kristallisiert. 400 mg (24 %) der TitelVerbindung werden als farbloses Kristal- o lisat vom Schmp. 322-325 C isoliert.
12. 1-Benzyl-7-benzyloxy-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-5-oxid
Zu einer Lösung von 343 mg (1 mMol) l-Benzyl-7-benzyloxy-2,3-dimethyl-pyrro¬ lo[2.3-d]pyridazin in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 213 mg (1 mMol) -Chlorperoxybenzoesäure (80 %ig) in 5 ml Di¬ chlormethan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 3 x 30 ml Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- o net und eingeengt. Nach Ausrühren des Rückstands aus Petrolether (40-60 C) wer¬ den 270 mg (75 %) der TitelVerbindung als kristalliner Feststoff vom Schmp. 184-187°C isoliert.
13. 7-Benzylthio-l,2,3-trimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Zu einer Suspension von 220 mg (7,2 mMol) Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Paraffin) in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 1,4 g (7,2 mMol) 7-Mercapto-l,2,3-trimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin portions¬ weise zugegeben. Es wird noch 15 Min. gerührt und anschließend eine Lösung von 0,86 ml (7,2 mMol) Benzylbromid in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Die klare Lösung wird noch 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 60 ml Was¬ ser versetzt. Nach Extraktion mit 3 x 50 ml Essigester, Trocknen der organi¬ schen Extrakte über Natriumsulfat und Einengen wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester = 2:1) chromatographiert. 1,5 g (75 %) der TitelVerbindung werden als kristalliner Feststoff vom Schmp. 119-123 C isoliert.
14. 7-Benzylsulfinyl-1,2,3-tri ethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von 750 mg (2,6 mMol) 7-Benzylthio-l,2,3-trimethyl-pyrrolo- [2.3-d]pyridazin in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 620 mg (2,9 mMol) m-Chlorperoxybenzoesäure in 20 ml Dichlorme¬ than zugetropft. Die Lösung wird noch 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit 50 ml Wasser versetzt und mit 2N Salzsäure auf pH 1-2 ge¬ stellt. Es wird mit 3 x 30 ml Essigester extrahiert; die wässerige Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung neutral gestellt und erneut mit 3 x 30 ml Essig¬ ester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat erhält man 250 mg der Titel- Verbindung als kristallinen Feststoff. Aus den vereinigten organischen Extrak¬ ten der sauren Extraktion werden nach Trocknen über Natriumsulfat, Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1) weitere
300 mg Substanz isoliert. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether werden o insgesamt 450 mg (57 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 154-156 C isoliert.
15. 2,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-1-furfuryl-pyrrolo[2.3-d]pyridaz n
Zu einer Lösung von 6,2 ml (57,3 mMol) 4-F1uorbenzylal ohol in 300 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran werden nacheinander 10,7 g (95,5 mMol) Kalium-tert.-bu¬ tylat und 0,5 g (1,9 mMol) [18]Krone-6 gegeben. Die Suspension wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 5 g (19,1 mMol) 7-Chlor-2,3-dimethyl-1-furfuryl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter starkem Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Es wird noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 600 ml Wasser versetzt und mit 3 x 400 ml Essigester extrahiert. Nach Trocknen der organischen Extrakte mit Natriumsulfat wird eingeengt und das verbleibende braune Öl an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2:1) chromatographiert. Nach Einengen und Kri¬ stallisation aus Essigester werden 5,1 g (76 %) der Titelverbindunq als weißes o Kristallisat von Schmp. 128-129 C isoliert. 16. 1-Benzyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-for yl-3-methyl-pyrrolo[2.3]pyridazin
Zu einer Lösung von 13,92 g (38,5 mMol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyl- oxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan wird eine Lö¬ sung von 8,25 ml (100 mMol) Sulfurylchlorid in 35 ml wasserfreiem Dichlormethan o o bei 0 C getropft. Es wird noch 1 h bei 0 C gerührt. Anschließend wird unter starkem Rühren gesättigte Natriu hydrogencarbonatlösung bei 0-4 C zugegeben, bis pH 8 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2 x 50 ml Na¬ triumhydrogencarbonatlösung und mit 1 x 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesium¬ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml wäßrigem Dioxan (80 %ig) aufgenommen, mit 16,8 g Natr u acetat und 550 mg [18]Krone-6 versetzt und anschließend 2 h am Rückfluß gekocht. Danach wird mit 200 ml Wasser ver¬ setzt und bis zur Hälfte des Volumens eingeengt. Die verbleibende Lösung wird mit 4 x 150 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend einge¬ engt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Essigester) chromatogra¬ phiert. Nach Einengen der Fraktionen mit R = 0,3 und Kristallisation aus Es- sigester/Cyclohexan werden 980 mg (7 %) der TitelVerbindung isoliert. Schmp. 139-145°C.
17. 1-Benzyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-hydroxymethyl-3-methyl-pyrrolo[2.3-d]pyri- dazin
Zu einer Lösung von 980 mg (2,6 mMol) 1-Benzyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-formyl- 3-methyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin in 125 ml Ethanol werden 70 mg (1,84 mMol) Na¬ triumborhydrid gegeben. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 150 ml Wasser versetzt. Danach wird bis zur Hälfte des Volu- o mens eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert, im Hochvakuum bei 40 C über
Kaliumhydroxid getrocknet und danach in 100 ml heißem Essigester aufgenommen. Die Lösung wird durch Zugabe von 2 g Kieselgel geklärt und danach wieder einge¬ engt. Der Rückstand wird aus Essigester/Cyclohexan kristallisiert. 840 mg o (85 %) der TitelVerbindung werden isoliert. Schmp. 156-161 C.
18. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(2-methoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]-pyrrolo- -[2,3-d]pyridazin
Zu einem Gemisch von 375 mg (ImMol) 7-[2-(2-Aminophenyl)-ethoxy]-1-benzyl-2,3- -dimethyl-pyyrolo[2,3-d]pyridazin und 0,2 ml (2,3 mMol) Pyridin in 15 ml o N-Methylpyrrolidon wird bei 0 C eine Lösung von 0,18 ml Chlorameisensäureme¬ thylester in 5 ml N-Methylpyrrolidon getropft. Es wird noch 2 h bei Raumtempe¬ ratur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit 4 x 50 ml Essigester extra¬ hiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand aus o heißem Diisopropylether ausgeruht. Ausbeute: 79 %, Schmp. 186-188 C.
19. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-[2-(2-ureidophenyl)-ethoxy]-pyrrolo-[2,3-d]pyrida¬ zin
Zu einer Lösung von 320 mg (0,86 mMol) 7-[2-(2-Aminophenyl)-ethoxy]-1-benzyl- 2,3-dimethyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin in 10 ml 50 %iger Essigsäure wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 150 mg (1,8 mMol) Kaliumcyanat getropft. Es wird noch 2 h bei Raumtemnperatur gerührt und anschließend mit 15 ml Wasser ver¬ setzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über K0H getrocknet. Zur Reinigung wird aus heißem Diisopropylether ausgerührt. Ausbeu¬ te: 62 %, Schmp. 219-220 C.
20. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-2- carbonsäure
Zu einer Lösung von 0,54 ml (5 mMol) 4-Fluorbenzylalkohol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden nacheinander 0,93 g (8,3 mMol) Kalium-tert.-butylat und 0,05 g (0,17 mMol) [18]Krone-6 gegeben. Die Suspension wird 1 h bei Raumtempe¬ ratur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 0,5 g (1,66 mMol) l-Benzyl-7- chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo-[2,3-d]pyridazin-2-carbonsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Es wird noch 8 h am Rückfluß ge¬ kocht und danach das Lösungsmittel abdestiliiert. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, mit Eisessig auf pH 4 gestellt und anschließend mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Extrakte mit Natrium¬ sulfat wird eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Methanol umkristalli- o siert. Ausbeute: 14 %, Schmp. 180 C. AUSGANGSVERBINDUNGEN
Aa. 3-Formyl-l,4,5-trimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
Zur Lösung von 2,8 g [18]Krone-6 in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 14,6 g Kalium-tert.-butylat und 24,0 g 3-Formyl-4,5-di- methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester gegeben. Die Suspension wird 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Lösung von 18,5 g Methyl odid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 30 Min. zugetropft. Die Suspension wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Was¬ ser gegeben und mit 3 x 300 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Na¬ triumsulfat wird eingeengt, und man erhält 30 g braunes Kristallisat, das an Kieselgel (Fließmittel: Petrolether/Essigester = 7:3) gereinigt wird. Nach Ein¬ engen erhält man 20,9 g (81 %) der TitelVerbindung als farbloses Kristallisat o vom Schmp. 88-90 C.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ab. l-Benzyl-3-formyl-4,5-dimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
0,98 g [18]Krone-6, 4,96 g Kalium-tert.-butylat, 8,00 g 3-Formyl-4,5-dimethyl- pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 7,80 g Benzylbromid werden in 400 ml was¬ serfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester = 2:1) chromatogra¬ phiert. Nach Vereinigung der Fraktionen mit R = 0,65 und Einengen erhält man 10,9 g (91 %) der TitelVerbindung als schwachgelbes Öl, das nur teilweise kri¬ stallisiert.
Ac. 3-Formyl-l-isobuty1-4,5-dimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
0,45 g [18]Krone-6, 2,4 g Kalium-tert.-butylat, 2,0 g 3-Formyl-4,5-dimethylpyr¬ rol-2-carbonsäuremethylester und 3,0 g Isobutylbromid werden in 50 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach der Zugabe des Isobutylbromids wird 4 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Zur Reinigung wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 10:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit R = 0,52 werden vereinigt und nach Einengen erhält man 1,2 g (46 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl . Ad. 4,5-Dimethyl-3-formyl-1-furfuryl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
5,0 g 4,5-Dimethyl-3-formyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester, 6,2 g Kalium- tert.-butylat, 0,7 g [18]Krone-6 und 12,8 g Furfurylbromid werden in insgesamt 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/D oxan = 10:1) chromato¬ graphiert. Nach Vereinigung der Fraktionen mit R = 0,48, Einengen und Kristal¬ lisation aus Petrolether (40-60 C)/Di sopropylether erhält man 1,8 g (25 %) der o TitelVerbindung als farbloses Kristallisat vom Schmp. 75-77 C.
Ae. 4,5-Dimethyl-1-(4-f1uorbenzyl)-3-formyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
Reinigung: Kristallisation aus Cyclohexan und anschließend aus Diisopropyl- ether. Ausbeute: 68 %, Schmp. 103-106 C.
Af. 1-(4-Azidobenzyl)-4,5-dimethyl-3-formyl-pyrrol-2-carboπsäuremethylester
Reinigung: Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 9:1). Ausbeute: 81 , Schmp. 73-75 C.
Ag. 4,5-Dimethyl-l-(4-methylsulfonylbenzyl)-3-formyl-pyrrol-2-carbonsäureme- thylester
Reinigung: Kristallisation aus Essigester/Petrolether. Ausbeute: 50 %, Schmp. 150-155°C.
Ah. 4,5-Dimethyl-3-formyl-1-(3, -methylendioxybenzyl)-pyrrol-2-carbonsäureme- thylester
Reinigung: Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 10:1). Ausbeute: 54 %.
Ai. 4,5-Dimethyl-3-formyl-1-(3-nitrobenzyl)-pyrrol-2-carbonsäuremethylester o Reinigung: Kristallisation aus Methanol. Ausbeute: 29 %, Schmp. 135-136 C. Ba. 3-Formyl-4,5-dimethyl-l-R,S-tetrahydrofurfuryl-pyrrol-2-carbonsäuremethyl- ester
Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Formyl-4,5-dimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester in 150 ml wasserfreiem Xylol werden nacheinander 1,4 g gepulvertes Kaliumhy¬ droxid, 0,7 g Tetrabutylammoniumbromid und 7,26 g Tetrahydrofurfurylbromid ge¬ geben. Die Suspension wird anschließend 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Zur Aufar¬ beitung wird die noch heiße Mischung filtriert und das Filtrat eingeengt. Das verbleibende gelbe Öl wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester = 2:1) gereinigt. Die Fraktionen mit R = 0,5 werden vereinigt und nach Einengen wer¬ den 0,35 g (12 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl erhalten.
Bb. 4,5-Dimethyl-3-formy1-l-(3-pyridy1methyl)-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
5,45 g 4,5-Dimethyl-3-formyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester, 12,95 g 3-Pico- lylchlorid, 7,92 g Kaliumhydroxid und 2,42 g Tetrabutylammoniumbromid werden wie in Beispiel Ba beschrieben in 250 ml wasserfreiem Xylol umgesetzt und auf¬ gearbeitet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel (Fließmittel: Tolu¬ ol/Dioxan = 2:1) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen mit R = 0,4 und Ausrühren mit Petrolether (40-60 C) erhält man 1,89 g (23 %) der Titelver- o bindung als farbloses Kristallisat vom Schmp. 75-77 C.
Ca. 2,3-Dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-oπ
Zu einer Suspension von 8,0 g 3-Formyl-4,5-dimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethyl- ester in 160 ml Eisessig werden 2,2 g Hydrazinhydrat (ca. 100 %ig) bei Raumtem¬ peratur während 10 Min. zugetropft. Anschließend wird 1 h am Rückfluß erhitzt und die klare Lösung auf 400 ml Eiswasser gegeben. Dabei fällt ein heller Nie¬ derschlag aus, der abgesaugt und mit ca. 100 ml Wasser nachgewaschen wird. Nach o Trocknen über Kaliumhydroxid bei 40 C werden 6,9 g (96 %) der TitelVerbindung o vom Schmp. 312-314 C erhalten.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Cb. l,2,3-Trimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
20,0 g 3-Formyl-l,4,5-trimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 5,2 g Hy¬ drazinhydrat (ca. 100 %ig) werden in 150 ml Eisessig umgesetzt und aufgearbei- o tet. 16,45 g (93 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 303-305 C werden so iso¬ liert.
Cc. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
12,0 g 1-Benzyl-3-formyl-4,5-dimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 2,2 g Hydrazinhydrat (ca. 100 %ig) werden in 150 ml Eisessig umgesetzt und aufgear¬ beitet. 10,0 g (89 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 246-248 C werden so iso- 1iert.
Cd. 1-Isobutyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
1,0 g 3-Formyl-l-isobutyl-4,5-dimethyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 0,22 ml Hydrazinhydrat (ca. 100 %ig) werden in 10 ml Eisessig umgesetzt und aufgearbeitet. 0,9 g (98 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 247-249 C werden so isoliert.
Ce. 2,3-Dimethyl-l-R,S-tetrahydrofurfuryl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyr dazin- 7-on
1,0 g 3-Formyl-4,5-dimethyl-1-R,S-tetrahydrofurfuryl-pyrrol-2-carbonsäureme- thylester und 0,2 g Hydrazinhydrat (ca. 100 %ig) werden in 15 ml Eisessig umge¬ setzt und aufgearbeitet. 0,65 g (70 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 240-242 C werden so erhalten.
Cf. 2,3-Dimethyl-l-(3-pyridy1methyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridaziπ-7-on
1,5 g 4,5-Dimethyl-3-formyl-l-(3-pyridylmethyl)-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 276 mg Hydrazinhydrat werden in 25 ml Eisessig umgesetzt und aufgearbeitet.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt aus Essigester ausgerührt. 1,04 g (74 %) der o TitelVerbindung vom Schmp. 269-271 C werden isoliert.
Cg. 2,3-Dimethyl-1-furfuryl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
3.5 g 4,5-Dimethyl-3-formyl-1-furfuryl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und
0,65 ml Hydrazinhydrat werden in 60 ml Eisessig umgesetzt und aufgearbeitet. o
2.6 g (80 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 271-276 C werden isol iert. Ch. 2,3-Dimethyl-l-(4-fluorbenzyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
Reinigung: Ausrühren des Niederschlages in heißem Diisopropylether. Ausbeute: 96 %, Schmp. 232-234 C.
Ci. l-(4-Azidobenzy1)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on o Reinigung: Kristallisation aus Essigester. Ausbeute: 72 %, Schmp. 178-179 C.
Cj. 2,3-Dimethyl-l-(4-methylsulfonyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
Reinigung: Ausrühren des Niederschlages aus heißem Diisopropylether. Ausbeute: 95 %, Schmp. 289-293 C.
Ck. 2,3-Dimethyl-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyrida- zin-7-on
Reinigung: Ausrühren des Niederschlages aus kaltem Wasser. Ausbeute: 82 %, Schmp. 225 C (Zers.).
Cl. 2,3-Dimethyl-1-(3-nitrobeπzyl)-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on
Reinigung: Ausrühren des Niederschlages aus kaltem Wasser. Ausbeute: 92 %, Schmp. 259-260 C.
D. 7-Chlor-1,2,3-trimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Suspension von 16,0 g l,2,3-Trimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]pyridazin- 7-on in 160 ml Phosphoroxychlorid wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die klare Lösung vorsichtig auf 400 ml Eiswasser gegeben und mit ION Na¬ tronlauge auf pH 5,5 gestellt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abge- o saugt, mit 200 ml Wasser gewaschen und bei 50 C über Kaliumhydroxid getrocknet.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt (19 g) in 500 ml 2N Salzsäure gelöst und mit
3 x 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend mit
ION Natronlauge auf pH 5,5 gestellt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet, der abgesaugt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxid getrocknet o wird. 14,6 g (83 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 162 C werden isoliert. Ea. l-Benzyl-7-chlor-2, 3-dimethyl -pyrrolo [2.3-d] pyri dazin
Eine Suspension von 9,5 g 1-Benzyl -2, 3-dimethyl -6, 7-di hydro-pyrrol o [2.3-d] pyri - dazin-7-on in 100 ml Phosphoroxychlorid wird 2 h am Rückfluß erhitzt. An¬ schl ießend wird die klare Lösung vorsichtig auf 300 ml Eiswasser gegeben, mit ION Natronlauge auf pH 8,5 eingestellt und mit 3 x 200 ml Di chlormethan extra¬ hiert. Nach Trocknen der vereinigten organi schen Extrakte über Natri umsul fat und Einengen erhält man 13 g Rohprodukt al s braunes Öl . Nach Zugabe von Essig¬ ester kristal lisiert das Öl spontan und nach Umkri stal l isation aus Essigester werden 7,5 g (74 %) der Titel Verbindung vom Schmp. 125-127 C i sol i ert.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestel lt:
Eb. 7-Chl or-l-i sobutyl -2,3-dimethyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
Eine Suspension von 800 mg l-Isobutyl-2,3-dimethyl -6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d] - pyridazin-7-on in 10 ml Phosphoroxychlorid wi rd umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Einengen erhält man zunächst ein schwachgelbes Öl , das nach Zugabe von Es¬ sigester tei lweise kristallisiert. 730 mg (84 %) der Titel Verbindung werden i sol iert.
Ec. 7-Chl or-2, 3-dimethyl -l-R,S-tetrahydrof urf uryl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
Eine Suspension von 800 mg 2,3-Dimethyl -l-R,S-tetrahydrofurfuryl -6, 7-di hydro- pyrrolo[2.3-d]pyridazin-7-on in 10 ml Phosphoroxychlorid wird umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Einengen erhält man ein schwachgelbes Öl, das spontan kri- o stallisiert. 600 mg (70 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 99-103 C werden iso¬ liert.
Ed. 7-Chlor-2,3-dimethyl-1-(3-methylpyridyl)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Suspension von 780 mg 2,3-Dimethyl-l-(3-pyridylmethyl)-6,7-dihydro-pyrro- lo[2.3-d]pyridazin-7-on in 25 ml Phosphoroxychlorid wird umgesetzt und aufgear¬ beitet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel (Fließmittel: Dichlorme- than/Methanol = 9:1) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen mit R =
0,57 und Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan erhält man 90 mg (11 %) der o TitelVerbindung als farbloses Kristallisat vom Schmp. 160-163 C. Ee. 7-Chlor-2,3-dimethyl-1-furfuryl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Suspension von 2,4 g 2,3-Dimethyl-l-furfuryl-6,7-dihydro-pyrrolo[2.3-d]py- ridazin-7-on in 30 ml Phosphoroxychlorid wird umgesetzt und aufgearbeitet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt aus Dioxan/Diisopropylether umkristallisiert. 1,7 g (66 %) der TitelVerbindung werden als farbloses Kristallisat vom Schmp. 135-138 C isoliert.
Ef. 2,3-Dimethyl-7-chlor-l-(4-fluorbenzyl)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Reinigung: Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan. Ausbeute: 57 %, Schmp. 132-133°C.
Eg. 1-(4-Azidobenzyl)-7-chlor-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin o Reinigung: Kristallisation aus Essigester. Ausbeute: 67 %, Schmp. 139-140 C.
Eh. 7-Chlor-2,3-dimethyl-1-(4-methylsulfonylbenzyl)-pyrrolo[2.3-d]pyr dazin
Reinigung: Ausrühren aus Diisopropylether/Essigester. Ausbeute 90 %, Schmp. 190°C (Zers.).
Ei. 7-Ch1or-2,3-dimethyl-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Reinigung: Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan. Ausbeute: 57 %, Schmp. 201°C (Zers.).
Ej. 7-Chlor-2,3-dimethyl-l-(3-nitrobenzyl)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin o Reinigung: Kristallisation aus Essigester. Schmp. 193-196 C.
F. 7-Mercapto-l,2,3-trimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Suspension von 2,0 g (10 mMol) 7-Chlor-l,2,3-trimethyl-6,7-dihydro-pyrro- lo[2.3-d]-pyr dazin und 0,86 g (11 mMol) Thioharnstoff in 60 ml wasserfreiem o Methanol werden 24 h auf 65 C erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. 1,4 g o (71 %) der TitelVerbindung werden als farbloser Feststoff vom Schmp. 318-322 C isoliert. G. 1-Benzyl -2-f ormyl -3-methyl -6, 7-di hydro-pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n-7-on
Zu einer Suspension von 1,01 g (4 mMol) 1-Benzyl -2,3-dimethyl -6, 7-di hydro-pyr- o rolo[2.3-d]pyridazin-7-on in 50 ml Dichlormethan wird bei 0 C unter starkem
Rühren eine Lösung von 1,38 g (10 mMol) Sulfurylchlorid in 10 ml Dichlormethan o getropft. Es wird noch weitere 2 h bei 0 C gerührt und anschließend mit Natri - umhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und noch mit 3 x 50 ml Natr umhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen wird der Rückstand in 50 ml 80 %igem wässerigem Dio¬ xan gelöst, mit 1,5 g Natriumacetat und 100 mg [18]Krone-6 versetzt und 2 h bei o 100 C erhitzt. Nach Abkühlen werden 100 ml Wasser zugesetzt, und es wird mit 3 x 100 ml Essigester extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Di¬ oxan = 2:1) gereinigt. Nach Kristallisation aus Toluol /Di isopropyl ether erhält man 630 mg (59 %) der Titel Verbindung. Schmp. 210-214 C.
H. 1 -Benzyl -7-chl or-2-f ormyl -3-methyl -pyrrol o [2.3-d] pyri dazi n
Eine Suspension von 7,4 g (27 mMol) 1-Benzyl -2-f ormyl -3-methyl -6, 7-di hydro-pyr- rolo[2.3-d]pyridazin-7-on in 125 ml Phosphoroxychlorid wird unter starkem Rüh- o ren 2 h bei 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird überschüssiges Phosphoroxychlorid abdesti liiert, mit 100 ml Wasser versetzt, auf pH 9 gestellt und mit 3 x 100 ml
Essigester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen wird der
Rückstand durch Chromatographie an Kiesel gel (Fließmittel: Toluol /Essigester =
2:1) gereinigt. 4,2 g (55 %) der Titel Verbindung werden isoliert. Schmp.
112-116°C.
I. 1-Benzyl -2,3-dimethyl -7-mercapto-pyrrol o [2.3-d] pyri dazin
Eine Suspension von 10,0 g (36,8 mMol) l-Benzyl-7-chlor-2, 3-dimethyl -pyrrolo-
[2.3-d] pyri dazin und 3,4 g (44,7 mMol) Thioharnstoff in 250 ml Ethanol wird 4 h o am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 10 C wird der Niederschlag abfiltriert o und bei 70 C über Kaliumhydroxid getrocknet. 7,8 g (79 %) der Titel Verbindung o werden isoliert. Schmp.289 C (Zers.). J. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-methylthio-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Eine Suspension von 4,0 g (14,9 mMol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-mercapto-pyrrolo- [2.3-d]pyridazin in 100 ml 2N Kaliumhydroxid wird mit 1,9 ml (29,8 mMol) Me- thyljodid versetzt und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 2 x 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wer¬ den mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird nach Verreiben mit Ess gester/Diisopropylether fest. Zur Reinigung wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. 2,9 g (69 %) der Ti¬ telverbindung werden isoliert. Schmp. 159-160 C.
K. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-methylsulfonyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,8 mMol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-methylthio-pyrro- lo[2.3-d]pyridazin in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,57 g (3,6 mMol) Kaliumpermanganat in 20 ml Wasser getropft. Nach 1 h wird mit 30 ml einer gesättigten Natriumsulfitlösung versetzt und mit 2 x 50 ml Dichlor¬ methan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristal¬ lisation aus Diisopropylether/Petrolether gereinigt. 380 mg (68 %) der Titel- o Verbindung werden isoliert. Schmp. 172 C.
L. 1-Benzyl-3-methyl-6,7-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-oπ-2-carbonsäure
Zu einer Suspension von 1,01 g (4 mMol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyr- o rolo[2,3-d]pyridazin-7-on in 50 ml Dichlormethan wird bei 0 C unter starkem
Rühren eine Lösung von 4,4 g (32 mMol) Sulfurylchlorid in 15 ml Dichlormethan getropft. Es wird noch weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abge¬ trennt und noch mit 3 x 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen wird der Rückstand in 50 ml 80 %igem wässerigem Dioxan gelöst, mit 1,5 g Natriumacetat und 100 mg [18]Krone-6 ver- o setzt und 2 h bei 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird eingeengt, mit 100 ml Was¬ ser versetzt und mit 3 x 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden mit Eisessig auf pH 4 gestellt und mit 3 x 50 ml Essigester extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand durch Ausrühren aus heißem Methanol gereinigt. Ausbeute: 22 %, Schmp. 292-293°C. M. 1-Benzyl-7-chlor-3-methyl-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-2-carbonsäure
Eine Suspension von 3,3 g (11,6 mMol) 1-Benzyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyrro- lo[2,3-d]pyridazin-7-on-2-carbonsäure in 20 ml Phosphoroxychlorid wird unter starkem Rühren 1 h bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wird überschüssiges Phos¬ phoroxychlorid abdestilliert, mit 100 ml Wasser versetzt, auf pH 12 gestellt und mit 3 x 100 ml Essigester extrahiert. Die wässerige Phase wird anschließend auf pH 3 gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und über K0H getrocknet. Ausbeute: 94 %, Schmp. 200-201 C.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologi- sche Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbeson¬ dere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshem ung und eine ausgezeichnete Ma¬ gen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivität, das Fehlen wesentlicher Nebenw rkungen und eine große therapeutische Breite aus.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler ent¬ zündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z.B. Campylobacter pylori), Bakteriento- xine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemika¬ lien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die anti- sekretorisehen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch ver¬ träglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorra¬ gend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Ulcuserkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend ge¬ nannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfah¬ ren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emul¬ sionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vor¬ teilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lö¬ semitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und an¬ deren Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lö¬ sungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Kom¬ plexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, ge¬ gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirk¬ stoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festle¬ gung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht er¬ folgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile ande¬ rer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxyd, Magne- siumalu inat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spas- molytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Oxyphen- cyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebe¬ nenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.
Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der er¬ findungsgemäßen Verbindungen mit Phar aka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), oder ferner mit soge¬ nannten peripheren Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin, Zolenzepin) sowie mit Gastrin-Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substanzen (wie z.B. Cephalosporinen, Tetracycl nen, Nalidixinsäure, Penicil¬ linen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Ca pylobacter pylori.
Phar akologie
Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tierexperimentel¬ len Modellen nachgewiesen werden. Die in den nachstehend aufgeführten Modellen untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen entstprechen.
1. Prüfung der antiulcerogenen und sekretionshemmenden Wirkung an der modifi¬ zierten Shay-Ratte
In der folgenden Tabelle 1 ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser (i. v.) Gabe auf die Läsionsbildung sowie die Säureausschei¬ dung bei der modifizierten Shay-Ratte dargestellt.
Tabelle 1
Figure imgf000044_0001
+) ED50 = Dosis (interpoliert), die den Läsionsindex bzw. die HCl-Sekretion des Rattenmagens bei der behandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe um 50 % mindert. Methodi k
Die Ulcusprovokation erfolgt an 24 Stunden nüchternen Ratten (weiblich, 180-200 g, 4 Tiere je Käfig auf hohem Gitterrost) durch Pylorusligatur (unter Isoflurannarkose) und orale Applikation von 100 mg/lOml/kg Acetylsalicylsäure. Die zu prüfenden Substanzen werden intraduodenal (1 ml/kg) unmittelbar nach der Pylorusligatur verabreicht. Der Wundverschluß wird mittels Michelklammern vor¬ genommen. 4 Stunden danach erfolgt die Tötung der Tiere in Isoflurannarkose durch Atlas-Dislokation und die Resektion des Magens. Der Magen wird längs der großen Kurvatur eröffnet und auf einer Korkplatte aufgespannt, nachdem zuvor die Menge des sezernierten Magensaftes (Volumen) und später sein HCl-Gehalt (Titration mit Natronlauge) bestimmt wird. Mit einem Stereomikroskop werden bei 10-facher Vergrößerung Anzahl und Größe (=Durchmesser) vorhandener Ulcera er¬ mittelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäß nachfolgender Punkteskala) und An¬ zahl der Ulcera dient als individueller Läsionsindex.
Figure imgf000045_0001
Als Maß für den antiulcerogenen Effekt dient die Minderung des mittleren Lä¬ sionsindex jeder behandelten Gruppe gegenüber dem der Kontrollgruppe (=100 %) Die ED50 bezeichnet diejenige Dosis, die den mittleren Läsionsindex bzw. die HCl-Sekretion gegenüber der Kontrolle um 50 % mindert.
2. Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
In der folgenden Tabelle 2 ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt. Tabel le 2
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0001
+) ED50 = Dosis (interpoliert), die eine maximale Hemmung der HCl-Sekretion um 50 % bewirkt.
Methodik
Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1,5 g/kg i .m. Urethan) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauchschnitt er¬ öffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein weiterer via Py- lorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hinein¬ ragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öff¬ nung in der rechten Bauchwand nach außen. Nach gründlicher Spülung (ca.50-100 ml) wurde der Magen mit 37 C warmer physio¬ logischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Min.-Abstand aufgefangenen (25 ml Meßzylinder) Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; 0 = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 655 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.
Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von l g/kg (=1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fern, sin.) ca 30 Min. nach Operationsende (d.h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substanzen wurden intravenös (V. jugularis sin.) in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 Min. nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heizkissen
(automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant o 37,8 - 38 C gehalten.
Als Maß für die sekretionshemmende Wirkung diente die maximale Abnahme der Säu¬ reausscheidung (15 Min.-Fraktionen) jeder behandelten Gruppe gegenüber derjeni¬ gen der unbehandelten Kontrollgruppe (=100 %) . Die ED50 bezeichnet diejenige Dosis, die eine maximale Hemmung der HCl-Sekretion um 50 % bewirkt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000048_0001
worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen dar¬ stellt,
R2 1-4C-Alkyl, COOH (Carboxyl), CHO (Formyl) oder Hydroxy-l-4C-al yl dar¬ stellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 Hydroxy, Mercapto, Halogen oder den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl, Pyridyl, Phenyl, durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-A1- kyl, l-4C-Alkoxy, Methylsulfonyl, Nitro, Azido, Amino und Mono- oder Di-1- 4C-alkylamino substituiertes Phenyl oder durch Methylendioxy substituier¬ tes Phenyl darstellt,
R6 Wasserstoff, Pyridyl, Indanyl, Thienyl, Furyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Nitro, -NH-C0-NH2 (Ureido), Amino, l-4C-Alkoxy- carbonylamino und Mono- oder Di-l-4C-alkylamino substituiertes Phenyl dar¬ stellt,
A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) darstellt,
B einen Bindungsstrich, -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen, wobei R2 und R3 nicht die Bedeutung Methyl haben, wenn Rl Wasserstoff und R4 Hydroxy darstellt. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen darstellt,
R2 1-4C-Alkyl, COOH (Carboxyl), CHO (Formyl) oder Hydroxy-l-4C-Alkyl dar¬ stellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl, Pyridyl, Phenyl, durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-A1- kyl, l-4C-Alkoxy, Methylsulfonyl , Nitro, Azido, Amino und Mono- oder Di-l-4C-alkylamino substituiertes Phenyl oder durch Methylendioxy substi¬ tuiertes Phenyl darstellt,
R6 Wasserstoff, Pyridyl, Indanyl, Thienyl, Furyl, Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Nitro, -NH-C0-NH2 (Ureido), Amino, l-4C-Alkoxy- carbonylamino und Mono- oder Di-l-4C-alkylamino substituiertes Phenyl dar¬ stellt,
A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) darstellt,
B einen Bindungsstrich, -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,
2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, wobei R6 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn B einen Bindungsstrich darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen dar¬ stellt,
R2 1-4C-Alkyl, COOH (Carboxyl), CHO (Formyl) oder Hydroxy-l-4C-alkyl dar¬ stellt,
R3 1-4C-Alkyl darstellt,
R4 Hydroxy, Mercapto, Halogen oder den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyridyl, Phenyl oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Methylsulfonyl, Methylendioxy, l-4C-Alkoxy, Nitro, Azido und Amino substituiertes Phenyl darstellt,
R6 Wasserstoff, Pyridyl, Indanyl, Thienyl, Phenyl oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, -NH-C0-NH2 (Ureido), Amino und l-4C-Alkoxycarbonylamino substituiertes Phenyl dar¬ stellt, A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel) oder SO (Sulfinyl) dar¬ stellt,
B einen Bindungsstrich, -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen, wobei R2 und R3 nicht die Bedeutung Methyl haben, wenn Rl Wasserstoff und R4 Hydroxy darstellt.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes Methylen darstellt,
R2 Methyl oder Hydroxymethyl darstellt,
R3 Methyl darstellt,
R4 den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyridyl, Phenyl oder durch Chlor, Fluor, Methyl- sulfonyl, Nitro, Amino oder Methylendioxy substituiertes Phenyl darstellt,
R6 Wasserstoff, Pyridyl, Indanyl, Thienyl, Phenyl oder durch Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl darstellt,
A 0 (Sauerstoff), NH, N-CN (Cyanamido), S (Schwefel) oder SO (Sulfinyl) dar¬ stellt,
B einen Bindungsstrich, -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (1,2-Ethylen) oder -CH(CH3)- (1,1-Ethylen) darstellt und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes Methylen darstellt,
R2 Methyl darstellt,
R3 Methyl darstellt,
R4 den Substituenten -A-B-R6 darstellt,
R5 Furyl, Phenyl oder durch Fluor substituiertes Phenyl darstellt,
R6 Phenyl oder durch Chlor oder Fluor substituiertes Phenyl darstellt,
A 0 (Sauerstoff) darstellt,
B -CH2- (Methylen) darstellt und n die Zahl 0 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Benz 1-7-benzy1oxy-2,3-dimethyl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 7-Benzyloxy-2,3-dimethyl-1-furfuryl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(3-f1uorbenzyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7-(2-f1uorbenzyloxy)-pyrrolo[2.3-d]pyridazin 2,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-1-furfuryl-pyrrolo[2.3-d]pyridazin und ihren Salzen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 Hydroxy bedeutet, Pyrrole der Formel II,
Figure imgf000051_0001
x-oσ ' ϊtf
Figure imgf000051_0002
worin Rl, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Hydrazin umsetzt, oder daß man
b) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 Halogen bedeutet und Rl eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, Hydroxypyridazine der Formel III,
Figure imgf000051_0003
worin Rl 1-4C-Alkyl oder durch R5 substituiertes 1-3C-Alkylen bedeutet und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit geeigneten Halogenierungs- mitteln umsetzt, oder daß man c) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 darstellt, Pyridazine der Formel IV,
Figure imgf000052_0001
worin Rl, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X' für eine geeignete Abgangsgruppe (insbesondere Chlor und Brom) steht, mit Verbin¬ dungen der Formel V
H-Y (V)
worin Y den Rest -A-B-R6 darstellt und A, B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder ihren Salzen mit Basen, umsetzt, oder daß man
d) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen Rl ein Wasserstoffatom dar¬ stellt und R4 eine von Halogen verschiedene Bedeutung hat, BenzylVerbindungen der Formel VI,
Figure imgf000052_0002
worin R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R4 Hydroxy oder den Substituenten -A-B-R6 darstellt, reduktiv debenzyliert, oder daß man e) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 -SH (Mercapto) bedeutet, Pyridazine der Formel IV, worin Rl, R2, und R3 die vorstehend angegebenen Be¬ deutungen haben und X1 für ein Halogenatom (insbesondere Chlor und Brom) steht, mit einem Beschwefelungs ittel wie beispielsweise Thiohamstoff umsetzt, oder daß man
f) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei A für S (Schwefel) steht und B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeu¬ tungen haben, Verbindungen der Formel I, worin R4 -SH (Mercapto) bedeutet, mit Verbindungen der Formel VII
Z'-B-R6 (VII)
umsetzt, worin V eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und B und R6 die vor¬ stehend angegebenen Bedeutungen haben, oder daß man
g) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei A für SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) steht und B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der Formel I, worin R4 -S-B-R6 be¬ deutet, oxydiert, oder daß man
h) zur Herstellung von Verbindungen I, worin n die Zahl 1 bedeutet, Verbindun¬ gen der Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, oxydiert, oder daß man
i) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Cyanamidorest bedeutet, Verbindungen der Formel IV, worin Rl, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Be¬ deutungen haben und X' für ein Halogenatom (insbesondere Chlor und Brom) steht, mit Cyanamiden umsetzt, oder daß man
j) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -N(CN)-B-R6 bedeu¬ tet, wobei B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der Formel I, worin R4 den Cyanamidorest darstellt, mit Verbindungen der Formel VII umsetzt, worin Z' eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und B und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder daß man
k) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R2 einen Hydroxymethylrest be¬ deutet, Verbindungen der Formel I, worin R2 Formyl bedeutet, reduziert, oder daß man 1) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei R6 durch -NH-C0-NH2 (Ureido) substituiertes Phenyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei R6 durch Amino substi¬ tuiertes Phenyl bedeutet, mit Alkalicyanat umsetzt, oder daß man
m) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei R6 durch l-4C-Alkoxycarbonylamino substituiertes Phenyl bedeutet, Verbin¬ dungen der Formel I, worin R4 den Rest -A-B-R6 bedeutet, wobei R6 durch Amino substituiertes Phenyl bedeutet, mit Haiogenameisensäure-l-4C-alkylester um¬ setzt, oder daß man
n) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R2 CHO (Formyl) bedeutet, in
Verbindungen der Formel I, worin R2 Methyl bedeutet, die Methylgruppe durch
Halogenierung in die Dihalogenmethylgruppe überführt und diese anschließend hy- drolysiert, oder daß man
o) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R2 COOH (Carboxyl) bedeutet, in Verbindungen der Formel I, worin R2 Methyl bedeutet, die Methylgruppe durch Halogenierung in die Trihalogenmethylgruppe überführt und diese anschließend hydrolysiert,
und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), 1), m), n) oder o) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Sal¬ ze.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und ihre phar¬ makologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimit¬ teln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008190A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen
AU680998B2 (en) * 1994-01-19 1997-08-14 Sankyo Company Limited Pyrrolopyridazine derivative
WO1999028322A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP2003119140A (ja) * 2001-08-08 2003-04-23 Sankyo Co Ltd ピロロピリダジン化合物を含有する医薬
US6670360B2 (en) 1999-06-15 2003-12-30 Sankyo Company, Limited Optically active pyrrolopyridazine derivatives
WO2004029057A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Sankyo Company, Limited 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物
US6734181B2 (en) 2000-02-10 2004-05-11 Sankyo Company, Limited Pyrrolopyridazine compounds
WO2004084899A1 (ja) * 2003-03-24 2004-10-07 Sankyo Company, Limited ピロロピリダジン化合物を含有する医薬組成物
US7175854B2 (en) 2000-12-07 2007-02-13 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix
US7951397B2 (en) 2002-02-20 2011-05-31 Nycomed Gmbh Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient
JP2015017141A (ja) * 2010-03-15 2015-01-29 プロクシマゲン リミテッド 新規酵素阻害化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4464372A (en) * 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
EP0290003A2 (de) * 1987-05-08 1988-11-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Imidazole

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4464372A (en) * 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
EP0290003A2 (de) * 1987-05-08 1988-11-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Imidazole

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Heterocyclic Chemistry, Band 10, Nr. 4, August 1973 (Utah, US) P. Dan Cook et al.: "Pyrrolopyridazines. 1. Synthesis and reactivity of pyrrolo[2,3-dÜpyridazine 5-oxides (1)", Seiten 551-557, siehe Seite 552, Verbindungen 5,13 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5534515A (en) * 1991-10-25 1996-07-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrrolopyridazines having gastrointestinal protective effects
WO1993008190A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen
US6063782A (en) * 1994-01-19 2000-05-16 Sankyo Company, Limited Pyrrolopyridazine derivatives
AU680998B2 (en) * 1994-01-19 1997-08-14 Sankyo Company Limited Pyrrolopyridazine derivative
RU2146257C1 (ru) * 1994-01-19 2000-03-10 Санкио Компани Лимитед Производные пирролопиридазина, способы их получения, противоязвенное средство
RU2241000C2 (ru) * 1997-11-28 2004-11-27 Астразенека Аб Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты
US6518270B1 (en) 1997-11-28 2003-02-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1999028322A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6670360B2 (en) 1999-06-15 2003-12-30 Sankyo Company, Limited Optically active pyrrolopyridazine derivatives
US6734181B2 (en) 2000-02-10 2004-05-11 Sankyo Company, Limited Pyrrolopyridazine compounds
US7175854B2 (en) 2000-12-07 2007-02-13 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix
US7951398B2 (en) 2000-12-07 2011-05-31 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix
JP2003119140A (ja) * 2001-08-08 2003-04-23 Sankyo Co Ltd ピロロピリダジン化合物を含有する医薬
US7951397B2 (en) 2002-02-20 2011-05-31 Nycomed Gmbh Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient
US8431154B2 (en) 2002-02-20 2013-04-30 Takeda Gmbh Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidone as excipient
US9468598B2 (en) 2002-02-20 2016-10-18 Astrazeneca Ab Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient
WO2004029057A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Sankyo Company, Limited 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物
WO2004084899A1 (ja) * 2003-03-24 2004-10-07 Sankyo Company, Limited ピロロピリダジン化合物を含有する医薬組成物
JP2015017141A (ja) * 2010-03-15 2015-01-29 プロクシマゲン リミテッド 新規酵素阻害化合物

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AU8712191A (en) 1992-05-20

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