JP2001525322A - 胃酸分泌を抑制する複素環式化合物、それらの製造法およびそれらの医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は外因的にまたは内因的に刺激された胃酸分泌を抑制するため胃腸炎の予防および治療に使用することができる、フェニル部分の２−位および６−位が低級アルキルで置換された式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は外因的にまたは内因的に刺激された胃酸分泌を抑制するため胃腸炎の
予防および治療に使用することができる新規化合物およびその治療的に許容しう
る塩に関する。さらに、本発明は治療に使用される化合物、このような新規化合
物の製造法、少なくとも１種の本発明の化合物またはその治療的に許容しうる塩
を活性成分として含有する医薬組成物、および上記の医療分野で使用される薬剤
の製造における活性化合物の使用に関する。

【０００２】

【背景技術】

置換イミダゾ〔１,２−ａ〕ピラジンは EP-A-0068378、US 4,507,294 および
EP-A-0204285 に開示されている。ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリダジンは WO 91／17
164、WO 92／06979、WO 93／08190 および WO 95／19980 に開示されている。ピ
ロロ〔１,２−ａ〕ピラジンは US 5,041,442 に開示されている。

【０００３】 胃腸のＨ⁺,Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼの阻害剤として有効である、フェニル部分の２ −位および６−位が低級アルキルで置換されたベンズイミダゾールおよびイミダ
ゾピリジン誘導体はそれぞれ国際特許出願PCT／SE97／00991（出願日：1997年６
月５日）およびスウェーデン特許出願No.9700661-3（出願日：1997年２月25日に
開示されている。 胃酸ポンプ（Ｈ⁺,Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ）の薬理学については、SachsらのAnnu.
Rev. Pharmocol. Toxicol. 35, 277〜305 (1995年）を参照されたい。

【０００４】

【発明の開示】

驚くべきことに、フェニル部分の２−位および６−位が低級（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キルで置換された置換複素環式化合物である式Ｉの化合物は、特に胃腸のＨ⁺,Ｋ ⁺ −ＡＴＰアーゼの阻害剤として、したがって胃酸分泌の阻害剤として有効であ ることがわかった。

【０００５】 一態様において、本発明は一般式Ｉ

【化２２】 〔式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³はＨまたはハロゲンであり；そして

【化２３】 は

【化２４】 （ここで、Ｒ⁴はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＣＮであり； Ｒ⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アルキル部分に１〜２個の炭素原子 を含有するアリールアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル
）、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル）であり； Ｒ⁷はＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオまたはチオシ アノであり； ｎは０または１であり；そして ＸはＮＨまたはＯである）から選択される置換複素環である〕の化合物に関す
る。

【０００６】 好ましい本発明の化合物は、Ｒ¹がＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ²がＣＨ₃ またはＣＨ₂ＣＨ₃であり、そしてＲ³がＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである化合物で ある。

【０００７】 他の好ましい本発明の化合物は

【化２５】 (式中、Ｒ⁴はＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨであり、そしてＸ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶およびＲ⁷は式Ｉで定義された通りである）である。特に好ましい化合物は
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記で定義された好ましい置換基である化合物である。

【０００８】 本明細書で使用される「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。このような低級アルキルの
例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖状および分枝状のペンチルおよびヘキシ ルが挙げられる。 「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する
。

【０００９】 純粋なエナンチオマー、２種のエナンチオマーのラセミ混合物および不均等混
合物はすべて本発明の範囲内である。考えられるすべてのジアステレオマー形態
（純粋なエナンチオマー、２種のエナンチオマーのラセミ混合物および不均等混
合物）が本発明の範囲内であることは理解されよう。式Ｉの化合物の生物学的機
能を有する式Ｉの化合物の誘導体もまた本発明に包含される。

【００１０】 工程条件に応じて、式Ｉの最終生成物は中性または塩形態で得られる。これら
の最終生成物の遊離塩基および塩は共に本発明の範囲内である。

【００１１】 新規化合物の酸付加塩は既知方法でアルカリのような塩基性試剤を使用してま
たはイオン交換によりその遊離塩基に変換することができる。得られる遊離塩基
はまた、有機または無機酸との塩を生成することができる。

【００１２】 酸付加塩の製造において、好ましくは適当な治療的に許容しうる塩を生成する
ような酸が使用される。このような酸の例は塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸；脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸またはス
ルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エムボン酸（embonic acid）、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ビドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。

【００１３】 製 造 本発明はまた、一般式Ｉの化合物を製造するための次の方法ＡおよびＢを提供
する。 方法Ａ 一般式Ｉの化合物を製造するための方法Ａは次の工程からなる： 一般式II

【化２６】 （式中、Ｘ¹はＯＨまたはＮＨ₂である）の化合物を一般式III

【化２７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義された通りであり、そしてＹ¹は脱離基
、例えばハロゲン化物、トシルオキシまたはメシルオキシである）の化合物と反
応させて式Ｉの化合物とすることができる。

【００１４】 この反応は塩基の存在下または不在下、例えばアセトン、アセトニトリル、ジ
メトキシエタン、メタノール、エタノール、キシレンまたはジメチルホルムアミ
ドのような不活性溶媒中で好都合に行われる。塩基は例えば水酸化ナトリウムお
よび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシドおよ
びナトリウムエトキシドのようなナトリウムアルコラート；水素化ナトリウムお
よび水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；またはトリエチルアミンのような有機ア
ミンである。

【００１５】 方法Ｂ 一般式Ｉの化合物を製造するための方法Ｂは次の工程からなる： 一般式IV

【化２８】 （式中、Ｘ²は脱離基、例えばハロゲン化物である）の化合物を一般式Ｖ

【化２９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義された通りであり、そしてＹ²はＮＨ₂ またはＯＨである）の化合物と反応させて一般式Ｉの化合物とすることができる
。

【００１６】 この反応は塩基の存在下または不在下、例えばアセトン、アセトニトリル、ジ
メトキシエタン、メタノール、エタノール、キシレンまたはジメチルホルムアミ
ドのような不活性溶媒中で好都合に行われる。塩基は例えば水酸化ナトリウムお
よび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシドおよ
びナトリウムエトキシドのようなナトリウムアルコラート；水素化ナトリウムお
よび水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；またはトリエチルアミンのような有機ア
ミンである。

【００１７】 医薬製剤 別の態様において、本発明は少なくとも１種の本発明の化合物またはその治療
的に許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物に関する。 本発明の化合物はまた、他の活性成分、例えばアモキシシリンのような抗生物
質と一緒に製剤化することができる。

【００１８】 臨床上の使用において、本発明の化合物は経口、経腸、非経口または他の態様
の投与方法に合わせた医薬製剤に製剤化される。医薬製剤は本発明の化合物を１
種以上の薬学的に許容しうる成分と組み合わせて含有する。担体は固体状、半固
体状または液状希釈剤、あるいはカプセルの形態である。これらの医薬製剤は本
発明のさらなる対象である。通常、活性化合物の量は製剤の０.１〜９５重量％ であり、好ましくは非経口使用の場合は製剤の０.１〜２０重量％であり、そし て好ましくは経口投与の場合は製剤の０.１〜５０重量％である。

【００１９】 本発明の化合物を含有する経口投与用単位投与形態の医薬製剤を製造する場合
、所定の化合物を固体粉末状成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビト
ール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン
、または他の適当な成分、並びに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリ
エチレングリコールワックスと混合することができる。その後、混合物は加工さ
れて顆粒剤にされるか、または圧縮されて錠剤にされる。

【００２０】 軟質ゼラチンカプセル剤は活性化合物または本発明の化合物、植物油、脂肪、
または他の適当な軟質ゼラチンカプセル剤用ビヒクルの混合物を含有するカプセ
ルを用いて製造することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は活性化合物の顆粒
を含有することができる。硬質ゼラチンカプセル剤はまた、活性化合物を固体粉
末状成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポ
テトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラ
チンと組み合わせて含有することができる。

【００２１】 経腸投与用投与単位は、(ｉ)中性脂肪基剤と混合した活性物質を含有する坐剤
の形態；(ii)植物油、パラフィン油または他の適当な経腸ゼラチンカプセル剤用
ビヒクルと混合した活性物質を含有する経腸ゼラチンカプセル剤の形態；(iii）
既製の微小浣腸剤の形態；または（iv）投与直前に適当な溶媒で再構成できる乾
燥微小浣腸剤の形態で製造することができる。

【００２２】 経口投与用液剤はシロップ剤または懸濁剤、例えば０.１〜２０重量％の活性 成分を含有し、残りは糖または糖アルコールとエタノール、水、グリセロール、
プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる溶液また
は懸濁液の形態で製造することができる。所望により、このような液剤は着色剤
、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の濃稠化剤を
含有することができる。経口投与用液剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成で
きる乾燥粉末の形態で製造することができる。

【００２３】 非経口投与用液剤は好ましくは０.１〜１０重量％の濃度の薬学的に許容しう る溶媒中における本発明の化合物の溶液として製造することができる。これらの
溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有することができ、アンプ
ルまたはバイアルの形態で単位投与量に小分けされる。

【００２４】 非経口投与用液剤はまた、使用前にその場で適当な溶媒で再構成できる乾燥製
剤として製造することができる。 活性物質の典型的な１日あたりの投与量は広い範囲内で変動し、例えば個々の
患者の必要性、投与経路および疾患などの様々な要因に依存する。一般に、経口
および非経口投与量は１日あたり５〜１０００mgの活性物質である。

【００２５】 本発明の化合物はまた、例えば、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリ菌による
感染と関係がある症状を治療または予防する他の活性成分と一緒に製剤化するこ
とができる。このような他の活性成分は抗微生物剤、特にアモキシシリン、アン
ピシリン、セファロシン、セファクロルまたはセフィキシムのようなｂ−ラクタ
ム抗生物質；エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンのようなマクロライド
；テトラサイクリンまたはドキシサイクリンのようなテトラサイクリン；ゲンタ
マイシン、カナマイシンまたはアミカシンのようなアミノグリコシド；ノルフロ
キサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシンのようなキノロン；他の物質
、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロラムフェニコール；
あるいは次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸
ビスマスまたは次没食子酸ビスマスのようなビスマス塩を含有する製剤である。

【００２６】

【実施例】

実施例１.１ ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［１,２− ａ］ピラジンの合成

【化３０】 キシレン（１０ml）中における８−クロロ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２
−ａ］ピラジン(０.５ｇ、２.８ミリモル）および２,６−ジメチルベンジルアミ
ン（０.４１ｇ、３.０ミリモル）の攪拌混合物を２４時間還流した。混合物を減
圧下で蒸発させ、塩化メチレン（２０ml）に溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶液
（２０ml）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ペンタンから結晶させて９０
mg（２３％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 2.35(s, 6H), 2.45(s, 6H), 4.70(d, 2H), 5.60
(bs, 1H), 7.05-7.20(m, 3H), 7.25(d, 1H), 7.40(d, 1H)

【００２７】 実施例１.２ ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルオキシ）イミダゾ［１,２− ａ］ピラジンの合成

【化３１】 水素化ナトリウム（０.１５ｇ、３ミリモル）（油中の５０％）をアセトニト リル（１０ml）中における２,６−ジメチルベンジルアルコールの攪拌溶液に加 えた。８−クロロ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン（０.４ｇ 、３ミリモル）を加え、反応混合物を２０時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ
、残留物を溶離剤として１：１の酢酸エチル：石油エーテル（４０−６０）を使
用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル
から結晶させて０.４２ｇ（５０％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ 2.35(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.45(s, 6H), 5.6(
s, 2H), 6.95-7.15(m, 3H), 7.35-7.45(m, 2H)

【００２８】 生物学的試験 １．インビトロ実験 単離したウサギ胃腺における酸分泌の抑制 単離したウサギ胃腺においてインビトロでの酸分泌の抑制効果をBerglindhら のActa Physiol. Scand. 97, 401〜414 (1976年）に記載のようにして測定した 。

【００２９】 Ｈ⁺,Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ活性の測定 膜の小胞（２.５〜５μg）を＋３７℃において２mMのＭｇＣｌ₂、１０mMのＫ Ｃｌおよび２mMのＡＴＰを含有する１８mMのピペス／トリス緩衝液（pH７.４） 中で１５分間インキュベートした。ＡＴＰアーゼ活性はLeBelらのAnal. Biochem
. 85, 86〜89 (1978年）に記載のようにしてＡＴＰからの無機リン酸塩の放出と
して評価した。 実施例１の化合物のＩＣ₅₀値は０.１６μMであり、そして実施例２の化合物の
ＩＣ₅₀値は２.７８μMであった。

【００３０】 ２．インビボ実験 雌のラットにおける酸分泌の抑制効果 Sprague-Dawly種の雌のラットを使用した。これらに胃の分泌物を集めるため 胃（内腔）に、また試験物質を投与するため十二指腸の上部にそれぞれカニュー
レ挿入したフィステルを形成した。手術後１４日の回復期間を経てから試験を開
始した。

【００３１】 分泌試験前、動物に２０時間食事を与えなかったが、水は自由に取らせた。胃
カニューレを通して水道水（＋３７℃）で胃の中を繰り返し洗浄し、６mlのリン
ガーグルコースを皮下的に投与した。ペンタガストリンおよびカルバコール（そ
れぞれ２０および１１０ナノモル／kg・時）を２.５〜４時間注入（１.２ml／時
、皮下）して酸の分泌を刺激し、その間３０分毎に胃の分泌物を集めた。試験物
質またはビヒクルを刺激開始６０分後(静脈内および十二指腸内投与、１ml／kg)
、または刺激開始２時間前（経口投与、５ml／kg、胃カニューレは閉じている）
に与えた。作用の持続時間を調べるために、投与と刺激の時間間隔を長くするこ
とができる。胃液試料を０.１ＭのＮａＯＨで滴定してpH７.０とし、酸の排出量
を滴定基準液の容量および濃度の積として計算した。

【００３２】 さらに、計算は４〜６匹のラット群の反応の平均に基づく。刺激中に投与する
場合、試験物質またはビヒクルの投与後の酸排出量は投与３０分前の酸排出量を
１.０に設定して反応割合として表した。試験化合物およびビヒクルにより引き 出される反応割合から抑制率を計算した。刺激する前に投与する場合は、抑制率
を試験化合物およびビヒクルの投与後に記録された酸排出量から直接計算した。

【００３３】 ラットにおける生物学的有効性 Sprague-Dawley種の成熟したラットを使用した。実験の１〜３日前、すべての
ラットの左頚動脈に麻酔下でカニューレを挿入した。静脈内実験に使用されるラ
ットにもカニューレを頚動脈に挿入した（PopovicのJ. Appl. Physiol. 15, 727
〜728 (1960年)）。カニューレを首筋の所で体外に出した。

【００３４】 投与後５.５時間まで時々、頚動脈から血液試料（０.１〜０.４ｇ）を繰り返 し採取した。各試料を試験化合物の分析まで凍結した。 ラットまたはイヌへの（ｉ）十二指腸内（ｉ.ｄ.）または経口（ｐ.ｏ.）投与
および（ii）静脈内（ｉ.ｖ.）投与後の血液／血漿濃度下の面積（ＡＵＣ）曲線
の商をそれぞれ計算することにより生物学的有効性を評価した。

【００３５】 血液濃度下の面積対時間曲線、すなわちＡＵＣは対数／一次の台形公式により
測定し、最終段階の排出速度定数により最後に測定した血液濃度を割ることによ
って無限に外挿した。十二指腸内または経口投与後の全身的な生物学的有効性（
Ｆ％）は Ｆ(％) ＝ ［ＡＵＣ(ｐ.ｏ.またはｉ.ｄ.)／ＡＵＣ(ｉ.ｖ.)］×１００ として計算した。

【００３６】 意識のあるイヌにおける胃酸分泌の抑制および生物学的有効性 両性のラブラドルレトリーバーまたはハリアー種のイヌを使用した。これらに
試験化合物またはビヒクルを投与するための十二指腸フィステル、および胃の分
泌物を集めるためのカニューレ挿入した胃フィステルまたはハイデンハイン小胃
を形成した。

【００３７】 分泌試験前、動物を約１８時間絶食させたが、水は自由に取らせた。それぞれ
の最大分泌反応の約８０％となる投与量のヒスタミン二塩酸塩を６.５時間注入 （１２ml／時）して胃酸の分泌を刺激し、胃液を３０分毎に連続して集めた。試
験物質またはビヒクルをヒスタミン注入開始１または１.５時間後に０.５ml／kg
体重の容量で経口的、十二指腸内的または静脈内的に投与した。経口投与の場合
、試験化合物がイヌの酸を分泌する胃のハイデンハイン小胃に投与されるように
注意すべきである。

【００３８】 胃液試料の酸度をpH７.０までの滴定により測定し、その酸排出量を計算した 。試験物質またはビヒクルの投与後の採集期間中の酸排出量は投与前の酸排出量
を１.０に設定して反応割合として表した。試験化合物およびビヒクルにより引 き出される反応割合から抑制率を計算した。

【００３９】 投与後４時間まで時々、血漿中の試験化合物濃度を分析するための血液試料を
採取した。採集後３０分以内に血漿を分離し、凍結し、その後分析した。経口ま
たは十二指腸内投与後の全身的な生物学的有効性（Ｆ％）は上記のラットモデル
の場合と同様にして計算した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 31/04 31/04 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミカエル・ダールストレム スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル (72)発明者 ペーテル・ノードベルイ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル (72)発明者 インゲマル・スタールケ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB05 CC08 EE02 EE03 FF02 GG02 GG03 GG04 GG05 HH01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH02 HH03 HH04 HH05 JJ01 KK02 KK09 LL01 LL03 LL06 PP01 PP03 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA66 ZA68 ZB35 ZC02

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³はＨまたはハロゲンであり；そして 【化２】 は 【化３】 （ここで、Ｒ⁴はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＣＮであり； Ｒ⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アルキル部分に１〜２個の炭素原子 を含有するアリールアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル
   ）、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルまたはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
   ル）であり； Ｒ⁷はＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオまたはチオシ アノであり； ｎは０または１であり；そして ＸはＮＨまたはＯである）から選択される置換複素環である〕の化合物または
   その薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 式中、 【化４】 が 【化５】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは請求項１で定義された通りである）である請求項１
   記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 式中、 【化６】 が 【化７】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸは請求項１で定義された通りである）である請求項１
   記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】 式中、 【化８】 が 【化９】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＸは請求項１で定義された通りである）である請 求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
5. 【請求項５】 式中、 【化１０】 が 【化１１】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＸは請求項１で定義された通りである）である請 求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
6. 【請求項６】 式中、 【化１２】 が 【化１３】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは請求項１で定義された通りである）である請求項１
   記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
7. 【請求項７】 式中、 【化１４】 が 【化１５】 （式中、Ｒ⁴およびＸは請求項１で定義された通りである）である請求項１記載 の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
8. 【請求項８】 Ｒ¹およびＲ²は独立してＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃である請求 項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
9. 【請求項９】 式 【化１６】 の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［１,２ −ａ］ピラジンである請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
10. 【請求項１０】 式 【化１７】 の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルオキシ）イミダゾ［１,２ −ａ］ピラジンである請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
11. 【請求項１１】 一般式II 【化１８】 （式中、Ｘ¹はＯＨまたはＮＨ₂である）の化合物を一般式III 【化１９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義された通りであり、そしてＹ¹は脱離基
    である）の化合物と反応させることからなる請求項１〜１０の何れか一項記載の
    化合物の製造法。
12. 【請求項１２】 一般式IV 【化２０】 （式中、Ｘ²は脱離基である）の化合物を一般式Ｖ 【化２１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義された通りであり、そしてＹ²はＮＨ₂ またはＯＨである）の化合物と反応させることからなる請求項１〜１０の何れか
    一項記載の化合物の製造法。
13. 【請求項１３】 治療に使用される請求項１〜１０の何れか一項記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】 薬学的に許容しうる希釈剤または担体と組み合せて活性成
    分として請求項１〜１０の何れか一項記載の化合物を含有する医薬製剤。
15. 【請求項１５】 胃酸分泌を抑制する薬剤の製造における請求項１〜１０の
    何れか一項記載の化合物の使用。
16. 【請求項１６】 胃腸炎を治療する薬剤の製造における請求項１〜１０の何
    れか一項記載の化合物の使用。
17. 【請求項１７】 前記塩を少なくとも１種の抗微生物剤と組み合せて投与で
    きるように適合させた、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリ菌による感染と関係
    がある症状を治療または予防する薬剤の製造における請求項１〜１０の何れか一
    項記載の化合物の使用。
18. 【請求項１８】 胃酸分泌の抑制の必要なヒトを含む哺乳動物に有効量の請
    求項１〜１０の何れか一項記載の化合物を投与することからなる胃酸分泌を抑制
    する方法。
19. 【請求項１９】 胃腸炎の治療の必要なヒトを含む哺乳動物に有効量の請求
    項１〜１０の何れか一項記載の化合物を投与することからなる胃腸炎の治療法。
20. 【請求項２０】 ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリ菌による感染と関係が
    ある症状の治療の必要なヒトを含む哺乳動物に有効量の請求項１〜１０の何れか
    一項記載の化合物を投与し、前記塩を少なくとも１種の抗微生物剤と組み合せて
    投与することからなる、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリ菌による感染と関係
    がある症状を治療または予防する方法。
21. 【請求項２１】 活性成分は請求項１〜１０の何れか一項記載の化合物であ
    る、胃酸分泌の抑制に使用される医薬製剤。
22. 【請求項２２】 活性成分は請求項１〜１０の何れか一項記載の化合物であ
    る、胃腸炎の治療に使用される医薬製剤。
23. 【請求項２３】 活性成分は少なくとも１種の抗微生物剤と組み合せた請求
    項１〜１０の何れか一項記載の化合物である、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロ
    リ菌による感染と関係がある症状の治療または予防に使用される医薬製剤。