KR102622198B1 - 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

저장 안정성, 배합적합성, 및 용출률이 개선된 빌다글립틴 염산염 및 희석제를 포함하는 습식 과립을 포함하는 경구용 고형제제 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법{Solid formulation for oral administration containing vildagliptin and a process for the preparation thereof}

빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 빌다글립틴의 신규염을 함유하는 안정성이 우수한 빌다글립틴 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

빌다글립틴은 디펩티딜 펩티다아제 IV (Dipeptidyl peptidase-4: DPP-IV)의 억제제로서 작용하는 N-치환-2-시아노피롤리딘계 화합물이다. DPP-IV는 췌장의 인슐린 분비의 주요 자극제 중 하나인 글루카곤 유사 펩티드-1 (glucagon like peptide-1: GLP-1)을 억제하고, GLP-1은 글루코오스 전환에 긍정적인 영향을 미친다. 따라서, DPP-IV의 억제는 인슐린 비의존형 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus: NIDDM)과 같은 질병의 치료에 효과적이다. 특허문헌 1은 상기 화합물이 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 골다공증, 및 글루코스 내성 손상의 또 다른 증상들의 치료에 있어서 유용함을 개시한다.

그런데 빌다글립틴은 수분에 불안정한 것으로 알려져 있고, 특허문헌 2는 이와 같은 문제점을 해결하기 위하여 고투여량의 DPP-IV 억제제를 포함하는 직접 압축 정제를 개시한다. 직접타정법에 의한 빌다글립틴 정제를 제조하기 위해서는 직타용 결합제 등의 약학적 부형제가 첨가되어야 하는데, 빌다글립틴은 이러한 약학적 부형제와 배합적합성(compatibility)이 좋지 않으며, 시간 경과에 따라 안정성이 저하되어, 약물이 분해되거나 약물 복용 시 위해를 가할 수 있는 부산물을 생성하기도 한다. 또한, 빌다글립틴은 최고혈중농도 도달 시간(Tmax)이 1.5 내지 2.0 시간으로 빠른 편이므로, 정제 형태로 투여된 후 원하는 치료 효과를 얻기 위해서는 초반에 빠르게 붕해 및 용출되어 체내로 흡수될 필요가 있다. 그럼에도 종래의 방법으로는 빌다글립틴의 안정성 및 용출률을 모두 향상시키기가 어려웠다.

따라서, 장기간 저장에도 분해되지 않고 약학적 첨가제와의 배합적합성이 좋으며 용출률의 저하시키지 않는 빌다글립틴 함유 제형을 개발할 필요가 있다.

국제공개공보 제2000-034241호 한국등록공보 제10-1259645호

저장 안정성 및 부형제와의 혼합 안정성이 우수하고, 품질관리가 용이하며, 높은 초반 용출률을 나타내는 빌다글립틴 함유 경구용 고형제제를 제공한다.

저장 안정성, 배합적합성, 및 용출률이 우수하고 품질관리가 용이한 빌다글립틴 함유 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.

일 양상은 빌다글립틴 염산염 및 희석제를 포함하는 혼합물로부터 제조되는 습식 과립을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "빌다글립틴(Vildagliptin)"은 디펩티딜 펩티다아제 IV (Dipeptidyl peptidase-4: DPP-IV)의 억제제 중 하나로서 작용하는 하기 화학식 1로 표시되는 N-치환-2-시아노피롤리딘계 화합물을 말한다. 상기 빌다글립틴은 구체적으로 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘) 화합물을 말한다.

[화학식 1]

상기 빌다글립틴은 그의 활성 대사물질 및 전구약물을 모두 포함하여 지칭할 수 있다. 상기 "대사물질"은 빌다글립틴이 대사되는 경우에 생성될 수 있는 빌다글립틴의 활성 유도체이고, 상기 "전구약물"은 빌다글립틴으로 대사되거나, 또는 빌다글립틴과 동일한 대사 물질(들)로 대사되는 화합물을 말한다. 또한, 상기 빌다글립틴은 그의 제약상 허용되는 염, 그의 결정형, 수화물, 용매화물, 부분입체 이성질체 또는 거울상이성질체를 모두 포함할 수 있다.

상기 빌다글립틴은 수분 존재하에서 분해되어 유연물질이 발생되기 쉬우며, 약학적 첨가제와 배합 시 용출률이 저하되거나 바람직하지 않은 상호작용을 보이기 쉬우므로 제제의 안정성 및 용출률을 향상시킴과 동시에 약학적 첨가제와의 배합적합성을 개선할 수 있는 제형의 개발이 필요하다.

본 명세서에서 사용된 용어 "직접 압축 공정" 또는 "직접 타정법(direct compression process)" 또는 "직타법"은 분말을 과립화하지 않고 직접 정제로 타정하는 방법을 말하며, 상대적으로 분해 시간이 짧고 활성성분이 신속히 방출 및 흡수될 수 있다. 그러나 빌다글립틴은 직타용 부형제와 배합적합성이 좋지 않아 활성성분이 분해되거나 용출률이 감소하는 등의 약학적 부적합성(pharmaceutical incompatibility)을 보이는 문제점이 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "건식 과립(dry granule)"은 건식 상태로 제조된 과립물을 말하며, 구체적으로 실질적으로 물이나 에탄올과 같은 외부에서 적용되는 과립화 용매를 사용하지 않고 제조되며, 제약 분야에서 사용되는 임의의 건식 과립 공정(dry granulation process)에 의해 제조될 수 있다. 상기 건식 과립은 분말 혼합물을 압축하여 큰 조각으로 만들고 이것을 파쇄하거나 조립하여 과립 크기로 할 수 있으며, 용어 "압축 조립"으로도 사용될 수 있다. 상기 방법은 물을 사용하지 않아 빌다글립틴의 수분에 대한 안정성을 향상시킬 수 있으나, 여전히 활성성분의 함량 균일성을 더 개선할 필요가 있으며, 분산성이 좋지 못하고, 활성성분의 손실률이 큰 문제점이 있다.

본 명세서에서는 연구 결과, 빌다글립틴을 염산염 형태로 포함하고, 이를 습식 과립으로 제조하여 제형화 함에 따라 이와 같은 문제점을 해결할 수 있었다.

본 명세서에서 사용된 용어 "습식 과립(wet granule)"은 습식 상태로 제조된 과립물을 말하며, 습식 과립 공정(wet granulation process)에 의해 제조될 수 있다. 상기 습식 과립 공정은 과립을 만들지 않고 직접 정제로 타정하는 직접 압축 공정에 비해 유동성 및 흐름성이 우수하여 충진성 및 생산성이 우수하며, 과립의 입자 간에 빈 공간이 있어 물에 넣었을 때 뭉치지 않아 표면적이 넓어지기 때문에 용해성이 좋아지는 장점이 있다. 또한, 제조된 모든 과립이 동일한 양의 약물을 함유하기 때문에 약물의 함량 균일성이 좋고, 직접 압축 공정이나 건식 과립 공정에서 발생할 수 있는 부형제로부터의 약물의 분리를 차단하는 이점이 있다. 다시 말하면, 습식 과립은 상대적으로 분말의 응집력 및 압축성이 증가되고, 건조 후에도 형태가 유지되어 성분들의 분리를 차단할 수 있다. 상기 습식 과립은 임의의 습식 과립법에 의해 제조될 수 있으며, 제약 분야에서 습식 과립을 제조하기 위하여 사용하는 일반적인 습식 과립 제조기 예컨대 유동층 조립기, 또는 분무건조기를 사용하여 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 습식 과립은 유동층 조립기에 의해 제조된 것일 수 있다.

상기 빌다글립틴의 염은 산부가염 예컨대 히드로클로라이드 염일 수 있다. 상기 빌다글립틴 산 부가염에서 산 및 빌다글립틴의 화학량비는 실질적으로 1:1일 수 있다. 일 구체예에서 빌다글립틴은 빌다글립틴 염산염으로 포함될 수 있다. 상기 빌다글립틴 염산염은 적절하고 유리한 경우, 상응하는 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 다형적 변형, 및 비결정질 형태를 포함할 수 있다. 상기 빌다글립틴 염산염은 고형 제제의 총량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위 보다 낮은 범위에서는 1회 복용량 대비 고형 제제의 총량이 증가하여 정제의 크기가 커져 환자의 복용 편의성이 떨어질 수 있으며, 높은 범위에서는 고점도의 주성분 대비 낮은 희석제의 비율, 상대적으로 작은 정제 질량 등으로 인해 결합력이 높아져 속효성을 나타내기 어려울 수 있으며, 이에 따라 빌다글립틴 제형화에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.

시험 결과, 상기 빌다글립틴 염산염은 빌다글립틴 유리형(무염) 보다 가혹 및 가속 조건에서 주성분의 함량 변화가 적고 유연물질 발생량이 적으며, 빌다글립틴 염산염이 빌다글립틴 유리형보다 더 안정함을 확인하였다(시험예 1 참조). 또한, 빌다글립틴 염산염은 수분에 노출 시 빌다글립틴 유리형보다 더 점도가 상승하는 성상 및 수치를 보였으며, 이로부터 빌다글립틴 염산염은 자체의 성질만으로 수분과 접촉 시 결합제 사용과 유사한 결합력을 나타냄을 확인하였다(시험예 2 참조). 또한, 상기 빌다글립틴 염산염은 빌다글립틴 유리형(무염) 보다 습식 과립 정제로 제조 시 가혹 및 가속 조건에서 유연물질 발생량이 적고, 보다 더 안정함을 확인하였다(시험예 3 및 4 참조).

본 명세서에서 "희석제"는 고형 제제의 총 중량을 증가시키기 위하여 사용되는 물질을 말하며, 예를 들어 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 호화 전분, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose) 예컨대 L-HPC, HPC-L, EXF, 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 희석제는 미결정 셀룰로오스, D-만니톨, 호화 전분, 무수이인산칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 희석제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 약 20 중량%내지 약 60 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 희석제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.

본 명세서에서 "결합제"는 일반적으로 분말화된 물질에 응집 품질을 부여함으로써, 분말화된 물질의 1차 입자들을 2차 응집체로 결합시키는, 증류수와 같은 물(water) 이외의 물질을 말한다. 예를 들어 상기 결합제는 활성성분의 과립화 단계에서 포함되어 생성되는 과립을 안정화하도록, 과립화 혼합물에 첨가될 수 있다. 이 경우, 결합제는 "내부 상"에 존재하는 것으로 지칭된다. 또는, 상기 결합제는 상기 과립화 단계의 완료 후에 첨가될 수도 있는데, 이 경우 결합제는 "외부 상"에 존재하는 것으로 지칭된다. 따라서, "내부 상"이라는 용어는 과립 내부의 조성물을 지칭하며, "외부 상"이라는 용어는 과립 외부의 조성물을 지칭한다는 것을 이해해야 한다.

상기 결합제는 임의로 건조 분말로서 분말화된 물질의 혼합물에 첨가되거나, 물, 또는 임의의 다른 적합한 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 용매 혼합물 (수용액 포함)에 용해 또는 현탁시킨 다음, 액체로 첨가될 수 있다. 일 구체예에 따른 고형제제에 포함되는 습식 과립의 제조를 위한 염산염 및 희석제를 포함하는 혼합물은 결합제를 포함하지 않을 수 있다. 상기 습식 과립은 결합제를 포함하지 않고 용매로서 물(water)을 사용하여 제조될 수 있다. 일 구체예에서 상기 습식 과립을 제조하기 위한 염산염 및 희석제를 포함하는 혼합물은 "과립 내부 상" 용매로서 물(water)을 포함하는 것일 수 있다. 일 구체예에서 상기 물(water)은 고형 제제의 총량을 기준으로 약 0.8 중량% 내지 약 8 중량%, 약 1 중량% 내지 약 6 중량%으로, 바람직하게 약 3 중량%로 포함될 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형제제는 과립 내부 상 결합제를 포함하지 않을 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형제제는 결합제 대신에 물, 예를 들어 증류수만을 사용하여 제조될 수 있다.

일 구체예에서 상기 고형제제가 정제인 경우 상기 정제는 정제 1개 당 과립 제조를 위해 용매로서 2 내지 8 mL의 증류수를 사용하여 제조될 수 있다. 시험 결과, 상기 범위보다 적은 양으로 물을 포함할 경우 과립을 형성하지 못하고, 보다 많은 양으로 물을 포함할 경우에는 안정성이 저하되어 과립의 생성성이 좋지 못하거나, 유연물질의 발생량이 증가한다.

일 구체예에서 상기 습식과립을 제조하기 위해 용매를 고형제제 총량을 기준으로 약 0.8 중량% 내지 약 8 중량%, 구체적으로 약 1 중량% 내지 약 6 중량%, 보다 구체적으로 약 3 중량%로 포함할 때, 약 2 mPas 내지 15mPas의 점도를 가질 수 있어 용매만으로도 결합제의 역할을 할 수 있다.

일 구체예에서 상기 습식 과립을 제조하기 위한 염산염 및 희석제를 포함하는 혼합물은 "과립 내부 상" 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC) 또는 포비돈을 포함하지 않는 것일 수 있다.

일 구체예에서 상기 습식 과립 중에 존재하는 빌다글립틴 염산염의 점도는 25℃, 5% 수용액 조건에서 2 mPas 내지 15mPas일 수 있다. 예를 들어 상기 습식 과립 중에 존재하는 빌다글립틴 염산염의 점도는 25℃, 5% 수용액 조건에서 2 mPas 내지 15mPas, 2 mPas 내지 10mPas, 3 mPas 내지 10mPas일 수 있다. 상기 습식 과립은 상기 범위의 점도를 나타냄에 따라 과립의 성상 및 용출률이 우수한 습식 과립을 형성할 수 있으며, 이 범위보다 낮은 점도를 가질 경우, 과립이 생성되지 않거나, 생성되더라도 과립 강도가 낮아 쉽게 과립의 마모가 일어날 수 있고, 이 범위 보다 높은 점도를 가질 경우, 과립의 결합력이 높아져 초반 약물 방출을 지연시키는 영향을 미칠 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형제제는 붕해제, 활택제, 결합제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것일 수 있다.

상기 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 전분글리콜산 나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 호화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨 또는 전분 글리콜산 나트륨일 수 있다. 상기 붕해제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량%내지 약 10 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 5 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 붕해제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.

상기 활택제는 예를 들어 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 활택제는 스테아레이트 마그네슘일 수 있다. 상기 붕해제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량%내지 약 10 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 5 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 활택제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.

상기 결합제는 습식 과립화 단계의 완료 후에 첨가되는 "과립 외부 상" 결합제를 말한다. 상기 과립 외부 상 결합제는 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC), 코포비돈(copovidone, 비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose: HPMC), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, 포비돈), 마크로골, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량%내지 약 10 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 5 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 결합제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.

상기 안정화제는 항산화제, 산성화제, 또는 염기성화제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 안정화제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량%내지 약 10 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 5 중량%일 수 있다. 상기 범위 밖에서는 안정화제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.

약물을 제형화 할 경우 추가로 배합되는 부형제의 특성 또는 부형제와의 상호작용으로 인하여 활성성분의 용출성 또는 안정성이 저하될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "배합적합성(compatibility)" 또는 "약학적 부적합성(pharmaceutical incompatibility)"은 원료의약품과 다른 부형제, 첨가제와의 부적절한 상호 작용으로 인하여 주성분 또는 첨가제가 분해되어 농도가 감소하거나, 유연물질이 발생하거나, 제형이나 포장 구성 성분의 변색을 가져오는 등의 의약품 품질에 부적합한 변화를 나타내는지를 평가하는 요소를 말한다. 본 명세서에서 상기 용어는 부형제와의 상호 작용 결과를 평가하는 용어로서 "혼합 안정성"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

일 구체예에 따른 경구용 고형제제에서 주성분에 대한 부형제의 배합적합성을 시험한 결과, 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 염산염은 상대적으로 희석제로 사용되는 유당 계열 예컨대 무수유당과 배합 시 가혹 및 가속 보관에서 유연물질 발생량이 증가하여 배합안정성이 감소하였다(시험예 5 참조). 또한, 희석제로서 미결정 셀룰로오스, D-만니톨, 호화 전분, 또는 무수이인산칼슘이 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 염산염과 배합안정성이 보다 우수함을 확인하였다(시험예 6 참조).

또한 시험 결과, 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 염산염은 결합제로 사용되는 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC) 계열 예컨대 HPC-L, L-HPC 등, 또는 포비돈 계열 예컨대 포비돈 K30과 배합 시 가혹 및 가속 보관에서 유연물질 발생량이 증가하여 배합안정성이 감소하였다 (시험예 7 참조).

상기 고형제제는 용출 시험 시, 5분에 50% 이상이고, 10분에 85% 이상의 빌다글립틴의 용출률을 나타내는 것일 수 있다. 상기 고형제제는 용출 시험 시, 빌다글립틴의 용출률이 5분에 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%이고, 10분에 85%, 90%, 95%, 또는 99%일 수 있다.

상기 용출 시험은 대한약전의 용출 시험 제2법에 따른 패들(paddle)법으로 수행될 수 있다. 상기 용출 시험은 pH 1.2 인공위액(simulated gastric fluid: SGF) 또는 0.1 N 염산용액을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 용출 시험은 40 내지 60 회전 속도(revolution per minute: rpm), 예컨대 50 rpm으로 수행될 수 있다. 상기 용출 시험은 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 32℃ 내지 약 40℃, 약 34℃ 내지 약 40℃, 약 36℃ 내지 약 40℃, 또는 약 37℃에서 수행될 수 있다.

본 명세서에서 "초반 용출률"이란 경구 투여 시 투여 후 약 1.5 내지 2.0 시간 예컨대 1시간 이내의 용출률, 구체적으로는 약 30 분 이내, 보다 구체적으로는 약 10 분 이내의 용출률을 의미한다. 일 구체예에서, 상기 초반 용출률은 약 0.1 N 염산용액 중에서 대한약전의 용출 시험 제2법에 따라 50 rpm의 패들 회전속도로 용출 시험하여 측정될 수 있다.

일 구체예에서 상기 고형제제는 0.1 N 염산용액 중에서 대한약전의 용출 시험 제2법에 따라 50 rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 5분에 50% 이상이고, 10분에 85% 이상의 빌다글립틴의 용출률을 나타내는 것일 수 있다.

시험 결과, 빌다글립틴 염산염은 결합제로 사용되는 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC) 계열 예컨대 HPC-L, L-HPC 등, 또는 포비돈 계열 예컨대 포비돈 K30과 배합 시 초반 용출률이 감소하였다(시험예 8 참조).

본 명세서에서 "고형제제"는 약물을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 경구용 고형제제는 습식과립으로 제조되거나 습식과립을 포함할 수 있는 임의의 경구용 고형제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제, 과립제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 펠렛, 또는 캡슐제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 고형제제는 습식 과립이 정제, 펠렛, 또는 캡슐 형태로 충진된 것일 수 있다. 상기 정제, 펠렛, 캡슐제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 상기 캡슐은 경질 캡슐(hard capsule) 또는 연질 캡슐(soft capsule)일 수 있다. 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 과립제 또는 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형제제는 습식 과립을 포함하는 정제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 정제이다.

상기 고형제제는 디펩티딜 펩티다아제 IV (Dipeptidyl peptidase-4: DPP-IV) 관련한 질환의 예방 또는 치료용 고형제제일 수 있다. 상기 고형제제는 인슐린-비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식 거부증, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 대사 손상 또는 글루코스 내성 손상, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, X 증후군, 난소 안드로겐과다혈증(다낭성 (polycystic) 난소 증후군), 제2형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 뉴런 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대증, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방의 용도로 사용될 수 있다. 상기 고형제제는 진정성 (sedative) 또는 항불안성 효과를 생성하거나, 수술후 이화작용의 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키거나, 심근 경색 후의 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지질혈증 또는 관련 증상을 조절하거나, VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 용도로 사용될 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형제제는 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 골다공증, 및 글루코스 내성 손상의 또다른 증상들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 용어 "예방"은 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.

상기 고형제제는 치료 목적에 따라 경구 또는 비경구 투여용일 수 있다. 상기 고형제제의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형제제는 1일 50 mg으로 1일 1회 아침에 투여 또는 1일 100 mg으로 50 mg씩 1일 2회 아침, 저녁으로 분할 투여될 수 있다.

다른 양상은 빌다글립틴 염산염 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 습식 과립을 제조하는 제립 단계; 및

상기 제립된 습식 과립 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하는 후혼합 단계를 포함하는, 상기 일 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.

상기 빌다글립틴 염산염, 약학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 및 습식 과립 제조 공정은 전술한 바와 같다. 빌다글립틴 염산염과 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제와의 혼합은 동시 또는 순차로 수행될 수 있다. 빌다글립틴 염산염을 포함하는 습식 과립을 제조하는 제립 단계는 당업계에 알려진 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 빌다글립틴 염산염을 포함하는 습식 과립과 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하는 단계는 동시 또는 순차로 수행될 수 있다.

상기 제조방법은 습식 과립을 건조하는 단계를 추가로 더 포함할 수 있다. 상기 건조하는 과정은 활성성분의 안정성을 고려해 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다. 상기 습식과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 후혼합 단계에서, 상기 첨가제는 붕해제 및/또는 활택제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨일 수 있다. 일 구체예에서 상기 활택제는 스테아레이트 마그네슘일 수 있다.

다른 양상은 일 양상에 따른 경구용 고형제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 골다공증, 및 글루코스 내성 손상의 또 다른 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

일 양상에 따른 빌다글립틴 염산염 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 습식 과립을 포함하는 경구용 고형제제, 및 이를 제조하는 방법에 따르면, 저장 안정성 및 배합적합성이 우수하고, 품질관리가 용이하며, 용출률이 향상된 빌다글립틴 함유 경구용 고형제제를 제공할 수 있다. 상기 경구용 고형제제는 부형제와의 혼합 안정성이 우수하고 장기간 보관 시에도 분해산물의 발생이 적으며, 높은 초반 용출률을 가질 수 있다.

도 1은 가혹 조건에서 측정한 빌다글립틴 유리형 및 염산염 함유 습식 과립 정제의 함량 변화(%)를 나타낸다.
도 2는 가속 조건에서 측정한 빌다글립틴 유리형 및 염산염 함유 습식 과립 정제의 함량 변화(%)를 나타낸다.
도 3은 가혹 조건에서 측정한 빌다글립틴 유리형 및 염산염 함유 습식 과립 정제에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 4는 가속 조건에서 측정한 빌다글립틴 유리형 및 염산염 함유 습식 과립 정제에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 5는 가혹 조건에서 측정한 빌다글립틴 염산염, 푸마르산염, 말론산염, 또는 타르타르산염 함유 습식 과립 정제의 함량 변화(%)를 나타낸다.
도 6은 가속 조건에서 측정한 빌다글립틴 염산염, 푸마르산염, 말론산염, 또는 타르타르산염 함유 습식 과립 정제의 함량 변화(%)를 나타낸다.
도 7은 가혹 조건에서 측정한 빌다글립틴 염산염, 푸마르산염, 말론산염, 또는 타르타르산염 함유 습식 과립 정제에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 8은 가속 조건에서 측정한 빌다글립틴 염산염, 푸마르산염, 말론산염, 또는 타르타르산염 함유 습식 과립 정제에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 9(a)는 빌다글립틴 유리형을 수분에 노출 했을 때의 성상을 나타낸다. 도 9(b)는 빌다글립틴 염산염을 수분에 노출 했을 때의 성상을 나타낸다.
도 10은 가혹 조건에서 측정한 비교예 1 내지 3에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 11은 가속 조건에서 측정한 비교예 1 내지 3에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 12는 가혹 조건에서 측정한 빌다글립틴 유리형에 대한 부형제의 혼합 안정성을 나타낸다.
도 13은 가혹 조건에서 측정한 빌다글립틴 염산염에 대한 부형제의 혼합 안정성을 나타낸다.
도 14는 가속 조건에서 측정한 빌다글립틴 유리형에 대한 부형제의 혼합 안정성을 나타낸다.
도 15는 가속 조건에서 측정한 빌다글립틴 염산염 대한 부형제의 혼합 안정성을 나타낸다.
도 16은 가혹 조건에서 측정한 비교예 3 및 실시예 1 내지 5에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 17은 가속 조건에서 측정한 비교예 3 및 실시예 1 내지 5에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 18은 가혹 조건에서 측정한 비교예 4 내지 5 및 실시예 1에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 19는 가속 조건에서 측정한 비교예 4 내지 5 및 실시예 1에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 20은 비교예 4 내지 5 및 실시예 1에 대하여 측정한 용출률(%)을 나타낸다.
도 21은 가혹 조건에서 측정한 실시예 5 내지 8에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.
도 22은 가속 조건에서 측정한 실시예 5 내지 8에서의 유연물질 발생량(%)를 나타낸다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다. 이하, 본 발명을 하기 실시예 및 비교예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 9: (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 염산염을 포함하는 습식 과립 정제의 제조

표 1에 표시된 제제의 성분 및 함량(단위: mg)(단, D.W.에 대해서는 mL)에 따라, 빌다글립틴 염산염을 미결정 셀룰로오스, D-만니톨, 호화 전분, 및 무수이인산칼슘 중에서 선택되는 희석제와 혼합한 다음 유동층 조립기에 투입하여 증류수와 함께 연합, 제립, 및 건조의 과정을 거친 후 정립하여 과립을 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조된 과립을 크로스카멜로오스 나트륨 및 스테아레이트 마그네슘과 후혼합하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다.

성분(단위: mg)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9
공정	습식 과립
빌다글립틴 염산염	56.0	56.0	56.0	56.0	56.0	56.0	56.0	56.0	56.0
미결정 셀룰로오스	40.0	40.0	40.0	-	-	-	-	-	-
D-만니톨	40.0	-	-	-	40.0	40.0	40.0	40.0	40.0
호화 전분	-	40.0	-	40.0	40.0	40.0	40.0	40.0	40.0
무수이인산칼슘	-	-	40.0	40.0	-	-	-	-	-
(D.W.)	(5mL)	(5mL)	(5mL)	(5mL)	(5mL)	(2mL)	(8mL)	(12mL)	(1mL)
크로스카멜로오스 나트륨	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
스테아레이트 마그네슘	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
합계	143.0	143.0	143.0	143.0	143.0	143.0	143.0	143.0	143.0

비교예 1 : (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 유리형을 포함하는 직접 압축 정제의 제조

표 2에 표시된 제제의 성분 및 함량에 따라, 빌다글립틴 유리형을 미결정 셀룰로오스, 무수유당, 전분 글리콜산 나트륨, 및 스테아레이트 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정하여 직접 압축 정제를 제조하였다.

비교예 2 : (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 유리형을 포함하는 습식 과립 정제의 제조

표 2에 표시된 제제의 성분 및 함량에 따라, 빌다글립틴 유리형을 미결정 셀룰로오스 및 무수유당과 혼합한 다음 유동층 조립기에 투입하여 증류수와 함께 연합, 제립, 및 건조의 과정을 거친 후 정립하여 과립을 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조된 과립을 크로스카멜로오스 마그네슘 및 스테아레이트 나트륨과 후혼합하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다.

비교예 3 : (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 염산염을 포함하는 습식 과립 정제의 제조

표 2에 표시된 제제의 성분 및 함량에 따라, 빌다글립틴 염산염을 미결정 셀룰로오스 및 무수유당과 혼합한 다음 유동층 조립기에 투입하여 증류수와 함께 연합, 제립, 및 건조의 과정을 거친 후 정립하여 과립을 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조된 과립을 크로스카멜로오스 마그네슘 및 스테아레이트 나트륨과 후혼합하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다.

비교예 4 내지 5: (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노롤리딘 염산염을 포함하는 습식 과립 정제의 제조

표 2에 표시된 제제의 성분 및 함량에 따라, 히드록시프로필셀룰로오스 L형(HPC-L) 또는 포비돈 K30(Povidone K30)을 결합액으로 준비하고, 빌다글립틴 염산염을 미결정 셀룰로오스 및 D-만니톨과 혼합한 다음 유동층 조립기에 투입하여 결합액을 가하여 연합, 제립, 및 건조의 과정을 거친 후 정립하여 과립을 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조된 과립을 크로스카멜로오스 마그네슘 및 스테아레이트 나트륨과 후혼합하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다.

성분(단위: mg)	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5
공정	직접 압축	습식 과립
빌다글립틴 유리형	50.0	50.0	-	-	-
빌다글립틴 염산염	-	-	56.0	56.0	56.0
미결정 셀룰로오스	40.0	40.0	40.0	40.0	40.0
무수유당(Lactose Anhydrous)	40.0	40.0	40.0	-	-
D-만니톨	-	-	-	40.0	40.0
HPC-L	-	-	-	3.0	-
포비돈 K30	-	-	-	-	3.0
(D.W.)	-	(5mL)	(5mL)	(5mL)	(5mL)
크로스카멜로오스 나트륨	-	4.0	4.0	4.0	4.0
전분 글리콜산 나트륨(Sodium Starch Glycolate)	4.0
스테아레이트 마그네슘	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
합계	137.0	137.0	143.0	143.0	143.0

비교예 6 내지 8: (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘의 푸마르산 염, 말론산 염, L-타르타르산염을 포함하는 습식 과립 정제의 제조

표 2 표시된 비교예 2 또는 3의 처방과 비교하여, 비교예 6 내지 8에서는 빌다글립틴 염의 종류만을 달리하여 빌다글립틴의 푸마르산염, 말론산염, 또는 타르타르산염을 포함하는 습식 과립 정제를 제조하였다. 각각 빌다글립틴으로서 50mg에 해당하는 양의 빌다글립틴의 푸마르산 염, 말론산 염, 또는 타르타르산염을 미결정 셀룰로오스 및 무수유당과 혼합한 다음 유동층 조립기에 투입하여 증류수와 함께 연합, 제립, 및 건조의 과정을 거친 후 정립하여 과립을 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조된 과립을 크로스카멜로오스 마그네슘 및 스테아레이트 나트륨과 후혼합하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다. 상기 과립을 타정하여 습식 과립 정제를 제조하였다.

시험예 1: 주성분 염의 종류에 따른 가혹 및 가속 조건에서의 습식 과립 정제의 함량 분석 시험 및 유연물질 분석 시험

주성분으로서 빌다글립틴 유리형 또는 빌다글립틴 염산염을 포함하는 습식 과립 정제에 대한 가혹 및 가속 조건에서 안정성을 확인하기 위하여, 하기 조건에서 주성분의 함량 및 유연물질 분석 시험을 실시하였다. 가혹 조건은 60℃±2℃ 및 80% 상대습도에서 2주, 4주간 보관하였다. 또한, 가속 조건은 40℃±2℃ 및 75% 상대습도의 2주, 4주간 보관하였다. 이어서 하기 조건에서 함량 및 유연물질의 생성 정도를 분석하여 그 결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다.

(1) 함량 분석

상기 비교예 및 실시예 샘플에 대하여 각각 3개의 100mL 플라스크에 10T의 정제를 넣고 주성분의 추출이 가능한 적절한 희석액, 예를 들면 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 섞은 용액 등을 넣은 뒤, 교반을 진행하여 함량 시험을 진행하였다. 결과는 각 시험에서 동일한 샘플군의 평균을 나타내었다. 도 1 및 도 2에서 보는 바와 같이, 빌다글립틴 염산염은 가혹 및 가속 조건에서 모두 유의한 함량 변화를 보이지 않았다. 이와 비교하여, 도 1 및 도 2에서 보는 바와 같이, 빌다글립틴 유리형은 가혹 및 가속 조건에서 모두 함량 저하가 확인되었다.

(2) 유연물질 분석

상기 비교예 및 실시예 샘플에 대하여 각각 3개의 50mL 플라스크에 5T의 정제를 넣고 주성분의 추출이 가능한 적절한 희석액, 예를 들면 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 섞은 용액 등을 넣은 뒤, 교반을 진행하여 함량 시험을 진행하였다. 결과는 각 시험에서 동일한 샘플군의 평균을 나타내었다. 도 3 및 도 4에서 보는 바와 같이, 빌다글립틴 염산염은 가혹 및 가속 조건에서 모두 유의한 유연물질(%)의 증가를 보이지 않았다. 이와 비교하여, 도 3 및 도 4에서 보는 바와 같이, 빌다글립틴 유리형은 가혹 및 가속 조건에서 모두 유연물질(%)이 증가하였다. 상기 결과로부터 빌다글립틴은 유리형일 때 보다 염산염일 때, 가혹 조건 및 가속 노출 조건에서 함량 저하 및 유연물질 증가가 상대적으로 낮음을 확인하였다.

시험예 2: 주성분 염의 종류에 따른 가혹 및 가속 조건에서의 습식 과립 정제의 함량 분석 시험 및 유연물질 분석 시험

빌다글립틴 염의 종류를 달리한 습식 과립 정제에 대한 가혹 및 가속 조건에서 안정성을 확인하기 위하여, 비교예 6 내지 8에서 얻어진 주성분으로서 빌다글립틴 푸마르산염, 빌다글립틴 말론산염, 또는 빌다글립틴 타르타르산염을 각각 포함하는 습식 과립 정제를 시험예 1과 동일한 조건에서 함량 및 유연물질 분석 시험을 실시하였다. 그 결과를 비교예 2에 대한 결과와 함께 도 5 내지 도 8에 나타내었다.

도 5 내지 도 8에서 보는 바와 같이, 비교예 2에서 얻어진 빌다글립틴 염산염을 포함하는 습식 과립 정제와 비교하여, 비교예 6 내지 8에서 얻어진 빌다글립틴 푸마르산염, 빌다글립틴 말론산염, 또는 빌다글립틴 L-타르타르산염을 포함하는 습식 과립 정제는 가혹 조건 또는 가속 조건에서 함량 저하 및 유연물질 증가가 상대적으로 증가함을 확인하였다. 특히, 비교예 6에서 얻어진 빌다글립틴 푸마르산염을 포함하는 습식 과립 정제는 열에 민감하여 가혹조건에서 유연물질의 증가가 두드려졌고, 비교예 7에서 얻어진 빌다글립틴 말론산염을 포함하는 습식 과립 정제는 수분에 민감하여 가속조건에 보관 시, 쉽게 녹으며 함량 저하와 유연물질 증가 양상을 보였다. 또한, 비교예 8에서 얻어진 빌다글립틴 L-타르타르산염을 포함하는 습식 과립 정제는 가혹 및 가속 조건 모두에서 가장 안 좋은 결과를 보였다. 상기 결과로부터 빌다글립틴 염산염을 포함하는 경우 안정성이 가장 우수함을 확인하였고, 빌다글립틴 염산염에 대하여 연구를 계속 진행하였다.

시험예 3: 주성분에 대한 수분 노출 시 성상 관찰 및 점도 측정 시험

주성분으로서 빌다글립틴 유리형과 빌다글립틴 염산염에 대한 수분의 영향을 확인하기 위하여, 하기 조건에서 수분 노출 시 주성분의 성상 및 점도 변화를 측정하였다.

(1) 성상 관찰

빌다글립틴 유리형 및 빌다글립틴 염산염을 각각 10g씩 취하여 상온에서 10분간 정제수 100mL에 노출 시킨 후에 성상을 비교하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.

도 9(a)에서 보는 바와 같이, 빌다글립틴 유리형은 수분 노출 후에도 물에 젖은 모래와 같이 뭉쳐지지 않는 모습을 보였다. 이와 비교하여, 도 9(b)에서 보는 바와 같이 빌다글립틴 염산염은 수분에 노출 시 점도가 상승하여 끈적끈적해지며 덩어리 형태로 결합되는 성상을 나타내었다.

(2) 점도 측정

수분에 따른 주성분의 점도 변화를 정확한 수치로 비교하기 위하여 빌다글립틴 유리형 및 빌다글립틴 염산염을 각각 5g씩 취하여 25℃ 정제수 100mL에 가한 후에 점도를 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

25℃, 5% 수용액	정제수	빌다글립틴 유리형	빌다글립틴 염산염	HPC-L	PVP-K30
점도(mPas)	1.05	1.15	6.78	13.47	3.89

표 3에서 보는 바와 같이, 빌다글립틴 유리형의 경우에는 정제수가 점도에 큰 변화가 없었으나, 빌다글립틴 염산염은 약 3배 이상 증가한 점도를 보였다. 또한, 상기 수분 첨가에 의해 증가한 빌다글립틴 염산염의 점도는 HPC 계열과 PVP 계열, 특히 결합제로 자주 사용되는 L-grade HPC와 PVP K-30의 점도 범위 내에 존재하므로, 빌다글립틴 염산염 자체의 성질만으로 수분과 접촉 시 결합제 사용과 유사한 결합력을 나타냄을 확인할 수 있다. 일반적으로 사용되는 결합제의 점도에 근거하여, 결합제로서의 역할을 충분히 하기 위한 빌다글립틴 염산염과 수분의 첨가 비율에 따른 점도의 상하 범위를 설정하면, 25℃, 5% 수용액에서 2 mPas 내지 15mPas, 바람직하게는 3 mPas 내지 10 mPas의 점도를 가질 때, 결합제로써 역할을 할 수 있다. 일반적으로 이 범위보다 낮은 점도를 가질 경우, 과립이 생성되지 않거나, 생성되더라도 과립 강도가 낮아 쉽게 과립의 마모가 일어날 수 있고, 이 범위 보다 높은 점도를 가질 경우, 과립의 결합력이 높아져 초반 약물 방출을 지연시키는 영향을 미칠 수 있다.

시험예 4: 가혹 안정성 시험

빌다글립틴의 염산염이 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 국제조화기구 (ICH)에서 정하는 안정성 시험 방법 중 가혹시험의 조건으로 안정성 비교 시험을 실시하였다. 비교예 1 내지 3에서 얻어진 정제를 60℃±2℃ 및 80% 상대습도의 가혹 조건에서 1주, 2주간 보관한 후 하기 조건에서 유연물질을 측정하는 시험을 수행하였다. 주성분의 추출이 가능한 적절한 희석액, 예를 들어 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 섞은 용액을 사용하여 빌다글립틴으로서의 최종 농도가 2000㎍/mL가 되도록 조절한 액을 검액으로 하여 액체크로마토그래피를 수행하였으며, 유연물질의 생성 정도를 분석하여 그 결과를 표 4 및 도 10에 나타내었다.

<분석 조건>

검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 210nm)

컬럼 : 250mm의 C18 컬럼

이동상: pH 8.2 buffer, pH 4.2 buffer, Methanol의 기울기 용매 이송 분석법

유속 : 1.0 ml/min

컬럼온도 : 30℃

	총 유연물질(%)
노출 기간	초기	60℃, 80% 1주 노출	60℃, 80% 1주 노출
비교예 1	0.01	0.16	0.35
비교예 2	0.02	0.37	0.64
비교예 3	0.01	0.17	0.34

표 4 및 도 10에서 보는 바와 같이, 종래의 빌다글립틴 유리형의 경우 수분에 대한 빌다글립틴 약물의 불안정성으로 인하여 습식 과립 공정에 의해 제조한 비교예 2가 직접 압축 공정에 의해 제조한 비교예 1보다 가혹 보관 조건에서 빌다글립틴의 유연물질의 발생량이 증가한 것을 확인할 수 있었다. 이와 비교하여 빌다글립틴 염산염을 사용한 비교예 3은 습식 과립 공정에 의해 제조하더라도 비교예 2보다 가혹 보관 조건에서 유연물질의 발생량이 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이로부터 빌다글립틴 염산염을 사용했을 경우에는 습식 과립 공정에서도 상대적으로 안정함을 확인하였다.

시험예 5: 가속 안정성 시험

빌다글립틴의 염산염이 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 국제조화기구 (ICH)에서 정하는 안정성 시험 방법 중 가속시험의 조건으로 안정성 비교 시험을 실시하였다. 비교예 1 내지 3에서 얻어진 정제를 40℃±2℃ 및 75% 상대습도의 가속 조건에서 1주, 2주간 보관한 후 유연물질을 측정하는 시험을 수행하였다 주성분의 추출이 가능한 적절한 희석액, 예를 들어 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 섞은 용액을 사용하여 빌다글립틴으로서의 최종 농도가 2000㎍/mL가 되도록 조절한 액을 검액으로 하여 시험예 3과 동일한 방식으로 액체크로마토그래피를 수행하였으며, 유연물질의 생성 정도를 분석하여 그 결과를 표 5 및 도 11에 나타내었다.

	총 유연물질(%)
노출 기간	초기	40℃,75% 1주 노출	40℃,75% 1주 노출
비교예 1	0.01	0.23	0.51
비교예 2	0.02	0.48	0.86
비교예 3	0.01	0.21	0.47

표 5 및 도 11에서 보는 바와 같이, 종래의 빌다글립틴 유리형의 경우 수분에 대한 빌다글립틴 약물의 불안정성으로 인하여 습식 과립 공정에 의해 제조한 비교예 2가 직접 압축 공정에 의해 제조한 비교예 1보다 가속 보관 조건에서 빌다글립틴의 유연물질의 발생량이 증가한 것을 확인할 수 있었다. 이와 비교하여 빌다글립틴 염산염을 사용한 비교예 3은 습식 과립 공정에 의해 제조하더라도 비교예 2보다 가속 보관 조건에서 유연물질의 발생량이 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이로부터 빌다글립틴 염산염을 사용했을 경우에는 습식 과립 공정에서도 상대적으로 안정함을 확인하였다.

시험예 6: 혼합 안정성 시험 (1)

빌다글립틴의 부형제가 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 부형제와 빌다글립틴의 혼합물에 대하여 국제조화기구 (ICH)에서 정하는 안정성 시험 방법 중 가혹 및 가속시험의 조건으로 안정성 비교 시험을 실시하였다. 빌다글립틴 유리형 또는 빌다글립틴 염산염 5g을 하기 표 6에서 선택되는 부형제 5g과 각각 균일하게 혼합한 뒤 시험예 3 또는 시험예 4와 동일한 방식으로 가혹 또는 가속 보관 조건에서 유연물질을 측정하는 시험을 수행하였다. 또한, 유연물질의 생성 정도를 분석하여 그 결과를 도 12 내지 도 15에 나타내었다.

부형제

미결정 셀룰로오스 (Microcrystalline cellulose)

무수유당 (Lactose Anhydrous)

호화 전분 (Pre-gelatinized starch)

무수이인산칼슘 (Dicalcium phosphate)

D-만니톨 (D-mannitol)

L-HPC

HPC-L

포비돈 K30 (Povidone K30)

전분 글리콜산 나트륨 (Sodium Starch Glycolate)

크로스카멜로오스 나트륨 (Croscarmellose Na)

스테아레이트 마그네슘 (Magnesium stearate)

도 12 내지 도 15에서 보는 바와 같이, 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 염산염은 결합제로 사용되는 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC) 계열 예컨대 HPC-L, L-HPC 등, 또는 포비돈 계열 예컨대 포비돈 K30과 배합 시 가혹 및 가속 보관에서 유연물질 발생량이 증가하여 혼합 안정성이 좋지 않음을 확인하였다. 또한, 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 염산염은 상대적으로 희석제로 사용되는 유당 계열 예컨대 무수유당과 배합 시 가혹 및 가속 보관에서 유연물질 발생량이 증가하여 혼합 안정성이 좋지 않음을 확인하였다.

시험예 7: 혼합 안정성 시험 (2)

빌다글립틴의 부형제가 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 희석제의 종류를 달리하여 제조한 습식 과립 정제에 대하여 국제조화기구 (ICH)에서 정하는 안정성 시험 방법 중 가혹 및 가속시험의 조건으로 안정성 비교 시험을 실시하였다. 비교예 3 및 실시예 1 내지 5에서 제조한 습식 과립 정제에 대하여 시험예 3 또는 시험예 4와 동일한 방식으로 가혹 또는 가속 보관 조건에서 유연물질을 측정하는 시험을 수행하였다. 유연물질의 생성 정도를 분석하여 그 결과를 도 16 내지 도 17에 나타내었다.

도 16 내지 도 17에서 보는 바와 같이, 무수유당을 포함하는 비교예 3과 희석제의 종류를 달리한 실시예 1 내지 5는 가혹 및 가속 보관 조건에서 빌다글립틴의 유연물질이 감소한 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로 희석제로서 무수유당 대신에 미결정 셀룰로오스, D-만니톨, 호화 전분, 및 무수이인산칼슘 중에서 선택되는 조합을 포함하는 실시예 1 내지 5는 유연물질의 발생량이 유의적으로 감소하였다. 희석제로서 무수유당은 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 염산염과 혼합 안정성이 좋지 못하고, 미결정 셀룰로오스, D-만니톨, 호화 전분, 또는 무수이인산칼슘이 빌다글립틴과 혼합 안정성이 보다 우수함을 확인하였다.

시험예 8: 혼합 안정성 시험 (3)

빌다글립틴의 부형제가 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 결합제의 유뮤 또는 종류를 달리하여 제조한 습식 과립 정제에 대하여 국제조화기구 (ICH)에서 정하는 안정성 시험 방법 중 가혹 및 가속시험의 조건으로 안정성 비교 시험을 실시하였다. 실시예 1 및 비교예 4 내지 5에서 제조한 습식 과립 정제에 대하여 시험예 3 또는 시험예 4와 동일한 방식으로 가혹 또는 가속 보관 조건에서 유연물질을 측정하는 시험을 수행하였다. 유연물질의 생성 정도를 분석하여 그 결과를 도 18 내지 도 19에 나타내었다.

도 18 내지 도 19에서 보는 바와 같이, 결합제로서 HPC-L 또는 포비돈 K30을사용하여 제조된 비교예 4 및 5의 습식 과립 정제는 이와 같은 결합제를 사용하지 않고 제조된 실시예 1의 습식 과립 정제보다 가혹 및 가속 조건에서 보두 유연물질의 발생량이 유의적으로 증가하였다. 결합제로서 HPC-L 또는 포비돈 K30은 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 염산염과의 배합안정성이 좋지 못함을 확인하였다.

시험예 9: 용출시험

빌다글립틴의 염산염이 용출률에 미치는 영향을 평가하기 위하여 실시예 1 및 비교예 4 내지 5에서 얻어진 정제에 대하여 하기 조건으로 용출시험을 수행하였다. 그 결과를 도 20에 나타내었다.

<용출 시험 조건>

1) 용출 방법 : 대한약전의 용출시험 제2법(패들법)(paddle method)

2) 용출액 : 0.1N 염산(HCl) 용액

3) 용출액양 : 900 mL

4) 용출기 온도 : 37.5℃

5) 패들 속도 : 50 rpm

6) 시험군수 : 6

7) 검체 채취 시간 : 5, 10, 15, 30, 45, 60분

<검체 분석 조건>

검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 200nm)

칼럼 : 150mm의 C18 컬럼

이동상 : pH 3.0 buffer와 아세토니트릴의 7:3 비율의 혼합액

유속 : 0.8ml/min

컬럼온도 : 40℃

도 20에서 보는 바와 같이, 빌다글립틴 염산염이 수분과 접촉시 나타내는 고점도의 물성으로 인하여 결합제를 추가적으로 포함하는 비교예 4 및 5는, 실시예 1보다 저하된 용출률을 보였다. 구체적으로 결합제로서 HPC-L 또는 포비돈 K30을 사용하여 제조된 비교예 4 및 5의 습식 과립 정제는 용출 시작 5분후에 30%이하, 10분후에 50%이하의 용출률을 보였다. 이와 비교하여 추가적인 결합제의 사용 없이 습식 과립 공정에 의해 제조된 실시예 1은 용출 시작 5분후에 50% 이상, 10분후에 85%이상의 용출률을 보였다. 빌다글립틴 염산염이 수분과 접촉시 점도가 증가함에 따라 과립의 결합력이 높아지므로 추가로 결합제를 사용하는 비교예 4 및 5는 결합제를 사용하지 않는 실시예 1보다 상대적으로 느린 초반 용출을 보였다.

시험예 10: 과립 생상성 및, 가혹 및 가속 안정성 시험

결합액의 함량이 과립의 성상 및 습식 과립 정제에 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 실시예 5 내지 9에서 얻어진 습식 과립 및 습식 과립 정제에 대하여 생산성을 관찰하고, 시험예 3 또는 시험예 4와 동일한 방식으로 가혹 또는 가속 보관 조건에서 유연물질을 측정하는 시험을 수행하였다. 구체적으로 실시예 5 내지 9에서는 각각 결합액으로서 증류수를 정제 1개당 5 mL, 2 mL, 8 mL, 12 mL, 및 1 mL로 사용하였다.

(1) 과립 생성성 관찰

정제 1개당 결합액으로서 증류수를 2 mL 내지 8 mL로 사용한 실시예 5 내지 7에서는 유동층 조립기에서 적당한 크기의 과립이 생성되었다. 그러나 정제 1개당 결합액으로서 증류수를 2 mL 보다 적은 양으로 사용한 실시예 9에서는 과립이 형성되지 않았고 미분 형태로 존재하여 주성분의 손실률이 높았다. 또한, 정제 1개당 결합액으로서 증류수를 12 mL 사용한 실시예 8은 과립을 형성하기는 하였으나, 과한 물과의 접촉으로 인해 안정성이 저하되었다.

(2) 유연물질 분석

유연물질의 생성 정도를 분석하여 그 결과를 도 21 내지 도 22에 나타내었다. 도 21 내지 도 22에서 보는 바와 같이, 정제 1개당 결합액으로서 증류수를 2 mL 내지 8 mL로 사용한 실시예 5 내지 7과 비교했을 때, 증류수를 12 ml 사용한 실시예 8에서는 가혹 및 가속 보관 조건 모두에서 유연물질의 발생량이 증가함을 확인하였다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (11)

1. 빌다글립틴 염산염 및 희석제를 포함하는 습식 과립을 포함하고,
   상기 희석제는 미결정 셀룰로오스, D-만니톨, 호화 전분, 무수이인산칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이고, 이 때 습식 과립은 무수유당을 포함하지 않으며,
   상기 습식 과립은 결합제를 사용하지 않고 용매로서 물(water)을 사용하여 제조되고,
   상기 빌다글립틴 염산염은 고형제제의 총량을 기준으로 20중량% 내지 40중량%로 포함하고,
   상기 희석제는 고형제제의 총량을 기준으로 30중량% 내지 60중량%로 포함하고,
   상기 물(water)은 고형제제의 총량을 기준으로 1중량% 내지 6중량%로 포함하는 것인 경구용 고형제제.
2. 삭제
3. 삭제
4. 청구항 1에 있어서, 상기 습식 과립은 과립 내부 상 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC) 또는 포비돈을 포함하지 않는 것인 고형제제.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 습식 과립 중에 존재하는 빌다글립틴 염산염의 점도는 25℃, 5% 수용액 조건에서 2 mPas 내지 15mPas인 것인 고형제제.
6. 청구항 1에 있어서, 상기 고형제제는 붕해제, 활택제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것인 고형제제.
7. 삭제
8. 삭제
9. 청구항 1에 있어서, 상기 고형제제는 과립제, 건조시럽제, 정제, 펠렛, 또는 캡슐제인 것인 고형제제.
10. 청구항 1에 있어서, 상기 고형제제는 0.1 N 염산용액 중에서 대한약전의 용출 시험 제2법에 따라 50 rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 빌다글립틴의 용출률이 5분 동안 50% 이상이고, 10분 동안 85% 이상인 것인 고형제제.
11. 빌다글립틴 염산염 및 희석제를 포함하는 혼합물로부터 습식 과립을 제조하는 단계; 및
    상기 습식 과립 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하는 단계를 포함하고,
    상기 희석제는 미결정 셀룰로오스, D-만니톨, 호화 전분, 무수이인산칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이고, 이 때 습식 과립은 무수유당을 포함하지 않으며,
    상기 습식 과립은 결합제를 사용하지 않고 용매로서 물(water)을 사용하여 제조되는 것이고,
    상기 빌다글립틴 염산염은 고형제제의 총량을 기준으로 20중량% 내지 40중량%로 포함하고,
    상기 희석제는 고형제제의 총량을 기준으로 30중량% 내지 60중량%로 포함하고,
    상기 물(water)은 고형제제의 총량을 기준으로 1중량% 내지 6중량%로 포함하는 것인 청구항 1에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.