CN103922986B - 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用。本发明提供了如通式10所示的维他大汀类似物，其中，R1为三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R2为氰基或甲酰胺基。本发明提供的抗糖尿病药物维大列汀及其类似物的制备方法，反应条件温和，副产物少，转化率高，后处理操作简单，产品收率高，纯度好，生产成本低，产业化前景好。本发明提供了制备抗糖尿病药物维大列汀及其类似物的关键中间体N‑取代吡咯烷类化合物1，及其制备方法，该合成方法反应条件温和，原料廉价易得，转化率和收率均较高，成本低，环境友好，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus)是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前，临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物及噻唑烷二酮类药物、α－葡糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用不能完全控制糖化血红蛋白水平，难以维持长期疗效，不能针对病因有效缓解病情，以及存在安全性差、易产生肝毒性、体重增加等诸多问题。
而新近开发上市的二肽基肽酶IV(dipeptidyl－peptidase IV，DPP－IV)抑制剂已经被医学证实是一种新型有效的糖尿病治疗药物。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。
诺华公司研制的维大列汀(vildagliptin，Galvus)是一类取代的吡咯烷类化合物，具有选择性、竞争性、可逆的DPP－IV抑制剂。它通过与DPP一IV结合形成DPP—IV复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-l（胰高血糖素样肽－1）浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。
维大列汀是一类取代的吡咯烷类化合物，其最早公开的制备路线见专利US6166063A1，WO9819998A2以及J.Med.Chem.2003,46,2774-2789。其代表性的合成路线如下所示：
氰基取代的吡咯烷和氯代乙酰氯反应，制备得到氯代酰胺化合物。该氯代物在碱的作用下和金刚烷胺进行烷基化反应，得到目标产物。但是在胺基烷化反应的同时，存在双烷基化的情况，协同产生了双取代的副产物。从化学反应的原理上讲，这种双取代副产物是不可能避免的。
在US2008167479A1中，研究者对胺基取代反应的条件进行了一系列优化，单取代产物和双取代副产物的比例为5:1～40:1，即使最好的选择结果，相关副产物的比例约占2.5%。根据药品相关杂质研究的指导原则，这样的杂质还是会对产品的最终纯化产生负面影响。另一个缺陷是，偶联的操作要求非常严格，局部浓度不均或者有少量残留试剂的存在，均会额外增加双取代副产物的比例，工业放大生产的技术挑战很大。
WO2011101861公开的技术方案如下：
将取代的金刚烷胺进行单烷基化反应，制备得到氨基酸中间体。该中间体和氰基取代的吡咯烷进行缩合，制备产物。同样的问题在于，缩合时，金刚烷胺片段上的胺基会和吡咯烷的胺基产生竞争作用，也会产生部分双取代的副产物。工艺的缺陷导致双取代副产物的不可避免。产品质量和生产效率受到影响。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有维大列汀制备方法中反应副产物多，转化率低，后处理操作繁琐，收率低，产品纯度低等缺陷而提供了维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用。本发明提供的抗糖尿病药物维大列汀及其类似物的制备方法，反应条件温和，副产物少，转化率高，后处理操作简单，产品收率高，纯度好。
本发明提供了如通式10所示的维他大汀类似物，
其中，R1为三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R2为氰基或甲酰胺基。所述的如通式10所示的维他大汀类似物可以用于制备维他大汀。
本发明提供了一种如通式10所示的维大列汀及其类似物的制备方法，其包括以下步骤：将如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物进行脱除胺基保护基的反应，得到维大列汀及其类似物10，即可；
其中，R1为氢、羟基、三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R2为氰基或甲酰胺基（优选氰基）；R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物中R3优选C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基或3-硝基苯甲酰基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物，较佳的为如下所述任一化合物：R1为羟基、R2为氰基、R3为苄基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为苯氧羰基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为3,5-二硝基苯甲酰基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为苄氧羰基；
R1为三氟乙酰氧基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基；
R1为叔丁基二甲硅氧基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基；
或R1为羟基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基。
本发明中，当所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的R2为甲酰胺基时，所述的维大列汀及其类似物10的制备方法优选包括以下步骤：将如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物在脱水剂的作用下进行反应，得到R2为氰基的产物，再进行脱除胺基保护基的反应得到维大列汀及其类似物10即可。
所述的脱水剂可为本领域中发生该类反应的常规脱水剂，优选三氟乙酸酐或三氯氧磷。所述的脱水剂与所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的摩尔比优选1:2～1:10。
本发明中，所述的脱除胺基保护基的反应可以按照本领域中发生该类脱除胺基保护基的反应的常规方法进行。
所述的脱除胺基保护基的反应较佳的为下述任一方法：
方法1：当R3为叔丁氧羰基、苯氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、3,5-二硝基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基或对氯苯甲酰基时，所述的维大列汀及其类似物的制备方法包含下列步骤：在溶剂中，将N-取代吡咯烷类化合物1与酸或碱进行反应，得到维大列汀及其类似物10即可；
方法2：当R3为苄基、对氯苄基、3-甲氧基苄基或苄氧羰基时，所述的维大列汀及其类似物的制备方法包含下列步骤：在溶剂中，将N-取代吡咯烷类化合物1与氢气，在金属催化剂的作用下，进行胺基脱保护反应，得到维大列汀及其类似物10即可。
方法1中，所述的酸为本领域中发生该类反应的常规酸，本发明中特别优选无机酸和/或有机酸，所述的无机酸优选盐酸和/或氢溴酸，进一步优选盐酸；所述的有机酸优选三氟乙酸和/或对甲苯磺酸，进一步优选三氟乙酸。
方法1中，所述的碱为本领域中发生该类反应的常规碱，本发明中特别优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和碳酸钾中的一种或多种，进一步优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。
方法1中，所述的溶剂为本领域中发生该类反应的常规溶剂，本发明中特别优选有机溶剂；所述的有机溶剂优选醇类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选乙醇和/或异丙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
方法1中，所述的N-取代吡咯烷类化合物1与所述的溶剂的质量体积比优选1:2g/mL～1:20g/mL，进一步优选1:2g/mL～1:10g/mL。
方法1中，所述的N-取代吡咯烷类化合物1与所述的酸的摩尔比优选1:1～1:5；
方法1中，所述的反应的温度为本领域中发生该类反应的常规温度，本发明中特别优选20℃～100℃，进一步优选50℃～70℃；
方法1中，所述的反应的进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物1消失为反应的终点，本发明中特别优选反应时间为0.5h～5h，进一步优选1h～3h。
方法2中，所述的溶剂可为本领域中发生该类脱除胺基保护基的反应的常规溶剂。本发明中特别优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选醇类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选乙醇和/或异丙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
方法2中，所述的N-取代吡咯烷类化合物1与所述的溶剂的质量体积比优选1:2g/mL～1:20g/mL，进一步优选1:2g/mL～1:10g/mL。
方法2中，所述的金属催化剂为发生该类脱除胺基保护基的反应的常规金属催化剂，本发明中特别优选钯碳，铂碳、Pd(OH)2和镍中的一种或多种，进一步优选钯碳和/或Pd(OH)2；所述的钯碳优选常规市售可得的质量百分比为2%～25%的钯碳试剂，进一步优选质量百分比为5%～15%的钯碳试剂，再进一步优选质量百分比为10%的钯碳试剂。
方法2中，所述的N-取代吡咯烷类化合物1与所述的金属催化剂的质量比优选2:1～30:1，进一步优选5:1～20:1。
方法2中，所述的脱除胺基保护基的反应的温度为本领域中发生该类反应的常规温度，本发明中特别优选20℃～80℃，进一步优选20℃～40℃。
方法2中，所述的脱除胺基保护基的反应的压力为本领域中发生该类反应的常规压力，本发明中特别优选1atm～5atm，进一步优选1atm～2atm。
方法2中，所述的反应的进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物1消失为反应的终点，本发明中特别优选反应时间为1h～24h，进一步优选2h～10h。
在维大列汀及其类似物10的制备方法中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物可以通过下述方法制得：在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，将化合物3与化合物2进行缩合反应，得到N-取代吡咯烷类化合物1；再按照所述的维大列汀及其类似物的制备方法制得维大列汀及其类似物10即可；
其中，R1为氢、羟基、三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R2为氰基或甲酰胺基（优选氰基）；R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物中R3优选C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基或3-硝基苯甲酰基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物，较佳为如下所述任一化合物：
R1为羟基、R2为氰基、R3为苄基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为苯氧羰基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为3,5-二硝基苯甲酰基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为苄氧羰基；
R1为三氟乙酰氧基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基；
R1为叔丁基二甲硅氧基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基；
或R1为羟基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法，较佳的还可以加入活化剂和/或碱。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的化合物3还可以其盐的形式参与反应。所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，当化合物3的盐参与反应时，优选将化合物3的盐与碱反应后，将其转变为化合物3再进行上述缩合反应制备如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中发生该类缩合反应的常规溶剂，特别优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、丙酮和二氯甲烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的化合物2与溶剂的质量体积比优选1:2g/mL～1:20g/mL，进一步优选1:3g/mL～1:10g/mL。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述化合物3的盐，可为本领域中常规的无机酸或有机酸与化合物3所形成的盐。其中，无机酸与化合物3所形成的盐，本发明中特别优选盐酸盐和/或硫酸盐，进一步优选盐酸盐。其中，有机酸与化合物3所形成的盐，本发明中特别优选醋酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐和苯甲酸盐中的一种或多种，进一步优选三氟醋酸盐和/或甲磺酸盐。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的化合物2与所述的化合物3的摩尔比优选1:0.5～1:2，进一步优选1:0.8～1:1.2。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的缩合剂可为本领域中发生该类缩合反应常规的缩合剂，本发明中特别优选DCC（二环己基碳二亚胺）、EDC（1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺）和CDI（N,N'-羰基二咪唑）中的一种或多种。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的化合物2与所述的缩合剂的摩尔比优选1:0.8～1:2，进一步优选1:1～1:1.5。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域中发生该类反应的常规温度，本发明中特别优选0℃～50℃，进一步优选20℃～40℃。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的反应的进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物2消失为反应的终点，本发明中特别优选反应时间为0.5h～24h，进一步优选2h～6h。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法的较佳的步骤中，所述的活化剂可为本领域中发生该类缩合反应常规的活化剂，本发明中特别优选HOBt（1-羟基苯并三唑）、氯甲酸甲酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸乙酯、二氯亚砜、草酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法的较佳的步骤中，所述的化合物2与所述的活化剂的摩尔比优选1:0.8～1:1.5，进一步优选1:0.9～1:1.1。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法的较佳的步骤中，所述的碱可为本领域中发生该类缩合反应常规的碱，本发明中特别优选有机碱，所述有机碱优选二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU（1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯）、DIPEA（N，N-二异丙基乙胺）和氮甲基吗啉中的一种或多种，进一步优选二异丙基乙基胺。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法的较佳的步骤中，所述的化合物2与碱的摩尔比优选1:1～1:4，进一步优选1:1～1:2。
所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法，当R2为甲酰胺基时，较佳的还包括以下步骤：在脱水剂的作用下，进行脱水反应，得到R2为氰基的产物即可。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述脱水剂可为本领域中发生该类反应的常规脱水剂，本发明中特别优选三氟醋酸酐或三氯氧膦。所述的脱水剂与化合物1的摩尔比优选2:1～10:1。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法，较佳的还包括以下步骤：反应结束后，将混合液倒入氯化铵水溶液或稀盐酸中，萃取，干燥，浓缩，得到N-取代吡咯烷类化合物1即可。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，如通式2所示的化合物可以通过下述方法制得：将化合物6进行水解反应，得到化合物2；再按照所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法制得N-取代吡咯烷类化合物1，再按照所述的维大列汀及其类似物10的制备方法制得维大列汀及其类似物10即可；
其中，R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。
如通式2所示的化合物中R3优选C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
如通式2所示的化合物中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基或3-硝基苯甲酰基；R14为氢或羟基；R15为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
本发明中，所述的如通式2所示的化合物的制备方法，当R14为羟基时，还可以先将化合物6与羟基保护试剂反应，再进行上述的水解反应，得到化合物2。其中所述的羟基保护试剂优选三乙基硅烷或叔丁基二甲基硅烷。
本发明中，所述的如通式2所示的化合物的制备方法，当R14为羟基时，也可以先水解酯基成酸，再与羟基保护试剂反应，得到化合物2。其中所述的羟基保护试剂优选三乙基硅烷、三氟乙酸酐或叔丁基二甲基硅烷。
在制备化合物2的方法中，所述的水解反应可以在溶剂中或无溶剂条件下进行，优选在溶剂中进行，所述的溶剂为本领域中进行该类反应的常规溶剂，优选醚类溶剂和/或醇类溶剂，与碱的水溶液的混合体系；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的醇类溶剂优选乙醇。
在制备化合物2的方法中，所述的碱为本领域中发生该类水解反应的常规碱。本发明中特别优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
在制备化合物2的方法中，所述的化合物6与所述的碱的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选1:2～1:5。
在制备化合物2的方法中，所述的化合物6与溶剂的体积比优选1:5～1:20，进一步优选1:5～1:10。
在制备化合物2的方法中，所述的水解反应的温度为本领域中发生该类水解反应的常规温度，本发明中特别优选20℃～120℃，进一步优选50℃～100℃。
在制备化合物2的方法中，所述的水解反应的进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物6消失为反应的终点，本发明中特别优选反应时间为1h～12h，进一步优选1h～5h。
在制备化合物2的方法中，所述的化合物6可以通过下述方法制得：在溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物5与氨基保护试剂进行反应，得到化合物6；再按照所述的化合物2的制备方法制得化合物2，再按照所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法制得N-取代吡咯烷类化合物1，再按照所述的维大列汀及其类似物10的制备方法制得维大列汀及其类似物10即可；
其中，R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。
化合物6中R3优选C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
化合物6中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基或3-硝基苯甲酰基；R14为氢或羟基；R15为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
在制备化合物6的方法中，当R3为如通式A所示的取代苄基，其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基时；优选采用以下方法：在溶剂中，将化合物5与如式C所示的醛和还原剂进行反应，得到化合物6即可。所述的R3优选为苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基或2,4-二硝基苄基
在制备化合物6的方法中，所述的反应可以在溶剂中或无溶剂条件下进行，优选在溶剂中进行，所述的溶剂为本领域中进行该类反应的常规溶剂，优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选醚类溶剂、酰胺类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在制备化合物6的方法中，所述的化合物5与溶剂的体积质量比优选1:3g/mL～1:20g/mL，进一步优选1:5g/mL～1:10g/mL。
在制备化合物6的方法中，所述的氨基保护试剂为本领域中进行氨基保护反应所用的常规试剂，本发明中特别优选二叔丁基碳酸酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、如通式A所示的取代苄氯或如通式A所示的取代苄溴，或如通式B所示的取代苯甲酰氯；所述的如通式A所示的取代苄氯或如通式A所示的取代苄溴中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。进一步优选苄氯、苄溴、对氯苄溴、3-甲氧基苄溴、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苄酯、苯甲酰氯、3,5-二硝基苯甲酰氯或对氯苯甲酰氯。
在制备化合物6的方法中，所述的碱为本领域中进行胺基保护反应的常规碱，本发明中特别优选无机碱或者有机碱，所述的无机碱优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢化钠和氢化锂中的一种或多种；所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、氮甲基吗啉、DIPEA、DBU和γ-collidine（γ-三甲基吡啶）中的一种或多种。
在制备化合物6的方法中，所述的化合物5与所述的胺基保护试剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:2。
在制备化合物6的方法中，所述的化合物5与所述的碱的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选1:2～1:4。
在制备化合物6的方法中，所述的反应的温度为本领域中发生该类取代反应的常规温度，本发明中特别优选0℃～70℃，进一步优选25℃～50℃。
在制备化合物6的方法中，所述的反应进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物5消失为反应的终点，本发明中特别优选反应时间为1h～24h，进一步优选5h～10h。
在化合物5与如式C所示的醛和还原剂进行的反应中，所述的溶剂为本领域中进行该类反应的常规溶剂，优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃。
在化合物5与如式C所示的醛和还原剂进行的反应中，所述的化合物5与溶剂的体积质量比优选1:3g/mL～1:20g/mL，进一步优选1:5g/mL～1:10g/mL。
在化合物5与如式C所示的醛和还原剂进行的反应中，所述的如式C所示的醛为本领域中进行该类反应所用的常规醛类试剂试剂，本发明中特别优选其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基所示的醛；进一步优选苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、24-二氯苯甲醛或24-二硝基苯甲醛。
在化合物5与如式C所示的醛和还原剂进行的反应中，所述的还原剂为本领域中进行该类反应的常规还原剂，本发明中特别优选四甲基三乙酰氧基硼氢化铵、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
在化合物5与醛和还原剂进行的反应中，所述的化合物5与所述的如式C所示的醛的摩尔比优选1:1～1:3。
在化合物5与如式C所示的醛和还原剂进行的反应中，所述的化合物5与所述的还原剂的摩尔比优选1:2～1:6。
在化合物5与如式C所示的醛和还原剂进行的反应中，所述的反应的温度为本领域中发生该类取代反应的常规温度，本发明中特别优选50℃～100℃，进一步优选65℃～80℃。
在化合物5与如式C所示的醛和还原剂进行的反应中，所述的反应进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物5消失为反应的终点，本发明中特别优选反应时间为1h～6h，进一步优选2h～4h。
在制备化合物6的方法中，所述的化合物5可以通过下述方法制得：在溶剂中，在碱存在的条件下，化合物4与卤代乙酸酯进行取代反应得到化合物5；再按照所述的化合物6的制备方法制得化合物6，再按照所述的化合物2的制备方法制得化合物2，再按照所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法制得N-取代吡咯烷类化合物1，再按照所述的维大列汀及其类似物10的制备方法制得维大列汀及其类似物10即可；
其中R14为氢或羟基；R15为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基；X为F、Cl、Br或I。
在制备化合物5的方法中，所述的取代反应可以在溶剂或无溶剂条件下进行，优选在溶剂存在的条件下进行。
在制备化合物5的方法中，所述的溶剂为本领域中发生该类取代反应的常规溶剂，优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选醚类溶剂和/或酯类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃或甲基叔丁基醚；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物4与溶剂的质量体积比优选1:3g/mL～1:20g/mL，进一步优选1:5g/mL～1:10g/mL。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物4，当R14为氢时是金刚烷胺；当R14为羟基时是羟基金刚烷胺。
在制备化合物5的方法中，所述的卤代乙酸酯为本领域中常规的卤代乙酸酯试剂，本发明中特别优选R15为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；X为F、Cl、Br或I；进一步优选R15为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；X为Cl或Br。
在制备化合物5的方法中，所述的碱为本领域中发生该类取代反应的常规碱，本发明中特别优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和乙醇钠中的一种或多种，进一步优选碳酸钠和/或碳酸钾。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物4与卤代乙酸酯的摩尔比优选1:0.5～1:2。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物4与碱的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选3:5～4:5。
在制备化合物5的方法中，所述的取代反应的温度为本领域中发生该类取代反应的常规温度，本发明中特别优选30℃～70℃，进一步优选40℃～50℃。
在制备化合物5的方法中，所述的取代反应的进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物4消失为反应的终点，本发明种特别优选反应时间为2h～10h，进一步优选4h～8h。
本发明还提供了一种如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法，其包括下列步骤：在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，将化合物3与化合物2进行缩合反应，得到如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物即可；
其中，R1为氢、羟基、三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R2为氰基或甲酰胺基（优选氰基）；R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物中R3优选C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基或3-硝基苯甲酰基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物，较佳的为如下所述任一化合物：
R1为羟基、R2为氰基、R3为苄基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为苯氧羰基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为3,5-二硝基苯甲酰基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为苄氧羰基；
R1为三氟乙酰氧基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基；
R1为叔丁基二甲硅氧基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基；
或R1为羟基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法，较佳的还加入活化剂和/或碱。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的化合物3还可以其盐的形式参与反应。所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，当化合物3的盐参与反应时，优选将化合物3的盐与碱反应后，将其转变为化合物3再进行上述缩合反应制备如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中发生该类缩合反应的常规溶剂，特别优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、丙酮和二氯甲烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的化合物2与溶剂的质量体积比优选1:2g/mL～1:20g/mL，进一步优选1:3g/mL～1:10g/mL。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述化合物3的盐，可为本领域中常规的无机酸或有机酸与化合物3所形成的盐。其中，无机酸与化合物3所形成的盐，本发明中特别优选盐酸盐和/或硫酸盐，进一步优选盐酸盐。其中，有机酸与化合物3所形成的盐，本发明中特别优选醋酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐和苯甲酸盐中的一种或多种，进一步优选三氟醋酸盐和/或甲磺酸盐。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的化合物2与所述的化合物3的摩尔比优选1:0.5～1:2，进一步优选1:0.8～1:1.2。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的缩合剂可为本领域中发生该类缩合反应常规的缩合剂，本发明中特别优选DCC、EDC和CDI中的一种或多种。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的化合物2与所述的缩合剂的摩尔比优选1:0.8～1:2，进一步优选1:1～1:1.5。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域中发生该类反应的常规温度，本发明中特别优选0℃～50℃，进一步优选20℃～40℃。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的反应的进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物2消失为反应的终点，本发明中特别优选反应时间为0.5h～24h，进一步优选2h～6h。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法的较佳的步骤中，所述的活化剂可为本领域中发生该类缩合反应常规的活化剂，本发明中特别优选HOBt、氯甲酸甲酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸乙酯、二氯亚砜、草酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法的较佳的步骤中，所述的化合物2与所述的活化剂的摩尔比优选1:0.8～1:1.5，进一步优选1:0.9～1:1.1。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法的较佳的步骤中，所述的碱可为本领域中发生该类缩合反应常规的碱，本发明中特别优选有机碱，所述有机碱优选二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU（1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯）、DIPEA（N，N-二异丙基乙胺）和氮甲基吗啉中的一种或多种，进一步优选二异丙基乙基胺。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法的较佳的步骤中，所述的化合物2与碱的摩尔比优选1:1～1:4，进一步优选1:1～1:2。
所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法，当R2为甲酰胺基时，较佳的还包括以下步骤：在脱水剂的作用下，进行脱水反应，得到R2为氰基的产物即可。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述脱水剂可为本领域中发生该类反应的常规脱水剂，本发明中特别优选三氟醋酸酐或三氯氧膦。所述的脱水剂与化合物1的摩尔比优选2:1～10:1。
在所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物的制备方法，较佳的还包括以下步骤：反应结束后，将混合液倒入氯化铵水溶液或稀盐酸中，萃取，干燥，浓缩，得到N-取代吡咯烷类化合物1即可。
本发明还提供了一种化合物2制备方法，其包括下列步骤：将化合物6进行水解反应，得到化合物2即可；
其中，R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。
化合物2中R3优选C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
化合物2中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基或3-硝基苯甲酰基；R14为氢或羟基；R15为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
本发明中，所述的如通式2所示的化合物的制备方法，当R14为羟基时，还可以先将化合物6与羟基保护试剂反应，再进行上述的水解反应，得到化合物2。其中所述的羟基保护试剂优选三乙基硅烷或叔丁基二甲基硅烷。
本发明中，所述的如通式2所示的化合物的制备方法，当R14为羟基时，也可以先水解酯基成酸，再与羟基保护试剂反应，得到化合物2。其中所述的羟基保护试剂优选三乙基硅烷、三氟乙酸酐或叔丁基二甲基硅烷。
在制备化合物2的方法中，所述的水解反应可以在溶剂中或无溶剂条件下进行，优选在溶剂中进行，所述的溶剂为本领域中进行该类反应的常规溶剂，优选醚类溶剂和/或醇类溶剂，与碱的水溶液的混合体系；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的醇类溶剂优选乙醇。
在制备化合物2的方法中，所述的碱为本领域中发生该类水解反应的常规碱。本发明中特别优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
在制备化合物2的方法中，所述的化合物6与所述的碱的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选1:2～1:5。
在制备化合物2的方法中，所述的化合物6与溶剂的体积比优选1:5～1:20，进一步优选1:5～1:10。
在制备化合物2的方法中，所述的水解反应的温度为本领域中发生该类水解反应的常规温度，本发明中特别优选20℃～120℃，进一步优选50℃～100℃。
在制备化合物2的方法中，所述的水解反应的进程可以按照本领域中的常规方法（如TLC）来监控，以化合物6消失为反应的终点，本发明中特别优选反应时间为1h～12h，进一步优选1h～5h。
其中，化合物3可以按照专利WO2011101861A1中报道的方法制备。
本发明提供了如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物，
其中，R1为氢、羟基、三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R2为氰基或甲酰胺基（优选氰基）；R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物中R3优选C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基或3-硝基苯甲酰基。
本发明中，所述的如通式1所示的N-取代吡咯烷类化合物，最佳为如下所述任一化合物：R1为羟基、R2为氰基、R3为苄基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为苯氧羰基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为3,5-二硝基苯甲酰基；
R1为羟基、R2为氰基、R3为苄氧羰基；
R1为三氟乙酰氧基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基；
R1为叔丁基二甲硅氧基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基；
或R1为羟基、R2为氰基、R3为叔丁氧羰基。
本发明还提供了一种如通式2所示的化合物，
其中，R1为氢、羟基、三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；当R1为氢时，R3不为苄氧羰基。
本发明中，所述的如通式2所示的化合物中R3优选为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
本发明中，所述的如通式2所示的化合物中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基或3,5-二硝基苯甲酰基；当R1为氢时，R3不为苄氧羰基。
本发明中，所述的如通式2所示的化合物，较佳为如下所述任一化合物：
R1为羟基、R3为苄基；
R1为羟基、R3为苯氧羰基；
R1为羟基、R3为3,5-二硝基苯甲酰基；
R1为羟基、R3为苄氧羰基；
R1为羟基、R3为叔丁氧羰基；
R1为氢、R3为3,5-二硝基苯甲酰基；
R1为氢、R3为苄基；
R1为氢、R3为苯氧羰基；
或R1为氢、R3为叔丁氧羰基。
本发明还提供了如式6所示的化合物，
其中，R3为C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素、甲氧基或硝基。
化合物6中R3优选C1-4的烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、如通式A所示的取代苄基，或如通式B所示的取代苯甲酰基；所述的如通式A所示的取代苄基中R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、卤素或硝基；所述的如通式B所示的取代苯甲酰基中R9、R10、R11、R12和R13各自独立的为氢、卤素或硝基。
化合物6中R3进一步优选为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基或3-硝基苯甲酰基；R14为氢或羟基；R15为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明提供了维大列汀及其类似物的制备方法。本发明的制备方法，反应条件温和，副产物少，转化率高，后处理操作简单，产品收率高，纯度好，生产成本低，产业化前景好。
2、本发明提供了制备抗糖尿病药物维大列汀及其类似物的关键中间体N-取代吡咯烷类化合物1，及其制备方法，该合成方法反应条件温和，原料廉价易得，转化率和收率均较高，成本低，环境友好，适合于工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
所用试剂均为分析纯(AR)试剂，没有经过进一步的纯化。核磁共振波谱仪为Bruker AMX-300/400，氘代溶剂为CDCl3，内标为TMS。维大列汀产物的手性测试液相条件为：大赛璐IC手性柱（250mmX4.6mm，5μm），检测波段210nm，流动相乙醇：二乙胺=100:0.1，流速0.5ml/min；柱温箱35℃。
化合物1,2,3,10的通式如下：
实施例1N-Boc保护的氨基酸片段2a的制备
称取羟基金刚烷胺50.0g，悬浮在700ml乙酸乙酯中，机械搅拌下加入55.3g溴乙酸乙酯，冰浴冷却，分批加入68.5g无水K2CO3粉末。半小时后升温到45℃，反应5小时后，TLC检测，基本反应完全。反应混合物冷却至室温，过滤除掉大部分固体，用2N的稀盐酸调节pH值3～4，分去有机相，水相再用2N的NaOH调节pH值为10，用乙酸乙酯200mL×3萃取产物。无水硫酸钠干燥，浓缩，得到49.2g油状产物5a（R14为羟基，R15为乙基），收率65%。
取40g上述油状物，溶解在300ml四氢呋喃和60ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入58.2g碳酸钾粉末，再加入二叔丁基碳酸酯62.6g，45℃反应过夜。将体系冷至室温，过滤。滤液加入300ml乙酸乙酯，依次用1N的稀盐酸200ml洗涤一次，5%的NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥后脱溶，残余物过柱纯化，得到51.4g化合物6a（R3为叔丁氧羰基，R14为羟基，R15为乙基），收率90.2%。
取上述产物50.0g溶解在200ml四氢呋喃中，加入18gLiOH·H2O的水溶液300ml，混合相搅拌回流反应5小时，TLC显示反应完全。混合物冷却至室温，用2N的新盐酸调节PH值等于4，分液。有机相干燥脱溶得粗品。冷却后变成固体。捣碎固体，用50ml石油醚打浆半小时，过滤得到44.2g白色固体产物2a（R3为叔丁氧羰基，R14为羟基），收率96%，HPLC纯度97.1%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:4.10(2H,s),2.30(2H,s),2.13(2H,m),2.06(4H,m),1.70(4H,m),1.54(2H,m),1.47(9H,s)。
实施例2N-Boc保护的氨基酸片段2b’的制备
称取金刚烷胺50.0g，悬浮在700mL乙酸乙酯中，机械搅拌下加入55.3g溴乙酸乙酯，冰浴冷却，分批加入68.5g无水K2CO3粉末。半小时后升温到45℃反应，5小时后，TLC检测，基本反应完全。冷却反应混合物至室温，过滤除掉大部分固体，用2N的稀盐酸调节pH值3-4，分去有机相，水相再用2N的NaOH调节pH值为10，用乙酸乙酯200mL×3萃取产物。无水硫酸钠干燥，浓缩，得到55.0g油状产物5b（R14为氢，R15为乙基），收率70%。
取50g上述油状物，溶解在400ml四氢呋喃和70ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入72.5g碳酸钾粉末，再加入二叔丁基碳酸酯78.3g，45℃反应过夜。将体系冷至室温，过滤。滤液加入400ml乙酸乙酯，依次用2N的稀盐酸200ml洗涤一次，5%的NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥后脱溶，残余物过柱纯化，得到65.5g化合物6b（R3为叔丁氧羰基，R14为氢，R15为乙基），收率92.0%。
取上述产物5.0g溶解在20ml四氢呋喃中，加入2.3g的LiOH·H2O的水溶液40ml，混合相搅拌回流反应5小时，TLC显示反应完全。混合物冷却至室温，用2N的稀盐酸调节pH值等于4，分液。有机相干燥脱溶得粗品。冷却后变成固体。捣碎固体，用20ml石油醚打浆半小时，过滤得到白色固体产物2a（R3为叔丁氧羰基，R14为羟基）4.52g，收率98%，HPLC纯度97.6%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:4.06(2H,s),2.29(2H,s),2.15(3H,s),2.05(4H,m),1.70(4H,m),1.54(2H,m),1.46(9H,s).
实施例3N-Cbz保护的氨基酸片段2c的制备
称取5.0g化合物5a（R14为羟基，R15为乙基），溶解在40ml无水四氢呋喃中，冰浴下依次加入二异丙基乙基胺（5.1g,2eq.）和氯甲酸苄酯（5.05g,1.5eq），半小时后升室温搅拌反应3.5小时，TLC检测原料转化完全。体系用100mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵溶液，饱和氯化钠溶液洗涤一次。无水硫酸钠干燥后脱溶，得到化合物6c（R3为苄氧羰基，R14为羟基，R15为乙基），不进行纯化，直接用于下一步反应。
将上述中间体6c（R3为苄氧羰基，R14为羟基，R15为乙基）溶解在50mL四氢呋喃中，加入2.49g，3eq.LiOH·H2O的水溶液50ml，混合相剧烈搅拌，60度反应4小时，TLC显示反应完全。混合物冷却至室温，用2N的冰冷的稀盐酸调节pH值等于4，分液。水相用乙酸乙酯萃取50ml×2。有机相干燥脱溶得粗品。冷却后变成固体。捣碎固体，用20ml石油醚打浆半小时，过滤得到6.25g白色固体产物2c（R3为苄氧羰基，R14为羟基），收率88%，HPLC纯度95%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:7.45-7.25(5H,m),5.11(2H,dd,J=12Hz),4.15(2H,s),2.30-2.02(8H,m),1.75-1.64(4H,m),1.60-1.41(2H,m).
实施例4N-Bn保护的氨基酸片段2d的制备
称取2.0g化合物5a（R14为羟基，R15为乙基），溶解在10mL四氢呋喃中，冰水浴冷却，滴加1.52g，0.9eq的溴苄，室温搅拌反应10小时，后处理，过柱纯化得到氮苄基保护的中间体6d（R3为苄基，R14为羟基，R15为乙基）2.02g，收率83%。
将上述中间体溶解在15ml四氢呋喃中，加入30%的NaOH溶液15ml，混合相剧烈搅拌，80度反应6小时，TLC显示反应完全。混合物冷却至室温，用2N的稀盐酸调节pH值等于5，分液。水相用乙酸乙酯萃取30ml×3。有机相干燥脱溶得粗品。柱层析纯化得产物2d（R3为苄基，R14为羟基）1.77g，收率95.6%，HPLC纯度94%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:7.42(2H,m),7.32-7.28(2H,m),7.21(1H,m),3.98(2H,s),3.40(2H,s),2.30(2H,s),1.79(2H,s),1.74(4H,m),1.66(3H,m),1.53-1.48(3H,m).
实施例5N-Bn保护的氨基酸片段2d的制备
称取4.0g化合物5a（R14为羟基，R15为乙基），溶解在40ml无水四氢呋喃中，加入2.0g苯甲醛和10g三乙酰氧基硼氢化钠，回流反应3小时。体系用50ml乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵溶液，饱和氯化钠溶液洗涤一次。无水硫酸钠干燥后脱溶，残余物直接用于下一步反应。
将上述中间体6d（R3为苄基，R14为羟基，R15为乙基）溶解在40mL四氢呋喃中，加入3.31g，5eq.LiOH·H2O的水溶液50mL，混合相剧烈搅拌，45度反应5小时，TLC显示反应完全。混合物冷却至室温，用2N的稀盐酸调节pH值等于4，分液。水相用乙酸乙酯萃取50ml×2。有机相干燥脱溶得粗品。趁热加入20ml石油醚，析出固体，打浆半小时，过滤得到4.07g产物2d（R3为苄基，R14为羟基），收率87%，HPLC纯度93.7%。
1HNMR数据同实施例4。
实施例6N-Boc-O-TBDMS保护的氨基酸片段2e的制备
称取1.0g化合物6a（R3为叔丁氧羰基，R14为羟基，R15为乙基），溶解在6mL无水二氯甲烷中，冰浴下依次加入咪唑（0.385g,2eq）和叔丁基二甲基氯硅烷（0.64g，1.5eq），搅拌反应0.5小时，TLC检测原料转化完全。体系用20ml石油醚稀释，依次用饱和氯化铵溶液，饱和氯化钠溶液洗涤一次。无水硫酸钠干燥后脱溶，残余物直接用于下一步反应。
将上述中间体溶解在10ml四氢呋喃中，加入0.24g LiOH·H2O的水溶液5mL，混合相剧烈搅拌，40度反应24小时，TLC显示反应完全。混合物冷却至室温，用2N的稀盐酸调节pH值等于5，分液。水相用乙酸乙酯萃取20ml×2。有机相干燥脱溶得油状物粗品。柱层析纯化得到淡黄色油状物2e（R3为叔丁氧羰基，R14为叔丁基二甲基硅氧基）1.12g，收率90%，HPLC纯度98.2%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:4.00(2H,s),2.27(2H,s),2.08-2.03(6H,m),1.75-1.44(6H,m),1.43(9H,s),0.94(9H,s),0.30(3H,s),0.29(3H,s).
实施例7N-3,5-二硝基苯甲酰基保护的氨基酸片段2f的制备
称取原料5a（R14为羟基，R15为乙基）2.0g溶解在20mL四氢呋喃中，加入0.40gLiOH.H2O的水溶液10ml，混合相剧烈搅拌，60度反应4小时，TLC显示反应完全。混合物冷却至室温，用2N的冰冷的稀盐酸调节pH值等于6-7，分液。水相用乙酸乙酯萃取50ml×2。有机相干燥脱溶得粗品。
上述中间体溶解在10ml无水二氯甲烷中，冰浴冷却，先加入三乙胺（0.88g，1.1eq）,再分批加入3,5-二硝基苯甲酰氯（1.63g，0.90eq）,升室温反应2小时。加入NH4Cl溶液终止反应，稀醋酸调pH值5-6，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩蒸干。过柱纯化得到目标产物1.95g，收率66%，HPLC纯度92%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:9.00(1H,m),8.60-8.40(2H,m),4.05(2H,m),2.30-2.05(8H,m),1.70-1.43(6H,m).
实施例8由Boc保护中间体1a（R1为羟基，R2为氰基，R3为叔丁氧羰基）制备化合物10a（R1为羟基，R2为氰基，R3为氢）
取用一500mL的三口烧瓶，装备温度计，恒压滴液漏斗，和磁力搅拌。准确称量Boc保护的氨基酸15.0g(0.046mol)，（S）-2-甲酰胺基吡咯5.79g（手性纯度ee=99%,即S构型：R构型=99.5:0.5），HOBt9.33g和EDC13.2g，一并加入氮气氛围下的反应瓶中，加入60mL无水乙腈，搅拌，控制温度不超过25℃，滴加5.91g二异丙基乙基胺和20mL的乙酸乙酯溶液。滴加后期，利用反应热将内温提升到40℃并保温反应3小时TLC检测，原料转化完全，生成低极性的产物斑点。向混合物中加入400ml饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取液。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸干，超重。
取部分粗品柱层析纯化或者乙酸乙酯/正己烷体系结晶纯化得到化合物1a’’。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:7.07(1H,s),5.26(1H,s),4.61(1H,m),4.07(1H,dd,J=28Hz，13Hz),3.64(1H,m),3.41(1H,m),2.39(1H,m),2.28(2H,s),2.20-2.01(8H,m),1.90(1H,m),1.70-1.47(7H,m),1.45(9H,s).
上述偶联粗品(理论0.046mol)溶解在300mL无水THF中，氮气保护下冷却到0℃，加入吡啶18.7mL，5.0equiv)，控制内温不超过5℃，滴加三氟醋酸酐16.4ml，搅拌反应1小时，TLC检测原料反应完全，减压脱溶。
取部分粗品过柱纯化得到如式1a’所示的三氟乙酰酯中间体。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:4.76(5/6H,m),4.70(1/6H,m),4.04(2H,m),3.65(1H,m),3.46(1H,m),2.66(2H,m),2.37(2H,s),2.35-2.04(10H,m),1.95(2H,m),1.59(2H,m),1.45(9H,s).（构象异构体（rotamers）的比例约为1:5）
残余物用甲醇200ml溶解，加入10%的K2CO3，室温搅拌1h补加200ml水，乙酸乙酯萃取产物，1N的稀盐酸洗涤一次，NaHCO3洗涤一次。浓干，乙酸乙酯石油醚体系结晶纯化，得到白色固体产物1a（R1为羟基，R2为氰基，R3为叔丁氧羰基）15.6g，两步收率84%，HPLC纯度97.9%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:4.79(5/6H,m),4.77(1/6H,m),4.20-4.00(2H,m),3.63(1H,m),3.46(1H,m),2.28-2.01(12H,m),1.71-1.47(7H,m),1.45(9H,s).（构象异构体的比例约为1:5）
称取上述固体8.0g，悬浮在16ml异丙醇和16ml水中，加入0.5ml35%的浓盐酸。油浴加入到65℃，再滴加2.3ml浓盐酸，固体渐渐完全消失，体系澄清。TLC跟踪，1h后原料反应完全。体系冷室温，加入160ml水，冰浴控温不超过20℃，用2N的NaOH溶液调pH值约为9，后期用Na2CO3溶液调节pH值。二氯甲烷萃取3次，合并有机相，水洗，干燥浓缩，残余物加入16ml乙酸乙酯，析出固体，再加入32ml正己烷，冷却后过滤，得到白色固体产物10a（R1为羟基，R2为氰基，R3为氢）5.12g，结晶收率85%。HPLC纯度98.8%，不存在二取代杂质，也没有明显的其它相关杂质。手性HPLC纯度S构型：R构型=99.8:0.2。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ：4.86（1/6H,d,J=5.6Hz）,4.77(5/6H,d,J=5.6Hz),3.74-3.56(1H,m),3.54-3.40(3H,m),2.48-2.03(6H,m),1.90-1.51(15H,m).（构象异构体的比例约为1:5）
实施例9无羟基Boc保护中间体1b（R1为氢，R2为氰基，R3为叔丁氧羰基）制备化合物10b（R1为氢，R2为氰基，R3为氢）.
取用一100mL的三口烧瓶，装备温度计，恒压滴液漏斗，和磁力搅拌。准确称量Boc保护的氨基酸0.50g，（S）-2-氰基吡咯0.18g（e.e%=99%），HOBt0.31g和DCC0.47g，一并加入氮气氛围下的反应瓶中，加入15mL无水乙腈，搅拌，升温到40℃反应2小时TLC检测，原料转化完全。向混合物中加入30ml饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取液。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸干，超重。乙酸乙酯结晶纯化，得到白色固体产物1b。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:4.80(5/6H,d,J=7Hz),4.75(1/6H,d,J=7Hz),4.20-4.00(2H,m),3.64(1H,m),3.48(1H,m),2.35-2.03(12H,m),1.75-1.60(7H,m),1.47(9H,s).（构象异构体的比例约为1:5）
上述粗品悬浮在5ml异丙醇和5ml水中，加入0.2ml35%的浓盐酸。油浴加入到65℃，再滴加0.6ml浓盐酸，体系变澄清。0.5h后反应完全。体系冷室温，加入20ml水，冰浴控温不超过20℃，用2N的NaOH溶液调pH值约为9，后期用Na2CO3溶液调节pH值。二氯甲烷萃取3次，合并有机相，水洗，干燥浓缩，残余物加入5ml乙酸乙酯，析出固体，再加入10ml正己烷，冷却后过滤，得到白色固体产物10a（R1为氢，R2为氰基，R3为氢）0.33g，结晶收率74%，HPLC纯度99.4%。手性HPLC纯度S构型：R构型=99.7:0.3。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ：4.97（1/6H,d,J=6.0Hz）,4.78(5/6H,d,J=6.0Hz),3.75-3.60(1H,m),3.60-3.38(3H,m),2.45-2.15(4H,m),2.09(3H,s),1.78(2H,s),1.75-1.51(12H,m).（构象异构体的比例约为1:5）
实施例10由Cbz保护中间体1c（R1为羟基，R2为氰基，R3为苄氧羰基）制备化合物10a（R1为羟基，R2为氰基，R3为氢）。
取用一100mL的三口烧瓶，装备温度计，恒压滴液漏斗，和磁力搅拌。准确称量Cbz保护的氨基酸2c3.30g，（S）-2-甲酰胺基吡咯盐酸盐1.34g(ee=98.9%)，HOBt1.86g和EDC2.64g，一并加入氮气氛围下的反应瓶中，加入30mL无水乙腈，搅拌，控制悬浮体系稳定不超过25℃，滴加1.8g二异丙基乙基胺和15mL的乙酸乙酯溶液。滴毕升温到40℃反应3小时TLC检测，原料转化完全，生成低极性的产物斑点。
向混合物中加入60ml饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取液。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸干，超重。
上述偶联粗品化合物溶解在30mL无水吡啶中，加入咪唑1.21g，氮气保护下冷却到-30℃，滴加三氯氧磷3.3ml，保温反应1小时。将反应混合物滴加到冰水中终止反应，稀盐酸调pH值6～8，乙酸乙酯萃取物料。有机相用NH4Cl洗涤一次，NaHCO3洗涤一次。浓干，乙酸乙酯石油醚体系结晶纯化，得到白色固体产物化合物1c（R1为羟基，R2为氰基，R3为苄氧羰基）3.25g，两步收率81%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:4.80(5/6H,d,J=7Hz),4.75(1/6H,d,J=7Hz),4.20-4.00(2H,m),3.64(1H,m),3.48(1H,m),2.35-2.03(12H,m),1.75-1.60(7H,m),1.47(9H,s).（构象异构体的比例约为1:5）
称取上述固体2.0g，溶解在30ml乙酸乙酯中，加入0.2g10%的Pd-C催化剂，常温常压氢化反应，TLC检测原料反应完全后，过滤催化剂，乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩蒸干得到粘状固体。乙酸乙酯正己烷混合体系结晶得到白色固体产物10a（R1为羟基，R2为氰基，R3为氢）1.26g。结晶收率91%，HPLC纯度98.9%。手性HPLC纯度S构型：R构型=99.5:0.5。
1HNMR数据同实施例9。
实施例11由Bn保护中间体1d（R1为羟基，R2为氰基，R3为苄基）制备化合物10a.
取用一100mL的三口烧瓶，装备温度计，恒压滴液漏斗，和磁力搅拌。准确称量Bn保护的氨基酸2.90g，（S）-2-甲酰胺基吡咯1.20g(ee=99%)，HOBt1.92g和EDC2.70g，一并加入氮气氛围下的反应瓶中，加入20mL无水乙腈，搅拌，控制悬浮体系稳定不超过25℃。滴毕升温45℃反应4小时TLC检测，原料转化完全，生成低极性的产物斑点。
向混合物中加入40ml饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取液。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸干，超重。
上述偶联粗品溶解在30mL无水THF中，氮气保护下冷却到0℃，加入吡啶3.6mL，约5.0equiv)，控制内温不超过5℃，滴加三氟醋酸酐3.3ml，搅拌反应1小时，TLC检测原料反应完全，减压脱溶。
残余物用甲醇30ml溶解，加入10%的K2CO3，室温搅拌1h补加60mL水，乙酸乙酯萃取产物，1N的稀盐酸洗涤一次，NaHCO3洗涤一次。浓干，得到淡黄色粘状物1d（R1为羟基，R2为氰基，R3为苄基）2.82g，两步收率78%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:7.35-7.26(4H,m),7.25-7.20(1H,m),5.17(1H,d,J=7.6Hz),4.05-3.95(1H,m),3.72(1H,d,J=15Hz),3.56(1H,d,J=15Hz),3.50-3.20(3H,m)，2.39-2.33(2H,m)，2.15-1.45(17H,m).
称取上述产物2.0g，溶解在20ml乙酸乙酯中，加入0.2g10%的Pd-C催化剂，常温常压氢化反应16小时。过滤催化剂，乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩蒸干得到粘状固体产物10a（R1为羟基，R2为氰基，R3为氢）1.43g，收率93%，HPLC纯度98.1%。手性HPLC纯度S构型：R构型=99.6:0.4。
1HNMR数据同实施例9。
实施例12由3,5-二硝基苯甲酰基保护的中间体1f（R1为羟基，R2为氰基，R3为3,5-二硝基苯甲酰基）制备化合物10a（R1为羟基，R2为氰基，R3为氢）。
取用一100mL的三口烧瓶，装备温度计，恒压滴液漏斗，和磁力搅拌。准确称量3,5-二硝基苯甲酰基保护的氨基酸0.55g，（S）-2-氰基吡咯0.18g(ee=99%)，HOBt0.31g和DCC0.47g，一并加入氮气氛围下的反应瓶中，加入15mL无水乙腈，搅拌，控制温度不超过25℃。滴毕升温到40℃反应2小时TLC检测，原料转化完全。向混合物中加入30mL饱和NH4Cl溶液，二氯甲烷（含少量甲醇）萃取液。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸干，得到灰白色固体。
1HNMR（300MHz,CDCl3+CD3OD）δ:8.92（1H,t,J=2Hz）,8.55(1.5H,d,J=2Hz),8.47(0.5H,d,J=2Hz),4.65(5/6H,m),4.46(1/6H,m),4.05-3.85(2H,m),3.41(1H,m),3.17(1H,m),2.30-2.03(12H,m),1.70-1.40(7H,m).（构象异构体（rotamers）的比例约为1:5）
上述中间体溶解在5mL无水甲醇中，加入100mg无水碳酸钾粉末，室温搅拌反应半小时，原料转化完全。加入水和乙酸乙酯，分液，水相萃取2-3次。有机相合并干燥，浓缩得到浅紫色固体。产物用活性碳脱色后，重结晶纯化，得到白色的固体350mg，两步收率87.5%。HPLC纯度97.7%。手性HPLC纯度S构型：R构型=99.4:0.6。
1HNMR数据同实施例9。
实施例13
取100mL的三口烧瓶，装备温度计，恒压滴液漏斗，和磁力搅拌。准确称量TBDMS和Boc双保护的氨基酸2e0.60g，（S）-2-氰基吡咯0.18g(ee=99%)，HOBt0.31g和DCC0.47g，一并加入氮气氛围下的反应瓶中，加入15mL无水乙腈。升温到40℃反应2小时TLC检测，原料转化完全。向混合物中加入30ml饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取液。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸干，柱层析纯化，得到白色粘状物0.62g，收率93%。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ:4.75(5/6H,m),4.68(1/6H,m),4.18-4.02(2H,m),3.62(1H,m),3.47(1H,m),2.30-2.01(12H,m),1.71-1.45(6H,m),1.44(9H,s),0.92(9H,s),0.30(6H,s).（构象异构体的比例约为1:5）
取上述粘状物200mg溶于3ml二氯甲烷中，冰浴下滴加0.3ml三氟醋酸，自然升室温反应5小时，原料点完全消失。冰浴控温不超过20℃，用2N的NaOH溶液调pH值约为9，后期用Na2CO3溶液调节pH值。二氯甲烷萃取3次，合并有机相，水洗，干燥浓缩得到109mg白色粉末状固体10a（R1为氢，R2为氰基，R3为氢）109mg，收率93%，HPLC纯度98.6%。手性HPLC纯度S构型：R构型=99.7:0.3。
1HNMR数据同实施例9。
Claims (41)
1.一种如通式10所示的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，将化合物2与(S)-2-氰基吡咯烷进行缩合反应，得到N-取代-2-氰基吡咯烷类化合物；再将其进行脱除胺基保护基的反应，得到维大列汀及其类似物10，即可；
或者，在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，将化合物2与(S)-2-氨甲酰基吡咯烷进行缩合反应，得到N-取代-2-氨甲酰基吡咯烷类化合物；将所述的N-取代-2-氨甲酰基吡咯烷类化合物在脱水剂的作用下进行反应，得到相应的N-取代-2-氰基吡咯烷类化合物，再进行脱除胺基保护基的反应得到维大列汀及其类似物10即可；所述的脱水剂为三氟乙酸酐或三氯氧磷；
所述的缩合反应中，还加入活化剂和/或碱；所述的缩合剂为DCC、EDC和CDI中的一种或多种；所述的活化剂为HOBt、氯甲酸甲酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸乙酯、二氯亚砜、草酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述的碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU、DIPEA和氮甲基吗啉中的一种或多种；
其中，R1为羟基、三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R3为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、3-甲氧基苄基或苯甲酰基。
2.如权利要求1所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：所述的N-取代-2-氰基吡咯烷类化合物，为如下所述任一化合物：
R1为羟基、R3为苄基；
R1为羟基、R3为苯氧羰基；
R1为羟基、R3为3,5-二硝基苯甲酰基；
R1为羟基、R3为苄氧羰基；
R1为三氟乙酰氧基、R3为叔丁氧羰基；
R1为叔丁基二甲硅氧基、R3为叔丁氧羰基；
或R1为羟基、R3为叔丁氧羰基。
3.如权利要求1所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：所述的脱除胺基保护基的反应为下述任一方法：
方法1：当R3为叔丁氧羰基、苯氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、3,5-二硝基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基或对氯苯甲酰基时，所述的维大列汀及其类似物的制备方法包含下列步骤：在溶剂中，将N-取代-2-氰基吡咯烷类化合物与酸或碱进行反应，得到维大列汀及其类似物10即可；
方法2：当R3为苄基、对氯苄基、3-甲氧基苄基、苄氧羰基时，所述的维大列汀及其类似物的制备方法包含下列步骤：在溶剂中，将N-取代-2-氰基吡咯烷类化合物与氢气，在金属催化剂的作用下，进行胺基脱保护反应，得到维大列汀及其类似物10即可。
4.如权利要求3所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：方法1中，所述的酸为无机酸和/或有机酸；所述的无机酸为盐酸和/或氢溴酸；所述的有机酸为三氟乙酸和/或对甲苯磺酸。
5.如权利要求3所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
方法1中，所述的碱为无机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和碳酸钾中的一种或多种。
6.如权利要求3所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：方法1中，所述的溶剂为有机溶剂，所述的有机溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
7.如权利要求3所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：方法1中，所述的反应的温度为20℃～100℃。
8.如权利要求3所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
方法2中，所述的溶剂为有机溶剂，所述的有机溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
9.如权利要求3所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
方法2中，所述的金属催化剂为钯碳，铂碳、Pd(OH)2和镍中的一种或多种。
10.如权利要求3所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
方法2中，所述的脱除胺基保护基的反应的温度为20℃～80℃。
11.如权利要求3所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
方法2中，所述的脱除胺基保护基的反应的压力为1atm～5atm。
12.如权利要求7所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：方法1中，所述的反应的温度为50℃～70℃。
13.如权利要求10所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：方法2中，所述的脱除胺基保护基的反应的温度为20℃～40℃。
14.如权利要求11所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：方法2中，所述的脱除胺基保护基的反应的压力为1atm～2atm。
15.如权利要求1所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
所述的缩合反应中，所述的(S)-2-氰基吡咯烷或(S)-2-氨甲酰基吡咯烷以其盐的形式参与反应，当以(S)-2-氰基吡咯烷或(S)-2-氨甲酰基吡咯烷的盐参与反应时，将(S)-2-氰基吡咯烷或(S)-2-氨甲酰基吡咯烷的盐与碱反应后，将其转变为(S)-2-氰基吡咯烷或(S)-2-氨甲酰基吡咯烷再进行上述缩合反应。
16.如权利要求1所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
在所述的缩合反应中，所述的溶剂为有机溶剂，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、丙酮和二氯甲烷中的一种或多种。
17.如权利要求1所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
在所述的缩合反应中，所述(S)-2-氰基吡咯烷或(S)-2-氨甲酰基吡咯烷的盐为无机酸或有机酸与(S)-2-氰基吡咯烷或(S)-2-氨甲酰基吡咯烷所形成的盐，无机酸与(S)-2-氰基吡咯烷或(S)-2-氨甲酰基吡咯烷所形成的盐为盐酸盐和/或硫酸盐；有机酸与(S)-2-氰基吡咯烷或(S)-2-氨甲酰基吡咯烷所形成的盐为醋酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐和苯甲酸盐中的一种或多种。
18.如权利要求1所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在所述的缩合反应中，所述的反应的温度为0℃～50℃。
19.如权利要求18所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在所述的缩合反应中，所述的反应的温度为20℃～40℃。
20.如权利要求15～19任一项所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在所述的缩合反应中，如通式2所示的化合物通过下述方法制得：将化合物6进行水解反应，得到所述的化合物2；
其中，R15为甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基；R1和R3如权利要求1或2所述。
21.如权利要求20所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：所述的如通式2所示的化合物的制备方法，当R1为羟基时，先将化合物6与羟基保护试剂反应，再进行上述的水解反应，得到化合物2；或者，当R1为羟基时，先水解酯基成酸，再与羟基保护试剂反应，得到化合物2。
22.如权利要求21所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：所述的先将化合物6与羟基保护试剂反应中所述的羟基保护试剂为三乙基硅烷或叔丁基二甲基硅烷；所述的先水解酯基成酸，再与羟基保护试剂反应中所述的羟基保护试剂为三乙基硅烷、三氟乙酸酐或叔丁基二甲基硅烷。
23.如权利要求21所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物2的方法中，所述的水解反应的溶剂为醚类溶剂和/或醇类溶剂，与碱的水溶液的混合体系；所述的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的醇类溶剂为乙醇。
24.如权利要求21所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物2的方法中，所述的碱为无机碱；所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
25.如权利要求21所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物2的方法中，所述的水解反应的温度为20℃～120℃。
26.如权利要求25所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物2的方法中，所述的水解反应的温度为50℃～100℃。
27.如权利要求21所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物2的方法中，所述的化合物6通过下述方法制得：在溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物5与氨基保护试剂进行反应，得到所述的化合物6；
28.如权利要求27所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物6的方法中，所述的反应的溶剂为有机溶剂；所述的有机溶剂为醚类溶剂、酰胺类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
29.如权利要求27所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物6的方法中，所述的氨基保护试剂为苄氯、苄溴、对氯苄溴、3-甲氧基苄溴、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苄酯、苯甲酰氯、3,5-二硝基苯甲酰氯或对氯苯甲酰氯。
30.如权利要求27所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：
在制备化合物6的方法中，所述的碱为无机碱或者有机碱；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢化钠和氢化锂中的一种或多种；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、氮甲基吗啉、DIPEA、DBU和γ-三甲基吡啶中的一种或多种。
31.如权利要求27所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物6的方法中，所述的反应的温度为0℃～70℃。
32.如权利要求31所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物6的方法中，所述的反应的温度为25℃～50℃。
33.如权利要求28～31任一项所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物6的方法中，当R3为苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2,4-二氯苄基或2,4-二硝基苄基时；所述的制备化合物6的方法包括下列步骤：在溶剂中，将化合物5与醛C和还原剂进行反应，得到化合物6即可；
其中，所述的醛C化合物中，所述的R4、R5、R6、R7和R8均为氢；
或，所述的R4、R5、R7和R8均为氢，R6为氯；
或，所述的R4、R5、R7和R8均为氢，R6为溴；
或，所述的R5、R7和R8均为氢，R4和R6为氯；
或，所述的R5、R7和R8均为氢，R4和R6为硝基。
34.如权利要求33所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在化合物5与醛C和还原剂进行反应中，所述的溶剂为有机溶剂；所述的有机溶剂为醚类溶剂；所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃。
35.如权利要求33所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在化合物5与醛C和还原剂进行的反应中，所述的醛为苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛或2,4-二硝基苯甲醛。
36.如权利要求33所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在化合物5与醛C和还原剂进行的反应中，所述的还原剂为四甲基三乙酰氧基硼氢化铵、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
37.如权利要求33所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在化合物5与醛C和还原剂进行的反应中，所述的反应的温度为50℃～100℃。
38.如权利要求37所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在化合物5与醛C和还原剂进行的反应中，所述的反应的温度为65℃～80℃。
39.如权利要求33所述的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于：在制备化合物6的方法中，所述的化合物5通过下述方法制得：在溶剂中，在碱存在的条件下，化合物4与卤代乙酸酯进行取代反应得到所述的化合物5；
其中R1为羟基、三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R15为甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基；X为F、Cl、Br或I。
40.一种N-取代-2-氰基吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，将化合物2与(S)-2-氰基吡咯烷进行缩合反应即可；
或者，在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，将化合物2与(S)-2-氨甲酰基吡咯烷进行缩合反应，得到N-取代-2-氨甲酰基吡咯烷类化合物；将所述的N-取代-2-氨甲酰基吡咯烷类化合物在脱水剂的作用下进行反应，即可；
其中，各取代基和反应条件均如权利要求1～19任一项所述。
41.一种N-取代吡咯烷类化合物，
其中，R1和R3如权利要求1或2所述，R2为氨甲酰基。
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