JP5711669B2 - スピロケタール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、スピロケタール誘導体の製造方法、およびスピロケタール誘導体の製造のために有用な合成中間体に関する。

特定の構造を有するスピロケタール誘導体が、糖尿病治療薬の予防または治療に有用であることが知られている（特許文献１〜５）。例えば、ＷＯ２００６／０８０４２１（特許文献１）には、式（Ａ）：

で示される化合物、およびその糖尿病治療薬としての使用が開示されている。

さらに、特許文献１は式（Ａ）で示される化合物の製造方法を開示しており、スキーム３（特許文献１、第２４頁）には、ジブロモベンゼン誘導体をアルキルリチウムと作用させた後、ラクトンとカップリングさせ、さらにスズ化合物に変換し、パラジウム触媒存在下カップリング反応を行い、目的の化合物を得る方法が記載されている。当該文献のスキーム５には、ハライドとのカップリング反応により目的物を得る方法が記載されている。

ＷＯ２００７／１４０１９１（特許文献２）および対応の米国出願公報ＵＳ２００７／０２７５９０７（特許文献３）のスキーム４（特許文献２、第２４〜２５頁、図４）には、ジハロトルエン誘導体をｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉやＭｇなどで処理後に、ラクトンとカップリングさせ、数工程を経た後に、さらにスズ化合物に変換し、ベンジルハライド誘導体とカップリングさせることにより、目的の化合物を得る方法が記載されている。また、特許文献５には、スピロケタール構造を有するチオグルコース誘導体の合成方法が開示されている。

また、特許文献１には式（Ｂ）：

で示される化合物、およびこの化合物が優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有することが記載されている。

ＷＯ２００６／０８０４２１Ａ１ ＷＯ２００７／１４０１９１Ａ２ ＵＳ２００７／０２７５９０７Ａ１ ＷＯ２００８／０１３２８０Ａ１ ＷＯ２００８／０４４７６２Ａ１

上述したとおり、特許文献１のスキーム３および特許文献２のスキーム４には、ジハロベンゼン誘導体からのスピロケタール骨格を有する化合物の製造スキームが記載されている。しかし、スズ化合物を使用する調製方法は操作が煩雑となり、さらに、不純物として混入する恐れがあるスズ化合物を入念に取り除くための工程が必須となる。また、特許文献１のスキーム５の方法は、ベンジルハライドのような不安定中間体を経由し、保護基の導入および除去の工程が必要となる。従って、当該文献に開示されたいずれの方法も工業的製造方法として不向きである。さらに、上記特許文献には、当該製造スキームについての具体的な実施例は何ら開示されておらず、医薬品の原料として使用する式（Ａ）および（Ｂ）の化合物の工業的製造に適した効率的かつ簡便な製造方法は知られていなかった。

本発明の目的は、医薬品の原料として使用するスピロケタール誘導体の工業的製造に適した効率的かつ簡便な製造方法、および有用な合成中間体を提供することである。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、短工程かつ高収率で目的のスピロケタール誘導体を効率的に製造する方法を見出し、本発明を完成させた。本発明は、有毒な有機スズ化合物の使用およびその除去のための精製操作を必要とせずに、また、例えば、ベンジルハライドのような不安定中間体を経由せずに目的のスピロケタール誘導体を製造する方法を提供するものである。また、カップリング反応の脱離基の導入と、保護基の導入を一工程で行うことができ、さらにカップリング反応の生成物は結晶性がよいため、さらなる変換を行うことなく効果的な精製が可能である点においても、本発明の製造方法は効率的であり、大量合成法、特に、医薬品原料の工業的製法として適している。

すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：

［式中、ｎは０〜３から選択される整数であり、ｍは０〜５から選択される整数であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲａにより置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のへテロシクリル、シアノ、ハロゲン原子、ニトロ、メルカプト、−ＯＲ^３、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３５、−ＣＲ^３６＝ＮＯＲ^３７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４から選択され；ｎが２以上の場合、Ｒ^１はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよく；ｍが２以上の場合、Ｒ^２はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよく；または、隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ^１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
ｐは、０〜２から選択される整数であり；ｑは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、ｐが０の場合、Ｒ^６はさらに−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択され；
Ｒ^９は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４であり；
Ｒａは、それぞれ独立に、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＲ^３８、−ＳＲ^２６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２７、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、−ＣＲ^３１＝ＮＯＲ^３２、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^３３Ｒ^３４から選択され；
ｒは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ^１５およびＲ^３０は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０から選択され；
Ｒ^２６は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、または−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５であり；
Ｒ^２７は、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０であり；
Ｒ^３１は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^３２は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０であり；
Ｒ^３５は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^３６は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、またはＣ_２−１０アルキニルであり；
Ｒ^３７は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であり；
Ｒ^３８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０である］
の化合物を製造する方法であって；
工程ａ）式（ＩＩ）：

［式中、Ｒｘは、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシから選択され；
Ｒ^４１は、Ｒ^１として既に定義した基であり、ただし当該基は１以上の保護基を有していてもよく；ｎは既に定義したとおりである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｍは、Ｂ（Ｒ^１００）_２、ＺｎＲ^１００、およびＭｇＲ^１００から選択され、
Ｒ^１００は、独立に、−ＯＲ^１０１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆから選択され、ここで、Ｒ^１０１は水素原子およびＣ_１−１２アルキルから選択され、または、Ｂ（Ｒ^１００）_２は、５または６員環の環状ボロン酸エステルを形成していてもよく、
Ｒ^４２は、Ｒ^２として既に定義した基であり、ただし当該基は１以上の保護基を有していてもよく、ｍは既に定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒｘ、ｎ、およびｍは既に定義したとおりである］
の化合物を得る工程；および
工程ｂ）保護基を除去することにより、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程；
を含み、さらに、上記工程中、および／またはその前後の任意の段階において、保護基を導入する工程、および／または保護基を除去する工程を含んでいてもよい、前記製造方法が提供される。

本明細書において使用される用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。

用語「Ｃ_１−１０アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなど、さらに一部に環状構造を有するシクロプロピルメチル、およびシクロヘキシルメチルなども含まれる。Ｃ_１−１０アルキルには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキル、およびＣ_１−４アルキルが含まれる。

用語「Ｃ_１−６アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなど、さらに一部に環状構造を有するシクロプロピルメチル、およびシクロペンチルメチルなどが含まれる。Ｃ_１−６アルキルには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−３アルキルが含まれる。

用語「Ｃ_３−１０シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびメチルシクロプロピルなどが含まれる。Ｃ_３−１０シクロアルキルには、さらに、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−７シクロアルキルが含まれる。

用語「Ｃ_２−１０アルケニル」は、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、および１，４−ペンタジエン−３−イルなどが含まれる。Ｃ_２−１０アルケニルには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_２−６アルケニル、およびＣ_２−４アルケニルが含まれる。

用語「Ｃ_３−１０シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状アルケニル基を意味し、例えば、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれ、Ｃ_５−１０シクロアルケニルなどが含まれる。

用語「Ｃ_２−１０アルキニル」は、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルなどが含まれる。「Ｃ_２−１０アルキニル」には、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_２−６アルキニル、およびＣ_２−４アルキニルが含まれる。

用語「Ｃ_１−１０アルコキシ」は、アルキル部分として炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、および２−エチルブトキシなどが含まれる。Ｃ_１−１０アルコキシには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルコキシ、およびＣ_１−４アルコキシが含まれる。

用語「Ｃ_１−６アルコキシ」は、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、および２−エチルブトキシなどが含まれる。Ｃ_１−６アルコキシには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−３アルコキシが含まれる。

用語「Ｃ_１−１０アルキルアミノ」は、アルキル部分として炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノなどが含まれる。Ｃ_１−１０アルキルアミノには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキルアミノ、およびＣ_１−４アルキルアミノが含まれる。

用語「ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノ」は、アルキル部分として炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該アルキル部分は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｓ−ブチル）アミノ、ジ（ｉ−ブチル）アミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ、ｓ−ブチル（メチル）アミノ、ｉ−ブチル（メチル）アミノ、およびｔ−ブチル（メチル）アミノなどが含まれる。ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、およびジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノが含まれる。

用語「Ｃ_１−１０アルキルチオ」は、アルキル部分として炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、およびｔ−ブチルチオなどが含まれる。Ｃ_１−１０アルキルチオには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキルチオ、およびＣ_１−４アルキルチオが含まれる。

本明細書において使用される用語「飽和、部分不飽和、または不飽和のへテロシクリル」は、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、または不飽和の４〜１０員ヘテロ環式基を意味する。ヘテロシクリルの例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、キノリル、キノキサリル、キナゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルなどが挙げられる。

用語「アリール」は、特に限定されないが、炭素数６〜１４、例えば炭素数６〜１０の芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルなどが含まれる。

用語「アリールオキシ」は、特に限定されないが、上記アリール基をアリール部分として有するアリールオキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ、および２−ナフトキシなどが含まれる。

用語「アラルキル」としては、特に限定されないが、例えば、アリールＣ_１−６アルキルが挙げられる。アリールＣ_１−６アルキルは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１４、例えば炭素数６〜１０の芳香族炭素環式基により置換されたＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−ナフチルメチル、および２−ナフチルメチルなどが含まれる。

用語「ヘテロアリール」は、特には限定されないが、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、４〜１０員の芳香族ヘテロ環式基を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、キノリル、キノキサリル、キナゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびトリアゾリルなどが挙げられる。

用語「ヘテロアリールオキシ」は、特には限定されないが、ヘテロアリール部分として既に定義した窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、４〜１０員の芳香族ヘテロ環式基を有するヘテロアリールオキシ基を意味し、例えば、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、トリアジニルオキシ、キノリルオキシ、キノキサリルオキシ、キナゾリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、およびトリアゾリルオキシなどが挙げられる。

用語「ヘテロアリールＣ_１−６アルキル」は、特には限定されないが、ヘテロアリール部分として既に定義した、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、４〜１０員の芳香族ヘテロ環式基により置換されたＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジルメチル、トリアジニルメチル、キノリルメチル、キノキサリルメチル、キナゾリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、およびトリアゾリルメチルなどが挙げられる。

用語「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」は、特には限定されないが、上記Ｃ_１−６アルコキシをアルコキシ部分として有する、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、および１−メトキシ−１−メチルエチルなどが挙げられる。

用語「アリールメトキシＣ_１−６アルキル」は、特には限定されないが、上記アリールをアリール部分として有するアリールメトキシＣ_１−６アルキルを意味し、例えば、ベンジルオキシメチルなどが挙げられる。

用語「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」は、特には限定されないが、上記Ｃ_１−６アルキルをアルキル部分として有するカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルなどが挙げられる。

用語「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」は、特には限定されないが、上記Ｃ_１−６アルコキシをアルコキシ部分として有するカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。

用語「アリールセレニル」は、特には限定されないが、上記アリールをアリール部分として有するアリールセレニルを意味し、例えば、フェニルセレニル（ＰｈＳｅ−）などが挙げられる。

用語「Ｐｈ」はフェニルを意味する。

用語「Ｃ_１−１０アルキレン基」は、炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、３−メチルブチレン、２−メチルブチレン、１−メチルブチレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、４−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、１−メチルペンチレン、３−エチルブチレン、および２−エチルブチレンなど、さらに一部に環状構造を有するシクロプロピルメチレン、およびシクロヘキシルメチレンなども含まれる。Ｃ_１−１０アルキレンには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキレン、およびＣ_１−４アルキレンが含まれる。

本明細書において使用される用語「炭素環」は、特に限定されないが、炭素数６〜１４、例えば炭素数６〜１０の、飽和、部分不飽和、または不飽和の炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、およびナフタレンなどが含まれる。

本明細書において使用される用語「ヘテロ環」は、特に限定されないが、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、または不飽和の４〜１０員のヘテロ環を意味する。ヘテロ環の例としては、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびトリアゾールなどが挙げられる。

本明細書において使用される用語「５または６員環の環状ボロン酸エステル」は、環に含まれる原子数が５または６の環状ボロン酸エステルであれば特に限定されず、例えば、環原子が炭素原子、酸素原子およびホウ素原子からなる環状ボロン酸エステルが挙げられる。Ｂ（Ｒ^１００）_２の例としては、［１，３，２］ジオキサボロラニル、または［１，３，２］ジオキサボリナニルなどが挙げられる。

本明細書において式−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、式−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、および式−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３などにより特定される置換シリル基は、特には限定されず、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどが含まれる。

本発明において定義されるＲ^１およびＲ^２は、特に限定はされないが、例えば、それぞれ独立に、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲａにより置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のへテロシクリル、および−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４から選択される。より好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、および−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４から選択される。本発明において、ｎおよびｍが０の場合、ベンゼン環上にＲ^１およびＲ^２はそれぞれ存在しない。本発明の１つの態様において、ｎが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ^２がＣ_１−４アルキルである。

Ｒ^１およびＲ^２として定義されるハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。

本発明において、Ｒ^１およびＲ^２として定義される基が保護可能な基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、アミノ、またはメルカプトなどを有する場合、当該基は、保護基により保護されていてもよい。各基に導入する保護基の選択、ならびに保護基の導入および除去の操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ”（第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００６年）」の記載に基づいて行うことができる。Ｒ^１およびＲ^２として定義される基に１以上の保護基を導入して形成される基は、Ｒ^４１およびＲ^４２の定義に含まれる。

Ｒ^１および／またはＲ^２にヒドロキシが含まれる場合の保護基の例としては、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２などの基が挙げられ；
ここで、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５６により置換されていてもよいアリール、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され；
Ｒ^５２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルコキシから選択され；
Ｒ^５３およびＲ^５５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ^５４は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、１以上のＣ_１−１０アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、１以上のＲ^５７により置換されていてもよいアミノ、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、または１以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり；
Ｒ^５６は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５７は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択される。

ヒドロキシ基の保護基の好ましい例としては、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、６−メトキシテトラヒドロピラン−２−ニル、テトラヒドロチオピラニル、６−メトキシテトラヒドロチオピラン−２−ニル、テトラヒドロフラニル、５−メトキシテトラヒドロフラン−２−ニル、テトラヒドロチオフラニル、５−メトキシテトラヒドロチオフラン−２−ニル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ビニル、トリフェニルメチル（トリチル）、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。

Ｒ^１および／またはＲ^２にアミノ基が含まれる場合の保護基の例としては、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４などが挙げられ、ここで、Ｒ^５１〜Ｒ^５４は既に定義したとおりである。アミノ基の保護基の好ましい例としては、ベンジルなどが挙げられ、また、１級アミノ基は、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、またはピロリジル基に変換して保護することもできる。

Ｒ^１および／またはＲ^２にカルボキシ基が含まれる場合のカルボキシ基の保護基の例としては、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３などのエステル形成基（ここで、Ｒ^５１およびＲ^５３は既に定義したとおりである）、または−ＮＲ^５８Ｒ^５９などのアミド形成基（ここで、Ｒ^５８およびＲ^５９はそれぞれ独立して、１以上のＲ^５１により置換していてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、および−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３から選択され、ここで、Ｒ^５１およびＲ^５３は既に定義したとおりである）などが挙げられる。保護基の導入によるカルボキシの好ましい変換例としては、エチルエステル、ベンジルエステル、およびｔ−ブチルエステルなどが挙げられる。

上記工程ｂにおいて除去される「保護基」は、式（ＩＶ）の化合物に含まれる基−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘおよび、Ｒ^４１およびＲ^４２に含まれていてもよい保護基のすべてまたはいずれかを意味する。

上記式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程（工程ａ）は、適当な触媒の存在下で行うことができる。当該触媒の例としては、パラジウム触媒、例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、またはＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｆ）などを用いることができる。当該触媒は、例えば、基質の量に対して０．０１〜５０ｍｏｌ％、好ましくは０．１〜３０ｍｏｌ％、より好ましくは１〜１０ｍｏｌ％の量で使用される。上記触媒のうち、例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２は、Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴから購入により入手可能である。

また工程ａの１つの態様においては、金属化合物およびリガンドを反応に添加することにより、反応系中で形成する錯体が触媒として作用し、目的の反応が進行する。当該錯体の形成において、反応系中に含まれる工程ａの反応基質、塩基などの試薬、および溶媒などが、金属化合物に作用することにより錯体が形成する場合があり、このような錯体も本工程の触媒に含まれる。金属化合物の例としては、［Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）（ｃｏｄ）］ＢＦ_４、ＰｄＢｒ_２（ｃｏｄ）、ＰｄＣｌ_２（ｃｏｄ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、［Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）Ｃｌ］_２、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３などが挙げられる。また、リガンドの例としては、トリアリールホスフィン（例えば、ＰＰｈ_３など）、トリアルキルホスフィン（例えば、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３など）、アリールジアルキルホスフィン、アルキルジアリールホスフィン、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（略記；ｄｐｐｆ）、Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_ｎＰＰｈ_２（ここで、ｎは２〜１０である）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）｛例えば、ＤＰＥｐｈｏｓ｝、ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン｛例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ｝、およびビス（ジアルキルホスフィノ）キサンテン｛例えば、Ｃｙ−Ｘａｎｔｐｈｏｓ｝などが挙げられる。当該金属化合物は、例えば、基質の量に対して０．０１〜５０ｍｏｌ％、好ましくは０．１〜３０ｍｏｌ％、より好ましくは１〜１０ｍｏｌ％の量で使用される。当該リガンドは、例えば、基質の量に対して０．０１〜２００ｍｏｌ％、好ましくは０．０１〜１２０ｍｏｌ％、より好ましくは１〜４０ｍｏｌ％の量で使用される。上記金属化合物のうち、例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）_２はＡｌｄｒｉｃｈから、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２はＡｌｄｒｉｃｈまたはＮ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴから、Ｐｄ_２ｄｂａ_３はＡｌｄｒｉｃｈから，[Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）Ｃｌ]_２はＡｌｄｒｉｃｈから、ＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２はＡｌｄｒｉｃｈから購入により入手可能である。また、上記金属化合物のうち、例えば、ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＢｒ_２（ｃｏｄ）、［Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）（ｃｏｄ）］ＢＦ_４の調製方法は文献に記載されている。ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｆ）：Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８０年，第６巻，７６７−７６８頁；ＰｄＢｒ_２（ｃｏｄ）：Ｄ．Ｄｒｅｗら、Ｉｎｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９７２年，第１３巻，４７−５５頁；［Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）（ｃｏｄ）］ＢＦ_４：Ｄ．Ａ．Ｗｈｉｔｅら、Ｉｎｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９７２年，第１３巻，５５頁。

上記工程は、好ましくは塩基の存在下で行われる。使用される塩基の例としては、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸セシウム）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、リン酸塩（例えば、リン酸カリウム）、フッ化塩（フッ化セシウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、およびナトリウムｔ−ペントキシド）、アミド塩（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジド）などが挙げられる。当該塩基は、例えば、基質の量に対して０．１〜５０当量、好ましくは０．５〜２０当量、より好ましくは１〜５当量で使用される。

工程ａにおける反応は、溶媒中で行うことができる。溶媒の例としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノール、およびｔ−アミルアルコールなどのＣ_１−１０アルコールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、およびｔ−ブチルメチルエーテルなど）、アミド類（ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化合物（クロロホルム、およびジクロロメタンなど）、炭化水素類（ヘキサン、およびヘプタンなど）などが挙げられる。工程ａの反応温度および反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、当該反応は、例えば２０〜３００℃、好ましくは３０〜１２０℃、より好ましくは７０〜９０℃の範囲で、また例えば０．１〜２４時間、好ましくは０．３〜５時間、より好ましくは０．５〜２時間の範囲で行われる。触媒活性の維持による収率向上およびコスト低減の観点から、反応は好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行われ、反応系中の酸素を除去するために反応混合液中に不活性ガスをバブリングした後に反応を開始するのが望ましい。工程ａにおける反応は、例えば、桑野ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、第９巻、第５号、９４５〜９４７頁；および桑野ら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５年、５８９９〜５９０１頁などを参照して行うことができる。

工程ｂ）の反応は、除去する保護基により当該技術分野において知られた方法を選択して行うことができ、例えば、「Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００６年）」に記載の試薬および反応条件を使用することができる。例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素などの酸またはルイス酸；水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、および炭酸カリウムなどの塩基；ブチルリチウム、およびグリニャール試薬などの有機金属試薬；水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムホウ素、および水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属ヒドリド試薬；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体−エタンチオール、ハロゲン化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム、ハロゲン化アルミニウム−チオール、およびハロゲン化アルミニウム−スルフィドなどのルイス酸と求核試薬の組み合わせた試薬；炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、および均一系ロジウム錯体などの触媒を使用する水素添加などを使用して行うことができる。

当該反応により、式（ＩＶ）の化合物に含まれる基−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘが除去される。また、Ｒ^４１およびＲ^４２に含まれていてもよい保護基のすべてまたはいずれかが除去される。

本発明の１つの態様において、上記式（ＩＩ）においてＲｘは、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシであり、例えば、ｔ−ブチル、およびメトキシが挙げられる。また、上記式（ＩＩ）において好ましいＲｘとしては、メトキシが挙げられる。

本発明の１つの態様において、上記式（ＩＩ）および式（ＩＶ）におけるＲｘは同一の基を表す。Ｒｘの例としては、ｔ−ブチル、およびメトキシが挙げられる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、クロスカップリング反応を行うのに適した有機金属試薬であれば特に限定されない。また、式（ＩＩＩ）の化合物はアート錯体、例えば、ＡｒＢＦ_３Ｋ、およびＡｒＢ（ＯＲ^１０１）_２ＭｅＺｎＣｌ（式中、Ａｒは式（ＩＩＩ）のベンゼン環部分を示す）を形成していてもよい。

本発明の１つの態様において、上記式（ＩＩＩ）において、ＭはＢ（ＯＨ）_２である。

本発明の別の側面によれば、上記の製造方法において、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^４１およびｎは、既に定義したとおりである］
の化合物を前記式（ＩＩ）の化合物に変換する工程をさらに含む製造方法が提供される。

式（Ｖ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、式Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ（式中、Ｌはハロゲン原子（塩素原子、および臭素原子など）などの脱離基であり、Ｒｘは既に定義したとおりである）、または式［ＲｘＣ（Ｏ）］_２Ｏ（式中、Ｒｘは既に定義したとおりである）で表される試薬を使用して、通常の操作により達成することができる。好ましい試薬の例としては、クロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、およびクロロギ酸イソプロピルなど）、カルボニルクロリド（例えば、アセチルクロリドなど）、ジアルキルジカーボネート（例えば、ジメチルジカーボネートなど）、酸無水物（例えば、無水酢酸など）が挙げられる。当該反応は好ましくは塩基の存在下で行われる。当該塩基の例としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、エチルジイソプロピルアミン、ルチジン、およびモルホリンなど）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムなど）が挙げられる。

当該工程の反応は、溶媒中で行うことができる。溶媒の例としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、およびｔ−ブチルメチルエーテルなど）、アミド類（ＤＭＦ、ＤＭＡ、およびＮ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化合物（クロロホルム、およびジクロロメタンなど）、炭化水素類（ヘキサン、およびヘプタンなど）などが挙げられる。当該工程の反応温度および反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、当該反応は、例えば−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜２５℃の範囲で、また例えば１〜１０時間、好ましくは２〜４時間の範囲で行われる。

本発明のさらに別の側面によれば、上記の製造方法において、式（ＶＩ）：

［式中、Ｘ^１は、臭素原子およびヨウ素原子から選択され；
Ｐ^１およびＰ^２は、それぞれ独立して、金属イオン、水素原子、またはヒドロキシ基の保護基から選択され；
Ｒ^４１およびｎは既に定義したとおりである］
の化合物を有機金属試薬で処理し、その後、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、ヒドロキシ基の保護基から選択され；または、Ｐ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基であってもよい］
を反応させて、式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^４１、ｎ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、既に定義したとおりであり；
Ｘは、金属イオン、または水素原子である］
の化合物を得る工程；および
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、上記式（Ｖ）の化合物に変換する工程；
をさらに含む製造方法が提供される。

Ｐ^１、Ｐ^２、およびＸにおいて定義される金属イオンとは、アルコキシドイオンのカウンターイオンとなる金属イオンを意味し、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、およびマグネシウムイオンなどのアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、および亜鉛イオンなどが挙げられ、他の金属と錯体を形成していてもよい。当該金属イオンには、例えば、本発明で使用する有機金属試薬をヒドロキシ基に作用させて生じる金属イオン（例えば、リチウムイオン、マグネシウムイオン、および亜鉛イオン）などが含まれる。

Ｐ^１〜Ｐ^６の定義に含まれる「ヒドロキシ基の保護基」は、通常ヒドロキシ基の保護基として使用される基であれば特に限定されず、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ”（第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ２００６年）」に記載された保護基が含まれる。ヒドロキシ基の保護基としては、既に定義した保護基、例えば、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２などの基が挙げられる。ヒドロキシ基の保護基の例としては、メチル、ベンジル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ビニル、トリフェニルメチル（トリチル）、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。

本明細書において使用される用語「２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基」は、２つのヒドロキシ基の酸素原子を連結する２価の基、例えば、Ｃ_１−１０アルキレン基（例えば、メチレン、メチルメチレン、およびジメチルメチレンなど）、およびカルボニル基などを意味する。

本発明の１つの態様において、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、および式（ＶＩＩＩ）において、Ｐ^１およびＰ^２は、それぞれ独立に、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、水素原子、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され、
Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され；またはＰ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価のＣ_１−１０アルキレン基、またはカルボニル基であってもよく；
ここで、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５６により置換されていてもよいアリール、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され；
Ｒ^５２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルコキシから選択され；
Ｒ^５３およびＲ^５５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ^５４は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、１以上のＣ_１−１０アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、１以上のＲ^５７により置換されていてもよいアミノ、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、または１以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり；
Ｒ^５６は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５７は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
Ｘは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、または水素原子である。

本発明の１つの態様において、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）において、Ｐ^１およびＰ^２は、それぞれ独立に、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アリールメトキシＣ_１−６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、アラルキル、および基−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され；
Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アリールメトキシＣ_１−６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、アラルキル、基−Ｂ（ＯＲ^５５）_２、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；または、Ｐ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、および−ＣＨＰｈ−から選択される２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基を表してもよく；
Ｒ^５３およびＲ^５５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
Ｘは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、または水素原子である。

本発明の１つの態様において、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）において、Ｐ^１およびＰ^２が、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニルピラニル、テトラヒドロフラニル、またはトリフェニルメチルから選択され；
Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される。

式（ＶＩ）の化合物の処理に使用する有機金属試薬は、ベンゼン環上でのハロゲン金属交換反応を行うのに適した有機金属試薬であれば特に限定されず、例えば、Ｃ_１−１０アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムなど）、Ｃ_１−１０アルキルマグネシウムハライド（例えば、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリドなど）、およびジＣ_１−１０アルキルマグネシウム（例えば、ジ−ｎ−ブチルマグネシウムなど）などが含まれる。上記有機金属試薬は、無機塩または有機塩（例えば、リチウムクロリド、リチウムブロミド、リチウムヨージド、リチウムフロリド、リチウムトリフレート、マグネシウムクロリド、マグネシウムブロミド、およびマグネシウムトリフレートなど）の存在下に使用してもよく、無機塩または有機塩との混合物として使用してもよい。当該有機金属試薬として、例えば、特許文献ＷＯ０１／０５７０４６の１１頁から１７頁に記載された、マグネシウム化合物と有機リチウム化合物との混合物または反応生成物が挙げられる。当該有機金属試薬の例として、以下の試薬の混合物または反応生成物が挙げられる：ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウム、ジブチルマグネシウムとブチルリチウム、ブチルマグネシウムブロミドとブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドとリチウムクロリド、ジブチルマグネシウムとエトキシリチウム、ジブチルマグネシウムとブトキシリチウム、ジブチルマグネシウムとリチウムヘキサメチルジシラジド、イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウムとリチウムクロリド、ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウムとエトキシリチウム、ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウムとリチウムヘキサメチルジシラジド、イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウムとエトキシリチウム。

また、当該有機金属試薬のその他の例として、塩化亜鉛とブチルリチウム、およびジエチル亜鉛とｎ−ブチルリチウムの混合物または反応生成物、ならびに日本特許公開公報２００４−２９２３２８に記載の有機亜鉛錯体などが挙げられる。

例えば、上記式（ＶＩ）の化合物の有機金属試薬による処理では、ｎ−ブチルリチウムが使用される。また、当該処理においては１種類以上の添加剤をさらに加えてもよい。例えば、式（ＶＩ）の化合物の有機金属試薬による処理において、有機リチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムなどのＣ_１−１０アルキルリチウム）の他にハロゲン化マグネシウム（例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、およびフッ化マグネシウムなど；好ましくはＭｇＢｒ_２・ＯＥｔ_２など）をさらに加えてもよい。また、有機リチウム試薬を添加した後にハロゲン化マグネシウムを加え、その後、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させてもよい。なお、ハロゲン化マグネシウムのうち、ＭｇＢｒ_２・ＯＥｔ_２は、例えばＢｏｕｌｄｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ Ｉｎｃ．より購入した試薬を使用することができる。

本発明の１つの態様において、有機金属試薬は、Ｃ_１−１０アルキルリチウム、Ｃ_１−１０アルキルマグネシウムハライド、ジＣ_１−１０アルキルマグネシウムから選択されるか；または、以下の組合せ：
ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウム；
イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウム；
ジブチルマグネシウムとブチルリチウム；
ブチルマグネシウムブロミドとブチルリチウム；
イソプロピルマグネシウムブロミドとリチウムクロリド；
ジブチルマグネシウムとエトキシリチウム；
ジブチルマグネシウムとブトキシリチウム；
ジブチルマグネシウムとリチウムヘキサメチルジシラジド；
イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウムとリチウムクロリド；
ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウムとエトキシリチウム；
ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウムとリチウムヘキサメチルジシラジド；
イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウムとエトキシリチウム；
塩化亜鉛とブチルリチウム；および
ジエチル亜鉛とｎ−ブチルリチウム；
から選ばれる試薬の混合物または反応生成物である。

本発明の更に１つの態様において、式（ＶＩ）の化合物を有機リチウム試薬とハロゲン化マグネシウムにより処理し、式（ＶＩＩ）の化合物を反応させる。更に１つの態様として、ハロゲン化マグネシウムは、式（ＶＩ）の化合物の有機金属試薬による処理において、有機リチウム試薬を反応系に添加した後に加えられる。

本発明の更に１つの態様において、有機リチウム試薬がＣ_１−１０アルキルリチウムから選択され、ハロゲン化マグネシウムが塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、およびフッ化マグネシウムから選択される。

上記式（ＶＩ）の化合物において、Ｘ^１は、例えば、臭素原子である。また、上記式（ＶＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｐ^１およびＰ^２の例としては、例えば、リチウムイオン、水素原子、および例えば、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルなど）、アリールメトキシＣ_１−６アルキル（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アラルキル（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、基−Ｂ（ＯＲ^５５）_２などの保護基が挙げられる。Ｐ^１およびＰ^２は、好ましくは、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、および１−メトキシ−１−メチルエチルなど）などの保護基である。

上記式（ＶＩ）の化合物の有機金属試薬による処理は、ハロゲン金属交換反応に適した溶媒を使用して行うことができる。当該溶媒の例としては、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、およびジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、およびトルエンなど）、Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−テトラメチルプロパンジアミン、および２以上の前記溶媒を含む混合溶媒が挙げられる。Ｐ^１およびＰ^２の両方が金属イオンまたは保護基である場合、有機金属試薬は、０．５〜１．５当量、例えば、０．８〜１．１当量を使用してよく、Ｐ^１およびＰ^２のうちの一方が水素原子であり、他方が金属イオンまたは保護基の場合、有機金属試薬は、１．５〜３．０当量、例えば、１．８〜２．２当量を使用してもよく、Ｐ^１およびＰ^２の両方が水素原子である場合、有機金属試薬は、２．５〜４．０当量、例えば、２．８〜３．２当量を使用してもよい。また、反応の位置選択性向上の観点から、有機金属試薬は分割して添加してもよい。

有機金属試薬は、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは−６０〜２５℃、特に−１５〜０℃の温度で系中に少しずつ（例えば、滴下して）加えることができる。試薬の添加後、一定時間（例えば、０．１〜５時間）、適当な温度下、例えば、−８０〜２０℃、好ましくは、−１５〜１０℃で撹拌して反応を完了させてもよい。

また、Ｃ_１−１０アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウムなど）を用いて行われたハロゲン金属交換反応の後に、別種の有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドとｎ−ブチルリチウム、またはジブチルマグネシウムなど）を加え、適当な温度にて、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは−６０〜２５℃、特に−１５〜０℃で、一定時間、例えば、０．１〜５時間、好ましくは０．５〜２時間、反応溶液を撹拌した後、錯体を形成させてもよい。

上記式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６の例としては、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、および１−メトキシ−１−メチルエチルなど）、アリールメトキシＣ_１−６アルキル（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アラルキル（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、およびトリフェニルメチルなど）、基−Ｂ（ＯＲ^５５）_２、Ｃ_１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルなど）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなど）、およびｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基が挙げられる。また、Ｐ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基（例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、および−ＣＨＰｈ−など）であってもよい。好ましくは、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、ピバロイル、および１−メトキシ−１−メチルエチルから選択される。

式（ＶＩ）の化合物を有機金属試薬による処理、およびその後の式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、例えば、適当な溶媒中の式（ＶＩ）を有機金属試薬で処理した化合物の溶液を、適当な温度下、例えば、−１００〜３０℃、好ましくは−９０〜−１０℃、特に−８０〜０℃で、式（ＶＩＩ）の化合物（例えば、１．０〜１．１当量）を含む反応液中に少しずつ（例えば、滴下して）加えることにより行うことができる。適当な溶媒の例としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、およびジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、およびトルエンなど）など、および２以上の前記溶媒を含む混合溶媒などが挙げられる。式（ＶＩ）の化合物の添加後、一定時間（例えば、０．５〜５時間）、適当な温度下、例えば、−８０〜０℃で撹拌して反応を完了させてもよい。

本反応は慣用の手法により後処理を行うことができ、得られる生成物は慣用の手法により精製することにより式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができるが、製造工程の簡略化、使用する溶媒量の抑制、製造コストの抑制などの観点から、本反応の後処理を行うことなく次の工程を行うことが好ましい。

式（ＶＩＩＩ）の化合物においてＰ^１がヒドロキシ基の保護基である場合は、脱保護を行うことにより、Ｐ^１が水素原子である化合物に変換される。本発明の１つの態様において、当該脱保護により、Ｐ^２〜Ｐ^６として導入されている保護基も除去される。脱保護は、当該技術分野において知られた方法を選択することにより行うことができ、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素などの酸またはルイス酸；水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、および炭酸カリウムなどの塩基；ブチルリチウム、およびグリニャール試薬などの有機金属試薬；水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムホウ素、および水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属ヒドリド試薬；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体−エタンチオール、ハロゲン化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム、ハロゲン化アルミニウム−チオール、およびハロゲン化アルミニウム−スルフィドなどのルイス酸と求核試剤を組み合わせた試薬；炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、および均一系ロジウム錯体などの触媒を使用する水素添加などを使用して行うことができる。

Ｐ^１が水素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸性条件下で処理することによりスピロ環構造が形成する。このスピロ環構造形成反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど）、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、または２以上の前記溶媒を含む混合溶媒中で、適当な温度下、例えば、−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、特に１０〜３０℃で行うことができる。反応時間は適宜設定することができるが、例えば、０．５〜１０時間、好ましくは１〜６時間程度である。使用できる酸は特に限定されず、ルイス酸を使用してもよい。その具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素などが挙げられる。

上記式（ＶＩＩ）の化合物は、公知の方法により調製可能であり、例えば、Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトンに慣用の手法により保護基を導入することにより調製することができる。Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトンは、例えば東京化成工業株式会社、または扶桑化学工業株式会社から購入することにより入手可能である。

本発明の製造方法では、式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸性条件下での処理することより、Ｐ^１〜Ｐ^６として導入された保護基の除去とスピロ環の形成を同時に行って、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。ここで、好ましいＰ^１およびＰ^２としては、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ピバロイル、アラルキル（例えば、４−メトキシベンジル、トリフェニルメチルなど）、テトラヒドロピラニルピラニル、およびテトラヒドロフラニルなど、さらに好ましくはメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニルピラニル、テトラヒドロフラニル、およびトリフェニルメチル、特に好ましくは１−メトキシ−１−メチルエチルが挙げられる。また、Ｐ^３〜Ｐ^６としては、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、およびｔ―ブチルジフェニルシリルなど）、ピバロイル、１−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニルピラニル、およびテトラヒドロフラニルなど、さらに好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニルピラニル、およびテトラヒドロフラニル、特に好ましくはトリメチルシリルが挙げられる。使用できる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素が挙げられる。Ｐ^１およびＰ^２が、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニルピラニル、テトラヒドロフラニル、およびトリフェニルメチルかさ選択され、Ｐ^３〜Ｐ^６が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニルピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択される酸の存在下で処理することにより、不純物の生成を抑制するとともにＰ^１〜Ｐ^６として導入された保護基の除去とスピロ環の形成を同時に行うことができるため、ワンポット反応を容易に行うことができる。

したがって、本発明の１つの態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択される酸の存在下で処理することにより、式（Ｖ）の化合物に変換される。また、本発明のさらに１つの態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換する工程はワンポットで行われる。

本発明の１つの態様において、ｎが０である；またはｍが１であり、Ｒ^２およびＲ^４２がＣ_１−６アルキルである；または、ｎが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ^２およびＲ^４２がＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物が製造される。

本発明の１つの態様において、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、およびｍは、既に定義したとおりである］
で表される化合物である。

本発明の１つの側面において、式（Ｉｂ）：

［式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである］
の化合物を製造する方法であって；
式（ＶＩｂ）

［式中、Ｘ^１は、臭素原子およびヨウ素原子から選択され、
Ｐ^１およびＰ^２は、それぞれ独立に、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、水素原子、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され、
ここで、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５６により置換されていてもよいアリール、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され；
Ｒ^５２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルコキシから選択され；
Ｒ^５３およびＲ^５５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ^５４は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、１以上のＣ_１−１０アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、１以上のＲ^５７により置換されていてもよいアミノ、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、または１以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり；
Ｒ^５６は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５７は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキルおよびアリールから選択される］
の化合物を有機金属試薬で処理し、その後、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され；またはＰ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価のＣ_１−１０アルキレン基、またはカルボニル基であってもよく；
ここで、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５は既に述べたとおりである］
を反応させて、式（ＶＩＩＩｂ）：

［式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、既に定義したとおりであり；
Ｘはリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、または水素原子である］
の化合物を得る工程；および
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、式（Ｖｂ）：

の化合物に変換する工程；および
式（Ｖｂ）の化合物を、式（ＩＩｂ）：

［式中、Ｒｘは、ｔ−ブチル、およびメトキシから選択される］
の化合物に変換する工程；
式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）：

［式中、Ｒ^２は既に定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式（ＩＶｂ）：

［式中、Ｒ^２は既に定義したとおりである］
の化合物を得る工程；および
保護基を除去することにより、式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｉｂ）の化合物に変換する工程；
を含む前記製造方法が提供される。式（Ｉ）の化合物の製造方法に関して本明細書で述べた態様は全て式（Ｉｂ）の化合物の製造方法に適用されうる。

本発明の１つの態様においては、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、ハロゲン化合物、炭化水素類、アセトン、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドから選択される溶媒、またはその混合液を用いて、式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のいずれかを再結晶により精製する工程をさらに含んでもよい。本発明の製造方法により得られる式（Ｉ）の化合物もまた再結晶によりさらに精製することができる。再結晶に使用できる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘプタン、トルエン、および水、ならびに２以上の前記溶媒を含む混合溶媒などが挙げられる。

本発明の製造方法は、操作が煩雑で多量の溶媒および吸着剤が必要となるカラムクロマトグラフィーなどの精製方法を行うことなく実施することができ、また必要に応じて、合成中間体を再結晶により精製することができるため、製造方法の効率化、製造コストの抑制の観点から有用である。また、医薬品として使用される化合物から不純物を効率的に除去する方法は非常に重要であり、本発明の製造方法は安全な医薬品を安定して提供するためにも有用である。

本発明のさらに別の側面によれば、式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^４１、ｎ、およびＲｘは、既に定義したとおりである］
の化合物が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、ｎ、およびｍは、請求項１に定義したとおりであり；
Ｒｘは、Ｃ_１−６アルコキシである］
の化合物が提供される。上記式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を効率的に製造する上での重要な合成中間体である。

本発明のさらに別の側面によれば、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＸ）：

で表される化合物である前記方法が提供される。式（Ｉ）の化合物の製造方法に関して本明細書で述べた態様は全て式（ＩＸ）の化合物の製造方法に適用されうる。

本発明の１つの態様において、式（ＩＸ）の化合物は結晶、例えば、１水和物として得られる。本明細書において１水和物とは、医薬品が通常保存・使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して１当量の水分を保持する結晶であれば特に限定されない。式（ＩＸ）の化合物の結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、および１３．８°付近、具体的には、３．５°、６．９°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、および１８．４°付近、より具体的には３．５°、６．９°、１０．４°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、２０．８°、２１．４°、および２４．４°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。ここで、粉末Ｘ線回折パターンは通常の方法により測定することができる。なお、結晶の粉末Ｘ線回折ピークの回折角の値は、測定条件および試料の状態によって、誤差（例えば±０．２程度）が見込まれる。

上記式（ＩＸ）の化合物の１水和物結晶は、例えば、水、メタノールと水の混合溶媒、アセトンと水の混合溶媒、および１，２−ジメトキシエタンと水の混合溶媒などの溶媒から結晶化することにより得ることができる。当該結晶化は、例えば、アセトンと水の混合溶媒を使用して行うことができ、好ましくはアセトンと水の容積比は、アセトン：水＝１：３．５から１：７、より好ましくはアセトンと水の容積比がアセトン：水＝１：４から１：７５である。式（ＩＸ）の化合物の１水和物結晶は、一定範囲の相対湿度下で含水量がほぼ一定となる性質を有し、製剤工程での当該化合物の取り扱いが容易であり、また良好な保存安定性を有する医薬製剤を製造するために有用である。また、当該結晶は、式（ＩＸ）の化合物を効率的かつ高度に精製するために使用することができ、当該化合物を含む医薬品の効率的な製造の観点からも有用である。

本発明の別の態様において、式（ＩＸ）の化合物は、例えば、酢酸ナトリウム共結晶または酢酸カリウム共結晶として提供される。本発明の酢酸ナトリウム共結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、および１９．６°付近、より具体的には４．９°、８．７°、９．３°、１１．９°、１２．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、１７．７°、１９．６°、２１．６°、および２２．０°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。本発明の酢酸カリウム共結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１５．１°、１９．０°、２０．１°および２５．２°付近、より具体的には５．０°、１０．０°、１０．４°、１２．４°、１４．５°、１５．１°、１９．０°、２０．１°、２１．４°、および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。ここで、粉末Ｘ線回折パターンは通常の方法により測定することができる。また、結晶の粉末Ｘ線回折ピークの回折角の値は、測定条件および試料の状態によって、誤差（例えば±０．２程度）が見込まれる。

式（ＩＸ）の化合物の酢酸ナトリウム共結晶は、例えば、メタノール、イソプロパノール、１−ヘキサノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ヘキシル、２−ブタノン、２−ヘプタノン、ｎ−プロピルベンゼン、ヘキシルベンゼン、および１−クロロヘキサンから選択される溶媒から、または２以上の当該溶媒の混合溶媒から、好ましくはメタノールとイソプロパノールの混合溶媒から結晶化することにより得ることができる。式（ＩＸ）の化合物の酢酸カリウム共結晶は、例えば、メタノール、イソプロパノール、１−ヘキサノール、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、アセトン、およびジイソプロピルエーテルから選択される溶媒から、または２以上の当該溶媒の混合溶媒から、好ましくはメタノールとイソプロパノールの混合溶媒から得ることができる。

式（ＩＸ）の化合物の酢酸ナトリウム共結晶、および酢酸カリウム共結晶は、良好な保存安定性を有する医薬製剤を製造するために有用である。また、式（ＩＸ）の化合物を効率的かつ高度に精製するために使用することができ、当該化合物を含む医薬品の効率的な製造の観点からも有用である。

本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の製造方法は、短工程かつ高収率である効率的製造方法であり、工業的製造方法として適している。また、本発明により提供される中間体化合物は、式（Ｉ）の化合物の効率的製造において極めて有用な化合物である。

以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

ＮＭＲは、核磁気共鳴装置 ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（５００ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ３００（３００ＭＨｚ）を用いて測定した。質量分析は、ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ （Ｗａｔｅｒｓ製）を用いて測定した。高速液体クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ社２６９０／２９９６（検出器）を用いた。なお、生成物を精製なしで次の工程に使用する場合は、生成物の一部を取るか、または別途同じ手法で調製した生成物を適宜精製し、その後にＮＭＲを測定した。

［実施例１］（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール［式（ＩＸ）の化合物］の調製
工程１：（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの調製

トリメトキシボラン（６．３４ｋｇ、６１．０ｍｏｌ）、およびボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、７８．９ｋｇ、８８．４ｍｏｌ）の混合液へ、テトラヒドロフラン（３３．１ｋｇ）中の２−ブロモテレフタル酸（７．５ｋｇ、３０．６ｍｏｌ）の溶液を３０℃以下で加え、２５℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を１９℃へ冷却し、メタノール（３．０ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（５．６ｋｇ）の混合液を加えて３０分間撹拌した。当該混合液にメタノール（１５．０ｋｇ）を加えて、しばらく保管した。

再度、トリメトキシボラン（６．３４ｋｇ、６１．０ｍｏｌ）、およびボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、７８．９ｋｇ、８８．４ｍｏｌ）の混合液へ、テトラヒドロフラン（３３．０ｋｇ）中の２−ブロモテレフタル酸（７．５ｋｇ、３０．６ｍｏｌ）の溶液を３０℃以下で加え、２５℃で１時間反応した。その後、反応混合物を１８℃へ冷却し、メタノール（３．０ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（５．６ｋｇ）の混合液を加えて３０分間撹拌した。当該混合液にメタノール（１５．０ｋｇ）を加えた後、先の反応で得た反応混合物と合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール（３６ｋｇ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。さらに、残渣にメタノール（３６ｋｇ）を加え加温して溶解させた（溶解確認時５４℃）。当該溶液を室温に冷却後、水（６０ｋｇ）を加え３０分間撹拌した。この混合液にさらに水（１６５ｋｇ）を加え、０℃に冷却した後、１時間撹拌した。得られた結晶を遠心分離し、水（４５ｋｇ）で２回洗浄後、減圧下２時間乾燥し、標題の化合物（１１．８ｋｇ、５４．４ｍｏｌ、収率８９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）。

工程２：２−ブロモ−１，４−ビス（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）ベンゼンの調製

テトラヒドロフラン（５７ｋｇ）中の（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール（８．０ｋｇ、３６．９ｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１８５．１２ｇ、０．７４ｍｏｌ）を加えた。当該混合物を−１５℃以下に冷却した後、２−メトキシプロペン（７．７０ｋｇ、１０６．８ｍｏｌ）を−１５℃以下で加え、−１５〜０℃で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（２５重量％、４０ｋｇ）を加え、室温まで昇温した後、トルエン（３５ｋｇ）を加え有機層を分離した。この有機層を水（４０ｋｇ）で洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をトルエン（２８ｋｇ）に溶解させ、標題の化合物をトルエン溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．４５（６Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６２［Ｍ＋２］^＋。

工程３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オンの調製

テトラヒドロフラン（７０ｋｇ）中のＤ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（７．８８ｋｇ、４４．２３ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３５．８ｋｇ、３５３．９ｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（２９．１ｋｇ、２６７．９ｍｏｌ）を４０℃以下で加え、得られた混合物を３０〜４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、トルエン（３４ｋｇ）および水（３９ｋｇ）を加え、有機層を分離した。この有機層をリン酸二水素ナトリウム水溶液（５重量％、３９．５６ｋｇ）で２回、水（３９ｋｇ）で１回洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をトルエン（３４．６ｋｇ）に溶解させ、標題の化合物をトルエン溶液として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１３（９Ｈ，ｓ）、０．１７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（９Ｈ，ｓ）、０．２０（９Ｈ，ｓ）、３．７４−３．８３（３Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ）。

工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６，６’−ビス（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの調製

工程２で調製した２−ブロモ−１，４−ビス（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）ベンゼンのトルエン溶液を−１０℃以下に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１５重量％へキサン溶液、１８．２ｋｇ、４２．６１ｍｏｌ）を０℃以下で加え、得られた混合物を５℃で１．５時間撹拌した。当該混合物に臭化マグネシウムジエチルエーテル錯体（１０．５ｋｇ、４０．７ｍｏｌ）、その後テトラヒドロフラン（３３．４ｋｇ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。当該混合物を−１５℃以下に冷却し、工程３で調製した３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オンのトルエン溶液を−１０℃以下で加えた。さらに−１５℃以下で０．５時間撹拌した後、この液を２０重量％塩化アンモニウム水溶液（８０ｋｇ）へ注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を水（８０ｋｇ）で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール（４３ｋｇ）に溶解させた。当該混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４ｋｇ、７．４ｍｏｌ）を加え２０℃で１時間撹拌した。その後、０℃へ冷却しさらに１時間撹拌し、得られた結晶を遠心分離し、メタノール（２５ｋｇ）で洗浄した後、減圧下４０℃で８時間乾燥し、標題の化合物（５．４７ｋｇ、収率５０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２０−３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．６２（４Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５２−４．５４（３Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２４−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ）。

工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（メトキシカルボニルオキシ）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３’，４’，５’−トリス（メトキシカルボニルオキシ）−６’−［（メトキシカルボニルオキシ）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の調製

（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−テトラヒドロ−６，６’−ビス（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（５．３ｋｇ、１７．８ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３．７ｋｇ、１１２．１ｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｋｇ）に溶解させ、当該溶液にクロロギ酸メチル（１０．０１ｋｇ、１０５．９ｍｏｌ）を１２℃以下で加えた。混合物を２０℃に昇温し、１時間撹拌後、酢酸エチル（４０ｋｇ）および水（４５ｋｇ）を加え、有機層を分離した。この有機層を、硫酸水素カリウム（１．３５ｋｇ）および塩化ナトリウム（９．０１ｋｇ）からなる水溶液（４５．４ｋｇ）で１回、塩化ナトリウム水溶液（１０％重量、４４．５ｋｇ）、塩化ナトリウム水溶液（２０％重量、４５．０ｋｇ）で順次洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエチレングリコールジメチルエーテル（１８ｋｇ）に溶解させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を再度エチレングリコールジメチルエーテル（１３．２ｋｇ）に溶解させ、標題の化合物をエチレングリコールジメチルエーテル溶液として得た。これを工程６においてそのまま使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．７７（６Ｈ，ｓ）、３．８１１（３Ｈ，ｓ）、３．８１２（３Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．９Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．９Ｈｚ）、４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ）、５．１１−５．２４（５Ｈ，ｍ）、５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５８９［Ｍ＋１］^＋、６０６［Ｍ＋１８］^＋。

工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３’，４’，５’−トリス（メトキシカルボニルオキシ）−６’−［（メトキシカルボニルオキシ）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の調製

工程５で調製した（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（メトキシカルボニルオキシ）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３’，４’，５’−トリス（メトキシカルボニルオキシ）−６’−［（メトキシカルボニルオキシ）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、２−メチル−２−ブタノール（２５ｋｇ）、無水炭酸カリウム（２．４６ｋｇ、１７．８ｍｏｌ）、４−エチルフェニルボロン酸（３．７３ｋｇ、２４．９ｍｏｌ）を順次加え、反応容器中の雰囲気をアルゴンで置換し、混合物中にアルゴンをバブリングした。当該混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド ジクロロメタン付加物（０．７２ｋｇ、０．８８ｍｏｌ）を加え、容器内を再度アルゴン置換した後、８０℃で１時間撹拌した。冷却後、当該混合物にエチレングリコールジメチルエーテル（９．８５ｋｇ）、酢酸エチル（１９ｋｇ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（０．８５９ｋｇ、５．３ｍｏｌ）を順次加えた。当該混合物を２．５時間撹拌した後、セライト（５．２２ｋｇ）を加えてろ過し、ろ過残渣を酢酸エチル（７８ｋｇ）で洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせ、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣にエタノール（７４ｋｇ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（０．５８ｋｇ、３．６ｍｏｌ）を加え、７０℃以上に加熱し残渣を溶解させた。当該溶液に水（９．４ｋｇ）を加えた後、６０℃まで冷却し、１時間撹拌した。固体析出を確認後、当該混合物を２．５時間以上かけて６０℃から０℃へ冷却し、さらに５℃以下で１時間以上撹拌した。得られた固体を遠心分離し、エタノール（５５ｋｇ）および水（３５ｋｇ）の混合液により２回洗浄した。得られた湿性粉末（１０．２１ｋｇ）を、再度エタノール（７７ｋｇ）に７０℃で溶解させ、水（９．７ｋｇ）を加え６０℃まで冷却し、１時間撹拌した。固体析出を確認後、２．５時間以上かけて６０℃から０℃へ冷却し、さらに５℃以下で１時間以上撹拌した。得られた結晶を遠心分離し、エタノール（５１ｋｇ）および水（３２ｋｇ）の混合液により洗浄し、標題の化合物を湿性粉末として得た（９．４５ｋｇ、乾燥末換算８．４７ｋｇ、１３．７ｍｏｌ、前工程からの通算収率７７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．９Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．９Ｈｚ）、４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ）、５．１１−５．２０（３Ｈ，ｍ）、５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．０７−７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１９［Ｍ＋１］^＋、６３６［Ｍ＋１８］^＋。

工程７：（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの調製

（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３’，４’，５’−トリス（メトキシカルボニルオキシ）−６’−［（メトキシカルボニルオキシ）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の湿性粉末（８．９２ｋｇ、乾燥末換算８．００ｋｇ、１２．９ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２８ｋｇ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３０．０２ｋｇ、１０４．２ｍｏｌ）を２０℃にて加え、反応混合物を１時間撹拌した。当該混合物に水（８．０ｋｇ）を加えて有機層を分離した。当該有機層に塩化ナトリウム水溶液（２５重量％、４０ｋｇ）および酢酸エチル（３６ｋｇ）を加え、洗浄後に水層を除去した。有機層を塩化ナトリウム水溶液（２５重量％、４０ｋｇ）で再度洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にアセトン（３２．０ｋｇ）および水（０．８ｋｇ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン（１１．７ｋｇ）および水（１５．８ｋｇ）に溶解させ、５℃以下に冷却した。当該混合物に水（６４ｋｇ）を１０℃以下で加え、１０℃以下で１時間撹拌した。生じた結晶を遠心分離し、アセトン（１．３ｋｇ）と水（８．０ｋｇ）の混合液で洗浄した。この湿性粉末を通気温度１３〜１６℃、相対湿度２４〜３３％の条件下において８時間通気乾燥し、標題の化合物（３．９４ｋｇ、９．７ｍｏｌ、収率７５％）を１水和物結晶（水分量：４．５０２重量％）として得た。

水分量の測定方法：
分析法：電量滴定法
ＫＦ分析装置：微量水分測定装置 三菱化学社製 型式ＫＦ−１００
陽極液：アクアミクロンＡＸ（三菱化学製）
陰極液：アクアミクロンＣＸＵ（三菱化学製）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４２−３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．０Ｈｚ）、３．７４−３．８２（４Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、７．０８−７．１２（４Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３８７［Ｍ＋１］^＋。

［製造例］
工程１：２−ブロモテレフタル酸ジメチルエステルの調製

窒素気流下、２−ブロモテレフタル酸（３０．０ｋｇ，１２２．４ｍｏｌ）のメタノール（９５ｋｇ）の懸濁液を約５℃に冷却し、攪拌下に９８重量％硫酸（３３．０ｋｇ）を滴下した。その後、約６０℃にて６時間攪拌した。反応終了をＴＬＣにて確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２２０．０ｋｇ）を加えた。有機層を、水（１８０．０ｋｇ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（８重量％、１８０．０ｋｇ）および食塩水（２４重量％、１８０．０ｋｇ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム（６．０ｋｇ）にて乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物（３０．４０ｋｇ、収率９２．０％）を淡黄色結晶として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
ＨＰＬＣ保持時間：１７．５９分。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ６．０×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４／ＭｅＯＨ（５容積％）＋１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４／Ｈ_２Ｏ（９５容積％）から１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４／ＭｅＯＨ（１００容積％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４／ＭｅＯＨ（１００容積％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット。

工程２：（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの調製

２−ジメトキシエタン（２５９．８ｋｇ）中の２−ブロモテレフタル酸ジメチルエステル（３０．０ｋｇ、１０９．９ｍｏｌ）の溶液に、窒素気流下、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（２４．９ｋｇ、６５９．４ｍｏｌ）を加えた。４０℃にて３０分間攪拌した後、メタノール（６０．０ｋｇ）を急激な発泡に注意しながら約４時間かけて滴下した。その時、内温が約５０℃まで上昇した。反応完了をＨＰＬＣにて確認した後、反応液を１０℃まで冷却した。メタノール（１５．０ｋｇ）を加え、５℃以下にて終夜攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液（３３重量％、９０．０ｋｇ）を加え、中性となったことを確認した。水（１８０．０ｋｇ）を加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（２２０．０ｋｇ）を加え、約３５℃にて３０分間攪拌した後、水（１２０．０ｋｇ）で洗浄し、分離した水層を酢酸エチル（５０．０ｋｇ）で抽出した。併せた有機層を食塩水（２０重量％、１００．０ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（９．０ｋｇ）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣にメタノール（５６．０ｋｇ）を加え、４０℃にて３０分間攪拌して溶解させた。水（２８０．０ｋｇ）を滴下して加えた。滴下開始後に固体の析出を確認し、滴下終了後、約３〜４℃にて１時間攪拌した。濾過にて結晶を集め、水（３０ｋｇ×２回）、およびヘプタン（３０ｋｇ×２回）で洗浄し、減圧下乾燥し、標題の化合物（２２．０７ｋｇ、収率９１．８％）を白色結晶として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）
ＨＰＬＣ保持時間：７．４８分。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ６．０×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：０．１容積％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５容積％）＋０．１容積％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９５容積％）から０．１容積％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００容積％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１容積％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００容積％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット。

工程３：２−ブロモ−１，４−ビス［（１−メトキシ−１−メチル）エトキシメチル］ベンゼンの調製

ＴＨＦ（７９．２ｋｇ）中の（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール（１７．０８ｋｇ、７８．７ｍｏｌ）の溶液に、窒素気流下、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．０ｋｇ、４．０ｍｏｌ）を加え、約−１０℃に冷却した。２−メトキシプロペン（１７．３０ｋｇ、２４０．３ｍｏｌ）を滴下し、５℃以下にて３０分間攪拌した。さらに２−メトキシプロペン（５．７０ｋｇ、７８．７ｍｏｌ）を滴下し、２℃以下にて１時間攪拌した。反応終了をＴＬＣにて確認した後、炭酸カリウム水溶液（３５重量％、１７０．０ｋｇ）を加え、ヘプタン（６８．０ｋｇ）にて抽出した。有機層を食塩水（１８．７重量％、１０４．５ｋｇ）にて洗浄し、硫酸ナトリウム（５．０ｋｇ）にて乾燥した後に減圧下に濃縮し、標題の化合物（２８．２２ｋｇ、収率９９．２％）を淡黄色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．４５（６Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。

工程４：（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−２−［２，５−［ビス（１−メトキシ−１−メチル）エトキシメチル］フェニル］−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オールの調製

２−ブロモ−１，４−ビス［（１−メトキシ−１−メチル）エトキシメチル］ベンゼン（９．０７ｋｇ，２５．１ｍｏｌ）のトルエン（３８．９ｋｇ）の溶液を−２５℃に冷却し、窒素気流下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１２．０ｋｇ、２８．１ｍｏｌ）を滴下した後、約−１５℃にて１時間攪拌した。次いで、この反応液を−６７℃に冷却し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（１１．７４ｋｇ，２５．１ｍｏｌ）のトルエン（１５．６０ｋｇ）の溶液を滴下した後、−５５℃以下で２時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水（２０重量％、５４．０ｋｇ）に注入し、室温にて３０分間攪拌した。水層を分離し、有機層を塩化アンモニウム水（２０重量％、５４．０ｋｇ）にて洗浄した。同様の操作を３バッチ行い、それぞれバッチから得られた有機層をあわせた。当該混合物を硫酸ナトリウム（７．０ｋｇ）で乾燥した後、減圧下に濃縮し、標題の化合物の粗生成物を黄色油状物として得た。

工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６，６’−ビス（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの調製

工程４で得られた粗２−［２，５−［ビス（１−メトキシ−１−メチル）エトキシメチル］フェニル］−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オール（理論量７５．３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０４．１３ｋｇ）およびメタノール（５２．０ｋｇ）中の溶液を−２５℃に冷却し、窒素気流下、ｐ−トルエンスルホン酸（２．９ｋｇ、１５．６ｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間３０分間攪拌し、白色固体の析出を確認した。反応混合物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０８．７ｋｇ）を加え、１０℃に冷却し１時間攪拌した。析出した固体を濾過により回収し、メタノール（１０４ｋｇ）にて洗浄し、白色の湿性粉末（２４．０８ｋｇ）を得た。この粉末をメタノール（４２．９ｋｇ）中に懸濁させ、３０分間かけて４８℃まで加熱し、４８℃にて１時間攪拌した。次いで、１０℃まで冷却し１時間攪拌した。この懸濁液を濾過して固体を回収し、メタノール（１０．０ｋｇ）、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０．０ｋｇ）にて洗浄し、湿性粉末（１９．７８ｋｇ）を得た。この粉末を減圧下４０℃にて乾燥させ、標題の化合物（１４．７１ｋｇ、２工程収率６３．４％）を白色結晶として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．２３−７．３７（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２９９［Ｍ＋１］^＋
ＨＰＬＣ保持時間：５．６８分。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ６．０×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４／ＭｅＯＨ（５容積％）＋１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４／Ｈ_２Ｏ（９５容積％）から１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４／ＭｅＯＨ（１００容積％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４／ＭｅＯＨ（１００容積％））で５分間溶出
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：室温
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、ｎは０〜３から選択される整数であり、ｍは０〜５から選択される整数であり；
   Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲａにより置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のへテロシクリル、シアノ、ハロゲン原子、ニトロ、メルカプト、−ＯＲ^３、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３５、−ＣＲ^３６＝ＮＯＲ^３７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４から選択され；ｎが２以上の場合、Ｒ^１はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよく；ｍが２以上の場合、Ｒ^２はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよく；または、隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ^１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
   ｐは、０〜２から選択される整数であり；ｑは、１および２から選択される整数であり；
   Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択され；
   Ｒ^６は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、ｐが０の場合、Ｒ^６はさらに−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であってもよく；
   Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択され；
   Ｒ^９は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４であり；
   Ｒａは、それぞれ独立に、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＲ^３８、−ＳＲ^２６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２７、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、−ＣＲ^３１＝ＮＯＲ^３２、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^３３Ｒ^３４から選択され；
   ｒは、１および２から選択される整数であり；
   Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
   Ｒ^１５およびＲ^３０は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０から選択され；
   Ｒ^２６は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、または−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５であり；
   Ｒ^２７は、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０であり；
   Ｒ^３１は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
   Ｒ^３２は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０であり；
   Ｒ^３５は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、またはヘテロアリールであり；
   Ｒ^３６は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、またはＣ_２−１０アルキニルであり；
   Ｒ^３７は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であり；
   Ｒ^３８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０である］
   の化合物を製造する方法であって；
   工程ａ）式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒｘは、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシから選択され；
   Ｒ^４１は、Ｒ^１として既に定義した基であり、ただし当該基は１以上の保護基を有していてもよく；ｎは既に定義したとおりである］
   の化合物を、式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｍは、Ｂ（Ｒ^１００）_２、ＺｎＲ^１００、およびＭｇＲ^１００から選択され、
   Ｒ^１００は、独立に、−ＯＲ^１０１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆから選択され、ここで、Ｒ^１０１は水素原子、およびＣ_１−１２アルキルから選択され、または、Ｂ（Ｒ^１００）_２は、５また６員環の環状ボロン酸エステルを形成していてもよく、
   Ｒ^４２は、Ｒ^２として既に定義した基であり、ただし当該基は１以上の保護基を有していてもよく、ｍは既に定義したとおりである］
   の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒｘ、ｎ、およびｍは既に定義したとおりである］
   の化合物を得る工程；および
   工程ｂ）保護基を除去することにより、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程；
   を含み、さらに、上記工程中、および／またはその前後の任意の段階において、保護基を導入する工程、および／または保護基を除去する工程を含んでいてもよい、前記製造方法。
2. 式（ＩＩ）および式（ＩＶ）におけるＲｘが同一の基を表す、請求項１に記載の製造方法。
3. 式（ＩＩ）および式（ＩＶ）におけるＲｘがｔ−ブチルまたはメトキシである、請求項２に記載の製造方法。
4. 式（Ｖ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^４１およびｎは、請求項１に定義したとおりである］
   の化合物を、請求項１に定義した式（ＩＩ）の化合物に変換する工程をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
5. 式（ＶＩ）：
   

   

   ［式中、Ｘ^１は、臭素原子、およびヨウ素原子から選択され；
   Ｐ^１およびＰ^２は、それぞれ独立して、金属イオン、水素原子、またはヒドロキシ基の保護基から選択され；
   Ｒ^４１およびｎは請求項１において定義したとおりである］
   の化合物を有機金属試薬で処理し、その後、式（ＶＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、ヒドロキシ基の保護基から選択され；または、Ｐ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基であってもよい］
   を反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^４１、ｎ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、既に定義したとおりであり；
   Ｘは、金属イオン、または水素原子である］
   の化合物を得る工程；および
   式（ＶＩＩＩ）の化合物を、請求項４に定義した式（Ｖ）の化合物に変換する工程；
   をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、および式（ＶＩＩＩ）において、
   Ｐ^１およびＰ^２は、それぞれ独立に、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、水素原子、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され；
   Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され；またはＰ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価のＣ_１−１０アルキレン基、またはカルボニル基であってもよく；
   ここで、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５６により置換されていてもよいアリール、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され；
   Ｒ^５２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルコキシから選択され；
   Ｒ^５３およびＲ^５５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
   Ｒ^５４は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、１以上のＣ_１−１０アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、１以上のＲ^５７により置換されていてもよいアミノ、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、または１以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり；
   Ｒ^５６は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^５７は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
   Ｘは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、または水素原子である、請求項５に記載の製造方法。
7. 式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）において、
   Ｐ^１およびＰ^２は、それぞれ独立に、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アリールメトキシＣ_１−６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、アラルキル、および基−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され；
   Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、アリールメトキシＣ_１−６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、アラルキル、基−Ｂ（ＯＲ^５５）_２、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；または、Ｐ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、および−ＣＨＰｈ−から選択される２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基を表してもよく；
   Ｒ^５３およびＲ^５５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
   Ｘは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、または水素原子である、請求項５に記載の製造方法。
8. 式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）において、
   Ｐ^１およびＰ^２が、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニルピラニル、テトラヒドロフラニル、およびトリフェニルメチルから選択され；
   Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される、請求項５に記載の製造方法。
9. 式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択される酸の存在下で処理することにより、式（Ｖ）の化合物に変換する、請求項８に記載の製造方法。
10. 式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換する工程をワンポットで行う、請求項９に記載の製造方法。
11. 式（ＶＩ）の化合物を有機リチウム試薬とハロゲン化マグネシウムにより処理し、式（ＶＩＩ）の化合物を反応させる、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 式（ＶＩ）の化合物の有機金属試薬による処理において、有機リチウム試薬を添加した後にハロゲン化マグネシウムを加える、請求項１１に記載の製造方法。
13. 有機リチウム試薬がＣ_１−１０アルキルリチウムから選択され、ハロゲン化マグネシウムが塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、およびフッ化マグネシウムから選択される、請求項１１または１２に記載の製造方法。
14. ｎが０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
15. ｍが１であり、Ｒ^２およびＲ^４２がＣ_１−６アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
16. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、ｎ、Ｒ^２、およびｍは、請求項１に定義したとおりである］
    で表される化合物である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。
17. 式（Ｉｂ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルである］
    の化合物を製造する方法であって；
    式（ＶＩｂ）
    

    

    ［式中、Ｘ^１は、臭素原子およびヨウ素原子から選択され、
    Ｐ^１およびＰ^２は、それぞれ独立に、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、水素原子、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され、
    ここで、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５６により置換されていてもよいアリール、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され；
    Ｒ^５２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルコキシから選択され；
    Ｒ^５３およびＲ^５５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキルおよびアリールから選択され；
    Ｒ^５４は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、１以上のＣ_１−１０アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、１以上のＲ^５７により置換されていてもよいアミノ、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、または１以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり；
    Ｒ^５６は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^５７は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択される］
    の化合物を有機金属試薬で処理し、その後、式（ＶＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、および−Ｂ（ＯＲ^５５）_２から選択され；またはＰ^３およびＰ^４、Ｐ^４およびＰ^５、ならびにＰ^５およびＰ^６は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価のＣ_１−１０アルキレン基、またはカルボニル基であってもよく；
    ここで、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、およびＲ^５５は既に定義したとおりである］
    を反応させて、式（ＶＩＩＩｂ）：
    

    

    ［式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、既に定義したとおりであり；
    Ｘはリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、または水素原子である］
    の化合物を得る工程；
    式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、式（Ｖｂ）：
    

    

    の化合物に変換する工程；
    式（Ｖｂ）の化合物を、式（ＩＩｂ）：
    

    

    ［式中、Ｒｘは、ｔ−ブチル、およびメトキシから選択される］
    の化合物に変換する工程；
    式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^２は既に定義したとおりである］
    の化合物と反応させて、式（ＩＶｂ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^２およびＲｘは既に定義したとおりである］
    の化合物を得る工程；および
    保護基を除去することにより、式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｉｂ）の化合物に変換する工程；
    を含む前記製造方法。
18. Ｐ^１およびＰ^２が、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニルピラニル、テトラヒドロフラニル、およびトリフェニルメチルから選択され；Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロピラニルピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される、請求項１７に記載の製造方法。
19. 式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択される酸の存在下で処理することにより、式（Ｖｂ）の化合物に変換する、請求項１８に記載の製造方法。
20. 式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を式（Ｖｂ）の化合物に変換する工程をワンポットで行う、請求項１９に記載の製造方法。
21. 式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^４１、ｎ、およびＲｘは、請求項１に定義したとおりである］
    の化合物。
22. ｎが０であり、Ｒｘが、ｔ−ブチル、またはメトキシである請求項２１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
23. 式（ＩＶ）：
    

    

    ［式中、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ ^４２ がＣ _１−６ アルキルであり；
    Ｒｘは、ｔ−ブチル、またはメトキシである］
    の化合物。