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CN1942186B - 吡咯烷化合物 - Google Patents

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CN1942186B
CN1942186B CN2005800098916A CN200580009891A CN1942186B CN 1942186 B CN1942186 B CN 1942186B CN 2005800098916 A CN2005800098916 A CN 2005800098916A CN 200580009891 A CN200580009891 A CN 200580009891A CN 1942186 B CN1942186 B CN 1942186B
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pyrrolidin
oxo
ethylamino
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蒋维棠
陈新
伍素莹
谢兴邦
赵宇生
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National Health Research Institutes
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Abstract

本发明涉及一种具有如下结构式的化合物：
Figure 200580009891.6_AB_0
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、m、n以及p的定义请见说明书，本发明还涉及用该化合物抑制二肽基肽酶IV或VIII，或者治疗II型糖尿病的方法。

Description

吡咯烷化合物
相关申请的相互参照
根据35USC§119(e)，本申请要求2004年三月9日提交的60/551,419号美国临时申请和2004年10月12日提交的60/617,684号美国临时申请的优先权，其全部内容在此引入作为参考。
背景技术
胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种小肠贺尔蒙，由肠内分泌L细胞在对消化营养素的应答中产生的。GLP-1抑制胰高血糖素的分泌，并刺激依赖胰高血糖素的胰岛素从胰脏释放。研究观察到将GLP-1施用于II型糖尿病患者时，可明显地降低血糖值(Zander M，et al.Lancet359：824-830，2002)。
然而，不管内生性或外源性给药的GLP-1，都会快速的降解(Kieffer T.J.，et al.Endocrinology 136：3585-3596，1995；及Mentlein R，et al.Eur.J.Biochem.214：829-839，1993)，而此降解起因于二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)，一种脯氨酰基肽酶。近来临床数据显示抑制DPP-IV可促进胰岛素的分泌、降低血浆葡萄糖浓度并增进胰脏β-细胞的功能(Pederson R.A.，et al.Diabetes 47：1253-1258，1998；and Ahren B，et al.Diabetes Care 25：869-875，2002)，因此DPP-IV抑制剂是可能用于II型糖尿病的候选药物。
二肽基肽酶VIII(DPP-VIII)为另一种脯氨酰基肽酶，与DPP-IV高度同源，已经发现DPP-IV的有些功能是源自自DPP-VIII的活性(Rosenblum J.S.，et al.Current Opinion in Chemical Biology，7：496-504，2003)。
发明内容
本发明基于一个令人惊讶的发现，即一组吡咯烷化合物能够抑制DPP-IV和DPP-VIII。
本发明一方面涉及具有如下结构式的吡咯烷化合物：
Figure B2005800098916D00021
其中，
R1为氢或氰基；
R2、R3、R4、R5以及R6独立地为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n以及p独立地为0、1、2、3或4；
W为CRaRa’、NRa、O或S；其中Ra以及Ra’独立地为氢、卤素、烷基或芳基；
X为O、S或CRb(NRb’Rb”)；其中Rb、Rb’以及Rb”独立地为氢、烷基或芳基；
Y为
Figure B2005800098916D00022
其中Rc为氢、烷基或芳基；
以及Z为NR7R8，其中R7以及R8独立地为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或NR7R8为一具有1或2个杂原子的3-8元环，其任选地被卤素、CN、NO2、-ORd、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-NRdRd’、-C(O)ORd、-C(O)NRdRd’、-OC(O)Rd、-NRdC(O)Rd’、-NRdC(O)ORd’或-NRdC(O)NRd’Rd”所取代，或任选地与环基、杂环基、芳基以及杂芳基其中之一稠合；其中Rd、Rd’以及Rd”独立地为氢、烷基或是芳基。
在有些上述吡咯烷化合物中，W是CH2，R1是CN，m为0，n为0，p为1，R5和R6是氢，X是CHNH2，Y是
Figure B2005800098916D00031
或Z是NR7R8，R7是氢，R8是烷基、芳基或芳烷基；或者Z是5-6元环或
Figure B2005800098916D00032
其中Re是烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；Re’为卤代、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；q是0、1、2、3或4；r和s分别是0、1或2。
本发明的另一方面涉及上述通式的吡咯烷化合物，其中：R1是H或CN；R2、R3、R4、R5以及R6独立地为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；m为0、1、2、3、4或5；n以及p独立地为0、1、2、3或4；W为CRaRa’、NRa、O或S；其中Ra以及Ra’独立地为氢、卤素、烷基或芳基；X为NRb，其中Rb为氢、烷基或芳基；Y为
Figure B2005800098916D00033
Figure B2005800098916D00034
其中Rc为氢、烷基或芳基；以及Z为NR7R8，其中R7以及R8独立地为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳烷基、杂芳烷基；3-8元单环，其任选地被卤素、CN、NO2、-ORd、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-NRdRd’、-C(O)ORd、-C(O)NRdRd’、-OC(O)Rd、-NRdC(O)Rd’、-NRdC(O)ORd’或-RdC(O)NRd’Rd”所取代；或
Figure B2005800098916D00041
或NR7R8共同为
Figure B2005800098916D00042
或具有1或2个杂原子的3-8元单环，任选地被卤素、CN、NO2、-ORd、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-NRdRd’、-C(O)ORd、-C(O)NRdRd’、-OC(O)Rd、-NRdC(O)Rd’、-NRdC(O)ORd’或-RdC(O)NRd’Rd”所取代；其中Rd、Rd’以及Rd”独立地为氢、烷基或是芳基；Re、Re’以及Rd”独立地为卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；q为0、1、2、3或4；r和s独立地为0、1或2。
在某些上述吡咯烷化合物中，W是CH2，R1是CN，m为0，Y是
Figure B2005800098916D00043
X是NH，n为1，p为2或Z是NR7R8，R7是氢或烷基，R8是芳烷基，或者R7是氢，R8是
Figure B2005800098916D00044
或者NR7R8共同为5或6元单环或
Figure B2005800098916D00045
本发明还涉及上述通式的化合物，其中：R1是H或CN；R2、R3、R4、R5以及R6独立地为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；m为0、1、2、3、4或5；n以及p独立地为0、1、2、3或4；W为CRaRa’、NRa、O或S；其中Ra以及Ra’独立地为氢、卤素、烷基或芳基；X为NRb、O、S或CRb(NRb’Rb”)，其中Rb、Rb’、Rb”独立地为氢、烷基或芳基；Y为
其中Rc为氢、烷基或芳基；以及Z为氢、氨基、烷基、环基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基。
在某些上述吡咯烷化合物中，其中W是CH2，R1是CN，m为0，X是CHNH2或NH，Y是
Figure B2005800098916D00051
Z是环基(例如)或杂环基(例如
Figure B2005800098916D00053
)。
以下为本发明的化合物的例子：
Figure B2005800098916D00061
化合物1                  化合物2                  化合物3
Figure B2005800098916D00062
化合物4                  化合物5                  化合物6
化合物7                  化合物8                  化合物9
Figure B2005800098916D00064
化合物10                 化合物11                 化合物12
Figure B2005800098916D00071
化合物13                   化合物14                  化合物15
Figure B2005800098916D00072
化合物16                   化合物17                  化合物18
Figure B2005800098916D00073
化合物19                   化合物20                  化合物21
Figure B2005800098916D00074
化合物22                   化合物23                   化合物24
Figure B2005800098916D00081
化合物25                 化合物26                    化合物27
Figure B2005800098916D00082
化合物28                 化合物29                     化合物30
化合物31                 化合物32                     化合物33
Figure B2005800098916D00084
化合物34                 化合物35                      化合物36
Figure B2005800098916D00091
化合物37                  化合物38                化合物39
化合物40                  化合物41                 化合物42
Figure B2005800098916D00093
化合物43                  化合物44                化合物45
“烷基”一词是指直链或支链的烃，含有1-10个(包含10个)碳原子，烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基。“烷氧基”一词是指-O-烷基。“烷氧基烷基”是指被一个或多个烷氧基所取代的烷基。“卤代烷基”一词是指被一个或多个卤素所取代的烷基。“羟烷基”一词是指被一个或多个羟基所取代的烷基。
“芳基”指6碳单环、10碳双环或14碳三环的芳香环，其中每个环上可以有1-4个取代基。芳基的例子包括但不局限于苯基、萘基与蒽基。“芳氧基”一词是指-O-芳基。“芳烷基”一词是指被芳基取代的烷基。
“环基”一词是指含3-12个碳的饱和与部分不饱和环状烃基，环基的例子包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基以及环辛基。
“杂芳基”一词是指含一个或多个杂原子(如N、O或S)的芳香族5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环。杂芳基的例子包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩、喹啉基、吲哚基以及噻唑基。“杂芳烷基”一词是指被杂芳基取代的烷基。
“杂环基”一词是指含一个或多个杂原子(如N、O或S)的非芳香族5至8元单环、8至12元双环，或11至14元三环；杂环基的例子包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基以及四氢呋喃基。
本文中所述的烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基以及芳氧基包括取代与未取代部分；取代基的例子包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、硫醇基、烷氧羰基、酰氨基、羧基、烷磺酰基、烷羰基、脲基、氨基甲酰基、羧基、硫脲基、硫氰基、亚磺酰氨基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基、杂环基；其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基以及杂环基可以进一步被取代。
本文中所述的单环可以为取代或非取代的，但不能与另一个芳香族或非芳香族环稠合。
上述吡咯烷化合物包括其药物可接受的盐以及可应用的前药。此类盐类可形成于吡咯烷化合物中带正电的离子基团(如铵基))与带电的反离子(如三氟乙酸根)之间。同样地，吡咯烷化合物中带负电的离子基团(如羧酸根)也可以与带正电的反离子(如钠、钾、钙或镁离子)形成盐。吡咯烷化合物可以包含非芳香双键以及一个或多个不对称中心。因此它们可以作为外消旋混合物、单一对映体、单独的非对映体、非对映体混合物、顺-或反-同分异构形式存在。所有的这些同分异构形式都是可预料到的。
上述吡咯烷化合物可用于抑制DPP-IV或DPP-VIII。因此，本发明的另一方面涉及用一种或多种化合物抑制DPP-IV或DPP-VIII的方法。由于抑制DPP-IV可使血中葡萄糖浓度下降并促进胰岛素的分泌，因此本发明的化合物亦可用于治疗II型糖尿病，于是，本发明还包括通过将有效量的一种或多种吡咯烷化合物施用于需要它的受体而治疗II型糖尿病的方法。
含有一种或多种上述吡咯烷化合物和药物可接受载体的药物组合物，以及该组合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途，也在本发明的范围内。
本发明的诸多实施方案的细节将于下揭示。本发明的其它特征、目的与优点将在说明书与权利要求书中阐明。
具体实施方式
本发明的吡咯烷化合物可通过本领域已知的方法来合成。六种示例性的合成路线如以下流程图1-6所示。
流程图1
Figure B2005800098916D00111
在流程图1中，起始化合物为氨基取代的二羧酸(1)，其中氨基以及羧基之一被保护。将此化合物与2-取代吡咯烷盐酸盐(2)一起反应，形成单酰胺中间体(3)。而2-取代吡咯烷盐酸盐(2)的合成是用本领域中已知的。例如，可参考Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1163中的记载制备2-取代吡咯烷-2-甲腈。除去中间产物(3的)羧基保护基，形成单酰胺单酸化合物(4)，其接着与胺偶合得到二酰胺化合物(5)。化合物(5)脱保护得到需要的吡咯烷化合物(6)。
流程图2
Figure B2005800098916D00121
第二种制备吡咯烷化合物的方法如同流程图2所示。起始化合物为氨基被保护的α-氨基酸(7)。此化合物(7)与胺(8)偶合形成酰胺化合物(9)，将酰胺化合物(9)去保护之后接着与1-(2-溴-乙酰基)吡咯烷化合物(11)反应，形成所需的吡咯烷化合物(12)；1-(2-溴-乙酰基)吡咯烷化合物(11)可以用本领域中已知方法制备。例如，可参考J.Med.Chem.2003，46，2774。
流程图3
Figure B2005800098916D00122
在流程图3中，起始化合物为N-保护的2-氨基-2-甲基-丙烷-磺酸(13)，其可以商购获得。它与磺酰氯进行反应得到磺酰胺(16)，接下来脱保护得到氨基化合物(17)。此氨基化合物与β-溴酰胺(18)偶合形成所需的吡咯烷化合物(19)。
流程图4
在流程图4中，亚硫酰氯依次与2，3-二氢异吲哚(15)以及(2-氨基-1，1二甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯(20)进行反应，将其产物-一被保护的氨基化合物(未示出)去保护，以形成一游离的氨基化合物(21)，其再与β-溴代酰胺(18)偶合形成需要的吡咯烷化合物(22)。
同样的，本发明的另外二种吡咯烷化合物，即化合物(26)与(29)，可根据以下流程图5和6中所示的相似过程制备。
流程图5
Figure B2005800098916D00132
流程图6
利用合成化学转换与保护基理论(保护与去保护)合成吡咯烷化合物是本领域中已知的，包括例如下列文献中记载的方法：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)与其后续出版物。
如此获得的吡咯烷化合物可进一步通过柱色谱、高效液相色谱或结晶法进行纯化。
本发明的范围包括通过将有效剂量的一种和多种上述吡咯烷化合物与DPP-IV或DPP-VIII接触从而抑制DPP-IV或DPP-VIII的方法。
本发明还包括一种治疗II型糖尿病的方法，此方法包括将有效剂量的本发明上述吡咯烷化合物施用于需要它的受体。“治疗”一词是指将包括吡咯烷化合物在内的一组合物应用或施用于患有II型糖尿病、有II型糖尿病症状或是具有II型糖尿病诱因的受体，用于治愈、治疗、减轻、缓和、改变、医治、缓解、改善或作用于疾病、病症或诱因。“有效剂量”指受体获得所需要的效果所要求的吡咯烷化合物的量；如本领域技术人员可掌握的、有效剂量可以根据施用的路径、赋形剂的使用以及是否还采用其它治疗例如使用其它活性物质而改变。
为实行本发明所述的方法，包含一种或数种上述的吡咯烷化合物的组合物，可经由非肠道、口服、经鼻、经直肠、局部或是口腔等方式施用。“非肠道”在此指的是皮下、皮内、静脉内、肌肉、关节内、动脉内、滑液内、胸骨内、鞘内、疾病部位内或颅内注射，以及采用其它适合的注入技术。
无菌可注射组合物可为在无毒的静脉可接受稀释液或溶剂中的溶液或悬浮液例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用甘露醇和水。此外，通常采用固定油作为溶剂或悬浮介质(例如：合成单或双甘油酯)。脂肪酸，如油酸与其甘油酯衍生物皆可用于制备注射剂，对于天然药物可接受的油，有例如橄榄油或蓖麻油等，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释液或分散剂、羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它一般使用的表面活性剂如Tween或是Spans或其它相似的乳化剂或是在制备药物可接受的固体、液体和其它剂型中通常使用的生物利用率促进剂，也可以用于制剂。
用于口腔给药的组合物可以是任何一种口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳液与水性悬浮液、分散液与溶液。以片剂为例，一般所使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也要加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口腔给药，可用的稀释液包括乳糖与干燥玉米淀粉。当以水性悬浮液或乳液经口给药时，活性物质可以悬浮或是溶解于结合了乳液或悬浮液的油相中。如果需要，可添加适度的甜味剂、矫味味剂或是着色剂。
鼻用气雾剂或吸入剂组合物可根据已知的医药剂型技术进行制备。例如，此组合物可制备成生理盐水中的溶液，应用苯甲醇或其它适合的防腐剂，促吸收剂以增强生物可利用性，碳氟化合物与/或其它本领域已知的溶解或分散剂。包含活性吡咯烷化合物的组合物亦可以栓剂方式进行直肠给药。
在药物组合物中的载体必须为”可接受的”，即其必须与组合物中活性主成分相容(并优选具有稳定活性主成分的功能)，并且不能对受体有害。一种或多种溶解剂可作为输送活性吡咯烷化合物的药物赋形剂。其它的载体例如包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、硫酸月桂酸钠与D&C Yellow#10。
本发明所述的吡咯烷化合物可初步针对一种或多种所需活性例如抑制DPP-IV经由体外分析进行筛选，经过初步筛选的高活性化合物可进一步通过体内分析进一步筛选它们的功效。如，测试用化合物可施用于患有II型糖尿病的动物(如老鼠模式)，并接着评估其治疗效果。根据这些结果，可以确定适当剂量的范围与给药途径。
下列具体实施例仅解释为说明性，无论以任何方式皆不限制本发明的范围。显然，基于本文中的记载，本领域技术人员可以将本发明利用至极至。将本文所引述的所有文献包括专利全部引入本文以供参考。
实施例1、按照以下路线合成1-[2-氨基-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-丁酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷，三氟醋酸(化合物1的TFA盐)
Figure B2005800098916D00161
(1)制备3-叔丁氧羰基氨基-4-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-丁酸苄基酯(C)
将叔丁氧羰基-L-谷氨酸5-苄基酯(A)(0.65g，2mmol)以及N-羟基-丁二酸亚酰胺(HOSu，0.23g，2mmol)溶解于6ml二氯甲烷/4-二噁烷(2/1)中。溶液于一冰浴槽下冷却，接着边搅拌边加入二环己基碳二亚胺(DCC，0.45g，2.2mmol)。将反应混合液于室温下搅拌一小时，并加入吡咯烷-2-甲腈氢氯酸盐(B)(0.27g，2mmol)以及三乙胺(Et3N，0.22g，2.2mmol)；于室温处理4小时后，以过滤方式移除DCC并以二氯甲烷清洗。将过滤液与清洗液合并，并先以10％柠檬酸溶液然后用饱和碳酸氢钠溶液清洗，以硫酸镁干燥，并于真空下浓缩，以快速主色谱(以正己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/4/1洗脱)纯化，形成一泡沫状化合物(C)(80％)。
(2)制备N-叔丁氧羰基-1-[2-氨基-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-丁酰基]-吡咯烷-2-甲腈
将在乙酸乙酯(6mL)与甲醇(250μL)中的化合物(C)(0.40g，1mmol)以及5％Pd/C(20mg)，于氢气氛围下搅拌7小时。将反应混合物过滤，然后真空下浓缩以形成一白色固态化合物(D)，此化合物(D)可直接使用无须经过更进一步的纯化。将化合物(D)与HOSu(0.12g，1mmol)在3ml二氯甲烷/1，4-环氧己烷(2/1)中的溶液，在冰浴槽中冷却。搅拌加入DCC(0.23g，1.1mmol)1，小时后，加入1，2，3，4-四氢异喹啉(0.20g，1.5mmol)，于室温下搅拌反应液4小时。接着，以过滤方式移除DCC并以二氯甲烷清洗；将过滤液与清洗液合并，并先以10％柠檬酸溶液然后用饱和碳酸氢钠溶液清洗，以硫酸镁干燥，并于真空下浓缩，以快速柱色谱(以正己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/6/1洗脱)纯化，获得一泡沫状的N-叔丁氧羰基-1-[2-氨基-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-丁酰基]-吡咯烷-2-甲腈(85％)。
(3)制备1-[2-氨基-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-丁酰基]-吡咯烷-2-甲腈，三氟醋酸
将N-t-丁氧羰基-1-[2-氨基-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-丁酰基]-吡咯烷-2-甲腈(0.43g，1mmol)溶于冷TFA(2mL)，所形成的溶液于室温下搅拌10分钟，并浓缩得到标题化合物(E)，为一淡黄色半固体。
MS(ES+)m/z.327.1(M+H)+，349.1(M+Na)+.
实施例2-18
化合物2-18的制备是以类似实施例1所述的方式完成。
6-{4-[3-氨基-4-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酰基]-哌嗪-1-基}-烟腈，三氟醋酸(化合物2的TFA盐)
MS(ES+)m/z.382.1(M+H)+，404.1(M+Na)+.
1-[2-氨基-4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷，三氟醋酸(化合物3的TFA盐)
MS(ES+)m/z.387.1(M+H)+，409.1(M+Na)+.
1-[2-氨基-4-(4-苯甲酰哌嗪-1-基)-4-氧代-丁酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷，三氟醋酸(化合物4的TFA盐)
MS(ES+)m/z.384.1(M+H)+，406.1(M+Na)+.
1-{2-氨基-4-[1-(2-羟乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-氧代丁酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷，三氟醋酸(化合物5的TFA盐)
MS(ES+)m/z.453.5(M+Na)+，469.4(M+K)+.
1-[2-氨基-4-(1-异丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷，三氟醋酸(化合物7的TFA盐)
MS(ES+)m/z.429.5(M+H)+，451.5(M+Na)+.
1-[2-氨基-4-(1-苯甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷，三氟醋酸(化合物8的TFA盐)
MS(ES+)m/z.477.5(M+H)+，499.5(M+Na)+.
1-[2-氨基-4-(1-叔丁基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷，三氟醋酸(化合物9的TFA盐)
MS(ES+)m/z.443.2(M+H)+，465.2(M+Na)+.
3-氨基-4-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-氧代丁酰胺，三氟醋酸(化合物10的TFA盐)
1H NMR(CD3OD)δ2.09-2.31(m，4H，)，2.69-2.88(m，4H，)，3.29-3.43(m，2H，)，3.60-3.73(m，2H，)，3.78(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.47-4.52(dd，J＝7.7，4.5Hz，1H，)，4.78-4.82(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H，CHCN)，6.73-6.86(m，3H，)；MS(ES+)m/z.375.4(M+H)+，397.4(M+Na)+.
3-氨基-N-苯甲基-4-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酰基，三氟醋酸(化合物12的TFA盐)
MS(ES+)m/z.301.4(M+H)+，323.4(M+Na)+.
3-氨基-4-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-4-氧代-N-(1-苯基丙基)丁酰胺；三氟醋酸(化合物13的TFA盐)
MS(ES+)m/z.329.2(M+H)+，351.2(M+Na)+.
3-氨基-4-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-4-氧代丁酰胺，三氟醋酸(化合物14的TFA盐)
1H NMR(CD3OD)(顺-反酰胺旋转异构体(rotomers)的3∶1混合物)δ1.60～1.75(m，3H，CH3)，2.05～2.38(m，4H)，2.40～2.65(m，2H)，3.40(m，1/4H)，3.46～3.65(m，1H)，3.65～3.78(m，3/4H)，3.96～4.05(m，1H).3.65～3.78(m，3/4H)，5.05(d，J＝7.5，1.8Hz，1/4H)，7.08～7.40(m，5H，ArH)；MS(ES+)m/z.329.2(M+H)+，351.2(M+Na)+.
3-氨基-4-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-4-氧代丁酰胺，三氟醋酸(化合物16的TFA盐)
MS(ES+)m/z.343.2(M+H)+，365.1(M+Na)+.
3-氨基-4-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-N-(1-甲氧基甲基-2-苯基乙基)-4-氧代丁酰胺，三氟醋酸(化合物17的TFA盐)
1H NMR(CD3OD)δ2.09-2.31(m，4H，)，2.62-2.90(m，4H，)，3.25-3.39(m，5H，于3.32处的单峰、OCH3以及其它重叠)，3.56-3.69(m，2H，)，4.18-4.23(m，2H，)，4.34-4.48(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，4.78-4.82(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H，CHCN)，7.15-7.29(m，5H，ArH))；MS(ES+)m/z.349.1(M+H)+，381.1(M+Na)+.
3-氨基-4-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-N-(2，2-二甲基-1-苯基丙基)-4-氧代丁酰胺，三氟醋酸(化合物18的TFA盐)
MS(ES+)m/z.357.2(M+H)+，379.2(M+Na)+.
比较实施例：
根据以下路线合成2-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(比较化合物)
Figure B2005800098916D00201
(1)制备[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(G)
将叔丁氧羰基-β-丙胺酸(1.89g，10mmol)以及HOSu(1.15g，10mmol)溶于20mL二氯甲烷/1，4-环氧己烷(2/1)中，并置于冰浴槽中冷却，搅拌加入DCC(2.3g，11mmol)，于室温下搅拌一小时，再加入1，2，3，4-四氢-异喹啉(2.0g，15mmol)，于室温下反应4小时后，以过滤方式移除DCC并以二氯甲烷清洗；将过滤液与清洗液合并，并先以10％柠檬酸溶液然后用饱和碳酸氢钠溶液清洗，以硫酸镁干燥，并于真空下浓缩，以快速柱色谱(以二氯甲烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到泡沫状化合物(F)(88％)。
(2)制备标题化合物
将化合物(F)(0.30g，1mmol)在冷TFA(2mL)中的溶液于室温下搅拌10分钟，并于真空下浓缩3小时，将所产生的黄色油状物(G)溶于二氯甲烷并于冰浴槽中冷却。向溶液中加入Et3N(0.3g，3mmol)和含溴化合物(I)(0.11g，0.5mmol)的二氯甲烷溶液，所产生的混合物于室温下搅拌过夜。以二氯甲烷稀释此混合物，并以饱和的碳酸氢钠溶液清洗，再以硫酸镁干燥，并于真空下浓缩，以快速柱色谱进行纯化(以二氯甲烷/甲醇＝96/4洗脱)，产出淡黄色油状化合物(45％)。
1H NMR(CD3OD)δ2.16-2.28(m，4H)，2.87(t，1H，J＝6.0Hz)，2.94-2.98(m，3H)，3.41(t，2H，J＝5.9Hz)，3.46-3.51(m，2H)，3.63-3.68(m，1H)，3.73(t，1h，J＝6.0Hz)，3.81(t，1H，J＝6.0Hz)，4.11-4.13(m，2H)，4.70(d，2H，J＝9.9Hz，ArCH2N)，4.81(dd，1H，J＝9.9and 5.1Hz，CHCN)，7.18-7.19(m，4H)；HRMS(EI)m/z C19H24N4O2计算值340.1899，实验值340.1899.
实施例19-44：
化合物19-44是以类似于上述例子的方式制备。
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(化合物19)
NMR(CDCl3)
Figure B2005800098916D00211
：2.62～2.18(m，10H)，2.91(m，2H)，3.20～3.80(m，8H)，4.22(s，1H)，4.75(br d，J＝6.0Hz，3/4H)，4.82(br d，J＝6.3Hz，1/4H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ES+)m/z.496.3(M+H)+.
1-[3-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-4-[2-甲氧基苯基]哌嗪(化合物20)
MS(ES+)m/z.400.2(M+H)+，422.2(M+Na)+.
2-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-1-(2-羟乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-二氢异喹啉(化合物21)
MS(ES+)m/z.445.2(M+H)+，467.3(M+Na)+.
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-4-[3-氯苯基]哌嗪(化合物22)
1H NMR(CDCl3)(顺-反酰胺旋转异构体(rotomers)的4∶1混合物)δ2.05-2.33(m，4H)，2.61(t，2H，J＝6.6Hz)，2.92-3.03(m，2H)，3.14-3.21(m，4H)，3.38-3.46(m，3H，与3.46的单峰重叠)，3.55-3.65(m，3H)，3.77(t，2H，J＝5.4Hz)，3.74-3.78(m，4/5H，CHCN)，4.83(dd，1/5H，J＝7.5and 1.8Hz，CHCN)，6.77-6.89(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)；MS(ESI)m/z 404.2(M+H)+.
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-4-苯甲酰哌嗪(化合物23)
MS(ES+)m/z.398.3(M+H)+，420.2(M+Na)+.
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-4-[3，5-二氯苯甲酰]哌嗪(化合物24)
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.20(m，2H)，2.21-2.30(m，2H)，2.60(bs，2H)，2.85-2.95(bm，2H)，3.36-3.55(m，3H)，3.56-3.88(m，9H)，4.77-4.80(m，1H，CHCN)，6.88-6.96(m，3H)；HRMS(EI)m/zC21H25F2N5O3计算值433.1925，实验值433.1922.
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-4-[4-[1-氧代乙基氨基]苯基磺酰基]哌嗪(化合物25)
1H NMR(CD3OD)δ2.11-2.23(m，7H，与2.13的-NHC(O)CH3重叠)，2.57(t，2H，J＝6.6Hz)，2.88(t，2H，J＝6.6Hz)，2.96(bt，2H，J＝4.8Hz)，3.01(bt，2H，J＝4.8Hz)，3.41-3.67(m，8H，与3.49的双峰重叠，J＝6.0Hz)，4.71(t，1H，J＝5.4Hz)，7.69-7.73(m，2H)，7.79-7.83(m，2H)；MS(ES+)m/z.491.4(M+H)+，513.3(M+Na)+.
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧丙基]-4-[5-氰基-2-吡啶]哌嗪(化合物26)
MS(ES+)m/z.396.3(M+H)+.
3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-N-茚满-2-基-丙酰胺(化合物27)
1H NMR(CDCl3)δ2.50～1.80(m，6H)，3.00～2.60(m，4H)，3.70～3.10(m，6H)，4.63(br s，2H)，7.25～6.88(m，5H)，7.58(br s，1H)；MS(ES+)m/z.341.1(M+H)+.
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-4-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)哌嗪(化合物28).
MS(ES+)m/z.458.3(M+H)+，480.1(M+Na)+.
N-苯甲基-3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-丙酰胺(化合物30)
1H NMR(CDCl3)(顺-反酰胺旋转异构体的4∶1混合物)δ2.05-2.32(m，4H)，2.45(t，2H，J＝6.0Hz)，2.95(t，2H，J＝6.0Hz)，3.31-3.57(m，4H，与3.38的双峰重叠，J＝3.3Hz)，4.45(d，2H，J＝5.7Hz)，4.64(dd，1/5H，J＝7.5and 1.5Hz，CHCN)，4.70-4.73(m，4/5H，CHCN)，7.22-7.36(m，5H)，7.56(br s，1/5H，ArCH2NH)，7.74(bs，4/5H，ArCH2NH)；HRMS(EI)m/z C17H22N4O2计算值314.1743，实验值314.1741.
N-苯甲基-3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基氨基]-N-甲基丙酰胺(化合物31)
MS(ES+)m/z.329.1(M+H)+.
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代基乙基氨基]-1-氧代丙基]-4-[苯并噻唑-2-基]哌嗪(化合物32)
1H NMR(CDCl3)δ2.09-2.36(m，4H)，2.62(t，2H，J＝6.3Hz)，2.97-3.04(m，2H)，3.37-3.52(m，3H，与3.47的单峰重叠)，3.53-3.81(m，9H)，4.74-4.78(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.56-7.64(m，2H)；HRMS(EI)m/z C21H26N6O2S计算值426.1838，实验值426.1841.
3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]丙酰胺(化合物33)
1H NMR(CDCl3)
Figure B2005800098916D00231
2.55～1.85(m，6H)，2.83(m，2H)，2.97(m，2H)，3.75～3.10(m，6H)，4.65(d，J＝7.6Hz，1/4H)，4.72(m，3/4H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(m，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z.374.2(M+H)+.
3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-N-(4-硝基苯甲基)丙酰胺(化合物34)
1H NMR(CDCl3)(顺-反酰胺旋转异构体(rotomers)的4∶1混合物)δ2.05-2.35(m，4H)，2.50(t，2H，J＝6.0Hz)，3.00(t，2H，J＝6.0Hz)，3.30-3.70(m，4H，与3.44的双峰重叠，J＝7.5Hz)，4.44-4.60(m，2H+1/5H，与4.54的双峰重叠，J＝7.5Hz，2H ArCH2N and 1/5HCHCN)，4.68-4.76(m，4/5H，CHCN)，7.50(d，2H，J＝12.0Hz)，8.16(d，2H，J＝12.0Hz)，8.28(bt，1/5H，ArCH2NH)，8.40(bt，4/5H，ArCH2NH)；HRMS(EI)m/z C17H21N5O4计算值359.1594，实验值359.1594.
3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-N-苯乙基丙酰胺(化合物35)
1H NMR(CDCl3)(顺-反酰胺旋转异构体(rotomers)的4∶1混合物)δ2.05-2.35(m，6H，overlapped triplet at 2.31，J＝6.0Hz)，2.75-2.83(m，4H)，3.17-3.35(m，3H，与3.23的双峰重叠，J＝3.0Hz)，3.42-3.51(m，3H)，4.60(dd，1/5H，J＝7.5and 1.8Hz，CHCN)，4.69-4.73(m，4/5H，CHCN)，7.16-7.27(m，5H)，7.29(bs，1/5H，ArCH2CH2NH)，7.52(bs，4/5H，ArCH2CH2NH)；HRMS(EI)m/z C18H24N4O2计算值328.1899，实验值328.1904.
2-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-1-异丙基-1，2，3，4-二氢异喹啉(化合物36).
MS(ES+)m/z.383.3(M+H)+，405.2(M+Na)+
3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-N-(1-苯丙基)丙酰胺(化合物37)
1H NMR(CDCl3)(顺-反酰胺旋转异构体(rotomers)的9∶1混合物)δ0.88(t，3H，J＝7.5Hz)，1.74-1.90(m，2H)，2.02-2.31(bm，4H)，2.37-2.49(m，2H)，2.86-3.01(m，2H)，3.32-3.62(m，4H)，4.62(d，1/10H，J＝7.5Hz，CHCN)4.73-4.77(m，9/10H，CHCN)，4.89(q，1H，J＝7.5Hz)，7.22-7.40(m，5H)，7.81(bt，1H)；HRMS(EI)m/z C19H26N4O2计算值342.2056，实验值342.2060.
2-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-1-异丙基-7-氟-1，2，3，4-二氢异喹啉(化合物38).
MS(ES+)m/z.401.2(M+H)+
2-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-1-羟甲基-1，2，3，4-二氢异喹啉(化合物39).
MS(ES+)m/z.371.2(M+H)+，393.1(M+Na)+.
2-[3-[2-[(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-1-氧代丙基]-1-t-丁基-7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物40).
MS(ES+)m/z.415.3(M+H)+，438.3(M+Na)+.
3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-N-(1-甲基-1-苯乙基)丙酰胺(化合物41)
1H NMR(CDCl3)(顺-反酰胺旋转异构体(rotomers)的9∶1混合物)δ1.68(s，6H)，2.05-2.31(m，4H)，2.38-2.46(m，2H)，2.92-2.98(m，2H)，3.31-3.44(m，1H)，3.45-3.65(m，3H，与3.48的单峰重叠)，4.67(dd，1/10H，J＝7.5Hz and 2.1，CHCN)4.73-4.75(m，9/10H，CHCN)，7.17-7.45(m，6H)；HRMS(EI)m/z C19H26N4O2计算值342.2056，实验值342.2057.
N-苯甲基-3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-3-甲基丁酰胺(化合物42)
MS(ES+)m/z.343.4(M+H)+.
3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-3-甲基-N-苯基丁酰胺(化合物43)
MS(ES+)m/z.329.4(M+H)+.
实施例44
3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-3-甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)丁酰胺(化合物44)
1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，6H)，2.31-2.2.15(m，7H)，2.98(t，2H，J＝6.6Hz)，3.27(s，2H)，3.55-3.36(m，2H)，3.64(dd，2H，J＝6.0，6.6Hz)，4.76-4.73(m，1H)，7.11(dd，1H，J＝7.5，7.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.5，7.8Hz)，8.41(s，1H)，8.47(d，1H，J＝7.5Hz).MS(ES+)m/z.358.4(M+H)+，480.4(M+Na)+.
实施例45
按照以下路线合成1-{2-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1，1-二甲基-3-硫代-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈(化合物45)。
通过已知方法将化合物(F)转化为硫代化合物(I)，参见ShankaranK.et al.，Med.Chem.Lett.2004，14(17)：4539-4544。化合物(I)以TFA去保护，接着与化合物(H)如比较实施例所述进行偶合，形成化合物45。
实施例46
DPP-IV是依据de Meester et al.(de Meester et al.(1996)J.Immun.Method 189：99-105)所述的方法经些许改良后自人类精液中纯化得到的。大致而言，精液以50ml的磷酸盐缓冲液(PBS)稀释并以900×g离心10分钟，将上清液再次于105,000×g下离心120分钟，以分出前列腺小体(prostasomes)以及精浆，其中前列腺小体即沉淀物，精浆即上清液，皆被用以更进一步地纯化DPP-IV。将沉淀物以20mMTris-HCl(pH 7.4)清洗2次，并于4℃，于20mM Tris-HCl(pH 7.4)，1％Triton X-100中培养1小时，形成的溶液接着以40,000xg离心10分钟，以移除前列腺小体碎片，接着以20mM Tris-HCl(pH 7.4)，70mMNaCl以及0.1％Triton X-100进行透析。将此溶液以2ml/min的流速通过一以20mM Tris-HCl(pH 7.4)、70mM NaCl以及0.1％Triton X-100平衡的DEAE-Sepharose fast flow柱(2.6x10cM)。接着将此柱以300ml的NaCl(70to 350mM)于一线性梯度下以3ml/min的流速洗脱。将正向级份(positive fractions)集合一起，并以0.5M Tris-HCl(pH 8.0)调整至pH 8.0，接着倒入一腺苷脱氨酶-Sepharose柱，此柱的制备是依据de Meester et al.所述。将柱以10倍于柱量的平衡缓冲液以及一等量的含0.5M NaCl与0.1％Triton X-100的50mM Tris-HCl(pH 7.4)冲洗后，以含0.1％Triton X-100的2mM Tris-HCl(pH 8.0)洗脱DPP-IV。上清液以20mM Tris-HCl(pH 7.4)，1％Tris X-100于4℃中反应1小时进行变性。所得到的溶液以上述方式处理得到纯化的DPP-IV。
同样表达与纯化DPP-VIII。大致而言，利用引物5’-AAGCTTCCATGGCAGCAGCAATGGAAACA-3’以及5’-GCGGCCGCTTATATCACTTTTAGAGCAGCAATA-3’，以RT-PCR的方式自人类肝脏cDNA基因库中扩增人类全长DPP-VIII cDNA。将所得到的片段克隆到
Figure B2005800098916D00271
-Blunt II-Topo载体上(Invitrogen)，DPP-VIII cDNA的全长片段以HindIII(平端)以及Not I消化，并连接入杆状病毒表达载体pBac-PAC-His2(Clontech)中，接着此质粒被转染入Sf9细胞中以形成重组病毒，接着增殖病毒。大致而言，病毒效价通过终点稀释法(end-point dilution assays)确定。杆状病毒的感染方式如下：将Sf9细胞培养于6孔培养板中，达每孔细胞浓度106时，除去培养基并置换为以感染复数(multiplicity of infection，MOI)为0.1TCID50/细胞(TCID50为50％组织培养感染剂量)的病毒接种物。在除去含未结合病毒的培养液后，加入新鲜培养液，细胞于27℃培养72到96小时，Sf9细胞以0.5M.O.I.TCID50/细胞的浓度感染，且于转染72小时后收集，用于接下来的蛋白质纯化。DPP-VIII的纯化通过Ni-NTA柱进行。DPP-VIII表达的Sf9细胞沉淀出来并再次悬浮于含50mM磷酸钠缓冲液(pH 7.6)和300mM氯化钠的结合缓冲液中。将细胞进行超声处理，将细胞溶解液通过对Ni具亲和力的柱。用三至五倍柱床体积的含10mM咪唑的结合缓冲液、含30mM咪唑的结合缓冲液以及含120mM咪唑的结合缓冲液清洗柱子。注意DPP-VIII的表达可由荧光eGFP表达或利用H-Gly-Pro-pNA作为基质的蛋白活性分析进行跟踪。
通过SDS-PAGE检测DPP-IV以及DPP-VIII的纯度，然后进行库马斯蓝染色或银染色，而DPP-IV以及DPP-VIII的浓度则是通过利用斯蓝染色或银染色，而DPP-IV以及DPP-VIII的浓度则是通过利用BSA作为标准的Bradford方法测量(Bradford，M.M.(1976)Anal.Biochem.72，248-254.)。
DPP-IV以及DPP-VIII的生物活性是通过测量酶动力学常数确定，对DPP-IV酶动力学常数的测量例如如下所述：
所有反应皆在10nM DPP-IV存在下于使用H-Gly-Pro-pNA作为基质的PBS中进行在OD 405nm处监视和测量反应。当基质消耗不到10％时测量初始速率，稳态参数kcat(＝Vmax/[E])以及Km由前300秒在基质浓度为0.5-5Km的初始速率的测量值确定，以Michaelis-Menten方程(方程1)进行非线性回归得到Lineweaver-Burk图，从而得到Km值，kcat是DPP-IV分子量为85,000时由Vmax/[E]计算得到。
V0＝Vmax[S]/(Km+[S])(公式1)
其中V0为初始速率，[S]为基质浓度，Vmax为最大速率，且Km为Miehaelis常数。始终得到高于0.990的相关系数。
测量数个本发明化合物和比较化合物抑制DPP-IV的IC50，IC50的评估是用纯化后的人类精液DPP-IV，于37℃在20mM Tris-HCl(pH8.0)或PBS中进行。使用的基质为500μM H-Gly-Pro-pNA，化合物是经过8-12次连续稀释后试验，以得到数据点，并由此利用Sigma plot计算IC50的数值，所有测试化合物均表现出对DPP-IV的抑制活性，出人意料地，具有硫代基团的化合物45与具有氧代基团的比较化合物相比可以更有效地抑制DPP-IV。
同样的，获得多个本发明化合物于含2.5mM H-Gly-Pro-pNA为基质的PBS中抑制DPP-VIII的IC50值。所有测试的化合物均显示抑制DPP-VIII的活性。
其它实施方案
本说明书中所揭示的全部特征可以任何方式组合。本说明书中所揭示的特征可被相同、相当、或类似目的的另一种特征代替。因此，除非另有指明，否则所揭示的各特征仅为一般性的相当或类似特征的实例。
由上所述，本领域技术人员能够容易地确定本发明的基本特征，在不背离本发明的精神与范围下，能够对本发明进行种种变化及修饰，以适用于各种用途与情况。例如，可以制备结构上与本发明吡咯烷化合物类似的化合物，根据其治疗II型糖尿病和抑制DPP-IV的活性进行筛选，用以实现本发明，因此，其它实施方案也在本申请的权利要求范围内。

Claims (20)

1.一种下式的化合物：
其中：
R1是H或CN；
R2为氢、卤素或烷基；
R3、R4、R5以及R6独立地为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n以及p独立地为0、1、2、3或4；
W为CRaRa’；其中Ra以及Ra’独立地为氢或卤素；
X为NRb，其中Rb为氢、烷基或芳基；
Y为
以及Z为NR7R8，其中R7以及R8独立地为氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳烷基、杂芳烷基、3-8元单环，其任选地被卤素、CN、NO2、-ORd、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、-C(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-NRdRd’、-C(O)ORd、-C(O)NRdRd’、-OC(O)Rd、-NRdC(O)Rd’、-NRdC(O)ORd’或-RdC(O)NRd’Rd”所取代、或或NR7R8共同为或具有1或2个杂原子的3-8元单环，其任选地被卤素、CN、NO2、-ORd、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、-C(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-NRdRd’、-C(O)ORd、-C(O)NRdRd’、-OC(O)Rd、-NRdC(O)Rd’、-NRdC(O)ORd’或-NRdC(O)NRd’Rd”所取代；其中Rd、Rd’以及Rd”独立地为氢、烷基或是芳基；Re、Re’独立地为卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；q为0、1、2、3或4；r和s独立地为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中Ra和Ra’独立地为氢或氟。
3.权利要求1的化合物，其中W是CH2，R1是CN，m为0，Y是
Figure F2005800098916C00021
4.权利要求3的化合物，其中X是NH。
5.权利要求4的化合物，其中n为1，p为2。
6.权利要求5的化合物，其中NR7R8共同为5或6元单环。
7.权利要求5的化合物，其中R7是H或烷基，R8是芳烷基。
8.权利要求5的化合物，其中R7是H，R8是
Figure F2005800098916C00022
9.权利要求5的化合物，其中NR7R8为
10.权利要求1的化合物，其中化合物为
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代-丙基]-4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪；
1-[3-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代-丙基]-4-[2-甲氧基苯基]哌嗪；
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代丙基]-4-[3-氯苯基]哌嗪；
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代丙基]-4-苯甲酰哌嗪；
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代丙基]-4-[3，5-二氟苯甲酰基]哌嗪；
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代丙基]-4-[4-[1-氧代乙氨基]苯基磺酰基]哌嗪；
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代丙基]-4-[5-氰基-2-吡啶基]哌嗪；
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代丙基]-4-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基]哌嗪；
N-苄基-3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氨基]-丙酰胺；
N-苄基-3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氨基]-N-甲基丙酰胺；
1-[3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-1-氧代丙基]-4-苯并噻唑-2-基]哌嗪；
3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]丙酰胺；
3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-N-(4-硝基苄基)丙酰胺；
3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-N-苯乙基丙酰胺；
3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-N-(1-苯基丙基)丙酰胺；
3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)丙酰胺；
N-苄基-3-[2-(2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氨基]-3-甲基丁酰胺；
3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-3-甲基-N-苯基丁酰胺；
3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氨基]-3-甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)丁酰胺；
2-3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氨基]-1-氧代丙基]-1-(2-羟乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-二氢异喹啉；
2-3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氨基]-1-氧代丙基]-1-异丙基-1，2，3，4-二氢异喹啉；
2-3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氨基]-1-氧代丙基]-1-异丙基-7-氟-1，2，3，4-二氢异喹啉；
2-3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氨基]-1-氧代丙基]-3-羟甲基-1，2，3，4-二氢异喹啉；
2-3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氨基]-1-氧代丙基]-1-叔丁基-7-氟-1，2，3，4-二氢异喹啉；或
3-[2-[2-氰基-(S)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氨基]-N-茚满-2-基-丙酰胺。
11.一种下式的化合物：
Figure F2005800098916C00041
其中：
R1是H或CN；
R2为氢、卤素或烷基；
R3、R4、R5以及R6独立地为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n以及p独立地为0、1、2、3或4；
W为CRaRa’；其中Ra以及Ra’独立地为氢或卤素；
X为NRb，其中Rb为氢、烷基或芳基；
Y为
Figure F2005800098916C00042
其中Rc为氢、烷基或芳基；
以及Z为氢、氨基、烷基、环基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基。
12.权利要求11的化合物，其中Ra和Ra’独立地为氢或氟。
13.权利要求11的化合物，其中W是CH2，R1是CN，m为0，X是CHNH2或NH。
14.权利要求13的化合物，其中Z是杂环基。
15.权利要求14的化合物，其中Z是
16.权利要求11的化合物，其中化合物是1-{2-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1，1-二甲基-3-硫代-丙氨基1-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈。
17.一种在体外抑制二肽基肽酶IV的方法，其包括将二肽基肽酶IV与有效量的权利要求1的化合物接触。
18.一种在体外抑制二肽基肽酶IV的方法，其包括将二肽基肽酶IV与有效量的权利要求11的化合物接触。
19.权利要求1的化合物在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。
20.权利要求11的化合物在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。
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