[go: up one dir, main page]

JPH1160484A - Ｔｎｆ産生阻害剤 - Google Patents

Ｔｎｆ産生阻害剤

Info

Publication number
JPH1160484A
JPH1160484A JP24475497A JP24475497A JPH1160484A JP H1160484 A JPH1160484 A JP H1160484A JP 24475497 A JP24475497 A JP 24475497A JP 24475497 A JP24475497 A JP 24475497A JP H1160484 A JPH1160484 A JP H1160484A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tnf
dihydronormorphine
oxo
production
acetoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP24475497A
Other languages
English (en)
Inventor
Eizaburou Sueoka
栄三朗 末岡
Akira Kanematsu
顯 兼松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to JP24475497A priority Critical patent/JPH1160484A/ja
Publication of JPH1160484A publication Critical patent/JPH1160484A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なＴＮＦ産生阻害剤の提供。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルカノイル基を表す。）で示される
モルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加
塩を有効成分とするＴＮＦ産生阻害剤。 【効果】モルヒネ誘導体（Ｉ）またはその薬理学的に許
容される酸付加塩はＴＮＦの異常な産生を伴う疾病の治
療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なＴＮＦ産生阻
害剤に関する。さらに詳しくは、次式（Ｉ）
【０００２】
【化２】 （式中、Ｒは低級アルカノイル基を表す。）で示される
モルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加
塩を有効成分とするＴＮＦ産生阻害剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】ＴＮＦは1975年に米国スローン ケッタ
リング(Sloan Kettering) 癌研究所のオルド(Old) 等に
よって発見された腫瘍壊死因子(tumor necrosis facto
r) である。発見当初、その強い抗腫瘍活性が注目を集
め、抗癌剤としての開発が期待されたが、その後、米国
ロックフェラー大学のセラミ(Cerami)等によって、末期
癌患者や重症感染症患者の全身衰弱症状の原因物質のカ
ケクチン(chachectin)と、ＴＮＦとが同一物質であるこ
とが見いだされ、その副作用が臨床試験の妨げとなって
いる。また、ＴＮＦが内因性の発癌プロモーターである
ことも示唆されている。
【０００４】一方、ＴＮＦの産生を抑制するための受容
体、抗体、阻害剤を用いて、ＴＮＦの異常な産生を伴う
疾病、例えば、癌、慢性関節リウマチ等の炎症性疾患、
クローン病、感染症、敗血症、糖尿病、移植片対宿主病
(GVHD)等の治療薬を開発しようとする試みが盛んに行わ
れている。
【０００５】ところで、最近、モルヒネが、ＴＮＦの産
生を抑制すること、および、抗腫瘍活性を有することが
見いだされた(Carcinogenesis Vol.17, no.11,2337-234
1, 1996)。
【０００６】前記式（Ｉ）で示されるモルヒネ誘導体ま
たはその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、Ｒがア
セチル基である化合物は、Bioorganic & Medicinal Che
mistry Letters,Vol.5,No.14,1505-1508(1995) に記載
されている。
【０００７】前記式（Ｉ）で示されるモルヒネ誘導体ま
たはその薬理学的に許容される酸付加塩が、ＴＮＦの産
生を抑制すること、抗腫瘍活性を有することについて
は、その何れについても報告されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】モルヒネのＴＮＦ産生
の抑制作用は、強いとは言えず、改良の余地がある。
【０００９】本発明の目的は、新規なＴＮＦ産生阻害剤
を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々検討
の結果、前記式（Ｉ）で示されるモルヒネ誘導体または
その薬理学的に許容される酸付加塩が、ＴＮＦの産生を
抑制することを見いだして、本発明を完成させた。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明には、前記式（Ｉ）で示さ
れるモルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸
付加塩が用いられる。モルヒネ誘導体（Ｉ）またはその
薬理学的に許容される酸付加塩は、例えば前記文献［Bi
oorganic & Medicinal Chemistry Letters,Vol.5,No.1
4,1505-1508(1995)]記載の製造法に準じて容易に製造す
ることができる（後記製造例参照）。
【００１２】即ち、例えば、後記製造例１に準じて、ジ
ヒドロノルモルヒネから１０−オキソ−Ｎ−シクロプロ
ピルメチル−ジヒドロノルモルヒネ［製造例（６）の化
合物］を得、得られた当該化合物のフェノール性水酸基
に、常法により酸無水物または酸ハロゲン化物を作用さ
せ低級アルカノイル基を導入した後、トリフェニルホス
フィンとジイソプロピルアゾカルボキシレートの存在下
チオ酢酸などのチオカルボン酸を作用させ、次いで、所
望により酸付加塩に導くことにより、モルヒネ誘導体
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される酸付加塩を製造
することができる。
【００１３】本発明に用いられるモルヒネ誘導体または
その薬理学的に許容される酸付加塩としては、前記式
（Ｉ）においてＲの低級アルカノイル基として、例えば
アセチル基、プロピオニル基等が挙げられるが、アセチ
ル基が好ましい。
【００１４】本発明に用いられる薬理学的に許容される
酸付加塩としては、例えば、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸、酒石酸等の有機酸との塩、または、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩が挙げられるが、
塩酸塩が好ましい。
【００１５】本発明に用いられるモルヒネ誘導体の具体
例としては、以下の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩が挙げられる。
【００１６】３−アセトキシ−６β−アセチルチオ−１
０−オキソ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノル
モルヒネ本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、通常、経口また
は非経口によって、人に投与される。
【００１７】経口投与のための剤型としては、錠剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等があり、これらの製剤は、モルヒ
ネ誘導体（Ｉ）またはその薬理学的に許容される酸付加
塩と、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、
ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロ−
スカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク
等の通常の医薬品添加物とを適宜混合し、常法により製
造される。
【００１８】非経口投与のための剤型としては注射剤等
が挙げられる。注射剤は、常法によって製造することが
でき、適宜、マンニト−ル、塩化ナトリウム、グルコ−
ス、ソルビット、グリセロ−ル、キシリト−ル、フルク
ト−ス、マルト−ス、マンノ−ス等の等張化剤、亜硫酸
ナトリウム、アルブミン等の安定化剤、ベンジルアルコ
−ル、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等を製
剤中に添加することができる。注射剤は、用時溶解用の
凍結乾燥製剤とすることもできる。凍結乾燥製剤は、常
法によって製造することができ、適宜、上記、等張化
剤、安定化剤、保存剤等を製剤中に添加することができ
る。
【００１９】本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、ＴＮＦの異
常な産生を伴う疾病、例えば、癌、慢性関節リウマチ等
の炎症性疾患、クロ−ン病、感染症、敗血症、糖尿病、
移植片対宿主病(GVHD)等に用いることができる。
【００２０】本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、κ−オピオ
イド受容体に対するアゴニストであるという特性を有し
[Arch.international Pharmacodynam.Therap.,331(2),1
36-152(1996)参照］、強い鎮痛活性を示し、モルヒネに
比して身体的、精神的依存性が少ないので、特に、癌、
慢性関節リウマチ等、疼痛を伴うこれら疾患に好適に用
いることができる。
【００２１】本発明のＴＮＦ産生阻害剤の投与量は、患
者の疾病、病態、投与経路、年齢、体重等によっても異
なるが、成人１日当たりモルヒネ誘導体（Ｉ）として通
常、0.02-10mg/kgの範囲であり、これを１度にまたは２
〜３回に分けて投与する。
【００２２】
【発明の効果】本発明のＴＮＦ産生阻害剤の有効成分で
あるモルヒネ誘導体は、モルヒネに比して優れたＴＮＦ
産生抑制作用を示す（試験例１参照）。
【００２３】また、本発明のＴＮＦ産生阻害剤の有効成
分であるモルヒネ誘導体は、モルヒネに比して優れた抗
腫瘍活性を示す（試験例２参照）。
【００２４】本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、有効量の投
与により重篤な副作用を示さず、安全性も高い。
【００２５】従って、本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、Ｔ
ＮＦの異常な産生を伴う疾病の治療剤として有用であ
る。
【００２６】以下に、試験例を挙げて、本発明の効果を
詳細に説明する。
【００２７】試験例１（ＴＮＦ産生抑制作用） （１）試験化合物 ・３−アセトキシ−６β−アセチルチオ−１０−オキソ
−Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモルヒネ塩
酸塩（化合物Ａ） ・塩酸モルヒネ（陽性対照）
【００２８】（２）試験方法 前記文献(Carcinogenesis Vol.17, no.11,2337-2341, 1
996)記載の方法に準じて検討した。
【００２９】即ち、ＢＡＬＢ／３Ｔ３細胞(2×105 cell
s)と、試験化合物の生理食塩液溶液とを10% 牛胎児血清
を含む最小必須培地0.45ml中、37℃で１時間培養した
後、0.2 μM オカダ酸（ガン・プロモーター）で処理し
た。次いで、当該培地（総量0.5ml)を37℃で２４時間培
養した。培養後、遠心分離により培養上清0.1ml を採取
し、ＴＮＦ−α測定用エンザイムイムノアッセイキット
により産生したＴＮＦ−α量を測定した。また、陰性対
照として薬物非処置群のＴＮＦ−α量を同様にして測定
した。
【００３０】ＴＮＦ産生抑制率(%) は、次式により算出
した。
【００３１】
【式１】ＴＮＦ産生抑制率(%) ＝［１−（試験化合物処
置群のＴＮＦ−α量／陰性対照群のＴＮＦ−α量）］×
１００ 次に、上記ＴＮＦ産生抑制率(%) が50％となる試験化合
物濃度(IC50)を回帰式より求めた。
【００３２】（３）試験結果 結果を表１に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】試験例２（抗腫瘍活性） （１）試験化合物 試験例１に同じ。
【００３５】（２）試験方法 本発明のＴＮＦ産生阻害剤の有効成分に係る抗腫瘍活性
について、前記文献(Carcinogenesis Vol.17, no.11,23
37-2341, 1996)記載の方法に準じて検討した。即ち、ヒ
ト白血病細胞株ＨＬ−６０（2×105 cells/ml）と、試
験化合物の生理食塩液溶液とを１０％牛胎児血清を含む
ＲＰＭＩ１６４０培地１ｍｌ中で４日間培養した。４日
後の生細胞数をトリパンブルー法で測定した。また、陰
性対照として薬物非処理群の生細胞数を同様に測定し
た。
【００３６】細胞増殖抑制率（％）は次式により算出し
た。
【００３７】
【式２】細胞増殖抑制率（％）＝［１−（試験化合物処
理群の生細胞数／陰性対照群の生細胞数）］×１００ 次に、上記細胞増殖抑制率（％）が５０％となる試験化
合物濃度（ＩＣ50）を回帰式より求めた。 （３）試験結果 結果を表２に示した。
【００３８】
【表２】
【００３９】
【実施例】以下に、実施例および製造例を挙げて、本発
明をさらに具体的に説明する。
【００４０】実施例１（錠剤）：３−アセトキシ−６β
−アセチルチオ−１０−オキソ−Ｎ−シクロプロピルメ
チル−ジヒドロノルモルヒネ塩酸塩(100g)、乳糖(890
g)、結晶セルロ−ス(900g)、カルボキシメチルセルロ−
スカルシウム(70g) 、タルク(25g) およびステアリン酸
マグネシウム(15g) を均一に混合し、１錠200mg の錠剤
になるように打錠する。
【００４１】実施例２（注射剤）：３−アセトキシ−６
β−アセチルチオ−１０−オキソ−Ｎ−シクロプロピル
メチル−ジヒドロノルモルヒネ塩酸塩(1g)を注射用蒸留
水に溶かし、1000mlとした後、滅菌濾過し、アンプルに
1ml ずつ分注する。凍結乾燥後、密閉することにより用
時溶解用の注射剤が得られる。
【００４２】製造例１ ３−アセトキシ−６β−アセチルチオ−１０−オキソ−
Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモルヒネ塩酸
塩の製造： 以下に示すとおり、Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters、Vol.5,No.14,1505-1508(1995)に準
じて製造を行った。 （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ジヒドロノルモ
ルヒネ：ジヒドロノルモルヒネ（５６０ｇ，２．０５ｍ
ｍｏｌ）をメタノール水溶液（ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝４：
１）に溶かし、０℃にて炭酸ナトリウム（６５ｍｇ，
０．６２ｍｍｏｌ）と塩化ベンジルオキシカルボニル
（８８μｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を１５分おきに３〜４
回加えた後、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去した
後、得られた残査は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：
１）にて精製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ジヒ
ドロノルモルヒネ（６７ｍｇ，８１％）を黄色油状物質
として得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:4.03(bs,1H),4.56(d,J=5.28Hz,1H),
4.65(bs,1H),5.10-5.22(m,2H),6.51-6.55(m,1H),6.68
(d,J=8.25Hz,1H),7.34-7.37(m,5H);13 C-NMR(CDCl3 )δ:155.31(s),145.31(s),137.60(s),13
6.66(s),128.93(s),128.50(d),128.03(d),127.85(d),12
5.08(s),177.80(d),90.27(d),67.28(t),67.19(d),51.51
(d),51.27(d),42.62(s),39.65(d),39.33(d),37.98(t),3
6.76(t),28.90(t),26.79(t),18.88(t). IR(CHCl3 ;cm-1)3000,2875,1675 FABMS m/z 407[H+] HRMS(FAB)計算値[M+]C24H25NO5 407.1726；実測値407.1
733 ［α］27 D =-101.6°(c=0.1,CHCl3 ）
【００４３】（２）３−ベンジルオキシ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−ジヒドロノルモルヒネ：Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−ジヒドロノルモルヒネ（１．４９
ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド
（１０ｍ１）に溶かし、臭化ベンジル（４８０μｌ，
４．０３ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（５５７ｍｇ，
４０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃、５時間攪拌した。溶
液を冷却後、セライトで濾過し、残渣をクロロホルム洗
浄し、滅圧下溶媒を留去した。この残渣を水にとかし、
クロロホルムで抽出した後、溶媒を留去した。得られた
残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製
し、３−ベンジルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−ジヒドロノルモルヒネ（１．６４ｇ，９０％）を黄
色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:2.70(dd,J=18.14,5.94Hz,1H),4.40
(bs,1H),4.52(d,J=5.61Hz,1H),5.09-5.28(m,4H),6.56-
6.60(m,1H),6.79(d,J=8.25Hz,1H),7.25-7.44(m,10H);13 C-NMR(CDCl3 )δ:155.72(s),146.72(s),140.82(s),13
6.77(s),129.51(s),128.74(d),128.60(d),128.47(d),12
8.19(d),128.06(d),127.91(d),127.81(d),127.49(s),12
7.44(d),127.37(d),126.87(d),119.69(d),116.71(d),9
0.04(d),71.63(t),67.14(t),66.80(d),51.36(d),42.11
(s),40.25(d),38.04(t),36.57(t),28.86(t),27.31(t),1
8.54(t). IR(CHCl3 ,cm-1)2890,2870,1670 FABMS m/z 497[H+] HRMS(FAB)計算値[M+]C31H31NO5 497.2199;実測値497.22
02 ［α］27 D＝-180.6°(c=0.12,CHCl3 )
【００４４】（３）６−アセトキシ−３−ベンジルオキ
シ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ジヒドロノルモル
ヒネ：３−ベンジルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−ジヒドロノルモルヒネ（１．６４ｇ，３．３０ｍ
ｍｏｌ）をピリジン（０．８２ｍｌ）存在下、無水酢酸
（６４ｍｌ）に溶解し、９０℃、６時間撹伴した。反応
液を冷却し、溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。これを
酢酸エチルにより再結晶し、６−アセトキシ−３−ベン
ジルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ジヒドロ
ノルモルヒネ（１．７４ｇ，９８％）を無色油状物質と
して得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.77(s,3H),4.62(d,J=5.94Hz,1H),
5.08-5.38(m,4H),6.56-6.61(m,1H),6.78(d,J=8.24Hz,1
H),7.27-7.46(m,10H);13 C-NMR(CDCl3 )δ:170.06(s),155.28(s),147.31(s),14
0.45(s),137.38(s),128.85(s),128.63(d),128.60(d),12
8.49(d),128.41(d),127.99(s),127.84(d),127.63(d),12
5.81(s),119.44(d),117.21(d),87.13(d),71.99(t),67.5
6(d),67.16(t),51.45(d),42.51(s),40.74(d),38.45(t),
36.05(t),28.90(t),26.10(t),20.61(q),18.85(t). IR(CHCl3 ,cm-1)3010,2980,1740,1690,1630 FABMS m/z 539[M+] HRMS(FAB)計算値[M+]C33H33NO6 539.2305;実測値539.23
08 ［α］27 D＝-99.8°(c=0.61,CHCl3 )
【００４５】（４）６−アセトキシ−３−ベンジルオキ
シ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１０−オキソ−ジ
ヒドロノルモルヒネ：６−アセトキシ−３−ベンジルオ
キシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ジヒドロノルモ
ルヒネ（５００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジ
オキサン（５０ｍｌ）に溶かし、二酸化セレンを基質に
対して３．０等量（５００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）加
え、封管中、１８０℃、２４時間加熱した。反応溶液を
放冷し、セライトで亜セレン酸を濾去し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を
留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５
０：１）にて精製し、６−アセトキシ−３−ベンジルオ
キシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１０−オキソ−
ジヒドロノルモルヒネ（５０３ｍｇ，９８％）を黄色油
状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:1.76(s,3H),4.0
5-4.18(m,1H),4.70(d,J=5.61Hz,1H),6.94(d,J=9.57Hz,1
H),7.30-7.46(m,12H);13 C-NMR(CDCl3 )δ:191.92(s),169.74(s),159.73(s),15
5.18(s),147.86(s),146.76(s),137.35(s),136.21(s),12
8.44(s),128.65(d),128.51(d),128.35(d),128.21(d),12
8.06(d),128.87(d),137.68(d),127.58(d),124.23(s),12
4.14(d),119.57(d),86.98(d),86.70(d),71.89(t),67.72
(t),67.51(d),60.32(d),59.94(d),43.73(d),43.46(s),3
8.72(t),35.98(t),25.56(t),20.58(q),18.72(t). IR(CHCl3 ;cm-1)3000,2900,1720,1680,1600 FABMS m/z 554[M++H],543[M+] HRMS (FAB)計算値[M++H]C33H32NO7 554.2180;実測値55
4.2179 ［α］26 D＝-197.7°(c=0.10,CHCl3 )
【００４６】（５）６−アセトキシ−１０−オキソ−３
−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル
−ジヒドロノルモルヒネ：６−アセトキシ−３−ベンジ
ルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１０−オキ
ソ−ジヒドロノルモルヒネ（１．０１ｇ，１．８１ｍｍ
ｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％Pd(O
H)2 /C（１．０ｇ）を加え、６kgf/cm2 の加圧下、２時
間攪拌した。セライトで濾過し、エタノールで数回洗浄
した。溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムに溶か
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、抽出した。溶
媒を留去し、６−アセトキシ−１０−オキソ−ジヒドロ
ノルモルヒネを白色固体として得た。この化合物をアル
ゴン気流下、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍ１）に
溶かし、無水炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６７ｍｍ
ｏ１）を加え、ブロモメチルシクロプロパン（７４５μ
ｌ，７．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、１００℃で５時間加
熱した。この溶液をセライトで濾過し、残渣をクロロホ
ルムで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣は
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２：１）にて精製し、６−アセ
トキシ−１０−オキソ−３−シクロプロピルメトキシ−
Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモルヒネ
（１．２３ｇ，９２％）を黄色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.05-0.52(m,8H),0.61-0.68(m,2H),
0.87-0.92(m,1H),1.78(s,3H),3.95-4.09(m,1H),4.97(d,
J=5.94Hz,1H,H-5),6.83(d,J=8.58Hz,1H),7.35(d,J=8.64
Hz,1H);13 C-NMR(CDCl3 )δ:193.33(s),169.75(s),147.75(s,aro
matic),146.28(s,aromatic),137.82(s,aromatic),125.1
4(s,aromatic),118.82(s,aromatic),116.01(d),87.88
(d),74.61(t),67.93(d),67.72(d),60.09(t),45.57(t),4
4.57(d),43.62(s),36.39(t),25.97(t),20.51(q),19.03
(t),10.42(d),10.42(d),4.40(t),4.38(t),3.26(t),3.22
(t). IR(CHCl3 ;cm-1)3400,2975,2910,1720,1650,1600 FABMS m/z 438[M++H],437[M+] HRMS(FAB)計算値[M++H]C26H32NO5 438.2282;実測値438.
2280 ［α］24 D＝-85.6°(c=0.05,CHCl3 )
【００４７】（６）１０−オキソ−Ｎ−シクロプロピル
メチル−ジヒドロノルモルヒネ：６−アセトキシ−１０
−オキソ−３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−ジヒドロノルモルヒネ（１．２３ｇ，
２．８２ｍｍｏｌ）を２５％希硫酸（２０ｍｌ）に溶か
し、１０時間加熱還流した。溶液を冷却後、氷冷下、２
８％アンモニア水を加え、ｐＨ９にした後、クロロホル
ムで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）にて精製し、１０−オキソ
−Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモルヒネ
（９５２ｍｇ，９９％）を黄色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.11-0.28(m,4H),3.98-4.01(m,1H,H
-6),4.65(d,J=4.94Hz,1H),6.75(d,J=8.24Hz,1H),7.28
(d,J=8.60Hz,1H);13 C-NMR(CDCl3)δ:193.27(s),146.21(s,aromatic),145.
27(s,aromatic),138.00(s,aromatic),124.49(s,aromati
c),119.12(s,aromatic),118.53(s,aromatic),89.98(d),
67.83(d),67.36(d),60.24(t),45.41(t),44.23(s),41.95
(d),36.41(t),25.93(t),19.76(t),8.76(d),4.55(t),3.3
9(t). IR(CHCl3;cm-1)2950,1670,1620,1600 FABMS m/z 342[M++H],341[M+] HRMS(FAB)計算値[M++H]C20H24NO3 342.1707;実測値 34
2.1705 ［α］20 D＝-125.7°(c=0.105,CHC13 )
【００４８】（７）３−アセトキシ−１０−オキソ−Ｎ
−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモルヒネ：１０
−オキソ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモ
ルヒネ（２００ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）を、無水酢
酸（０．６ｍｌ）に溶かし、水（６．６ｍｌ）、炭酸水
素ナトリウム（６６０ｍｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウ
ムでｐＨを８とし、クロロホルム：エタノール＝３：１
で抽出して、溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１）にて精製し、３−アセトキシ−１０−オ
キソ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモルヒ
ネ（２２５ｍｇ，１００％）を黄色油状物質として得
た。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.05-0.30(m,4H),0.51-0.52(m,2H),
0.86-0.91(m,1H),2.35(s,3H),4.13-4.10(m,1H),4.64(d,
J=5.24Hz,1H),6.93(d,J=8.54Hz,1H),7.33(d,J=8.58Hz,1
H);13 C-NMR(CDCl3 )δ:193.65(s),168.20(s),149.17(s,aro
matic),140.23(s,aromatic),137.18(s,aromatic),129.5
1(s,aromatic),12.47(s,aromatic),117.18(s,aromati
c),92.218(d),67.75(d),66.47(d),60.04(t),45.48(d),4
5.39(t),43.15(s),36.29(t),28.04(t),20.66(q),18.13
(t),9.12(t),4.32(t),3.35(t). IR(CHC13 ;cm-1)3500,2950,1675,1610 FABMS m/z 384[M++H],383[M+] HRMS(FAB)計算値[M++H]C22H26NO5 384.1805;実測値384.
1811 ［α］24 D＝-146.5°(c=0.05,CHCl3 )
【００４９】（８）３−アセトキシ−６β−アセチルチ
オ−１０−オキソ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒド
ロノルモルヒネ（塩酸塩）：トリフェニルホスフィン
（９８４ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（５０ｍ１）に、アルゴン気流下、０℃にて、ジ
イソプロピルアゾカルボキシレート（７１３μｌ，３．
６２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹伴した。生じた白色
塩に、３−アセトキシ−１０−オキソ−Ｎ−シクロプロ
ピルメチル−ジヒドロノルモルヒネ（２５６．６ｍｇ，
０．７２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０
ｍｌ）を滴下し、チオ酢酸（２６０μｌ，３．６２ｍｍ
ｏｌ）を加え、一晩撹伴した。これにエ一テルを加え、
デカンテーションし、トリフェニルホスフィンを除去し
た。エ一テルを留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１およびクロロホルム：メタノール＝５０：１）に
て精製し、３−アセトキシ−６β−アセチルチオ−１０
−オキソ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ジヒドロノルモ
ルヒネ（８１．５ｍｇ，４５％）を黄色油状物質として
得た。得られた化合物を、常法に従って塩酸塩とした。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.08-0.93(m,5H),2.31(s,3H),2.33
(s,3H),3.37(d,J=8.23Hz,1H),4.62(d,J=8.6Hz,1H),7.03
(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H);13 C-NMR(CDCl3 )δ:194.50(s),193.52(s),167.38(s),14
9.68(s,aromatic),139.88(s,aromatic),138.35(s,aroma
tic),129.72(s,aromatic),123.40(d,aromatic),117.66
(d,aromatic),92.227(d),77.47(s),77.20(s),77.00(s),
67.49(s),59.96(d),45.54(d),45.38(s),45.15(s),35.01
(d),30.75(d),29.31(d),24.96(d),20.67(q),9.11(q),4.
36(d),3.32(d). IR(CHCl3 ;cm-1)3000,2920,1760,1675,1610 HRMS(FAB)計算値[M++H]C24H27O5NS 442.1688;実測値44
2.1695 ｍｐ １５４℃ ［α］24 D＝-90.99゜(c=1.2,CHCl3 ） 1HClsalt:IR(CHCl3;cm-1)3400,2900,1760,1675,1595 HRFAB計算値C24H27NO5S・HC1・0.5H20:C59.18,H5.91,N2.9
3:実測値:C59.19,H6.00,N2.88 ［α］24 D＝-67°(c=1.2,MeOH)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 489/00 Ｃ０７Ｄ 489/00

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルカノイル基を表す。）で示される
    モルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加
    塩を有効成分とするＴＮＦ産生阻害剤。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｒがアセチル基であ
    る請求項１に記載のＴＮＦ産生阻害剤。
  3. 【請求項３】 請求項１から請求項２の何れかに記載の
    ＴＮＦ産生阻害剤からなる、ＴＮＦの異常な産生を伴う
    疾病の治療剤。
  4. 【請求項４】 ＴＮＦの異常な産生を伴う疾病が癌であ
    る請求項３に記載の治療剤。
  5. 【請求項５】 ＴＮＦの異常な産生を伴う疾病が慢性関
    節リウマチである請求項３に記載の治療剤。
JP24475497A 1997-08-25 1997-08-25 Ｔｎｆ産生阻害剤 Pending JPH1160484A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24475497A JPH1160484A (ja) 1997-08-25 1997-08-25 Ｔｎｆ産生阻害剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24475497A JPH1160484A (ja) 1997-08-25 1997-08-25 Ｔｎｆ産生阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH1160484A true JPH1160484A (ja) 1999-03-02

Family

ID=17123409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP24475497A Pending JPH1160484A (ja) 1997-08-25 1997-08-25 Ｔｎｆ産生阻害剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH1160484A (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089845A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Toray Industries, Inc. Remedies for sepsis
US6573463B2 (en) 2000-07-17 2003-06-03 Nec Corporation Structure of electronic instrument having operation keys and manufacturing method thereof
JP2005089325A (ja) * 2003-09-12 2005-04-07 Sun Chlorella Corp サイトカイン遊離阻害剤
JP2005530798A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 ジェンケン バイオサイエンスィズ，インコーポレイテッド オピオイド及びオピオイド様の化合物並びにそれらの使用

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6573463B2 (en) 2000-07-17 2003-06-03 Nec Corporation Structure of electronic instrument having operation keys and manufacturing method thereof
WO2002089845A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Toray Industries, Inc. Remedies for sepsis
EP1402899A4 (en) * 2001-05-08 2009-03-11 Toray Industries MEANS FOR THE TREATMENT OF SEPSIS
US7652025B2 (en) 2001-05-08 2010-01-26 Toray Industries, Inc. Remedies for sepsis
JP2005530798A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 ジェンケン バイオサイエンスィズ，インコーポレイテッド オピオイド及びオピオイド様の化合物並びにそれらの使用
EP1506174B1 (en) * 2002-05-17 2015-09-30 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Use of naltrexone for treating kidney and liver damage
JP2005089325A (ja) * 2003-09-12 2005-04-07 Sun Chlorella Corp サイトカイン遊離阻害剤

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7399754B2 (en) N2-quinoline or isoquinoline substituted purine derivatives
JP3045017B2 (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
CZ20013610A3 (cs) Deriváty 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidu, substituované cukernými zbytky, způsob jejich přípravy, léčebné prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití
US20100240691A1 (en) Morphinan derivatives with high oral bioavailability
JP2003012686A (ja) ピラゾール誘導体
US20160031884A1 (en) Tetrahydrocarboline derivative
JP2002521318A (ja) チオアラビノフラノシル化合物の調製及びその使用
EP4592287A1 (en) 2h-benzotriazole derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing same
JP2691679B2 (ja) オキシム誘導体およびそれを含有する医薬品
WO2011095050A1 (zh) 含饱和六元环的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
FI91156C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2021147322A (ja) ステロイド系化合物及びその医薬用途
US6011069A (en) Multidrug resistance inhibitors
JP5645137B2 (ja) 食後過血糖改善剤、およびピロリジン型イミノ糖またはその塩
CN101454309A (zh) 焦谷氨酸衍生物的合成和用途
JPH1160484A (ja) Ｔｎｆ産生阻害剤
DE60010711T2 (de) Amido-spiropiperidine promovieren die freisetzung von wachstumshormonen
EP3793974A1 (en) Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin
JP3032053B2 (ja) ウリジン誘導体及びこれを含有する医薬
DE69228259T2 (de) Neue alpha-mannosidase-inhibitoren
US20030100516A1 (en) Analgesic agent
JPH05213957A (ja) 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
JPH11302174A (ja) 細胞接着阻害剤
JP3169144B2 (ja) シクロペンタン誘導体
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061116

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070423