[go: up one dir, main page]

SA99200848B1 - مركبات 45trazolo d ppyrimidine - Google Patents

مركبات 45trazolo d ppyrimidine Download PDF

Info

Publication number
SA99200848B1
SA99200848B1 SA99200848A SA99200848A SA99200848B1 SA 99200848 B1 SA99200848 B1 SA 99200848B1 SA 99200848 A SA99200848 A SA 99200848A SA 99200848 A SA99200848 A SA 99200848A SA 99200848 B1 SA99200848 B1 SA 99200848B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
triazolo
pyrimidin
amino
tetrahydro
dimethyl
Prior art date
Application number
SA99200848A
Other languages
English (en)
Inventor
سيمون جويل
ديفيد هاردرن
انطوني انجال
بريان برينجثورب
بول ويلز
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26663448&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA99200848(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9804211A external-priority patent/SE9804211D0/xx
Priority claimed from SE9901271A external-priority patent/SE9901271D0/xx
Application filed filed Critical
Publication of SA99200848B1 publication Critical patent/SA99200848B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات Triazolo[4,5-d]pyrimidine ، واستخدامها كأدوية وتركيبات تحتوي عليها وعمليات لتحضيرها. ويكون لمركبات الاختراع الصيغة (I) التالية:-حيث نكون R وX وR1 وR2 وR3 كما تم تحديدها في الوصف الكامل.

Description

مركبات ‎Triazolo(4,5-d)pyrimidine‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يوفر الاختراع الحالي مركبات ‎Triazolo[4,5-d]pyrimidine‏ واستخدامها كأدوية وتركيبات تحتوي عليها وعمليات لتحضيرها. التصاق الصفائح الدموية الدموية ‎Platelet adhesion and aggregation‏ وتكتلها تمثل حالات بدء 0 الجلطات الدموية الشريانية ‎arterial thrombosis‏ . برغم أن عملية التصاق الصفائح الدموية الدموية بالأسطح تحت البطائية ‎sub-endothelial surface‏ يمكن أن يكون لها دور هام في عملية ترميم جدران الأوعية التالفة ‎vessel walls‏ 10 ويمكن لتكتلات الصفائح الدموية ‎platelet‏ ‎aggregation‏ التي ‎lag‏ من ذلك أن تترسب وتؤدي إلى انسداد حاد بجلطة دموية في الطبقات الوعائية الحيوية ‎thrombotic occlusion of vital vascular beds‏ مما يؤدي إلى حالات مرضية ‎٠‏ خطيرة مثل احتشاء عضلة القلب ‎sd) y myocardial infarction‏ 4 غير المستقرة ‎unstable‏ ‎angina‏ يواجه النجاح في التدخلات المستخدمة لتجنب أو تخفيف تلك الحالات؛ مقل ‎Oden‏ ‏الجلطات وكذلك تقويم الأوعية ‎thrombolysis and angioplasty‏ « مشاكل الانسداد أو إعادة الانسداد بسبب الصفائح الدموية الدموية ‎.platelet mediated occlusion or re-occlusion‏ يؤدي عدد من المسارات المتقاربة إلى تكتل الصفائح الدموية الدموية. مهما كان المنبة الأولي؛ ‎١‏ فإن الحالة العامة النهائية تتمثل في تشابك الصفائح الدموية الدموية بربط 0 بموضع ربط غشائي « ‎٠ glycoprotein (GPIIb/ Illa) Ila/ Illa‏ يتم شرح تلك الكفاءة العالية المضادة للصفائح والخاصة بالأجسام المضادة أو المضادات ل 00115/1218 بتداخلها مع تلك المرحلة ‎Yo.‏
ب 7 _ العامة النهائية. ومع ذلك؛ يمكن ‎Lad‏ أن تفسر تلك الفعالية مشاكل النزف التي تمت ملاحظتها مع هذه الفئة من العوامل. يمكن أن ينتج ‎thrombin‏ تكتلاً للصفائح لا يعتمد إلى حد كبير على مسارات أخرى ولكن الكميات الكبيرة من ‎thrombin‏ تتواجد بشكل غير مرغوب فيه بدون تنشيط مسيق للصفائح ‎cll‏ أخرى. وتكون مشبطات ‎Jol se hirudin (Be thrombin‏ مضادة ‎٠‏ للتجلط عالية الكفاءة؛ ولكنها يمكن أن تؤدي إلى نزف زائد لأنها تعمل كعوامل مضادات للصفائح ومضادة للتجلط : ‎(The TIMI 9a Investigalors (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630; The Global Use of‏ ‎Strate - gies to Open Occluded Coronary Arteries (Gusto) Illa Investigators (1 994)‏ ‎Circulation 90, pp. 1631-1637; Neu-haus K.
L. et. al. (1994) Circulation 90, pp. 1638-‏ ‎yo‏ )1642 وقد وجد أن ‎(ADP)‏ 5-06 يعمل كمعدل رئيسي للتجلط. يتم دعم الدور المحوري ل ‎ADP‏ بحقيقة أن عوامل أخرىء ‎Ja‏ أدرينالين و ‎5-hydroxytryptamine (SHT, serotonin)‏ ‎SIF 8 gan‏ فقط إلى التكتل في وجود ‎ADP‏ يمكن أن تعكس الكفاءة المحدودة المضادة للتجلط لل ‎Aspirin‏ حقيقة أنه يعيق مصدراً واحداً فقط ل ‎ADP‏ والذي يتحرر بطريقة تعتمد على ‎No‏ الثرومبوكسان بعد التصاق الصفائح الدموية )= على سبيل المثال : ‎Antiplatelet Trialists' Collaboration 1 994), Br.
Med.
J. 308, pp. 81-106 and Antiplatelet‏ ‎Trialists' Collaboration (1994), Br.
Med.
J. 308, pp. 1 59-168)‏ ليس لل ‎Aspirin‏ أي تأثير على التكتل الناتج من مصادر أخرى ل ‎ADP‏ مثل الخلايا التالفة أو ‎ADP‏ المتحرر تحت ظروف تدفق الدم الدوامي ‎turbulent blood flow‏ . ‎١ 0.1‏
ب $ — ينتج تجمع الصفائح الدموية بالتأثير الحثي ل ‎ADP-induced platelet aggregation ADP‏ بواسطة النمط الفرعي للمستقبل ‎Por‏ الموجود على غشاء الصفائح الدموية. المستقبل ‎Pap‏ (الذي يعرف أيضاً باسم ‎app‏ 227 أو ‎(P2Tac‏ هو المتسبب الرئيسي في تكتل/ تنشيط الصفائح الدموية وهو عبارة عن مستقبل مقرن ببروتين - 6 والذي يعتبر حتى الآن غير مستتسخ. وقد تم 0 وصف الخواص الدوائية ذلك المستقبل ‘ على سبيل المثال في مر اجع من : ‎Humpbhries et al., Br.
J.
Pharmacology (1994), 113, 1057-1 063, and Fagura et al., Br.
J.‏ ‎Pharmacology (1998) 124, 157-164‏ وقد اتضح أخيراً أن المضادات عند ذلك المستقبل تقدم تحسينات واضحة تفوق العوامل الأخرى المضادة للتجلط (راجع 213 ,42 )1999( ‎(J.
Med.
Chem.‏ وبناءً على ذلك؛ فإن هناك حاجة ‎٠‏ ا ‎aay‏ مضادات ‎P2Y app) Por‏ أو ‎(P2Tac‏ كعوامل مضادة للتجلط ‎.anti-thrombotic agents‏ يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎IA‏ )99.0 عموماً سلسلة من مركبات : ‎Triazolo[4,5-d]pyrimidine‏ لها نشاط كمضادات ‎P2Yapp) Par‏ أو ‎.(P2Tac‏ وقد تم حالياً اكتشاف أن بعض المركبات داخل مجال طلب براءة الاختراع الدولي رقم خا محا والتي لا يتم الكشف عنها بشكل خاص هناء تظهر فعالية عالية إلى جانب الإتاحة الحيوية والثبات ‎ve‏ الأيضي العالي بشكل ‎ciate‏ حيث أن الجرعة العلاجية المتوقعة للتثبيط طويل المفعول للتككل في الإنسان أظهرت تميزاً واضحاً. وصف عام للاخت اع في سمة أولى للاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (0):-
‎0٠‏ 0 وا 0 ® 8 عد( طابرب ‎J Na N‏ ىس" >( ‎RI‏
‎SR! ‏حيث:-‎ ‎¢ ‏واحدة أو أكثر‎ halogen ‏ىول به استبدال اختياري بذرة‎ alkyl ‏هي‎ R! ¢ ‏واحدة 0 أكثر‎ fluorine ‏؛ بها استبدال اختياري بذرة‎ phenyl ‏هي مجموعة‎ R*
‎¢ hydroxy ‏كلتاهما‎ R's ‏لق‎ ٠ ‏أو رابطة؛‎ OCH, CH, ‏أو‎ CHp ‏هي‎ X ‏حيث‎ XOH ‏هي‎ R ‏أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانيين من ذلك؛ أو‎ ‏ذوابة من ذلك الملح.‎ ‏بشرط:-‎ ‎. propyl ‏لا تكون‎ R! ‏أو رابطق‎ CH, ‏هي‎ X ‏عتدما تكون‎ o ٠١ ‏؛ يجب‎ phenyl ‏أر‎ butyl sf CH, CHp CFs ‏في‎ R's CHy ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ ٠ . fluorine ‏استبدال ب‎ R? ‏عند‎ phenyl ‏أن يكون بمجموعة‎ ‏ال‎
— = _ ‎٠‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎R15 OCH, CHa‏ هي ‎«propyl‏ يجب أن يكون بمجموعة ‎phenyl‏ عند ‎R?‏ استبدال ب ‎fluorine‏ . مجمو عات ‎alkyl‏ ¢ سوا ء بمفردها أو كجز ء من مجمو ‎ic‏ أخر ى تثكون ذات سلسلة مستقيمة ومشبعة بشكل كامل. ‎٠‏ وبشكل مناسب تكون لع عبارة عن ‎Cas alkyl‏ به استبدال اختياري بذرة ‎fluorine‏ واحدة أو أكثر. ويفضل أن تكون ‎RY‏ هي ‎Cas alkyl‏ به استبدال اختياري على ذرة الكربون الطرفية بثلاث ذرات ‎fluorine‏ . ويفضل أكثر أن تكون ‎RP‏ هي ‎3,3,3,-trifluoropropyl‏ و ‎propyl‏ أو ‎butyl‏ أو ‎phenyl‏ . وبشكل ملاثم تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ به استبدال بذرة ‎fluorine‏ واحدة 0 ‎3,4- ‏أو‎ phenyl ‏ى‎ 4-fluorophenyl ‏أو‎ phenyl ‏هي‎ R? ‏ويفضل أن تكون‎ ٠ ‏أكثر‎ ٠١ . phenyl _ difluorophenyl ‏أو رابطة.‎ OCH, CH, ‏أو‎ CH, ‏هي‎ X Cus XOH ‏عبارة عن‎ R ‏وبشكل مناسب تكون‎
LOCH, CH, OH J CH, OH ‏عبارة عن‎ R ‏ويفضل أن تكون‎ ‏وتحتوي المركبات المفضلة بشكل خاص على:-‎ [1R-[1a,20,30 (1R*,28%),5B]3-3-[7-[[2-(4-Fluorophenyl) cyclopropyl]amino]-5-[(3.3.3- yo trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3 -y1]-5-(hydroxymethyl)- cyclopentane-1,2-diol;
[1R-[1a,20,3B (1R*,28%),58 [[-3-17- [[2-(3,4-Difluorophe nyl)cyclopropyl] amino]-5- [(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3 -triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-y1]-5- (hydroxymethyl)-cyclopentane-1,2 -diol;
[1S-(10,20,3B (15*,2R*),58 ]]-3-[7-[[2 -(3,4-Difluorophe nyl)cyclopropylJamino]-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pyrimidin-3-y 1]-5-(2-hydroxyethoxy)- ° cyclopentane-1,2-diol;
[1R-[l0,20,3B (1R*,28%),58 ]]-3-[5-(B utylthio)-7-[{2-(3 ,4- difluorophenyl)cyclopropyl]amino}-3H-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl }-5- (hydroxymethyl)-cyclopentane-1 ,2-diol;
[1S-[10,2B ,38 ,4a(1S*,2R*)]]-4- [5-(Butylthio)-7-[[2-(4 - ys fluorophenyl)cyclopropyl]amino}-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cy clopentane-1,2,3-triol;
[1S-(10,20,3B (1S*,2R*),58)}-3-[7-( [2-(3,4-Difluorophe nyl)cyclopropyl]amino]-5- [(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3 -triazolo [4, 5-d]pyrimidin-3-y1]-5 -(2-hydroxyethoxy)-cyclopentane-1,2-diol; [1 S-[1a,20,30 ,58 Vo (18* 2R*)]}-3-(2-Hydroxyethoxy)-5- [7- (2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3.3,3- trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo
‎A —‏ — ‎[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentane-1 2-diol [1S-[1a.,2B ,3B ,4a(1S%, 2R*)]]-4-15-‏ ‎(Butylthio)-7-[[2-(3 4-diflucrophenyl)cyclopropyl}amino]-3H- 1, 2,3-triazolo[4,5-‏ ‎d]pyrimidin-3-yl]jcyclopentane-1 ,2,3-triol;‏ ‎[1S-[10,20,3B (1S*,2R*),5B ]]-3 -[5-(Butylthio)-7-[(2-ph enyl cyclopropyl)amino]-3H-‏ ‎1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}-5 -(2-hydroxe thoxy)-cyclopentane- 1,2-diol; °‏ وأملاح أو ذوابات من ذلك مقبولة صيدلانياً أو ذوابات من تلك الأملاح. طبقاً للاختراع؛ يتم أيضاً توفير عملية لتحضير مركب له الصيغة (0 والتي تشتمل على:- ‎Jeli (1)‏ مركب له الصيغة ‎(IT)‏ ‎(ID)‏ ‎J‏ ‎L‏ ‎R N‏ ‎NOY Na‏ ‎ST Nae oN‏ ‎RA 3 5.‏ ‎SR!‏ ‎ve‏ حيث ‎ROGRPSRIGR‏ تكون كما تم تحديدها في الصيغة )1( أو تكون مشتقات محمية من ذلك أو تشكل 83 ‎la RYH‏ رابطة في الحلقة ذات الخمس ذرات؛ أو 18 هي ‎R' Cus (CHy CH ORY‏ هي ‎Cis alkyl‏ أو ‎benzyl‏ وآ هي مجموعة تاركة ‎halogen Jie‏ أو ‎SR‏ مع مركب له الصيغة (011: ‎(III)‏ ‎WR?‏ و1127
حيث 182 تكون كما تم تحديدها في الصيغة ()؛ أو تكون مشتق محمي من ذلك؛ أو حيث ‎X‏ تكون رابطة: (ب) تحويل مركب له الصيغة ‎(IV)‏ التالية إلى ‎‘hydroxylation‏ ‎(Iv)‏ ‎N=—N‏ ‎RO, J z‏ ‎OY‏ ‎N‏ 0 ‎SR!‏ ‎٠‏ حيث 18 تكون كما تم تحديدها في الصيغة (0 و18 تكون ‎H‏ أو ‎CH, CH, OF‏ حيث ‎P‏ هي ‎H‏ ‏أو مجموعة حامية أو ‎R®‏ في عمو ‎rR Cun CH,‏ شي ‎Zs benzyl of Cis alkyl‏ شي ‎(NH;‏ أو ‎oR?‏ وا[ حيث 187 تكون كما تم تحديدها في الصيغة ‎(I)‏ ‎٠‏ وبالنسبة للخطوتين (أ) و(ب) يتم بعدهما بشكل اختياري وبأي ترتيب ما يلي:- ‎٠‏ تحويل مجموعة وظيفية واحدة أو أكثر إلى مجموعات وظيفية أخرى؛ . نزع أي مجموعة حامية؛ ‎٠‏ تشكيل ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياًء أو ذوابة من ذلك ‎Cd‏
‎oy. =‏ يمكن تفاعل مركبات لها الصيغة ‎(ID‏ مع ‎Le) amines‏ الصيغة ‎(IIT)‏ في وجود قاعدة؛ مثل أمين عضوي ثلاثي ‎«tertiary organic amine‏ في ‎Gude‏ خامل ‎dichloromethane (fie ¢ inert solvent‏ عند درجة الحرارة المحيطة أو عند درجة حرارة مرتفعة. وتحتوي قواعد أخرى مناسبة على قواعد غير عضوية ‎potassium carbonate (fie‏ . 0 يمكن حماية مجموعات ‎hydroxyl‏ 183 و85 كمجموعات ‎OP!‏ و0175 حيث تكون ام رتم مجموعات حامية. تحتوي أمثلة مجموعات الحماية المناسبة في مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ على ‎Cig alkyl‏ (يفضل ميثيل) ‎benzyl‏ و ‎alkyl) 5 Si‏ ©)(يفضل ‎t-butyldimethylsilyl‏ (« ومجموعة ‎Cig (O)C alkyl‏ مثل ‎acetyl‏ . ومن المفضل أن تشكل المجموعثان !2 و7 معاً إلى ‎ils‏ الذرات التي تتصل بها ‎Jie alkylidene ring‏ حلقة ‎methylidene‏ أو ‎isopropylidene‏ . ‎٠‏ وبشكل بديل؛ يمكن أن تشكل المجموعتان أل و72 حلقة ‎Je alkoxymethylidene ring‏ ‎ethoxymethylidene‏ . يمكن إضافة المجموعات الحامية ونزعها باستخدام ظروف تفاعل معروفة. ويتم وصف المجموعة الحامية بشكل تفصيلي في : ‎"Protective Groups in Organic Chemistry, edited J W F McOmie, Plenum Press (1973),‏ ‎and "Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T W Greene & P G M Wultz, Vo‏ ‎Wiley - Interscience (1991)‏ يمكن نزع مجموعات ‎Ester‏ الحامية بالتحلل المائي القاعدي ؛» على سبيل المثال؛ باستخدام ‎metal‏ ‎hydroxide‏ ؛ وبشكل مفضل ‎alkali metal hydroxide‏ ¢ مقل ‎lithium sodium hydroxide‏ ‎hydroxide‏ أو ‎quaternary ammonium hydroxide‏ في مذيب»؛ ‎Je‏ 8001» _مائي أو ص ‎tetrahydrofuran‏ ماثي؛ عند درجة حرارة تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎٠ . ٠٠١‏ ويفضل أن تكون درجة
‎١١ -‏ - الحرارة في حدود درجة حرارة الغرفة؛ أو بالتحليل المائي الحمضي باستخدام ‎mineral acid‏ مثل ‎HCl‏ أو ‎organic acid‏ قوي مثل ‎trichloroacetic acid‏ في مذيب مثل ‎1,4-dioxane‏ مائي. يتم نزع مجموعات حماية ‎Trialkylsilyl‏ باستخدام؛ على سبيل المثال مصدر ‎ion‏ 000:06 ‎tetra-n-butylammonium fluoride (fie‏ أو ‎hydrogen fluoride‏ . عندما تكون ‎de gana‏ واحدة 0 أو مجموعتى ‎PY‏ و02 عبارة عن ‎alkyl‏ © ؛ يمكن القيام بعملية نزع الحماية باستخدام ‎boron‏ ‏056 . يمكن نزع مجموعات ‎benzyl‏ بالتحلل الهيدروجيني 585 باستخدام محفز من معدن انتقالي؛ على سبيل المثال ‎palladium‏ على ‎pad‏ في جو من ‎hydrogen‏ ؛ عند ضغط يتراوح من ‎١‏ إلى © بار تو في مذيب مثل ‎acetic acid‏ . يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(ID)‏ بإدخال مجموعة ‎diazotising‏ على مركب له الصيغة ‎ya‏ (7):- ‎NH, Vv)‏ ‎L‏ ‎Noms‏ ‎N‏ ‎ae‏ ‎RI %o SR!‏ حيث 18 تكون كما تم تحديدها في الصيغة ‎oD)‏ و18 هي أيضاً كما تم تحديدها في الصيغة ()؛ أو مشتق محمي من ذلك؛ أو تكون ‎«OCH; COp RY‏ حيث ‎R!‏ هي ‎Cig alkyl‏ أو ‎benzyl‏ « و1 هي كما تم تحديدها سابقاً ول و18 هي أيضاً كما تم تحديدها في الصيغة (0)؛ أو هي مشتقات محمية ‎١٠‏ من ذلك؛ أو تشكل ‎RG RP‏ معاً رابطة في حلقة ذات خمس ذرات؛ مع ‎metal nitrite‏ ؛ على سبيل المثال ‎alkali metal nitrite‏ ؛ وبصفة خاصة ‎sodium nitrite‏ في حمض مائي ‎(adda‏ ‏على سبيل المثال ‎HCL‏ ؟ مولار أو مع ‎Cre -alkyl nitrite‏ ؛ في مذيب خامل ‎inert solvent‏ «
عند درجة حرارة تتراوح من حوالي - ‎A‏ إلى حوالي ‎Yao‏ م ‎٠.‏ وتتمثل الظروف المفضلة في ‎isoamyl nitrite‏ في ‎xe acetonitrile‏ حوالي ‎Av‏ . . ‎(Say‏ تحضير مركب له الصيغة ‎«(V)‏ حيث ‎R‏ هي 011:01 5 ‎R* 5 R’‏ هي ‎hydroxylation‏ ‏مشتقات محمية من ذلك وآ تكون كما تم تحديدها من قبل؛ باختزال مركب له الصيغة ‎(VI)‏ ‏07 ‎or L‏ 1 ‎N‏ = | 0 ‎PY‏ © ‎op! “op?‏ حيث 8 و87 و1 و2 و22 تكون كما تم تحديدها من قبل. يمكن إجراء اختزال مجموعة ‎nitro‏ على سبيل المثال باستخدام الهدرجة عن طريق محفز معدن انتقالي عند درجة حرارة تعادل تقريباً ‎day‏ حرارة ‎(Ad jal)‏ على سبيل المثال ‎palladium‏ على كربون في جو من ‎«hydrogen‏ ويفضل عند ضغط يتراوح من ‎١‏ إلى ه ضغط جويء؛ في ‎٠‏ مذيب؛ على سبيل المثال ‎ethanol‏ أو باستخدام حديد في مذيب حمض مثل ‎acetic acid‏ عند درجة حرارة تبلغ حوالي ‎٠٠١‏ م. يمكن إجراء عملية اختزال اللاكتام باستخدام ‎metal hydrides‏ معقدة ‎lithium Je complex‏ ‎aluminium hydride‏ في مذيب ‎ether Jie‏ أو يفضل ؛» باستخدام ‎sodium borohydride‏ في مذيب مناسب مثل ‎methanol‏ . ‎Yo.o'‏
يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(VI)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ((11): ‎(VID)‏ ‎L‏ 7 ‎Nt‏ ‎A‏ ‎Lt! N SR!‏ حيث تكون .1 و18 كما تم تحديدها سابقاً ‎AL's‏ مجموعة تاركة؛ على سبيل المثال ذرة ‎halogen‏ ؛ حيث ‎L‏ وآ يفضل أن تكونا متشابهتين ؛ مع مركب له الصيغة (7111):- تم 85 0 نب ‎PIG “op?‏ حيث تكون ‎PH‏ و75 كما تم تحديدها من ‎«J‏ في وجود قاعدة مقل ‎MH § M= Cre alkyl‏ حيث ‎M‏ هي ‎metal jon‏ ؛ على سبيل المثال ‎n-butyl lithium‏ ¢ في مذيب خامل ‎inert solvent‏ ‎tetrahydrofuran Je‏ ؛ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي = ‎٠١‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ م. ويفضل استخدام ‎tetrahydrofuran 2 sodium hydride‏ عند درجة حرارة الغرفة.
‎٠‏ يمكن تحويل مجموعة وظيفية واحدة أو أكثر إلى مجموعة وظيفية أخرى باستخدام الطرق القياسية الكيميائية يمكن تحويل مركب تمثل ‎X‏ فيه رابطة إلى مركب تمثل ‎X‏ فيه :020 بالمعالجة بقاعدة ثم ‎(LY‏ حيث ‎L‏ هي مجموعة تاركة و7 هي ‎(CHp)y OH‏ أو نسخة محمية من ذلك أو ا هي ‎CH, COOR!‏ حيث ‎R'‏ هي ‎Crs alkyl‏ أو ‎benzyl‏ . يمكن تحويل مركب فيه ‎R‏ ‏عبارة عن ‎OR‏ 6112 0112 إلى مركب فيه ‎R‏ عبارة عن ‎O(CHy), OH‏ بالاختزال» على سبيل
— $ 3 _ المثال باستخدام ‎DIBAL-H®‏ يمكن تحويل المجموعة ‎SR!‏ داخلياً ب ‎Jeo sulfur oxidation‏ سبيل المثال باستخدام ‎Oxone™‏ أو © ويلي ذلك المعالجة باستخدام المركب 8-834 حيث ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎RY‏ مختلفة ‎My‏ هي معدن مثل ‎sodium‏ . وبشكل بديل؛ يمكن معالجة ناتج ‎sulfur oxidation‏ باستخدام ‎MSH‏ حيث 14 هي معدن ‎«sodium Jia‏ ويلي ذلك © المعالجة باستخدام قاعدة ‎RY Cus RUX‏ هي مجموعة أ مختلفة ‎Xs‏ هي مجموعة تاركة. تحتوي القواعد المناسبة على ‎.N N-diisopropylethylamine‏ يمكن تحويل مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث 8 و8 و83 و87 تكون كما تم تحديدها في الصيغة (0) أو هي مشتقات محمية من ذلك؛ أو تشكل 83 ‎RES‏ معاً رابطة في حلقة من خمس ذرات؛ أو 8 هي ‎OCH, CO R™‏ حيث ‎R‏ هي ‎Cp alkyl‏ أو ‎Lg ¢ benzyl‏ هي مجموعة تاركة ‎halogen Jie‏ ‎٠‏ ء إلى مركب له الصيغة ‎RIS 8 Cua (IN)‏ و183 و14 تكون كما تم تحديدها من قبل وآ هي ‎NH;‏ ‏بالمعالجة مع عامل إدخال مجموعة 8 في وجود عامل ‎dials‏ ويفضل ‎isoamyl-‏ ‎nitrite‏ و ‎.carbon tetrabromide‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة )1( حيث ‎RR‏ و83 و8 تكون كما تم تحديدها من قبل وآ هي 14717 بمعالجة مركب له الصيغة ‎(ID)‏ حيث ‎RES RIS RIS R‏ تكون كما تم تحديدها من قبل ‎No‏ وآ هي مجموعة تاركة مثل ‎halogen‏ ؛ باستخدام ‎ammonia‏ في مذيب مثل ‎methanol‏ . ويمكن أيضاً تحضير مركبات لها الصيغة ‎(V)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XT)‏ ‎(XD)‏ ‎NY 0‏ م 14 الا
‎Vo —‏ - ‎R*SRPs Rs R Cus‏ تكون كما تم تحديدها في الصيغة (1) أو هي مشتقات محمية من ذلك؛ أو ‎R‏ هي ‎Cus OCH; CORY‏ 8 تكون ‎alkyl‏ مز أو ‎benzyl‏ أو 18 و87 معاً تشكلان رابطة في الحلقة ذات الخمس ذرات؛ مع مركب له الصيغة ‎(VID)‏ كما تم تحديد ذلك سابقاء ويلي ذلك اختزال مجموعة 0100 . يتم هه إجراء التفاعل في مذيب خامل ‎dichloromethane Je inert solvent‏ أو ‎1,4-dioxane‏ ؛ في وجود قاعدة غير أليفة للنواة ‎N,N-diisopropylamine Jie‏ ؛ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي — ‎Yr‏ م إلى ‎You‏ م ويفضل عند درجة الحرارة المحيطة . ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(ID)‏ حيث ‎R‏ تكون كما تم تحديدها في الصيغة (0؛ وتشكل 83 وئع معاً رابطة في حلقة من خمس ذرات ‘ ‎Ls‏ هي ‎SR!‏ ¢ أو مشتق محمي من ذلك 4 بتفاعل ‎٠‏ مركب له الصيغة ([0):- ‎(XID)‏ ‎JN‏ ‎uN SR!‏ مح ‎N‏ ~~ ‎SR!‏ ‏حيث تكون مجموعات ‎RY‏ كما تم تحديدها في الصيغة )1( مع مركب له الصيغة ([001:- ‎(XIII)‏ ‎NO‏ ‎Yoo‏
فيه ‎R’‏ تكون ‎H‏ أو مشتق محمي من ذلك يمكن ‎al‏ اء التفاعل في وجود معقد مناسب من معادن انتقالية؛ ويفضل ‎tetrakistriphenylphosphine palladium(0)‏ . يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(XID)‏ من مركبات لها الصيغة (0017):- ‎(XIV)‏ ‎SH‏ ‎HN‏ ‏© ‎J‏ ‎HN N SH‏ ‎٠‏ _بالتفاعل مع مركب ‎RIX‏ حيث 8 تكون كما تم تحديدها في الصيغة )1( ‎Xs‏ هي مجموعة تاركة مثل ‎halo‏ ويلي ذلك عملية تحويل إلى حلقة. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(XD)‏ حيث ‎R‏ هي ‎OH‏ أو نسخة محمية من ذلك وتكون 83 و كما تم تحديدها في الصيغة () أو تكون مشتقات محمية من ذلك من مركبات لها الصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RT‏ هي ‎JH‏ مجموعة حامية بالمعالجة مع ‎bisester‏ ل ‎imidodicarbamic acid‏ ‎٠‏ باستخد ‎ol‏ محفز ‎palladium‏ ويلي ذلك تحويل الرابطة الثتائتية إلى ‎hydroxylation‏ « وبشكل اختياري نزع ‎nitrogen Ales‏ . ويفضل استخدام ‎ imidodicarbonic acid‏ -1,1)- قاط ‎dimethylethyl)ester‏ و ‎tetrakistriphenylphosphine palladium(0)‏ ويتبع ذلك ‎osmium‏ ‎tetroxide‏ ونزع الحماية باستخدام ‎hydrochloric acid‏ في ‎methanol‏ . يمكن تشكيل مركبات الصيغة ‎(XD)‏ حيث ‎R‏ هي 180 :00 ‎OCH,‏ ونع هي ‎alkyl‏ من و و84 ‎١‏ معاً تشكلان رابطة في حلقة من خمس ذرات؛ من مركبات لها الصيغة ‎(XII)‏ حيث 187 هي 11 ‎١ 0.1‏
أو مجموعة حامية بالمعالجة مع ‎azide‏ في وجود محفز بلاديوم ‎palladium catalyst‏ ¢ ويلي ذلك اختزال ‎azide‏ و ألكلة ‎alkylation‏ الكحول ‎alcohol‏ كما تم وصف ذلك سابقاً. يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(XD)‏ حيث ‎R‏ هي ‎OCH, CHz OH‏ وتكون ‎RY 5 B®‏ كما تم تحديدها في الصيغة (1) أو هي مشتقات محمية من ذلك؛ من مركبات لها الصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎R‏ هي ‎OH‏ ‏| ه ‎RGR,‏ كما تم تحديدها من قبل في الصيغة () أو هي مشتقات محمية من ذلك؛ بحماية ‎nitrogen‏ ؛ وتتم ‎alkylation a‏ الكحول ‎alcohol‏ باستخدام ‎2-halo-acetic acid ester‏ « ويلي ذلك اختزال ‎Ester‏ ونزع حماية ‎nitrogen‏ . تفضل حماية ‎nitrogen‏ كمشتق ‎carbobenzyloxy‏ ‏باستخدام ‎hs benzyl chloroformate‏ ذلك ألكلة ‎alkylation‏ الكحول ‎alcohol‏ باستخدام ‎ethyl‏ ‎bromoacetate‏ و ‎potassium t-butoxide‏ ¢ ويتم ‎Ester J pal‏ باستخدام ‎lithium borohydride‏ ‎٠‏ في 1700078 _ويتم نزع حماية ‎nitrogen‏ بالهدرجة في وجود ‎palladium‏ على كربون. بالإضافة إلى ذلك فنحن نفضل الحالة التي تتم فيها حماية مجموعات ‎alcohols‏ 83 و85 كحلقة ‎isopropylidene‏ . ‎(Sa‏ تحضير ‎amines‏ لها الصيغة ‎(TI)‏ باستخد ام إجراءات تم وصفها في : ‎H Nishiyama et al, Bull.
Chem.
Soc., Jpn., 1995, 68, 1247, P.
Newman, Optical‏ ‎Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related yo‏ ‎Compountds; Optical Resolution and information center: Manhattan College, Riverdale,‏ ‎N.Y., 1978, p120, J.
Vallgarda et al, J.
Chem.
Soc.
Perkin 1, 1994, 461 or in‏ ‎International Patent Application WO 9905143‏ تشكل كل المركبات الوسيطة الجديدة سمة أخرى للاختراع الحالي.
م١‏ - يمكن تشكيل أملاح مركبات الصيغة ‎(I)‏ بتفاعل ‎free acid‏ أو ملحه؛ أو القاعدة الحرة ‎free base‏ أو ملحها أو مشتق من ذلك مع واحد أو أكثر من مكافئات القاعدة الملائمة ‎le)‏ سبيل المشال ‎ammonium hydroxide‏ به استبدال اختياري بمجموعة ‎Ci alkyl‏ أو ‎alkali metal hydroxide‏ أو ‎(alkaline earth metal hydroxide‏ أو ‎Je) acid‏ سبيل المثال ‎hydrohalic‏ (وبخاصة ‎(HCI‏ ‏أو ‎oxalic sulphuric‏ أو ‎(phosphoric acid‏ يمكن إجراء التفاعل في مذيب أو وسط لا يذوب فيه الملح أو في مذيب يذوب فيه الملح» على سبيل المثال ماء أو ‎tetrahydrofuran ethanol‏ أو ‎diethyl ether‏ ؛ والذي يمكن نزعه في وسط مفرغ؛ أو بالتجفيف بالتجميد. يمكن أن يكون التفاعل أيضاً عملية تحويل أو يمكن إجراؤها على ‎fon exchange resin‏ . وتفضل الأملاح غير السامة المقبولة فسيولوجياً برغم أن هناك أملاح أخرى تصلح؛ على سبيل المثال في عزل أو ‎٠‏ ثتقية الناتج. تعمل مركبات الاختراع الحالي كمضادات لمستقبل ‎P2Yapp) Por‏ أو ‎(P2Tac‏ وبناءً على ذلك؛ تكون المركبات مفيدة في العلاج؛ بما في ذلك العلاج المشترك؛ وبصفة خاصة تستخدم كمثبطات لتنشيط وتكتل الصفائح الدموية وكذلك إزالة التحبيب وتعمل كمعززات اتفتيت كل الصفائح الدموية وكعوامل مضادة للتجلط أو تستخدم في العلاج والوقاية من الذبحة غير المستقرة : ‎١‏ ومضاعفات التجلط الشرياني الرئيسية المتمثلة في التصلب العصيدي مشل سكتة الجلطة أو الانسدادية ونوبات فقر الدم المؤقتة والأمراض الوعائية المحيطية واحتشاء عضلة القلب مع وجود أو عدم وجود جلطة والمضاعفات الشريائية نتيجة للتدخلات أثتاء مرض ‎Clea‏ ‏العصيدي مثل تقويم الأوعية؛ بما في ذلك تقويم الشريان التاجي ‎(PTCA)‏ واستشصال بطانة الشريان واستبدال القالب وجراحة ترقيع الشريان التاجي وغيره من الأوعية ومضاعفات الجلطة © _نتيجة للتلف الجراحي أو الميكانيكي ‎Jie‏ تعويض الأنسجة بعد الجروح في الحوادث أو عند الجراحة؛ وجراحة إعادة البناء بما في ذلك شرائح الجلد والعضلات؛ والحالات التي يوجد فيها
و - مكون استهلاك للجلطة/ الصفائح الدموية منتشر مثل الجلطة المنتشرة داخل الوعاء وفرفرية قلة الصفائح الدموية الدموية ومتلازمة تبولن الدم الانحلالي ومضاعات التجلط مثل إنتان الدم وعفونتة ومتلازمة ضيق التنفس عند البالغين ‎Aa Dies‏ مضادات الشحم الفوسفوري وقلة الصفائح الدموية الدموية بسبب ‎heparin‏ وجلطات مقدمة التشنج/ التشنج؛ أو جلطات الوريد مثل 0 جلطات الوريد العميقة ومرض انسداد الوريد والحالات المتعلقة بالدم ‎Jia‏ مرض التشعب النخاعي؛ ‎Lay‏ في ذلك كثرة الصفائح الدموية الدموية ومرض الخلايا المنجلية؛ أو في الوقاية من تنشيط الصفائح الدموية بالحث الميكانيكي في المعمل؛ مثل المسار الفرعي القلبي الرئوي وأكسدة غشاء خارج الجسم (منع التجلط الدقيق) وتنشيط الصفائح الدموية بالحث الميكانيكي في المعمل؛ مثل الاستخدام في حفظ منتجات الدم ؛ على سبيل المثال نواتج تركيز الصفائح الدموية؛ أو ‎٠‏ - الانسداد الموازي كما في الغسيل الكلوي واستخراج البلازما والتجلط الثانوي في تلف الأوعية/ الالتهابات مثل الالتهاب الوعائي والتهاب المفاصل والالتهاب الكلوي الكبيبي ومرض الأمعاء الالتهابي ورفض الأعضاء المزروعة والحالات مثل الصداع النصفي وظاهرة رينود وحالات يمكن أن تساهم فيها الصفائح الدموية في النتوءات المرضية الالتهابية في بطانة الجدار الوعائي ‎Jie‏ تكوين/ زيادة الصفائح الدموية المتعصدة والتضيق/ إعادة التضيق وفي حلات التهابية ‎ve‏ أخرى مثل الربوء والتي تكون فيها الصفائح الدموية والعوامل المشتقة منها مسئولة عن ‎so‏ ‏مرضي مناعي. وتحتوي دواعي استخدام أخرى على علاج أمراض الجهاز العصبي المركزي والوقاية من نمو وانتشار الأورام. طبقاً للاختراع الحالي؛ يتم أيضاً توفير مركب طبقاً للاختراع يستخدم كمكون فعال في تصنيع عقار للاستخدام في علاج أو الوقاية من الاضطرابات السابقة. ويشكل محدد تكون مركبات ‎٠‏ -_ الاختراع مفيدة في علاج احتشاء عضلة القلب والسكتة بسبب الجلطة ونوبات فقر الدم المؤققة وأمراض الأوعية المحيطية والذبحة المستقرة وغير المستقرة؛ وبشكل خاص الذبحة غير
لا المستقرة. يوفر الاختراع أيضاً طريقة لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات السابقة؛ تشتمل على إعطاء شخص يعاني من أو عرضة للإصابة بتلك الاضطرابات كمية فعالة علاجياً من مركب طبقاً للاختراع. ‎(Sa‏ إعطاء مركبات الاختراع موضعياً على سبيل المثال في الرثة ‎lung‏ و/أو مسارات الهواء ‎Ac airways ©‏ صورة محاليل ‎solutions‏ ومعلقات ‎suspensions‏ رز ‎HFA aerosols‏ وصيغ مساحيق جافة ‎dry powder formulations‏ « أو عبر الجسم كله؛ على سبيل المثال الإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ في صورة أقراص 0015 أو حبوب ‎pills‏ أو كبسولات ‎capsules‏ أو أشربة 85 أو مساحيق ‎powders‏ أو حبيبات ‎granules‏ « أو الإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية ‎parenteral administration‏ في صورة محاليل معقمة ‎sterile parenteral solutions‏ أو معلقات ‎suspensions ٠‏ تعطى عن غير طريق القناة الهضمية 0 الإعطاء تحت الجلد ‎subcutaneous‏ ‎administration‏ أو في المستقيم ‎rectal‏ في صورة تحاميل ‎suppositories‏ أو عبر الجلد ‎.transdermally‏ ‏يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي بمفردها أو كتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع في توليفة مع مادة مخففة مقبولة صيدلانياً و/أو مادة مساعدة و/أو مادة حاملة. وتفضل ‎vo‏ بصفة خاصة التركيبات التي لا تحتوي على مواد تتسبب في إحداث أعراض غير مؤاتية مل الحساسية. يمكن إعطاء صيغ مساحيق جافة ‎Dry powder‏ وأيروسولات ‎HFA‏ مضغوطة من مركبات الاختراع بالاستنشاق ‎inhalation‏ عن طريق الأئف ‎administered‏ أو عن طريق الفم ‎coral‏ ‏يفضل أن يتم تفتيت المركب الذي سيعطى بالاستنشاق بشكل دقيق. يمكن ‎Lind‏ إعطاء مركبات ‎Yo.‏
ل إل — الاختراع باستخدام جهاز استنشاق المساحيق الجافة. يمكن أن يكون جهاز الاستتشاق فردي الجرعة أو متعدد الجرعات؛ ويمكن أن يكون جهاز استنشاق مساحيق جافة يعمل ‎ls‏ ‏وهناك احتمال لخلط المركب المسحوق بشكل دقيق مع مادة حاملة؛ على سبيل المثقال؛ ‎mono-,‏ ‎di- or polysaccharide‏ أو ‎sugar alcohol‏ 0 أي ‎٠. Jal polyol‏ وتحتوي المواد الحاملة المناسبة ‎٠‏ .على سكر ونشا. وبشكل بديل؛ يمكن تغليف المركب المسحوق بشكل دقيق بمادة أخرى. ويمكن ‎La‏ توزيع خليط المسحوق في كبسولات ‎gelatine‏ ية صلبة؛ كل منها تحتوي على ‎Ae all‏ المطلوبة من المركب الفعال. وهناك إمكانية أخرى تتمثل في معالجة المسحوق المفتت بشكل دقيق وبتحويله إلى كريات تتكسر أثناء الاستتشاق . يمكن تعبئة ذلك المسحوق الذي على شكل كريات في مخزن العقار بجهاز ‎٠‏ الاستتشاق متعدد الجرعات ‎٠‏ على سبيل المثال؛ المعروف باسم ‎Turbuhaler”‏ والذي يحتوي على وحدة تضبيط جرعات تعاير الجرعة المطلوبة والتي يتم استنشاقها بواسطة المريض بعد ذلك. بهذا النظام يتم نقل المركب الفعال مع المادة الحاملة أو بدونها إلى المريض. يمكن أن تكون التركيبة الصيدلانية المشتملة على مركب الاختراع تقليدياً أقراص أو حبوب أو كبسولات أو أشربة أو مساحيق أو حبيبات للإعطاء عن طريق الفم؛ أو محاليل معقمة تعطى عن ‎١‏ غير طريق القناة الهضمية أو تحت الجلد أو معلقات للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية أو تحاميل للإعطاء في المستقيم. للإعطاء عن طريق الفم يمكن خلط المركب الفعال مع مادة مساعدة أو ‎lida‏ على سبيل المثال؛ ‎lactose‏ أو ‎saccharose‏ أو ‎mannitol sorbitol‏ أو نشا ‎(Jie‏ نشا البطاطا أو نشا الذرة أو ‎amylopectin‏ أو مشتقات ‎cellulose‏ ¢ ومادة رابطة ‎gelatine Jw‏ أو ‎polyvinylpyrrolidone‏ « ‎٠‏ و مادة مزلقة ‎magnesium stearate J—w lubricant‏ و ‎polyethylene calcium stearate‏ ‎Vou‏
الا - ‎glycol‏ 5 شموع و ‎Las paraffin‏ شابه ذلك؛ ثم يتم ضغطها في صورة أقراص. إذا كان المطلوب أقراص مغلفة؛ يمكن تغليف القلوب التي تم تحضيرها كما تم وصف ذلك سابقاً باستخدام محلول سكر مركز والذي يمكن أن يحتوي؛ على سبيل المثال على صمغ عربي ‎gelatine s‏ و ‎titanium dioxide talcum‏ وما شابه ذلك ‎٠‏ ويشكل بديل؛ يمكن تغليف الأقراص باستخدام 7 مناسب يذوب إما في مذيب عضوي يتطاير بسهولة أو في مذيب مائي. لتحضير كبسولات ‎gelatine‏ لينة؛ يمكن خلط المركب مع زيت نباتي ‎Yea‏ أو مع ‎polyethylene‏ ‎glycol‏ . ويمكن أن تحتوي الكبسولات ال ‎gelatine‏ الصلبة على حبيبات من المركب باستخدام السواغات المذكورة عاليه بالنسبة للأقراص ؛ على سبيل ‎lactose Jal‏ أو ‎saccharose‏ أو ‎mannitol sorbitol‏ نشا أو مشتقات ‎cellulose‏ أو ‎gelatine‏ . يمكن أيضاً تعبئة سائل أو ‎٠‏ صيغ شبه صلبة من العقار في الكبسولات الصلبة ‎gelatine capsules‏ يمكن أن تكون المستحضرات السائلة المعدة للإعطاء عن طريق الفم في صورة أشربة أو معلقات؛ على سبيل المثال محاليل تحتوي على المركب؛ ويكون الباقي سكر وخليط من ‎than]‏ ‏والماء والجليكول و ‎glycol‏ 00166 . وبشكل اختياري؛ يمكن أن تحتوي المستحضرات السائلة على عوامل تلوين وعوامل إكساب نكهة و ‎saccharine‏ ى ‎carboxymethylcellulose‏ ‎vo‏ كعامل تغليظ أو أسوغة أخرى معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. ‎Vo.‏
الوصف التفصيلى أمثلة يتم توضيح الاختراع عن طريق الأمثلة غير الحصرية التالية. في الأمثلة ثم قياس أطياف ‎NMR‏ على جهاز قياس الأطياف 400 ‎Varian Unity Inova 3000r‏ ‎o‏ ويتم قياس أطياف ‎MS‏ كالتالي: تم الحصول على أطياف 1 على جهاز قياس الأطياف ‎VG 70-85‏ أو ‎Finnigan Mat 1060 - XL‏ وتم الحصول على أطياف ‎FAB‏ على جهاز قياس الأطياف ‎VG 70-250 SEQ‏ وتم الحصول على أطياف ‎APCI ESI‏ على جهاز أطياف ‎Finnigan Mat SSQ 0‏ أو جهاز قياس أطياف ‎Flatform‏ 5 . وتم بشكل عام إجراء عمليات الفصل بكروماتوجراف ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎Novapak®‏ أو ‎Bondapak” ٠١‏ أو ال معباً ‎silica‏ ذات طور عكسي 18 - ‎.BDSC‏ وتم إجراء كروماتوجراف وميض (مبين في الأمثلة في صورة ‎((Si0y)‏ باستخدام ‎«Fisher Matrix silica‏ من 5 ؟ إلى ‎Vr‏ ميكرومتر. بالنسبة للأمثلة التي توضح وجود ‎rotamers‏ في جزء أطياف ‎NMR‏ يتم الاستشهاد بالإزاحات الكيميائية ‎rotamer‏ الرئيسي فقط. مثال ‎)١(‏ ‎[1R-[10,20,33 (1IR*,258%),58 1]-3-[7-[[2-(4-Fluorophenyl) cyclopropyl]amino]-5-[(3,3.3- yo‏ ‎trifluoropropyl)thio}-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-y1]-3- (hydroxymethyl)-‏ ‎cyclopentane-1,2-diol‏ ‏() : ا
‎Y $ —‏ — ‎[3aS-[1(E),3a0,60,7aB ]]-1-[3 -(4-Fluorophenyl)-1-0xo0-2-pro penyl]-hexahydro-8,8-‏ ‎dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1 -benzisothiazole-2,2-dioxi de‏ تم تقليل خليط من ‎3-(4-fluorophenyl)-2-propenoic acid‏ (؟ جم) و ‎(Ja ©) thionyl chloride‏ عند ‎١‏ م لمدة ساعة وتم بعد ذلك تركيز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وثمت ثنقية المتبقي ‎fi» azeotroped ©‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ ثم إذابته في ‎Js (Je ٠١( toluene‏ معلق من ‎٠ ) sodium hydride‏ تشتت في زيت؛ 033+ ‎(p>‏ في ‎(Je ٠ ) toluene‏ تمت إضافة محلول من : ‎)]-hexahydro-8, 8-dimethyl-3H-3a,6-methano -2,1 -benzisothiazole-2,2-‏ 38060:,720)-3325] ‎dioxide‏ ‎"١‏ ) كي جم) في ‎fa ) toluene‏ مل) وتم تقليب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة. وإلى خليط التفاعل تمت بعد ذلك إضافة المحلول الذي تم وصفه سابقاً وتم تقليل المعلق الناتج لمدة ‎1١‏ ساعة. تمت إضافة ماء ) ‎(Ja ٠‏ ؛ وتم تجميع المواد ‎Aga all‏ وتم استخلاص الطبقة المائية في ‎٠ (Je ٠٠١ XY) dichloromethane‏ وثم تجميع الطبقات العضوية وتجفيفها وتركيزها. وبعد إعادة التبللر (في ‎ethanol‏ ) ثم الحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة ‎yd‏ عديمة ‎٠‏ اللون (5,57 جم). ‎MS (APCI) 364 (M+H",100%)‏ ب : ‎[3aS-[1(1S*,2S%),3a0,60,7af [[-1- [[2-(4-Fluorophenyl)cyclo propyl]carbonyl]-‏ ‎hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6 -methano-2,1-benzisothiazole -2,2-dioxide‏ ‎Yoo‏
— جلا
تمت إضافة محلول من داى أزو ميثان (5,؟ جم) في ‎(Je VO) ether‏ (تم تحضيره كما تم
وصف ذلك في : ‎Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Longman Scientific‏ ‎and Technical, p432‏ ° إلى محلول من الناتج من خطوة { ) 3 —( و ‎١ A) palladium(Il) acetate‏ مجم) في ‎(Je Yo. ) dichloromethane‏ عند ‎Dia‏ م وتم تقليب خليط التفاعل عند صفر م لمدة © ساعات. ‎Saad‏ إضافة ‎acetic acid‏ ) © مل) ومن ثم ثم غسيل خليط التفاعل بأستخد ‎al‏ وسط مشبع من محلول ‎(Ja ٠٠١( sodium bicarbonate‏ وتم ترشيح الطبقات العضوية من خلال سدادة ‎silica‏ ‏. وبعد التركيز في وسط ‎fie‏ أعيدت بلورة المتبقي ‎(ethanol)‏ للحصول على المركب
‎٠‏ المناسب في صورة إبر عديمة اللون ‎BAY)‏ جم).
‎MS (APC) 378 0011 ,10090(
‎(1R-trans)-2-(4-Fluorophenyl)-cyclopropanecarboxylic acid (z) lithium hydroxide monohydrate 5 ‏جم)‎ Y,V£) ‏تم تقليب معلق من الناتج من الخطوة (ب)‎ ‏عند 860 م لمدة ؛؟ ساعة. وتم‎ (Ja ¥) ‏ماء‎ /(de V+ +) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ 4,1 ) 1101 ‏تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وإذابة المتبقي في ماء ) مي مل) وتحميضه باستخدام‎ ١ ‏مل). تم تجفيف الطبقات العضوية‎ VO XT) dichloromethane ‏عياري واستخلاصه في‎ * ‏كسائل تصفية تتابعية) تم‎ ٠ ‏بنسبة‎ diethylether : isohexane ¢Si0) ‏وتركيزها. بعد التنقية‎
‏الحصول على المركب المناسب كمادة صلبة عديمة اللون . ‎MS (APC) 9 (M-H' 1 00%)‏ ‎١ 1‏
(د) : ‎R-trans)-2-(4-Fluorophenyl)cyclopropanamine, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxy -‏ 1( ‎butanedioate (1:1)‏ إلى محلول من الناتج من الخطوة (ج) ‎V.YA)‏ 22( و ‎(Je Y.V) triethylamine‏ في ‎acetone‏ ‎٠‏ ماء ( ‎٠‏ ؟؟ ‎(Jo‏ عند ‎ca Dia‏ تمت إضافة ‎(Ja Y)Y ethyl chloroformate‏ لمدة © دقائق. تمت المحافظة على بقاء المحلول عند صفرم لمدة ‎٠‏ دقيقة قبل إضافة ‎sodium azide‏ ‎١ ,0 Y )‏ جم) في ماء )1 مل). وبعد ‎WE acl‏ ثمث إضافة ‎(J Yo. ) ela‏ وتم استخلاص خليط التفاعل في ‎٠٠ x ¥) toluene‏ مل) ‎٠‏ وتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية وتجفيفها ثم تسخينها عند الإرجاع لمدة ساعتين خلف شبكة عادم. بعد تبريد ‎oJ stall‏ تمت إضافة 1101 + ‎٠‏ عياري ) ‎(Ja on‏ وتم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة الماء ) ‎(Ja Yoo‏ وتحويل الطور المائي إلى قاعدة بإضافة 7 ؟ عياري (مائي) ثم استخلاصه في ‎(Ja ٠٠١ *» Y) dichloromethane‏ . تم تجفيف الطور العضوي وتركيزه. تمت إذابة ‎amine‏ ‏في ‎(Ja ©) ethanol‏ وتمت إضافة محلول ‎A) L-tartaric acid‏ 4 جم) في ‎(Ja ٠١( ethanol‏ وبعد ‎Yo‏ دقيقة ثم تجميع المادة الصلبة والحصول على المركب المناسب في صورة إبر عديمة ‎yo‏ اللون ‎VY)‏ جم). ‎NMR .8H (dg -DMSO0) 1.07-1.39 (1H, m), 1.22-1 29 (1H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.64-‏ ‎(1H,m), 3.95 (2H, 5), 7.06-7.19 (4H, m)‏ 2.70 (ه):
[3aR-[3aa,4a,60(1R* 28%),6a0]1-6-[7-[[2-(4-Fluorop henyl)cyclopropyl]amino]-5- (propylthio)-3H-1,2.3 -triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -y1] -tetrahydro-2,2-dimethyl-4H- cyclopenta-1,3 -dioxole-4-methanol : ‏جم) إلى محلول من‎ ),Y9) N.N-Diisopropylethylamine ‏تمت إضافة‎ [3aR-(3 an, 40,60,6a0)]-6-[7-chloro-5-(propylthio)-3 H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- ° yl]-tetrahydro-2 2-dimethyl-4H-cyclopent a-1 ,3-dioxole-4-methanol ‏جم) والناتج‎ ١ ) (YY AL ‏(تم تحضيره كما ثم وصف ذلك في طلب البراءة الدولي رقم‎ ‏مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ Yo) dichloromethane ‏جم) في‎ V0) ‏من الخطوة (د)‎ ‏لمتبقي‎ i | ‏لبخيره. وتمت )19 ثثقية‎ Ag ‏تجفيفه‎ as ‏درجة حر ار الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ ثم غسله بالماء‎ ‏كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب‎ ١ :١ dw isohexane : ethyl acetate ‏(0ك ؛‎ ٠ ‏جم).‎ ٠١ 5( ‏العنوان الفرعي‎
MS (APCI) 515 ‏,كتحي‎ 100%) : ‏(و)‎ ‎[3aR-[3aa.40,6a(1R*,2S *),6aa]]-6-[7-[[2-(4-Fluorop henyl)cyclopropyl]amino}-5- (propylsulphonyl)-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimi din-3-yl] -tetrahydro-2,2-dimethyl-4H- Vo cyclopenta-1,3 -dioxole-4-methanol ‏+راجم) إلى معلق من ناتج الخطوة (ه)‎ V+) Chloroperoxybenzoic acid—Y ‏تمث إضافة‎ ‏مل) وثم تقليل المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Yo ) ethanol ‏جم) في‎ y, Ye ) ٠.1
ساعتين. وتم تركيز خليط التفاعل وتم أخذ المتبقي في ‎ethyl acetate‏ (550 مل) وغسله باستخدام محلول ‎sodium metabisulfite‏ مائي ‎٠٠١ XY) Ve‏ مل) ومحلول ‎sodium‏ ‎٠٠0١ XY) 7) ddl bicarbonate‏ مل) ثم تجفيفه للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎(p18)‏ ‎MS (APCI) 547 (M+H", 100%) ;‏ (ز) : ‎[[3aR-[3aa,40,60(1R*,25%),6aa]]-6-[7-[[2-(4-Fluoro phenyl)cyclopropyl]amino]-5-‏ ‎[(3.3,3-trifluoropropy)ithio]-3H-1,2,3-triazolo [4,5d]pyrimidin-3-yl)-tetrahydro-2,2-‏ ‎dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-m ethanol‏ ‎٠‏ ثمت إضافة ‎(a> V,€) Sodium hydrosulfide hydrate‏ إلى محلول من ناتج الخطوة (و) ‎V,¢)‏ جم) في ‎(Ja ٠١( dimethyl sulphoxide‏ وتم تقليل المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعة. تمت إضافة محلول ملحي ‎(Je VO)‏ وتحميض الخليط بإضافة ‎acetic acid‏ ثم استخلاصه باستخدام ‎٠٠١ XY) ethyl acetate‏ مل). تم تجفيف الطور العضوي وتركيزه وتنقية المتبقي ‎azeotroped‏ باستخدام ‎Vo eX ©( toluene‏ مل). تمت إذابة المتبقي في ‎NN-‏ ‎(Ja Y + )dimethylformamide‏ ثم إضافة ‎N,N-Diisopropylethylamine‏ (77,» جم) روت ا *- تراى ‎fluorine‏ و ‎€A) dass propyl‏ ,+ جم). بعد التقليب عند ‎ov‏ م لمدة ‎AEE ٠‏ تم تخفيف خليط التفاعل بإضافة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل) ثم غسله بمحلول ملحي مائي ‎XY)‏ ‎(Ja ١‏ وتجفيفه وتركيزه ثم تنقية المتبقي ‎ethyl acetate : isohexane Si0,)‏ بنسبة ‎١ :١‏ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان الفرعي (4 جم). ‎MS (APCI) 569 (M+H", 100%) 2‏ ‎١ Oo‏
(ح) : [IR-[1a,20,3B (1R*,25%),503 1]-3-[7-[[2-(4-Fluorophenyl )cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3- trifluoropropyl)thio}-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d Jpyrimidin-3-yl}-5-(hydroxymethyl)- cyclopentane-1,2-diol ‏وماء‎ (Ja ٠١( trifluoroacetic acid ‏في‎ (ax V,£) (J) ‏تم تقليب محلول من الناتج من خطوة‎ 0 ethyl acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ (Ja Y) ‏وتجفيفه وتبخيره. وتمث تنقية‎ (Je £10) sodium bicarbonate ‏ثم غسله بمحلول‎ (Je £44) ‏كسائل تصفية تتابعية) للحصول على‎ 497 :“ daw chloroform : methanol « S10.) ‏المتبقي‎ (a> v, ‏مركب العنوان )£ ع‎
MS (APCI) 529 (M+H",100%) ٠١
NMR ..8H (ds -DMSO) 9.42 (1H, d), 7.27-7.22 (2H, m), 7.14-7.08 (2H, m), 5.01-4.95 (2H, m), 4.73-4.70 (2H, m), 4.44-4.41 (1H, m), 3.87-3.84 (1H, m), 3.50-3.45 (2H, m), (3H, m), 2.60-2.55 (1H, m), 2.28-2.20 (2H, m), 2.10-2.06 (1H, m), 1.90-1.8 (1H, m), 1.49-1.46 (1H, m), 1.33-1.30 (1H, m). (Y ) ‏مثال‎ \o [1R-[10,20,38 (1R*,25%),58 11-3-[7-[[2-(3,4-Difluorophe nyl)cyclopropyl]amino}-5- [(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5- (hydroxymethyl)-cyclopentane-1,2-diol : )( ١ 0.4
-— .م ‎[3aS-[1(E),3aa,6a,7apB ]]-1-[3-(3,4-Difluorophenyl)-1-ox0-2 -propenyl]-hexahydro-8,8-‏ ‎dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazole-2,2-d ioxide‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة المتبعة في مثال )1( خطوة )1( باستخدام ‎3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoic acid.‏ ‎MS (APCI) 382 (M+H", 100%) °‏ ب ‎[3aS-[1(15%,28%),3aa,60,7af ]]-1-[[2-(3,4-Difluorophenyl)c yclopropyl]carbonyl]-‏ ‎hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothia zole-2,2-dioxide‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة المتبعة في مثال )1( خطوة (ب) باستخدام ‎٠‏ الناتج من الخطوة (أ). ‎MS (APCI) 396 11+11, 100%)‏ ‎(1R-trans)-2-(3,4-Difluorophenyl)-cyclopropane carboxylic acid (©)‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة المتبعة في مثال ‎)١(‏ خطوة )7( باستخدام الناتج من الخطوة (ب) ‎(1H, dt, J=10.0, J=8.5 Hz), 6.93-6.80 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, Vo‏ 7.06 (و1001ن) ‎NMR .6H‏ ‎m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.66 (1H,dt, J=9.2, J=5.2 Hz), 1.34 (1H, ddd, J=8.5, J=6.5, J=4.8‏ ‎Hz).‏
ب \ ب —- د): ‎(1R-trans)-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropanamine, [R-(R*,R*)]-2,3-‏ ‎dihydroxybutanedioate (1:1)‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقاً للطريقة المتبعة في مثال )1( خطوة )3( باستخدام الناتج 0 من الخطوة ‎(z)‏ ‎MS (APCI) 170 (M+H", 100%)‏ (ه): ‎[3aR-[3aa,40,60(1R*,25%),6aa]-6-[7-[[2-(3,4-Diflu orophenyl)cyclopropyl]amino]-5-‏ ‎[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triaz olo[4,5-dJpyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-‏ ‎dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole -4-methanol ٠١‏ تمث إضافة ‎(Jo 5,1 ) Isoamyl nitrite‏ إلى محلول من : ‎[3aR-(3an,4u,60,6a0)]-6-[[5-amino-6-Chloro-2-[(3,3 ,3-trifluoropropyl)thio]-4-‏ ‎pyrimidinyl]-amino]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-c yclopenta-1,3-dioxole-4-methanol‏ (تم تحضيره كما تم وصف ذلك في طلب البراءة الدولي رقم 084 ‎AY) (AVY‏ جم) في ‎(da ٠ ) ( acetonitrile ٠٠‏ وتم تسخين المحلول عند ‎Ve‏ : لمدة ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل المبرد وتنقيته (ر5:0 « ‎dp ethyl acetate : dichloromethane‏ ؛: ‎١‏ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب وسيط تم تحويله إلى مركب العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال )1( خطوة (ه) باستخدام الناتج من الخطوة (د). ‎MS (APCI) 587 (M+H", 100%)"‏ ‎Yo.‏
: ‏(و)‎ ‎[TIR-[1a,20,,3B (1R*,25%),5B 1]-3-[7-[[2-(3.,4-Difluoroph enyl)cyclopropyl]amino]-5- [(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4 ,5-d]pyrimidin-3-yl}-5- (hydroxymethyl)-cyclopentane-1,2-diol ‏تم تحضيره طبقاً للطريقة المتبعة في مثال (١)؛ خطوة (ح) باستخدام الناتج من الخطوة (ه).‎ o
Prepared according to the method of example 1, step h) using the product of step e).
MS (APCI) 547 1211 , 100%)
NMR ..8H (dg -DMSO) 9.43 (1H, d), 7.35-7.28 (2H, m), 7.14-7.02 (1H, m), 5.01-4.96 (2H, m), 4.72-4.69 (2H, m), 4.42 (1H, q), 3.87-3.84 (1H, m), 3.50-3.44 (2H, m), 3.25- 3.12 (3H, m), 2.58-2.50 (2H, m), 2.28-2.21 (3H, m), 1.85-1.80 (1H, m), 1.52-1.50 (1H, Veo m), 1.39-1.37 (1H, m). (090 ‏مثال‎ ‎]15-)110,20.,38 (1S*,2R*),5B )]-3-[7-[2-(3,4-Difluorophen yl)cyclopropyljamino]-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl )-5-(2-hydroxyethoxy)- cyclopentane-1,2-diol, Vo (1R-cis)-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenylimidodicarbonate () ‏جم) في‎ 6,7١ ‏تشتت في زيت؛‎ ye) ether ‏ثم غسله ب‎ sodium hydride ‏إلى معلق من‎ imidodicarbonic acid bis-(1,1-dimethylethyl)ester ‏تمت إضافة‎ (Je ٠١( tetrahydrofuran
You
هخ _ (1,85 جم). وتم تقليل الخليط عند £0 م لمدة ساعة إلى الخليط تمت بعد ذلك إضافة ‎(1S-cis)-‏ ‎(aa +,0) 4-acetoxy-2-cyclopenten-1-ol‏ عند درجة الحرارة المحيطة؛ وعند نفس الدرجة تمت أيضاً إضافة ‎VA) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ ,+ جم). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 ؟ ساعة ثم تنقيته ‎:١ Asal hexane : ethyl acetate «Si0)‏ 4 كسائل تصفية هه تتابعية) للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة عديمة اللون ) ‎q‏ ,. جم) . ‎(dg -DMSO) 1.43 (18H, 5), 1.61 (1H, ddd, 1212.3, 7.7, 6.4 Hz), 2.54 (1H, dt,‏ تزة.. ‎NMR‏ ‎J=12.6, 7.4 Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 4.86 (1H, tq, J=8.0, 1.8 Hz), 4.91 (1H, d, J=5.4 Hz),‏ ‎(2H, m).‏ 5.71-5.77 )=( :
‎[1R-(10,2B ,38 ,40)]-2,3,4-Trihydroxy-cyclopentenylimi dodicarbonic acid, bis(1,1- \‏ ‎dimethylethyl) ester‏ إلى محلول من الناتج من خطوة )( (,17 ‎(a>‏ في ‎ela f(Ja 04+) tetrahydrofuran‏ )+0 مل) تمت إضافة ‎N-methylmorpholine-N-oxide‏ ( 54 جم) وتبع ذلك ‎osmium tetroxide‏ ‎cde ٠١(‏ 727,5 محلول في 0001ل ). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أيام ‎١‏ ثم معالجته باستخدام ‎sodium hydrosulphite‏ ) 1 جم) ‎٠‏ وتم ترشيح المعلق خلال سيلايت وتنقية
‎le ‏كسائل تصفية تتابعي بعية) للحصول‎ ١ :١ duty hexane : ethyl acetate ‏الناتج (ومنق؛‎
‎Vou
— wv $ —_
NMR ..8H (ds -DMSO) 1.44 (18H, s), 1.46-1.60 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.54 (1H, d, J=4.8 117), 4.56 (1H, d,
J=5.9 Hz), 4.82 (1H, d, J=4.6 Hz) : ‏(ج)‎ ‎[3aR-(3aa,40,6a,6a0)]-6-Amino-tetrahydro-2,2-dimet hyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4- ° ol, hydrochloride ox +) methanol ‏مل)/‎ ٠٠١( ‏مولار‎ ١ 1101 ‏جم) في‎ VV, §) ‏تم تقليب الناتج من خطوة (ب)‎ (Ja Yor x 4( toluene ‏باستخدام‎ azeotroped ‏ساعة. تم تبخير الخليط ثم تنقيته‎ VA ‏لمدة‎ (Ja acetone ‏وثم تعليق ثلك المادة الصلبة في‎ ٠ ‏جم)‎ A, Y) ‏للحصول على مسحوق عديم اللون‎ ‏ثم تسخينها‎ (Ja +, YY HCL ‏مل) و‎ Y2) 2,2 - dimethoxypropane ‏يحتوي على‎ (Je YOu) ٠٠ 9 toluene ‏باستخدام‎ azeotroped ‏عند الإرجاع لمدة ساعتين. تم تبريد الخليط وتبخيره وتثقيته‎ ‏وتقليبه لمدة ساعتين. وتم تبخير‎ 77١ Sle acetic acid ‏مل). تمت إذابة المتبقي في‎ 7060 X ‏للحصول على مركب العنوان‎ (Ja Yor X ‏(؛‎ toluene ‏الخليط وتنقيته 228000068 باستخدام‎ (Ve)
MS (APCI) 174 (M+ HY, 100%) vo : (9) [3aR-(3aa,40,60,6a0)]-6-[[6-ChloroS-nitro2-(propyl thio)-pyrimidin-4yl]amino]- tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol -4-ol
داجس تم تقليل محلول من الناتج من الخطوة (ج) ‎V+)‏ جم) و ‎N,N-Diisopropylethylamine‏ ‎(Ja Yo )‏ في ‎Teo ) tetrahydrofuran‏ مل) لمدة ساعة. وتم ترشيح الخليط وإضافة المحلول لمدة ساعة إلى محلول من ‎4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)-pyrimidine‏ ¢ تم تحضيره كما وصف ذلك في طلب البراءة الدولي رقم ‎Y0,7) AY [ 7١84‏ جم) في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(Ja Veer) oo‏ وتقليبه لمدة أخرى تبلغ ساعتين. تم تقليل حجم المذيب في وسط مفرغ وتمت إضافة ‎٠٠٠١( ethyl acetate‏ مل). وتم ‎Jue‏ الخليط بالماء وتجفيف الطبقات العضوية وتبخيرها وتنقيتها ‎ethyl acetate : isohexane S10)‏ كسائل تصفية تتابعية) للحصول عا مركب العنوان الفرعي ) ‎VEY‏ جم). ‎MS (APCI) 405 (M+ 11 , 100%)‏ ‎٠‏ (ه) : ‎[3aR-(3a0,40,60,6a0)]-6-[[5-Amino-6-Chloro-2-(prop ylthio)-pyrimidin-4-yljamino]-‏ ‎tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dio xol-4-ol‏ ‎Cad‏ إضافة مسحو ‎a‏ حديد 7 جم) إلى محلول مقلب من الناتج من | ‎Y , v) (2) > ghal‏ جم) في ‎٠ ( acetic acid‏ مل). ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتركيزه ‎vo‏ إلى نصف حجمه وتخفيفه ب ‎ethyl acetate‏ وغسله بالماء. تم تجفيف الطور العضوي وتركيزه ‎MS (APCI) 375 (M+ 11, 100%)‏ (و) : ‎You‏
‎v1 -‏ -— ‎[3aR-(3aa,4a,6a,6a0)]-6-[7-Chloro-5-(propylthio)-3 H-1,2,3-triazolo{4,5-d]-pyrimidin-‏ ‎3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopen ta-1,3-dioxol-4-ol‏ تمت إضافة ‎١١( Isoamyl nitrite‏ مل) إلى محلول من الناتج من خطوة (ه) ‎Y)‏ جم) في ‎(Je ٠٠١( acetonitrile‏ وتم تسخين المحلول عند ‎Ve‏ م لمدة ساعة. وتم تركيز خليط التفاع ل © المبرد وتتقيته (و510؛ ‎:١ daisy isohexane : ethyl acetate‏ ؟ كسائل تصفية تتابعية) للحصول ‎MS (APCI) 386 (M+ 117, 100%)‏
‏(ز) : ‎[3aR-(3aa,40,60,6a0)]-6-[ 7-Amino-5-(propylthio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-‏ و ‎3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopent a-1,3-dioxol-4-ol‏ تم تقليب الناتج من الخطوة (و) ‎١,7(‏ جم) في ‎(Je Yoo) tetrahydrofuran‏ يحتوي على ‎ammonia +,AA‏ )© مل) لمدة ساعتين ثم تركيزه حتى الجفاف وتقسيم المتبقي بين ماء و ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية ثم تركيزها للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎١,(‏ جم). ‎MS (APCI) 367 (M+ 11, 100%). Vo‏ )2( ‎[3aR-(3aa,4a,6a,6a0)]-[[6-[7-Amino-5-(propylthio)- 3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-‏ ‎3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclope nta-1,3-dioxol-4-ol]oxy]acetic acid, methyl‏ ‎ester‏
إلى محلول من الناتج من الخطوة ‎(ax +,0) (J)‏ في ‎Y0) tetrahydrofuran‏ مل) عند صر ‎tp‏ ‏تمت إضافة ‎butyllithium‏ (17,© مل من *,7 عياري في ‎hexanes‏ ). وبعد ‎٠١‏ دقيقة تمت معالجة المعلق باستخدام محلول من ‎trifluoromethanesulfonyloxy-acetic acid methyl ester‏ (74 جم) (تم تحضيره طبقاً لطريقة 10513 ,51 ,1995 ‎(Biton, Tetrahedron,‏ في ‎٠١ tetrahydrofuran ©‏ مل) ‎٠‏ وسمح بتدفتة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ثم تركيزه وتنقيته (ر5:0 + ‎Ady hexane ethyl acetate‏ 4؛: ‎١‏ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان الفرعي )179+ جم). ‎MS (APCI) 439 (M+ H', 100%).‏ (ط) : ‎[3aR-(3a0,4a,60,6a0)]-[[6-] 7-Bromo-5-(propylthio)- 3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin- ٠‏ ‎3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclope nta-1,3-dioxol-4-ol]oxy]acetic acid, methyl‏ ‎ester‏ ‏تم تسخين الناتج من الخطوة (ح) ‎(J— Y,¢) isoamylnitrite 5 (a> V,V)‏ في ‎bromoform‏ ‎(Ja Vr)‏ عند ‎Av‏ . لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تمت تتقية خليط التفاعل المبرد (د5:0؛ ‎ethyl acetate‏ : ‎1sohexane yo‏ بنسبة )£0 كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان ‎Al‏ =— ) 2,88 جم). ‎MS (APCI) 502/4 (M+H+), 504 (100%).‏ (ي) :
‎YA —‏ — ‎[3aR-[3aa,40,60(1R*,2S*),6aa]]-[[6-[7-[[2-(3,4-Dif luorophenyl)cyclopropyl]amino}-5-‏ ‎(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyri midin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-‏ ‎cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxylaceti ¢ acid, methyl ester‏ إلى خليط من الناتج من الخطوة (ط) ‎+A)‏ جم) ومن المثال ‎(Y)‏ خطوة )9( )+( في ‎(Ja Y,0) dichloromethane ٠‏ تمت إضافة ‎+,A®) NN-Diisopropylethylamine‏ مل). وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة تم تركيزه في وسط مفرغ. وبعد التنقية ‎١ :* Analy ethyl acetate : isohexane «Si0,)‏ كسائل تصفية تتابعية) تم الحصول على
‏مركب العنوان الفرعي كرغوة عديمة اللون (9/ا,٠‏ جم). ‎MS (APCI) 591 (M+ 11, 100%)‏
‏\ )<( : ‎[3aR-[3a0,40,60(1R*,2S*),6aa]]-2-[6-[[7-[2-(3,4-D ifluorophenyl)cyclopropyljamino-‏ ‎5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyri midin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-‏ ‎cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]-etha nol‏ تمت إضافة ‎DIBAL-H®‏ (محلول ‎١‏ مولار في ‎hexanes‏ ¢ 0,10 مل) إلى محلول مبرد بالثلج ‎١‏ من الناتج من الخطوة (د) ‎(pa ١,77(‏ في ‎(Je ١( tetrahydrofuran‏ وتم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المذكورة لمدة ساعثين ‎٠‏ وتم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ وإذابة المتبقي في ‎(Je YO) ethyl acetate‏ . تمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎sodium s potassium tartrate‏ ‎cls (Je Y 2 )‏ الخايط بشدة لمدة 1 \ ساعة. وثم تجميع الطبقات العضوية وإعادة استخلاص الطبقات المائية باستخدام ‎5٠١ XY) ethyl acetate‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎١ Ow 4‏
_ 75 ب وتركيزها وتنقية المتبقي ‎ethyl acetate : ischexane ¢«SiO;)‏ بنسبة ‎١ :١‏ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان )¥ 1 ‎PEN‏ . ‎MS (APCI) 563 (M+ 11, 100%)‏ ‎(J)‏ ‎[1S-[1a,20,3p (1S*,2R*),58 ]]-3-[7-(2-(3,4-Difluoroph enyl)cyclopropylamino)s- °‏ ‎(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d}pyrimidin-3-yl )-5-(2-hydroxyethoxy)-‏ ‎cyclopentane-1,2-diol‏ ‏تم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال ‎(V)‏ خطوة (ح) باستخدام الناتج من الخطوة (ك). ‎MS (APCI) 523 (M+ 117, 100%)‏ ‎NMR .8H (ds -DMSO) 8.95 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.39-7.21 (2H, m), 7.10-7.00 Vo‏ ‎J=9.0 Hz), 4.62-4.54‏ و ‎J=6.4 Hz), 5.05 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.96 (1H,‏ بل ‎(1H,m),5.12 (1H,‏ ‎(2H,m),3.95 (1H, brs), 3.79-3.73 (1H, m), 3.55-3.47 (4H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.98-‏ ‎(2H,m), 2.63 (1H, dt, J=13.6, 8.5 Hz), 2.29-2.21 and 2.16-2.09 (1H, m), 2.07-2.00‏ 2.81 ‎(1H,m), 1.73-1.33 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz).‏ ‎\o‏ مثال ) ¢ ( ‎[TIR-[1a,20,3p (1R*,25%),58 1]-3-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3 ,4-‏ ‎difluorophenyl)cyclopropyljamino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl }-5-‏ ‎(hydroxymethyl)-cyclopentane-1,2-diol‏
دوي ا )1( ‎[3aR-(3aa,4a,6a,6a0)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-‏ ‎yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta -1,3-dioxole-4-methanol‏ تم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال ‎oF)‏ خطوة (ز) باستخدام : ‎[3aR-(3aa,4a,6a,6a0)]-6-[7chloro-5-(propylthio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- °‏ ‎yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta -1,3-dioxole-4-methanol‏ )2 تحضيره طبقاً لطلب البراءة الدولي رقم 07084 / ‎(TY‏ تمت تنقية الناتج الخام )$105( ‎dichloromethane : methanol‏ بنسبة ‎١9 :١‏ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان الفرعي. ‎MS (APCI) 381 (M+ 11, ٠ Ve‏ (ب) : ‎[3aR-(3aa,40,60,6a0)]-6-[ 7-Amino-5-(propylsulfonyl )-3H-1,2,3-triazolo[4,5-‏ ‎d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclop enta-1,3-dioxole-4-methanol‏ تم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال ‎٠ )١(‏ خطوة (و) باستخدام الناتج من الخطوة )1( ‎MS (APCI) 413 1-11, ٠ yo‏ (ج) :
‎١ _‏ ب ‎[3aR-(3aa,40,60,6a0)]-6- [7-Amino-5-(butylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-‏ ‎yl]-tetrahydro-2,2 _dimethyl-4H-cyclopenta- 1,3 -dioxole-4-methanol‏ تمت إضافة ‎(Je Yo) DMF (Je 7, Y'A)1-Butanethiol‏ إلى معلق من ‎sodium hydride‏ ‎٠,1 ٠ )‏ جم) في 017 ) ‎٠‏ مل). وبعد ساعة تمت إضافة محلول من ناتج الخطوة (ب) 0 (1, جم) في ‎(Je 10) DMF‏ قطرة قطرة وتم تقليل خليط التفاعل طوال الليل. وتمت إضافة خليط التفاعل ببطء إلى ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة ( ‎(Ja ٠‏ ومن ثم استخلاص الناتج في ‎Yeu XY) ethyl acetate‏ مل) ‎٠‏ وتم تجفيف الطور العضوي (0,18504) وتركيزه في وسط مفرغ وتثقية المتبقي ‎dichloromethane : methanol SiO)‏ بنتسبة ‎VA :١‏ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان ‎(p> YY ) = A‏ . ‎MS (APCI) 395 (M+ 11, 100%). \‏ (د) : ‎[3aR-(3ac,4a,60,6a0)] -6-[7-Amino-5-(butylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-‏ ‎yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta- 1 ,3-dioxole-4-methanol, acetate‏ إلى محلول من الناتج من الخطوة (ج) ‎Y)‏ جم) في ‎(Ja © +) dichloromethane‏ تمت إضافة ‎+f) 4-dimethylaminopyridine s (Ja Y,V) pyridine Vo‏ جم) وى ‎Y) acetic anhydride‏ مل). وثم تقليل الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتركيزه في وسط مفرغ وتنقيته (ر8:0؛ ‎isohexane : diethyl ether‏ بنسبة ؟: ؟ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان الفعري ‎(p> ¥ VY)‏ . ‎MS (APCI) 437 (M+ 11, 100%). |‏ ما
_ ‏ب 7 ع‎ ‏(ه):‎ ‎[3aR-(3a0,40,60,6a0)]-6- [7-Bromo-5-(butylthio)-3H- 1,23 -triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta- 1,3-dioxole-4-methanol, acetate (2) ‏خطوة (ط) باستخدام الناتج من الخطوة‎ oF) ‏للطريقة المتبعة في مثال‎ lida ‏تم تحضيره‎
MS (APCI) 500/502 (M+ H"), 500 (100%). | ° : ‏(و)‎ ‎[3aR-[3a0,4a,60(1R*,25%),6a0]]-6-[5-(Butylthio)-7- [[2-(3.4- difluorophenyl)cyclopropyljamino}-3H-1,2,3 -riazolo[4,5-d]pyrimidi n-3-yl]-tetrahydro- 2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3 -dioxole-4-methanol, acetate ‏خطوة‎ oY) ‏للطريقة المتبعة في مثال (3) خطوة (د) باستخدام الناتج من مثال‎ lida ‏تحضيره‎ A ‏والناتج من خطوة (ه).‎ (2)
MS (APCI) 589 (M+ H", 100%). (0) [1R-[1a,20,3B (1R*,28%),58 1]-3-[5-(Butylthio)-7-[{2-( 3.4- difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y 1[-5- Vo (hydroxymethyl)-cyclopentane-1 ,2-diol
Youll
: Av ‏عند‎ (Je Tr) Sle acetic acid 77850 ‏في‎ (p> +278) (5) ‏تم تسخين الناتج من الخطوة‎ ‏مشبع واستخلاصه في‎ 20 bicarbonate ‏لمدة ساعة. وتم صب الخليط المبرد في محلول‎ ‏تم تجفيف الطور العضو ي وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة صمغية‎ . ethyl acetate ‏مل). وتم‎ ¥) 7٠١ 4fle Potassium carbonate ‏مل)/ محلول‎ ©+) methanol ‏تمت إذابتها في‎ ‏وتركيز الناتج في وسط‎ acetic acid ‏دقيقة ومعادلة الوسط بإضافة‎ ٠ ‏تقليب المحلول لمدة‎ ٠ ‏كسائل تصفية تتابعية)‎ ٠9 :١ ‏بنسبة‎ dichloromethane : methanol ¢SiO;) ‏مفرغ. وبعد التنقية‎ ‏للحصول على مركب العنوان‎ (acetonitrile) ‏تم الحصول على مادة صلبة تمت إعادة بلورتها‎ ‏جم).‎ 070)
MS (APCI) 507 (M+ 11, 0
NMR.SH (ds -DMSO) 9.34 (1H, br), 7.40-7.23 (2H, m), 7.11-7.00 (1H, m), 5.06-4.93 Ve (2H, m), 4.76-4.67 (2H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 3.91-3.84 (1H, m), 3.56-3.39 (2H, m), 3.21-3.08 (1H, m), 3.03-2.83 (2H, m), 2.32-2.17 (1H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.91-1.77 (1H, m), 1.71-1.32 (4H, m), 1.32-1.17 (2H, m), 0.81 (3H, 1). (°) ‏مثال‎ ‎[1S-[1a,2f ,38 1 S* 2R*)]]-4-[5-(Butylthio)7-[[2-(4- yo fluorophenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl}-cyc lopentane-1,2,3-triol (1)
[3aR-[3a0,40,60,6a0(18*,2R*)]] -6-[7-[[(4-Fluorophe nyl)cyclopropyljamino]-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-y 1]-tetrahydro-2,2 -dimethyl-4H- cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol ‏خطوة (ه) باستخدام الناتج من مثال )1( خطوة‎ )١( ‏تم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال‎ ‏والناتج من مثال () خطوة (و).‎ 80
MS (APCI) 501 (M+ 11, 0070 : ‏(ب)‎ ‎[3aR-[3a0,4a,60,6a0(1S* 2R*)]}-6-[[7- [(4-Fluorophe nyl)cyclopropyljamino]-5- (propylsulphonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidi n-3-yl]-tetrahydro-2 ,2-dimethyl-4H- cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol \ (1) ‏للطريقة المتبعة في مثال (١)؛ خطوة (و) باستخدام الناتج في الخطوة‎ lida ‏ثم تحضيره‎
MS (APCI) 532 04+11, 100%). : ‏(ج)‎ ‎[3aR-[3a0,40,60,6a0(18*,2R*)]]-6-[7- [[(4-Fluorophe nyl)cyclopropyljamino]-5- (butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl ]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H- Vo cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol ‏للطريقة المتبعة في مثال (4) خطوة (ج) باستخدام الناتج في الخطوة (ب)‎ lads ‏تم تحضيره‎
~- $0 —
MS (APCD) 515 (M+ H', 100%). : ‏(د)‎ ‎[1S-[1a,2B ,38 ,40015* 2R*)]]-4-[S-(Butylthio)-7-[[2-(4 -flucrophenyl) cyclopropyllamino}-3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl}-cy clopentane-1,2,3-triol ‏تم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال (١)؛ خطوة (ح) باستخدام الناتج في الخطوة (ج).‎ ٠
MS ‏رطم‎ 575 (M+ 11, (٠
NMR.SH (ds -DMSO) 7.26-7.22 (2H, m), 7.11 (2H, 1), 4.99-4.90 (1H, m), 4.67-4.63 (1H, m), 3.93 (1H, s), 3.77 (1H, bs), 3.35-3.13 (1H, m), 3 .00-2.80 (2H, m), 2.59-2.51 (1H, m), 2.15-2.11 (1H, m), 1.9 \ 1-1.86 (1H, m), 1.53-1.41 (3H, m), 1.35-1.30 (1H, m), 1.22 (2H, sex), 0.80 (3H, 1). (1) ‏مثال‎ ‎[1S-[1a,2a,3B (1S*,2R*),5B )]-3-[7-[[2-(3 ,4-Difluorophe nyl)cyclopropyl}amino]-5- [(3.3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3 -yl]-5-(2- \o hydroxyethoxy)-cyclopentane-1,2-diol : )( ‏ال‎
[1S-(10,20,3B )15*,2*(,58 )]-3-[7-[[2-(3,4-Difluoroph enyl)cyclopropyllamino]-5- (propylsulphonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimid in-3-y1)-5 -(2-hydroxyethoxy)- cyclopentane-1,2-diol ‏خطوة (و) باستخدام‎ (1) Jha ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة المتبعة في‎ .)١( ‏الناتج من المثال (؟) خطوة‎ ٠
MS(APCI) 555(M+ 11 , 100%) : ‏(ب)‎ [1S-(1a,2a,38 (1S*,2R*),58 )]-3-[7-[[2-(3,4-Difluoroph enyl)cyclopropyl{amino]-5- [(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4 ,5-dJpyrimidin-3-y1)-5-(2- hydroxyethoxy)-cyclopentane-1,2-diol yo ‏ثم تحضير مركب العنوان طبقا للطريقة المتبعة في مثال (١)؛ خطوة )0( باستخدام الناتج من‎ خطوة (أ). ‎MS(APCI) 555 (M+ 11 , 100%)‏ ‎(1H, d), 5.02 (1H, d), 4.95‏ 5.05 ,لت ‎(ds -DMSO0) 9.45 (1H, d), 7.36-7.05 (3H,‏ 111/511 ‎(1H, m), 4.60 (2H, m), 3.95 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.47 (4H, m), 3.30-3.11 3H, m), \o‏ ‎(3H, m), 2.19 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.40 (1H, m).‏ 2.63-2.49
Yoo
مثل )¥( ‎[1S-[1a,20,3p ,58 (1S*,2R*)]]-3 -(2Hydroxyethoxy)-5-[7-( 2-phenylcyclopropyl)amino]-‏ ‎5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio}-3H-1,2.3 -triazol o[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentane-‏ ‎1,2-diol‏ ‏هه 0 : ‎(18-cis)-2-[[4-[[6-Chloro-5-nitro-2-[(3.3 J3-trifluoropropyl)thio]-4-pyrimi dinylJamino}-‏ ‎2-cyclopenten-1-ylJoxy]-acetic acid, ethyl ester‏ تمت إضافة محلول ‎(p> £, Y) sodium azide‏ في ماء خالي من الغازات ) ‎(da YO‏ إلى محلول من ‎4,44)(1R,48)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1 -yl acetate‏ جم) في ‎tetrahydrofuran‏ ) م1 ‎(Jo ٠‏ وتم تقليل الناتج لمدة ‎٠‏ دقائق. تمت إضافة ‎Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ ‏) قم مجم) وتم التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق . تم فصل الطبقة المائية واستخلاصها مرثين ب ‎ethyl acetate‏ . وثم تجفيف الطبقات الععضوية المجمعة ‎(MgS0s)‏ وتركيزه وتنقيته على عمود قصير ‎isohexane : ethyl acetate ¢Si0,)‏ بنسبة ‎:١‏ ؟ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على زيت أمصسفر ‎٠‏ وتمت إذابة الناتج في ‎(Je YO) tetrahydrofuran ٠‏ وإضافته ببطء إلى معلق من ‎sodium hydride‏ (54, جم 10 تشتيت في زيت) في ‎(Je 1a ) tetrahydrofuran‏ عند — ‎YA‏ م . تمت إضافة محلول من ‎(Je AY) ethyl bromoacetate‏ في ‎(Je ©) tetrahydrofuran‏ وسمح بتدفئة الخليط عند ‎(a Yr‏ وتقليبه لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إضافة محلول ‎ammonium chloride‏ مائي واستخلاص الخليط باستخدام ‎ether‏ . وتم تجفيف الطبقات العضوية (,04850 وتركيزها ونتقيتها (روتي ‎ether‏ :
حم - 6 بنسبة ‎:١‏ © كسائل تصفية تتابعية) الحصول على زيت عديم اللون. تم تقليل محلول ذلك الزيت و ‎(a> VV,A4) triphenylphosphine‏ في ‎tetrahydrofuran‏ )+4 مل) لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق . تمت إضافة ماء ‎(Je VO)‏ وتقليل المحلول لمدة ‎YA‏ ساعة ‎٠‏ تم نزع المذيب في وسط مفرغ وتنقية المتبقي ‎azeotroped‏ باستخدام ‎toluene‏ ثم تنقيته (و5:0 + ‎ethyl acetate‏ ثم ‎ammonia — methanol - ethyl acetate ٠‏ )+9: 4 ) كسائل تصفية تتابعية) الحصول على زيت أصفر باهت )£ ‎V0)‏ جم).
تمت إضافة محلول من ذلك المركب في ‎tetrahydrofuran‏ )© مل) لمدة ‎YO‏ دقيقة إلى محلول من ‎6-dichloro-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]pyrimidine‏ 4 (تم تحضيره كما ثم وصف ذلك في طلب البراءة الدولي رقم ‎YEA) )39//. VAAL‏ جم) ‎NN-5‏ ‎(Je VV,0 ) Diisopropylethylamine‏ في ‎tetrahydrofuran‏ جاف ) ‎(Ja ٠‏ ثم تقليل الناتج لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تمت إضافة ‎ele‏ واستخلاص الخليط باستخدام ‎ether‏ (؟ مرات). تم تجفيف الطبقات العضوية (.0850 وتركيزها وتتقيتها ‎isohexane : ethyl acetate ¢SiO;)‏ بنسبة ‎:١‏
؛ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎VY)‏ جم). ‎MS (APCI) 36719 (M-(EtO.sub.2 CCH.sub.2 O).sup.+), 367 (100%)‏
د (ب): ‎(1S-cis)2-[[4-[7-Chloro-5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[ 4,5-d]-‏ ‎pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-ylJoxy]-acetic acid, ethyl ester‏ تم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال )¥( ؛٠‏ خطوة (ه) وخطوة )5( باستخدام الناتج من الخطوة (أ).
MS (APCI) 348/50 (M-(EtO.sub.2 CCH.sub.2 O).sup.+), 348 (1 00%). : ‏(ج)‎ ‎[1S-(cis)]2-[[4-[7-Amino-5-[(3,3,3 -trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3triazolo[ 4,5- d]pyrimidin-3-ylj-2-cyclopenten-1-ylJoxy] -acetic acid, ethyl ester ‏خطوة (ز) باستخدام الناتج من الخطوة (ب).‎ oF) ‏.تم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال‎ ٠
MS (APCI) 433 (M+ 11, 100%). : (9) [1S-(cis)]2-[[4-[7-Amino-5-[(3,3,3 -trifluoropropyl)thiol-3H-1,2,3-triazolo [4,5- d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yljoxy]-1 -ethanol . (©) ‏خطوة (ك) باستخدام الناتج من الخطوة‎ ٠ (9 ‏ثم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال‎ ٠
MS (APCI) 465 (M+ 11", 100%) ‏(ه):‎ ‎[3aR-(3aa,40,60,6a0)]-2-[6-[ 7-Amino-5-[(3,3,3-trif luoropropyl)thio]-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-d imethyl-4H-cyclopenta- 1,3-dioxol-4- yloxylethanol Vo ‏مل من‎ +, VY) osmium tetroxide s ‏تم تسخين محلول من الناتج من الخطوة )2( )£0£ مجم)‎ pyridine ‏مجم) و‎ ٠ ) N-methylmorpholine N-oxide ‏و‎ (t-butanol ‏مولار في‎ 6١ ‏محلول‎
‎fe] x _—‏ —_ ‎(Je +09)‏ في ‎(Ja ©) acetone‏ وماء ‎١(‏ مل) عند ‎Ve‏ . لمدة 5 ساعات. تمت إضافة ‎Sodium hydrosulfite‏ (١7؟‏ مجم) في ماء ‎(de ١(‏ ؛ وتم نزع المذيب في وسط مفرغ وتمت تنقية المتبقي 40 باستخدام ‎toluene‏ . وتم تقليب محلول من ذلك ىو ‎p-toluenesulfonic‏ ‎٠ ) acid‏ مجم) في ‎(Je ©) acetone‏ و ‎(Je 7( dimethoxypropane=Y«Y‏ لمدة ¥ ساعات. وتم نزع المذيب في وسط مفرغخ؛ وتمت إضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ واستخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ . وتم تجفيف الطبقات العضوية (01850 وتركيزها وتتقيتهاً ‎«Si0,)‏ ‎day acetone : isohexane‏ 10 ؟ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة بيضاء (لا ‎v1‏ مجم). ‎MS (APCT) 528130 (M+ HY), 528 (100%)‏ ‎٠‏ و): ‎[3aR-[3aa,40,60,6a0)]-2-[6-[7-Bromo-5-[(3,3,3 -trif luoropropyl)thio]-3H-1,2,3-‏ ‎triazolo[4,5 d] -pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta- 1,3-dioxol-4-ylox‏ ‎y]ethanol‏ ‏تم تحضيره طبقاً للطريقة المتبعة في مثال )7( خطوة (ط) باستخدام الناتج في الخطوة ‎(a)‏ ‎MS (APCI) 528130 (M+H"), 528 (100%) vo‏ (ز) :
— oy — [3-[3aa,4a,6a(1R* 25*),6aa]-2-[6-(7-Phenylcyclopro pyl)amino]-5-{(3,3 ,3- trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidi n-3 -yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl- 4H-1,3-dioxol-4-yloxy]ethanol ‏ثم تحضيره طبقا للطريقة الواردة في مثال )¥( خطوة )2( باستخدام الناتج من الخطوة (و و‎ (1R-trans)-2-phenyl-cyclopropanamine, [R-(R* R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1) ٠ : ‏(الذي تم تحضيره كما تم وصف ذلك في‎ .L. A. Milscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044
MS (APCI) 581 (M+H", 100%) : ‏(ح)‎ ‎[1S-[10,20,3B ,58 (1S*,2R*)]]-3-(2Hydroxyethoxy)-5-[7- (2-phenylcyclopropyl)amino]- ٠١ 5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazo 1045 -d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentane- 1,2-diol ‏خطوة (ح) باستخدام الناتج من الخطوة (ز).‎ )١( ‏تم تحضيره طبقا للطريقة المتبعة في مثال‎
MS (APCI) 540 (M+ 117, (٠
NMR.SH (dg -DMSO) 7.35-7.16 (5H, m), 4.97 (1H, q), 4.62-4.54 (1H, m), 3.98-3.92 Vo (1H, m), 3.78-3.72 (1H, m), 3.55-3.44 (4H, m), 3.26-3.19 (2H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 2.70-2.61 (1H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 2.23-2.18 (1H, m), 2.05-1.97 (1H, m), 1.86 (1H, 8), 1.54-1.46 (1H, m), 1.38-1.30 (1H, m).
Yo.
_ o Y —_ (A) ‏مثال‎ ‎[1S-[1a,2B ,3f ,4a(1S*, 2R*)]]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4- difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1, 2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- yl]cyclopentane-1,2,3-triol ()
[3aR-[3aa,40,60(1R*,25%),6aa]-6-[[7-[(3 4-Difluoro phenyl)cyclopropyl]amino]-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin- 3-yl]-tetrahydro-2,2 -dimethyl-4H- cyclopenta-1,3-dioxol-4-0l
تم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة المتبعة في مثال )1( خطوة (ه) باستخدام
‎٠‏ الناتج من المثال (؟) خطوة (و) والناتج من مثال (؟) خطوة (د). ,تر ‎MS (APCI) 519 (M+‏ (ب) : ‎[3aR-[3aa,4a,60(1R*,25%),6aa]]-6-[[7-[(3,4-Difluor ophenyl)cyclopropyl]amino]-5-‏ ا ‎(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrim idin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-‏ ‎cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol Vo‏ ثم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة الواردة في مثال ) ‎١‏ ( خطوة )5( باستخدام الناتج من الخطوة (أ). ‎MS (APCI) 551 (M+H", 100%). |‏ ‎yo.‏
— ‏الاج‎ ‎: ‏(ج)‎ ‎[3aR-[3aa,4a,60(1 R*,2S%*),6a0]]-6-[5-(Butylthio)-7- [[2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyllamino]-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimidi n-3-yl]-tetrahydro-2 ,2-dimethyl- 4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-0l ‏ثم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة الواردة في مثال (4)؛ خطوة (ج) باستخدام‎ 5 . (<2) ‏الناتج من الخطوة‎
MS (APCI) 533 (M+ 11, 100%) : [1S-[10,2B ,3B ,4a(1S*, 2R*)}]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyljamino]-3H-1, 3 -triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentane-1 ,2,3-triol \ ‏خطوة (ح) باستخدام الناتج من هذه‎ )١ ( ‏للطريقة الواردة في مثال‎ lish ‏ثم تحضير مركب العنوان‎ . (z) ‏الخطوة‎ ‎NMR.8H (dg -DMS0) 7.15-6.98 (3H, m), 6.67 (1H, s), 5. 11-5.09 (1H, m), 4.82-4.76 (1H m), 4.34-4.21 3H, m), 3.7 (1H, 5), 3.2-2.92 (4H, m), 2.77 (1H, m), 2.42-2.36 (1H, m), 2.2-2.18 (1H, m), 1.42-1.25 (6H, m), 0.9 (3H, q). Vo (3) ‏مثال‎ ‎[1S-[1a,20,3B (1S*,2R2%),58 [1-3-5 ~(Butylthio)-7-[(2-p henylcyclopropyl)amino]-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5 -(2-hydrox ethoxy)-cyclopentane-1,2-diol
ب $ ‎o‏ — : ‎[3aS-(3aa.40,60,620)]- [Tetrahydro-6-hydroxy-2,2-di methyl-4H-cyclopenta-1,3 -dioxol-‏ ‎4-yl]-carbamic acid, phenylmethyl ester‏ تمت إضافة ‎YO ¥) Potassium carbonate‏ جم) إلى معلق من : هه ‎[30R-(3a0,40,60,6a0)] -6-amino-tetrahydro-2,2 -dimethyl-4H-cyclopenta-1,3 -dioxol-4-0l,‏ ‎hydrochloride‏ ‏¢ (تم تحضيره كما ثم وصف ذلك في الطلب الدولي رقم ‎NARA‏ ل 4 ( ) 1ر١‏ جم) في ‎٠ 4-methyl-2-pentanone‏ مل) ‎٠‏ ثمت بعد ذلك إضافة ‎Vou) ele‏ مل) ومن ثم إضافة ‎77,١( benzyl chloroformate‏ جم) قطرة قطرة. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ب" الغرفة لمدة € ساعات قبل فصل الطور العضوي . ثم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎XY ) 4-methyl-2-pentanone‏ 0 مل). تم تركيز الطبقات العضوية المجمعة وتنقية المتبي ‎methanol : dichloromethane SiO)‏ بنسبة تتراوح من 58: © إلى 80: ‎٠١‏ كسائل تصفية ‎NMR.8H (CDCl.sub.3) 7.32 (5H, m), 5.65 (1H, brs), 5.10 (2H, br 5), 4.59 (1H, d), 4.48‏ ‎(1H, d), 4.27 (1H, m), 4.19 (1H, br m), 2.24 (1H, br s), 1.69 (1H, d), 1.41 (3H, s), 1.26 Vo‏ ‎(3H, s).‏ (ب) : ض ‎Yo.‏
- so —
[3aS-(3aa,4a,60,6a0)]- [2,2-Dimethyl-6-(2-hydroxyet hoxy)-tetrahydro-4H-cyclopenta- 1,3-dioxol-4-yl]-carbamic acid, phenylmethyl ester ‏لمدة © دقائق‎ (Ja ٠١( tetrahydrofuran ‏جم) في‎ ¥,1) Potassium tert-butoxide ‏تمت إضافة‎
إلى محلول من الناتج من الخطوة 0( (5.77؟ جم) في ‎٠٠١( tetrahydrofuran‏ مل). وبعد ‎Vo‏ ‏هه دقيقة؛ تمث إضافة ‎ethyl bromoacetate‏ (لا *مل) في ‎٠ ) tetrahydrofuran‏ مل) قطرة قطرة. تم تقليب الخليط عند صفر م لمدة ‎٠‏ دقائق؛ ثم تمت إضافة ‎ethyl bromoacetate‏ مرة
(EX ‏مل‎ VY) ‏أخرى‎
تم تقليل خليط التفاعل عند صفر م لمدة ساعتين إضافيتين . تمت بعد ذلك إضافة بوروهيدريد الليثيوم (7,79 جم) جزء جزء إلى المعلق الناتج وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة أقل
‎٠‏ من 5 م لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت إضافة ‎YT) ab acetic acid‏ جم) قطرة قطرة إلى الخليط البارد. بعد التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ تمت إضافة الماء ( ‎٠‏ مل) قطرة قطرة وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎To‏ دقيقة. تم بعد ذلك فصل الأطوار واستخلاص الطور المائي ‎ethyl acetates‏ .
‏وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ومحلول ملحي ¢ وتجفيفها وتركيزها . تمت تنقية المتبقي ‎hexane : ethyl acetate ¢SiO;)‏ بنسبة تتراوح من #؟:
‎ho‏ #لا إلى ‎orion‏ كسائل تصفية تتابعية) للحصول على مركب العنوان الفرعي ( ‎YA‏ جم). ‎MS (APCI) 218 (M+ 11, 100%).‏ (ج) : ‎[3aR-(3aa,40,60,6a0)}-2- [[6-Amino-2,2-dimethyl-tet rahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-‏ ‎4-yl]oxy]-ethanol‏ ‎١ A -‏
‎ov -‏ — تمت إضافة ملاط من 7° ‎palladium‏ على كربون )£ جم) في ‎ethanol‏ إلى محلول من الناتج من الخطوة (ب) ( ‎THAT‏ جم) في ‎(Je Yor) ethanol‏ وتمت هدرجة الخليط عند ‎١,7 Lam‏ بار لمدة ‎Yo‏ ساعة. ثم فصل المحفز بالترشيح وتم تركيز ناتج التركيز للحصول على مركب العنوان الفرعي (5 ضيف جم). ‎MS (APCI) 160 (M+ 11, 100%). °‏ ‎2-(Butylthio)-4,6-dichloropyrimidine-5-amine (2)‏ تمت تحضير مركب العنوان الفرعي طبقاً للطريقة الواردة في مثال )¥( خطوة (ه) باستخدام ‎2-(butylthio)-4,6-dichloro-5-nitro-pyrimidine‏ (تم تحضيره كما تم وصف ذلك في براءة الاختراع الألمانية رقم 06464؟177). ‎NMR.S6H (CDCl.sub.3) 4.20 (2H, br 5), 3.10 (2H, 1), 1.70 (2H, m), 1.47 (2H, m), 0.95 yo‏ ‎(BH, 1).‏ (ه): ‎(3aR-(3 aa, 40,60,6a0)]-2- [[6-[[S-Amino-2-(butylthio }-6-chloro-pyrimidin-4-ylJamino}-‏ ‎tetrahydro-2 2-dimethyl4H-cyclopenta-1.3 -d ioxol-4-yl]oxy]ethanol‏ ‎١‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقاً للطريقة الواردة في مثال )1( خطوة )3( باستخدام منتجات الخطوتين (ج) 35( ‎MS (APCI) 433 (M+ 11, 100%).‏ )0 . ‎M‏ ما
الاج ‎[3aR-[3aa,4a,60(1 R* 28%),6a0]]-2-[6-[[5-(Butylthio )-7-chloro-3H-1 2,3-trizolo[4,5-‏ ‎d]pyrimidin-3 _y1])-tetrahydro-2,2-dimethyl-4 H-cyclopenta-1,3 -dioxol-4-yl]oxy]-‏ ‎ethanol‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة الواردة في المثال (©3) خطوة (و) باستخدام 2 الناتج من الخطوة (ه). .)100% ,11 حلم 541 ‎MS (APCI)‏ (ن): ‎[3aR-[3a0,4a,60(1R* 28%),6aa]-2-[6-[[5 -(Butylthio) -7- [2-phenylcyclopropyl] amino-‏ ‎3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-tetra hydro-2 2-dimethyl-4H-cyclopenta- 1,3-‏ ‎dioxol-4-yl]oxy]-ethanol ye‏ ثم تحضير مركب العنوان الفرعي طبقا للطريقة الواردة في المثال )¥( خطوة (ى) باستخدام الناتج من الخطوة )1( . ‎MS (APCI) 541 (M+ 11, 100%).‏ (ح) : ‎[1S-[la,20,3B )15* 218 11-3-[5-(Butylthio)-7-[(2-p henylcyclopropyl)amino}-3H- yo‏ ‎1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-y1]-5-2 ~hydrox ethoxy)-cyclopentane- 1,2-diol‏ ثم تحضير مركب العنوان طبقا للطريقة الواردة في مثال ) ‎١‏ 1 خطوة ( باستخدام الناتج من الخطوة (ز). ‎AA -‏
ره - ‎MS (APCI) 501 (M+ 11, 100%)‏ ‎NMR .delta.H (ds -DMSO) 9.33 (1H, d), 7.30 2H, m), 7.18 (3H, m), 5.12 (1H, d), 5.04‏ ‎(2H, m), 3.94 (1H, 5), 3.76 (1H, m), 3.51 (4H, m), 3.22 (IF,‏ 4.59 ,زو ‎(1H, d), 4.96 (1H,‏ ‎m), 2.98 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1 21-1.53‏ ‎(6H, m), 0.80 (3H, 1). >‏ بيانات دوائية تم إجراء عملية التحضير لاختبار النشاط المساعد/ المضاد للمستقيل ‎P2Yapp) Por‏ أو ‎(P2Tap‏ ‏في صفائح بشرية مغسولة ‎washed human platelets‏ بالنسبة لمركبات الاختراع كالتالي:- ثم تقسيم دم وريدي بشري ‎٠ ( Human venous blood‏ مل) بالتساوي في ¥ أنابيب ؛ كل منها ‎٠‏ تحتوي على 7 ‎(Je £) trisodium citrate‏ كمضاد تجلط. تم إخضاع الأنابيب للطرد المركزي لمدة 10 دقيقة عند ‎g X T+‏ للحصول على بلازما غنية بالصفائح الدموية ‎(PRP)‏ أضيفت إيها 0 نانوجرام/ ‎prostacyclin Ja‏ لتثبيت الصفائح الدموية أثناء إجراءات الغسيل. تم الحصول على ‎PRP‏ خالي من الخلايا الحمراء بالطرد المركزي لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎١75‏ ع وتبع ذلك الطرد المركزي مرة أخرى لمدة ‎VO‏ دقيقة عند 1450 ع. تم نبذ الجزء الطافي؛ وأعيد تعليق كريات ‎vo‏ الصفائح الدموية في محلول معدل من تيرود خالي من الكالسيوم ‎٠١( Calcium Free Tyrode‏ ‎(CFT) (Ja‏ وتركيبة من ‎١١ NaCl‏ ملي مولار 5 ‎NaHCOs‏ 11,3 ملي مولار 5 ‎NaH;POs‏ ‏4 ملي مولار و01ء1 ‎VV‏ ملي مولار ‎١١ MeClasg‏ ملي مولار و ‎dextrose‏ 5,1 ملي مولارء وتم التزويد بغاز عبارة عن 02795 و000789 وتمت المحافظة على درجة الحرارة عند لالم . وتبع ذلك إضافة ‎٠٠١‏ مجم/ مل ‎PG‏ خرى؛ وتم إخضاع المعلق المجمعم مرة أخرى ‎١5 sad ov. ْ‏ دقيقة عند ‎VE‏ ع. وتم نبذ المادة الطافية وأعيد تعليق الصفائح الدموية مبدئياً ‎CPT‏ : ما
ب ‎q‏ 0 _ ‎٠‏ مل بإضافة كمية أخرى من ‎CFT‏ لضبط العد النهائي للصفائح عند ‎X 10° ml‏ 2 . وتم تخزين ذلك المعلق النهائي في حقنة ‎Ve‏ مل عند 7 م مع استبعاد الهواء. لإمكانية التغلب على تثبيط ‎PGI;‏ في الوظيفة الطبيعية؛ ثم استخد ام الصفائح الدموية في دراسات تكتل لفترة لا تزيد عن ساعتين بعد إعادة التعليق النهائي. ‎٠‏ في كل الدراسات؛ تمت إضافة أجزاء من * مل من معلق الصفائح الدموية إلى أنابيب تحتوي على محلول ‎٠ ) CaCl;‏ ميكرولتر من محلول ‎١‏ ملي مولار مع تركيز نهائي يبيلغ ‎١‏ ملي مو ‎(UY‏ . تم ‎ol ahd‏ مكون الفبرين (سيجما « 83 ‎(F48‏ وتمت إضافة ‎3s 8-SPT) 8-sulphophenyltheophylline‏ تم استخدامها لمعرفة نشاط أي مساعد ‎Pl‏ ‏للمركبات) للحصول على تركيزات نهائية تبلغ ‎oY‏ مجم/ ‎Ta ) Ja‏ ميكرولتر من محلول ‎١‏ ‎٠‏ مجم/ مل من بروتين قابل للتجلط في محلول ‎(ake‏ و00 نانومولار ‎٠١(‏ ميكرولتر من محلول بتركيز ‎١5‏ ملي مولار في 77 ‎glucose‏ )؛ على الترتيب. تمت إضافة صفئح أو محاليل منظمة للرقم الهيدروجيني 11م ملائمة بحجم يبلغ ‎١5١‏ ميكرولتر إلى العيون الفردية في ‎٠‏ ‏طبق 97 عين. وتم عمل كل القياسات ؟ مرات على صفائح من كل ‎ile‏ ‏تم تقييم فعالية المساعد/ المضاد كالتالي:- ‎١‏ تم قياس استجابات التكتل في أطباق من 976 عين باستخدام التغير في الامتصاص الذي يوفره قارئ الأطباق عند 160 نانومتر. تم استخدام ‎Dynatech MRX sl Bio - Tec Ceres 900C‏ كفاء أطباق. تمت قراءة الامتصاص في كل عين من الطبق عند 170 نانومتر لتأسيس الرقم الذي يعمل كخط أساسي. تمت إضافة محلول ملحي أو أي محلول ملائم من مركب الاختراع إلى كل عين بحجم
‎ov. =‏ يبلغ ‎٠١‏ ميكرولتر للحصول على تركيز نهائي يبلغ صفر أو ‎٠,0٠ dy‏ أو ‎١‏ أو ‎٠١‏ أو ‎٠‏ ملي مولار. تم بعد ذلك هز الطبق ‎sad‏ © دقائق على هزاز مداري على الوضع ‎٠١‏ وتم قياس الامتصاص عند 1650 نانومتر. وكان التكتل عند تلك النقطة دلالة على النشاط المساعد لمركب الاختراع. ثم تمت بعد ذلك إضافة محلول ملحي أو ‎©0١( ADP‏ ملي مولارء ‎٠١‏ ميكرو التر من 490 ملي مولار) لكل عين وتم هز الطبق ‎sad‏ 0 دقائق أخرى قبل قراءة الامتصاص مرة أخرى عند 1630 نانومتر. تم تقدير فعالية المضاد بالنسبة المئوية للتثبيط لاستجابة ‎ADP‏ المقارنة للحصول على م:1. وكان لمركبات الأمثلة السابقة قيم ‎pICsp‏ أكبر من 0

Claims (2)

  1. - +١ ‏عناصر الحماية‎ :)( ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ ‏أ‎ . ® Ra 8 , NYY . Sw 0 SRY ‏حيث:-‎ ‏واحدة أو أكثر؛‎ halogen ‏به استبدال اختياري بذرة‎ Cys alkyl ‏هي‎ R $ ‏واحدة أو أكثر؛‎ fluorine ‏بها استبدال اختياري بذرة‎ « phenyl ‏هي مجموعة‎ R? ° ¢ hydroxy ‏كلتاهما‎ R* 4 R’ 1 ‏أو رابطة؛‎ OCH, CH, ‏أو‎ CH, ‏هي‎ X ‏حيث‎ «XOH ‏هي‎ R ‏ل‎ ‏المقبول صيدلانياً أو ذوابتة ؛ أو‎ dale ‏أو‎ A ‏ذوابة من ذلك الملح.‎ 9 ‏بشرط:-‎ ٠ propyl ‏أو رابطة؛ لعز لا تكون‎ CHy ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ «> ١ ‏؛ يجب‎ phenyl ‏أو‎ butyl ‏أر‎ CH, CHy CF ‏في‎ R's CH, ‏في‎ X ‏ه عندما تكون‎ YX . fluorine ‏ب‎ R* ‏عند‎ phenyl ‏أن تستبدل بمجموعة‎ 7 ‏؛ يجب أن تستبدل مجموعة‎ propyl ‏هي‎ R's 001:01: ‏هي‎ X ‏0ه عندما تكون‎ 64 . fluorine ‏عند 1 ب‎ phenyl Vo fluorine ‏تراى‎ -* » of AR! ‏طبقاً لعنصر الحماية )1 حيث‎ (S50 -Y ١ ‏؛‎ propyl ‏أو‎ butyl ‏أو‎ propyl Y J4-fluorophenyl ‏أو‎ phenyl ‏حيث 12 هي‎ »)١( ‏لعنصر الحماية‎ lah ‏مركب‎ —V ١ ‏ال‎
    +7 . phenyl 5 3,4-difluorophenyl Y OCH,0H,0H ‏أو‎ CH; OH ‏هي‎ R ‏طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث‎ (S50 ‏؛-‎ ١ ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ عبارة عن:‎ -* ١ [1R-[10,20,3B (1R*,2S%),58 1]-3-[7-[[2-(4-Fluorophenyl) cyclopropyl]amino]-5- Y [(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-5- 1 (hydroxymethyl)-cyclopentane-1,2-diol; ¢ [1R-[10,20,3B (1R*,2S8*),5B 1]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorophe nyl)cyclopropyl]amino]- 8 5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5- 1 (hydroxymethyl)-cyclopentane-1,2-diol; v [1S-(10,2a,3B (1S*,2R*),5p 11-3-[7-[[2-(3.4-Difluorophe nyl)cyclopropyl]amino]- A 5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y 1}-5-(2-hydroxyethoxy)- 1 cyclopentane-1,2-diol; Ve 1R-[10,20,3B (1R*,28%),5p 1]-3-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3, 4- ١ difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5- ‏ل‎ ‎(hydroxymethyl)-cyclopentane-1,2-diol; Ww [1S-[10,2B ,38 ,4a(1S* 2R*)]]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(4 - Ve flurophenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyc eo lopentane-1,2,3-triol; 1 [1S-(1a,20,3p (1S*,2R*),5B ]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorophen ylcyclopropyljamino}- ١" 5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-5-(2- YA hydroxyethoxy)-cyclopentane-1,2-diol; 1
    Youll
    اس . -2( -5-17- م0:71 2-1170)-3-[[2127*7, ‎[1S-[1a,20,3B 1 S*‏ ‎phenylcyclopropyl)amino]-3-[(3,3.3 -trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazo lo[4,5- A‏ ‎d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentane-1 ,2-diol YY‏ ‎[1S-[10,28 ,3B ,4a(l S* 2R*)]]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-( 3,4- vy‏ ‎difluorophenyl)cyclopropyljamino]-3H-1,2 ,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y vi‏ ‎1]cyclopentane-1,2,3-triol; va‏ ‎[1S-[1a,2a,38 (1S*,2R*),5B ]]-3 -[5-(Butylthio)-7-[(2-ph enylcyclopropyl)amino]- 1‏ ‎3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxe thoxy)-cyclopentane-1,2- YY‏ ‎diol; YA‏ ‎J 4‏ املاحها المقبولة صيدلانياً او ذوابتها او ذوابات تلك الاملاح . ‎١‏ >> تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ في توليفة مع مادة ‎Y‏ مخففة ‎diluent‏ و/أو مادمساعدة ‎adjuvent‏ و/أومادة حاملة ‎carrier‏ . ‎VY ١‏ طريقة لعلاج ما بعد احتشاء عضلة القلب ‎post-myocardial infarction‏ ؛ وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء مريض يعاني من ذلك كمية فعالة علاجياً من مركب طبقاً 1 لعنصر الحماية ‎.)١(‏ ‎١‏ “> عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( تشتمل على تفاعل مركب له الصيغة ‎(IT)‏ ‎a !‏ : كر حبرب ‎v‏ حيث ‎RISR‏ ~ ا () أو تكون مشتقات ¢ محمية من ذلك؛ او تشكل ‎R®‏ وم معا رابطة في الحلقة ذات الخمس ذرات؛ أو 8 0 هي ‎«CH, CH, OR‏ حيث 182 هي ‎Cig alkyl‏ أو ‎Ls benzyl‏ هي مجموعة تاركة
    IE PA (TIT) ‏مع مركب له الصيغة‎ SR ‏أو‎ halogen Jie 1 0 HN, oR? a a A ‎A‏ حيث 1827 تكون كما تم تحديدها في الصيغة (؛او مستق منها او محمي في وجود ‎Vs‏ قاعدة في مذيب خامل ‎inert solvent‏ عند درجة الحرارة المحيطة أو عند درجة ‎١‏ حرارة مرتفعة ومن ثم يتم بعد ذلك وبأي ترتيب:- ‎VY‏ 0 تحويل مجموعة وظيفية واحدة أو أكثر إلى مجموعات وظيفية أخرى؛ ‎VY‏ 0 انزع أي مجموعة حامية؛ ‎٠ Vi‏ تشكيل ملح أو ذوابة مقبولين ‎Liao‏ أو ذوابة من ذلك الملح. ‎١‏ 8 المركبات:- ‎]32-]3460)1* 5 *),6a0.]]-6-[7-[[2-(4-Fluoroph enyl)cyclopropyl]amino]-5- 1 (propylsulphonyl)-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimid in-3-y1] -tetrahydro-2,2- ¥ dimethyl-4H-cyclopenta-1,3 -dioxole-4-methanol, ¢ [[3aR-[3aa,40,60(1R*2S *),6aa]]-6-[7-[[2-(4-Fluorop henybcyclopropyl]amino]-5- ° [(3,3,3-trifluoropropy)lthio]-3 H-1,2,3-triazolo[ 4,5-d]pyrimidin-3 -yl)-tetrahydro- 1 2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3 -dioxole-4-m ethanol; ‏ل‎ ‎[3aR-[3a0,40,60(1R*,2S *),6aa)-6-[7-[[2-(3,4-Difluor ophenyl)cyclopropyl]amino]- A 5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio}-3 H-1,2,3-triazol o[4,5-d]pyrimidin-3 -yl]-tetrahydro- 1
  2. 2.2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4 -methanol; ٠١ [3aR-(3a0,40,60,620)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H- 1,2, 3-triazolo[4,5-d]- 1 pyrimidin-3-yl]-tetrahydro -2,2-dimethyl-4H-cyclopenta -1,3 dioxold-ol ; VY ‎You
    - qo — [3aR-(3aa.4a,6a,6a0)]-[[6-[7-Amino-5-(propylthio)-3 H-1,2,3-triazolo[4,5-d]}- A pyrimidin-3-yl1] _tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopen ta-1,3-dioxol-4-ol]Joxylacetic Vi acid, methyl ester; [3aR-(3a,4a,60,6a0)]-{[6-[ 7-Bromo-5-(propylthio)-3 H-1,2.3- Ve triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3 -y1]-tetrahydro-2 2-dimethyl-4H-cyclopen ta-1 ,3-dioxol- ١ 4-ol]oxylacetic acid, methyl ester.
    YY ‏المركيات:-‎ -٠ ١ [3aR-[3an,40,6a(1R* 28%), 6aa]]-[[6-[7-[[2-(3 ,4-Difl Y uorophenyl)cyclopropyl] amino]-5-(propylthio)-3H-1,2, 3-triazolo[4,5-d]-pyrim ¥ idin-3-yl]-tetrahydro-2 _2-dimethyl-4H-cyclopenta- 1,3-dioxol-4-yl]oxy]acetic acid, t methyl ester; ° [3aR-[3a0,4a,60(] R* 2S%),6aa]])-6-[[7-[2-(3 ,4-Difluo 1 rophenyl)cyclopropyl] amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimidin -3- ‏ل‎ ‎yl]-tetrahydro-2,2 -dimethyl-4H-cyclopenta-1,3 -dioxol-4-yljoxy]-ethanol; A [3 aR-(3a0,40,60,6a0)]-6-[ 7-Amino-3 -(propylthio)-3H- 1,2,3 -triazolo[4,5- A d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta- 1,3-dioxole-4- ٠٠١ methanol; ١ [3aR-(3a0,40,6a0)]-6-[7-Amino-5-(propylsul fonyl)-3H-1 2,3 -triazolo[4,5- Vy d]pyrimidin-3-yl] -tetrahydro-2 2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3 -d ioxole-4-; methanol ‏ب‎ ‏المركبات:-‎ -١١ ١ [3aR-(3a0,40,60,620)]-6-[ 7-Amino-5-(butylthio)-3H-1 .2.3-triazolo[4,5- Y d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1 ,3-dioxole-4-methanol; 1 [3aR-(3an,40,60,6a0)]-6-[ 7-Amino-5-(butylthio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5- ¢ ‏دا‎
    - +) d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1 ,3-dioxole-4-methanol, 8 acetate; 1
    [3aR-(3a0,40,60,6a0)]-6-[ 7-Bromo-5-(butylthio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5- ‏ل‎ ‎d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1 ,3-dioxole-4-methanol, A acetate; 1
    [3aR-[3a0,4a,60(1R*,25%),6a0]]-6-[5-(Butylthio)-7-[ [2-(3,4- Ve difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin -3-y1]- ١ tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-methanol, acetate; VY
    [3aR-[3a0,40,60,6a0(15* 2R*)]]-6-[7-[[(4-Fluorophen yleyclopropylJamino]-5- 7 (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimdin-3-yl] -tetrahydro-2,2-dimethyl-4H- Vi cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; Ve [3aR-[3a0,40,60,6a0(1S* 2R*)]]-6-[[7-[(4-Fluorophen yl)cyclopropyl]amino]-5- vi (propylsulphonyl)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pytimidin -3-yl]-tetrahydro-2,2- VY dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-0l; VA
    ‎_-١٠ ١‏ المركبات:-
    ‎[3aR-[3a0,40,60,6a0(1S*,2R*)]1-6-[7-[[(4-Fluorophen yl)cyclopropyl]amino]-5- Y (butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] tetrahydro-2.2 -dimethyl-4H- 1 cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; ¢
    ‎[1S-(10,2a,3p (1S*,2R*),50 )]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorophe nyl)cyclopropyl]Jamino]- 8 5-(propylsulphonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidi n-3-y1)-5-(2- 1 hydroxyethoxy)-cyclopentane-1,2-diol; ‏ل‎
    ‎(1S-cis) 2-[[4-[7-Chloro-5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-p A
    ‎You yrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-ylJoxy]-acetic acid, ethyl ester; 1 [1S-(cis)] 2-[[4-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5- Ye d]pyr imidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]Joxy]-acetic acid, ethyl ester; ١ [1S-(cis)] 2-[[4-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5- VY d]pyr imidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]-1-ethanol; Ww ‏المركبات:-‎ -١ ١
    [3aR-(3aa,40,60,6a0)]-2-[6-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifl uoropropyl)thio]-3H-1,2,3- v triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-di methyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol- 1 4-yloxylethanol; ¢ [3aR-(3aa,40,6a,6aa)]-2-[6-[7-Bromo-5-[(3,3,3-trifl uoropropyl)thio]-3H-1,2,3- © triazolo[4,5-d}-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-di methyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol- 1 4-yloxy]Jethanol; 7 [3aR-[3aa.4a,6a(1R*,25%*),6aa]-2-[6-(7-Phenylcyclopr opyl)amino]-5-{(3,3,3- A trifluoropropyl)thio}-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimid in-3-yl]-tetrahydro-2,2- 1 dimethyl-4H-1,3-dioxol-4-yloxy}ethanol; ٠١ [3aR-[3aa,40,6a(1R*,25*),6aa]-6-[[7-[(3,4-Difluorop henyl)cyclopropylJamino]- ١ 5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl- MY 4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; VY [3aR-[3a0,40,60(1R*,25%),6aa}]-6-[[7-[(3,4-Difluoro phenyl)cyclopropyljamino]- Ve 5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d|pyrimi din-3-yl]-tetrahydro-2,2- Vo dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol, ١ [3aR-[3a0,4a,6a(1R*,25*),6a0]]-6-[5-(Butylthio)-7-[ [2-(3,4- 0
    - +8 difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d|pyrimidin -3-71[- ‏ها‎ ‎tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; 14 [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(Butylthio) -7-chloro-3H-1,2,3- Ye triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4 H-cyclopenta-1,3-dioxol- 7 4-yl]oxy]-ethanol; YY [3aR-[3a0,40,6a0(1R* 28%) 6a0]]-2-[6-[[5-(Butylthio )-7-[2- YY phenylcyclopropyljamino-3H-1,2,3-triazolo{4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetr ahydro-2,2- Ye dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ylJoxy]-ethanol; Yo ‏طريقة لعلاج السكتة تشتمل على إعطاء شخص يعاني منها كمية فعالة علاجياً من‎ VE)
    .)١( ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ ١ You
SA99200848A 1998-12-04 1999-12-27 مركبات 45trazolo d ppyrimidine SA99200848B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9804211A SE9804211D0 (sv) 1998-12-04 1998-12-04 Novel compounds
SE9901271A SE9901271D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200848B1 true SA99200848B1 (ar) 2006-11-04

Family

ID=26663448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200848A SA99200848B1 (ar) 1998-12-04 1999-12-27 مركبات 45trazolo d ppyrimidine

Country Status (36)

Country Link
US (12) USRE46276E1 (ar)
EP (5) EP1386909A1 (ar)
JP (4) JP4202607B2 (ar)
KR (4) KR100776484B1 (ar)
CN (1) CN1128801C (ar)
AR (3) AR023920A1 (ar)
AT (3) ATE261970T1 (ar)
AU (1) AU766618B2 (ar)
BR (1) BRPI9915883B8 (ar)
CA (1) CA2351709C (ar)
CY (3) CY1110501T1 (ar)
CZ (3) CZ300280B6 (ar)
DE (4) DE122011100004I1 (ar)
DK (3) DK1386921T3 (ar)
EG (1) EG24814A (ar)
ES (3) ES2318081T3 (ar)
FR (1) FR11C0016I2 (ar)
HK (3) HK1061246A1 (ar)
HU (2) HU228589B1 (ar)
ID (1) ID29927A (ar)
IL (6) IL143232A0 (ar)
LT (1) LTPA2011004I1 (ar)
LU (1) LU91819I2 (ar)
MY (1) MY121867A (ar)
NO (3) NO319806B1 (ar)
NZ (1) NZ511778A (ar)
PL (1) PL201283B1 (ar)
PT (2) PT1386921E (ar)
RU (3) RU2317990C2 (ar)
SA (1) SA99200848B1 (ar)
SI (3) SI1135391T1 (ar)
SK (1) SK286007B6 (ar)
TR (1) TR200101567T2 (ar)
TW (1) TWI229674B (ar)
WO (1) WO2000034283A1 (ar)
ZA (1) ZA200104094B (ar)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9903290D0 (sv) * 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
MXPA06000675A (es) 2003-07-24 2006-04-19 Astellas Pharma Inc Derivado de quinolona o sal del mismo.
SE0401001D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0400873D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
JPWO2007020935A1 (ja) * 2005-08-17 2009-02-26 小野薬品工業株式会社 Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
TWI482772B (zh) * 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
WO2008024044A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Astrazeneca Ab Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate
JP2010508350A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
TWI389913B (zh) * 2008-09-08 2013-03-21 Lg Life Sciences Ltd 并合雜環化合物
CN102149716A (zh) * 2008-09-09 2011-08-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备[1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇的方法及其中间体
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2011017108A2 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
EP2480528B1 (en) 2009-09-25 2018-08-29 Oryzon Genomics, S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
CN102770434A (zh) 2009-12-03 2012-11-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4,5-d]嘧啶血小板聚集抑制剂的共晶体
EP2633857B1 (en) 2009-12-23 2015-08-12 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor and acetylsalicylic acid
AU2011216991A1 (en) 2010-02-16 2012-08-30 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
EP2560947B1 (en) 2010-04-19 2016-10-12 Oryzon Genomics, S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
AU2011244023A1 (en) 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
BR112012033500A2 (pt) 2010-06-30 2016-11-29 Actavis Group Hf processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido
CN104892525A (zh) 2010-07-29 2015-09-09 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
CN103429576A (zh) * 2010-12-20 2013-12-04 阿特维斯集团公司 制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN102653539B (zh) * 2011-03-01 2014-09-17 秦引林 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合
US9056838B2 (en) 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
CN102731510B (zh) * 2011-04-07 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的衍生物、制备方法及其药物用途
CZ2011229A3 (cs) 2011-04-19 2012-08-15 Zentiva, K.S. Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
BR112013028936B1 (pt) 2011-05-13 2021-10-19 Astrazeneca Ab Processo para a preparação de benzil [(3as,4r,6s,6ar)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3ahciclopenta[d]dioxol]-4-il]carbamato e compostos intermediários no processo
US20140329833A1 (en) * 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
WO2012156537A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
WO2012164286A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Astrazeneca Ab Novel ticagrelor co - crystal
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
CN102924457A (zh) * 2011-08-12 2013-02-13 上海恒瑞医药有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途
US9221829B2 (en) 2011-09-14 2015-12-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
US9487512B2 (en) 2011-10-20 2016-11-08 Oryzon Genomics S.A. (Hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
AU2012324805B2 (en) 2011-10-20 2017-04-13 Oryzon Genomics, S.A. (Hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
EP2771326B1 (en) 2011-10-27 2017-12-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
MX2014006190A (es) 2011-11-30 2014-07-10 Actavis Group Ptc Ehf Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma.
EP2607355A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-26 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
IN2014KN01491A (ar) * 2011-12-23 2015-10-23 Lek Pharmaceuticals
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
US9233966B2 (en) 2012-04-05 2016-01-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
ITMI20121142A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Chemo Iberica Sa Processo chemoenzimatico per la produzione di fenil ciclopropilammine
EA024825B8 (ru) * 2012-06-29 2016-12-30 Зентива, К.С. Сокристалл тикагрелора с 3-гидрокси-2-нафтойной кислотой, способ его получения и применение
CN104640864B (zh) * 2012-07-04 2016-11-16 力奇制药公司 替格瑞洛与二价金属盐的加合物
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
CZ2012705A3 (cs) 2012-10-16 2014-04-23 Zentiva, K.S. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
IN2012MU03723A (ar) * 2012-12-31 2015-07-10 Megafine Pharma P Ltd
CN104045620B (zh) * 2013-03-12 2017-05-10 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
IN2013MU01111A (ar) * 2013-03-25 2015-05-01 Glenmark Generics Ltd
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN104098553B (zh) 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
EP2813216A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Stabilized amorphous ticagrelor
WO2014170026A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
EP2816043A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN104250251B (zh) * 2013-06-25 2017-05-17 上海京新生物医药有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015001489A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ticagrelor
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
WO2015110952A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
EP3157907B1 (en) 2014-06-18 2018-08-29 Flamma S.P.A. Process for the preparation of triazolo[4,5-d]pyrimidine cyclopentane compounds
CN105272985B (zh) * 2014-06-24 2017-11-21 珠海联邦制药股份有限公司 三唑并[4,5‑d]嘧啶化合物及其合成方法、用途、组合物
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
KR102594117B1 (ko) 2014-10-01 2023-10-26 메디뮨 리미티드 티카그렐로에 대한 항체 및 이의 사용 방법
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN105985346B (zh) * 2015-03-06 2019-10-18 苏州朗科生物技术股份有限公司 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物
US9789087B2 (en) 2015-08-03 2017-10-17 Thomas Jefferson University PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism
CN105237540B (zh) * 2015-09-21 2017-10-03 南京正大天晴制药有限公司 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途
US20190002471A1 (en) 2016-01-05 2019-01-03 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Crystalline Form Of Ticagrelor
TR201601835A2 (tr) 2016-02-12 2017-08-21 Ali Raif Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ti̇kagrelor i̇çeren formülasyonlar i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇
US20170296666A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor
EA201892150A1 (ru) 2016-04-21 2019-05-31 Астразенека Аб Распадающиеся в полости рта таблетки
WO2018038265A1 (ja) * 2016-08-26 2018-03-01 田辺三菱製薬株式会社 二環式含窒素複素環化合物
US10905691B2 (en) 2016-09-09 2021-02-02 Université de Liège Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
DK3292867T3 (da) * 2016-09-09 2019-07-22 Univ Liege Ny brug af triazol(4,5-d)pyrimidinderivater til brug i forebyggelsen og behandlingen af bakteriel infektion
CN107814772A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法
EP3527571A1 (en) * 2018-02-14 2019-08-21 Université de Liège Pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
EA202190328A1 (ru) 2018-07-27 2021-07-01 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор
CN109761785A (zh) * 2019-02-16 2019-05-17 安徽诺全药业有限公司 一种(1r，2r）-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸的合成方法
GB201910656D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Univ Liege New use of triazolo(4,5-d)Pyrimidine deerivatives
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106578A (en) 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
SE329623B (ar) 1967-06-08 1970-10-19 C F Boehringer Soehne Gmbh
DE1670265A1 (de) 1967-08-25 1971-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
US4016204A (en) 1975-10-31 1977-04-05 Nelson Research & Development Company Method of synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine
US4543255A (en) 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US4742064A (en) 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
PT89482B (pt) 1988-01-20 1994-02-28 Univ Minnesota Processo para a preparacao de derivados de nucleosidos disesoxi-didesidro-carboxilico
CA2005192A1 (en) 1988-12-12 1990-06-12 Peter M. Palese Methods and compositions for the prophylaxis and treatment of hepatitis b virus infections
US5110933A (en) 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
AU665184B2 (en) 1991-01-23 1995-12-21 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
CA2107667A1 (en) 1991-04-06 1992-10-07 Anthony Howard Ingall Atp analogues
EP0521463A3 (en) 1991-07-04 1993-04-14 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
US5817660A (en) 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5338725A (en) 1992-06-30 1994-08-16 The Research Foundation Of The State University Of New York Anti-aggregatory agents for platelets
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
CN1042430C (zh) 1993-02-10 1999-03-10 英国阿斯特拉药品有限公司 N－烷基－2－取代的atp类似物、其制备方法和用途
US5688774A (en) 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5620676A (en) 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US5831099A (en) 1995-03-10 1998-11-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same
US5712258A (en) 1995-03-23 1998-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
ATE217010T1 (de) 1995-07-11 2002-05-15 Astrazeneca Ab Inhibitoren der plättchenaggregation
WO1997009330A1 (fr) 1995-09-01 1997-03-13 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Cristal d'hydrate et son procede de preparation
DE69632830T2 (de) 1995-11-21 2005-08-25 Euroscreen S.A. Rezeptor und dafür kodierendes nukleinsäuremolekül
US5948437A (en) 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
ATE213245T1 (de) * 1996-12-20 2002-02-15 Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente
JPH10258654A (ja) 1997-03-18 1998-09-29 Delta Tsuuring:Kk リクライニングシート
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702773D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
SE9702775D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704709D0 (sv) 1997-12-17 1997-12-17 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
DE60020010T2 (de) 1999-06-21 2006-01-19 Yamamoto Chemicals, Inc., Yao Polymethinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
HUP0203371A3 (en) 1999-11-12 2005-02-28 Biogen Idec Ma Inc Cambridge Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
US7040429B2 (en) 2001-10-10 2006-05-09 Invacare Corporation Wheelchair suspension
PL371259A1 (en) 2001-12-21 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
CN102149716A (zh) 2008-09-09 2011-08-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备[1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇的方法及其中间体
AU2011216991A1 (en) 2010-02-16 2012-08-30 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
BR112012033500A2 (pt) 2010-06-30 2016-11-29 Actavis Group Hf processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido
CN103429576A (zh) 2010-12-20 2013-12-04 阿特维斯集团公司 制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法
US9056838B2 (en) 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
MX2014006190A (es) 2011-11-30 2014-07-10 Actavis Group Ptc Ehf Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma.
US9233966B2 (en) 2012-04-05 2016-01-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
IN2012MU03723A (ar) 2012-12-31 2015-07-10 Megafine Pharma P Ltd
WO2014118808A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Hetero Research Foundation Ticagrelor solid dispersion
CN104098553B (zh) 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
EP3004113A2 (en) 2013-06-04 2016-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ticagrelor
WO2016001851A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
EP3730142A1 (en) 2015-01-27 2020-10-28 Astrazeneca Method of treating or prevention of atherothrombotic events in patients with history of myocardial infarction

Also Published As

Publication number Publication date
PL348724A1 (en) 2002-06-03
TR200101567T2 (tr) 2001-12-21
AU766618B2 (en) 2003-10-23
IL210398A0 (en) 2011-03-31
SI1135391T1 (en) 2004-08-31
KR20070007971A (ko) 2007-01-16
US20130109702A1 (en) 2013-05-02
US20030144305A1 (en) 2003-07-31
IL143232A0 (en) 2002-04-21
HK1061246A1 (en) 2004-09-10
CY1110501T1 (el) 2015-04-29
US6974868B2 (en) 2005-12-13
IL169013A (en) 2015-10-29
IL198040A0 (en) 2009-12-24
ZA200104094B (en) 2002-08-19
NO20012725D0 (no) 2001-06-01
ATE261970T1 (de) 2004-04-15
BRPI9915883B8 (pt) 2021-05-25
JP2002531567A (ja) 2002-09-24
EP1386917B1 (en) 2011-06-22
SK7492001A3 (en) 2002-01-07
DK1386917T3 (da) 2011-08-29
LTC1135391I2 (lt) 2022-04-11
AR058967A2 (es) 2008-03-05
KR20010081054A (ko) 2001-08-25
SI1386917T1 (sl) 2011-09-30
CN1334816A (zh) 2002-02-06
HUS1300048I1 (hu) 2017-03-28
PL201283B1 (pl) 2009-03-31
RU2317990C2 (ru) 2008-02-27
RU2012121883A (ru) 2013-11-27
LU91819I2 (fr) 2011-08-01
CZ300280B6 (cs) 2009-04-08
EP1386909A1 (en) 2004-02-04
CY2011005I2 (el) 2014-04-09
ATE418547T1 (de) 2009-01-15
AR072756A2 (es) 2010-09-22
KR100776484B1 (ko) 2007-11-28
JP2011016831A (ja) 2011-01-27
CZ295234B6 (cs) 2005-06-15
US20060025590A1 (en) 2006-02-02
NO2011007I1 (no) 2011-06-06
AU2016500A (en) 2000-06-26
IL183969A0 (en) 2009-02-11
FR11C0016I1 (ar) 2011-07-08
KR20070086540A (ko) 2007-08-27
CY1111759T1 (el) 2015-10-07
DK1135391T3 (da) 2004-06-28
CA2351709C (en) 2010-04-06
HK1039933B (zh) 2004-10-08
HUP0105081A3 (en) 2004-11-29
JP5043749B2 (ja) 2012-10-10
USRE46276E1 (en) 2017-01-17
RU2007133926A (ru) 2009-03-20
RU2593201C2 (ru) 2016-08-10
US20070265282A1 (en) 2007-11-15
EP2322513A2 (en) 2011-05-18
US20140296258A1 (en) 2014-10-02
HU228589B1 (en) 2013-04-29
PT1386921E (pt) 2009-02-23
NZ511778A (en) 2003-10-31
JP5415383B2 (ja) 2014-02-12
MY121867A (en) 2006-02-28
ES2216623T3 (es) 2004-10-16
ES2318081T3 (es) 2009-05-01
EP1386917A1 (en) 2004-02-04
NO2022007I1 (no) 2022-03-23
HK1039933A1 (en) 2002-05-17
DE69915675T2 (de) 2005-02-17
HK1061684A1 (en) 2004-09-30
EP1386921B1 (en) 2008-12-24
BRPI9915883B1 (pt) 2015-08-18
US20100069408A1 (en) 2010-03-18
EP1135391A1 (en) 2001-09-26
KR100822602B1 (ko) 2008-04-16
ATE513816T1 (de) 2011-07-15
ES2366902T3 (es) 2011-10-26
FR11C0016I2 (fr) 2012-03-16
IL143232A (en) 2008-12-29
US20150152111A1 (en) 2015-06-04
EP2322513A3 (en) 2011-08-24
EP1386921A1 (en) 2004-02-04
US6525060B1 (en) 2003-02-25
PT1135391E (pt) 2004-07-30
DK1386921T3 (da) 2009-03-23
HUP0105081A2 (hu) 2002-05-29
NO319806B1 (no) 2005-09-19
KR100764417B1 (ko) 2007-10-05
CY2011005I1 (el) 2014-04-09
NO2011007I2 (no) 2012-07-09
IL198040A (en) 2015-06-30
EP1135391B1 (en) 2004-03-17
SI1386921T1 (sl) 2009-04-30
CN1128801C (zh) 2003-11-26
ID29927A (id) 2001-10-25
CZ300373B6 (cs) 2009-05-06
NO20012725L (no) 2001-07-31
TWI229674B (en) 2005-03-21
DE69915675D1 (de) 2004-04-22
SK286007B6 (sk) 2008-01-07
US7250419B2 (en) 2007-07-31
JP4202607B2 (ja) 2008-12-24
KR100742924B1 (ko) 2007-07-25
AR023920A1 (es) 2002-09-04
KR20060091056A (ko) 2006-08-17
DE69915675T4 (de) 2012-08-30
US20080214812A1 (en) 2008-09-04
JP2008266345A (ja) 2008-11-06
WO2000034283A1 (en) 2000-06-15
BR9915883A (pt) 2001-08-21
US20120165348A1 (en) 2012-06-28
EG24814A (en) 2010-09-21
US20130072503A1 (en) 2013-03-21
LTPA2011004I1 (lt) 2022-04-11
IL183969A (en) 2011-03-31
DE69940171D1 (de) 2009-02-05
JP2007084551A (ja) 2007-04-05
CZ20011962A3 (cs) 2001-11-14
CA2351709A1 (en) 2000-06-15
DE122011100004I1 (de) 2011-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200848B1 (ar) مركبات 45trazolo d ppyrimidine
AU2007200958B2 (en) New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
EP1335919B1 (en) Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives as anti-thrombotic agents
MXPA01005531A (en) Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds