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TWI482772B - 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 - Google Patents

適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 Download PDF

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TWI482772B
TWI482772B TW096129721A TW96129721A TWI482772B TW I482772 B TWI482772 B TW I482772B TW 096129721 A TW096129721 A TW 096129721A TW 96129721 A TW96129721 A TW 96129721A TW I482772 B TWI482772 B TW I482772B
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Description

適合口服且包含三唑幷[4,5- d ]嘧啶衍生物之組合物
本發明係關於醫藥組合物，且更特定言之係關於含有式(I)化合物之醫藥組合物： 式(I)化合物通常命名為{1S －[1α,2α,3β(1S ＊ ,2R ＊ ),5β]}－3－(7－{[2－(3,4－二氟苯基)環丙基]胺基}－5－(丙基硫基)－3H －1,2,3－三唑幷[4,5－d ]嘧啶－3－基)－5－(2－羥基乙氧基)環戊烷－1,2－二醇，且下文將被稱為'藥劑'。
該藥劑於國際性專利申請案第PCT/SE99/02256號(公開號WO00/34283)及國際性專利申請案第PCT/SE01/01239號(公開號WO01/92262)中揭示為ADP受體拮抗劑。已發現5'－二磷酸腺苷(ADP)充當血栓症之關鍵介導者。ADP誘導之血小板凝集係由位於血小板膜上之P2T 受體亞型介導。該P2T 受體(亦稱為P2YADP 或P2TAC )主要與介導血小板凝集/活化有關且為至今尚未選殖出之G－蛋白偶合受體。此受體之藥理特徵已描述於(例如)Humphries等人Br.J.Pharmacology(1994),113 ,1057－1063，及Fagura等人Br.J.Pharmacology(1998)124 ,157－164之參考文獻中。已表明，此受體之拮抗劑提供優於其他抗血栓劑之顯著改善(參見J.Med.Chem.(1999)42 ,213)。
本發明之醫藥組合物適合於口服。適用於口服之醫藥組合物所需之品質之一為生物可用性。藥物之生物可用性係以未變化之形式達到體循環之所投劑量的相對量。因此，生物可用性於測定作用位置處之治療活性濃度方面係重要的。自調配物之藥物釋放與該調配物之穩定性均將影響其生物可用性。因此，藥物調配物應大體上釋放所有藥物係重要的。(參見Aulton ME,Pharmaceutics－The Science of Dosage Form Design，第二版，2002,Churchill Livingstone。)生物可用性可使用此項技術中已知之測試量測，例如使用標準美國藥典(United States Pharmacopoiea，USP)溶解裝置及標準'生物相關'溶解介質，例如FaSSIF(Pharm.Res.,17：439－444,2000)來量測。
存在含有該藥劑之醫藥組合物，其保留一些藥劑且因此降低其生物可用性。
目前吾人已發現該藥劑之新穎醫藥組合物，其具有有利之特性且解決了一或多個與該藥劑之調配物相關之問題。於一第一態樣中，吾人已發現適合於口服且大體上釋放所有藥劑之醫藥組合物。於一態樣中，該醫藥組合物釋放至少90%藥劑。於另一態樣中，該醫藥組合物釋放至少95%藥劑。於又一態樣中，該醫藥組合物釋放至少97%藥劑。
因此，本發明為一種包括以下物質之醫藥組合物：藥劑；一或多種選自甘露糖醇、山梨糖醇、二水合磷酸氫二鈣、無水磷酸氫二鈣及磷酸三鈣或其混合物之填充劑；一或多種選自羥丙基纖維素、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、共聚乙烯吡咯酮及甲基纖維素或其混合物之黏合劑；一或多種選自乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚乙烯吡咯酮或其混合物之崩解劑；及一或多種潤滑劑。
該填充劑可為'可溶性'填充劑或'非可溶性'填充劑。'可溶性'填充劑為在周圍溫度下大體上可溶於水之填充劑。'非可溶性'填充劑為在周圍溫度下在水中之溶解度較低或溶解較緩慢之填充劑。
於一態樣中，該醫藥組合物含有至少一種選自甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糊精、麥芽糖及糊精之'可溶性'填充劑。
於另一態樣中，該醫藥組合物含有一或多種選自二水合磷酸氫二鈣、無水磷酸氫二鈣、部分預凝膠化澱粉及磷酸三鈣之'非可溶性'填充劑。
於一態樣中，該醫藥組合物含有一或多種'可溶性'填充劑。於另一態樣中，該醫藥組合物含有一種'可溶性'填充劑。
於一態樣中，該醫藥組合物含有一或多種'非可溶性'填充劑。於另一態樣中，該醫藥組合物含有一種'非可溶性'填充劑。
於一態樣中，該醫藥組合物含有一或多種黏合劑。於另一態樣該醫藥組合物含有一種黏合劑。
於一態樣中，該醫藥組合物含有一或多種崩解劑。於另一態樣中，該醫藥組合物含有一種崩解劑。
於一態樣中，該醫藥組合物含有一或多種潤滑劑。於另一態樣中，該醫藥組合物含有一種潤滑劑。
於另一態樣中，填充劑係甘露糖醇與二水合磷酸氫二鈣之混合物。
於一態樣中，'可溶性'填充劑係選自甘露糖醇及山梨糖醇。於另一態樣中，'可溶性'填充劑係選自甘露糖醇。
於一態樣中，'非可溶性'填充劑係選自二水合磷酸氫二鈣、無水磷酸氫二鈣及磷酸三鈣。於另一態樣中，'非可溶性'填充劑係選自二水合磷酸氫二鈣。
於另一態樣中，黏合劑係選自羥丙基纖維素。
於一態樣中，崩解劑係選自乙醇酸澱粉鈉及交聯羧甲基纖維素鈉。於一態樣中，崩解劑係選自乙醇酸澱粉鈉。
可添加之另外習知賦形劑包含防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、二氧化矽流動調節劑、抗黏附劑或助流劑。
可使用的其他適合之潤滑劑及另外賦形劑描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association)；The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第二版，Lachman,Leon,1976；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets第一卷，第二版，Lieberman,Hebert A.等人，1989；Modern Pharmaceutics,Banker,Gilbert及Rhodes,Christopher T,1979；及Remington之Pharmaceutical Sciences，第15版，1975中。
適合之潤滑劑包含(例如)硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
於一態樣中，潤滑劑係選自硬脂酸鎂及硬脂醯反丁烯二酸鈉。於另一態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
於一態樣中，該醫藥組合物含有1重量%至50重量%藥劑。詳言之，其含有20重量%至45重量%藥劑。
於另一態樣中，該醫藥組合物含有1重量%至90重量%填充劑。詳言之，其含有20重量%至70重量%填充劑。
於另一態樣中，該醫藥組合物含有1重量%至70重量%'可溶性'填充劑。詳言之，其含有20重量%至45重量%'可溶性'填充劑。
於另一態樣中，該醫藥組合物含有1重量%至30重量%'非可溶性'填充劑。詳言之，其含有10重量%至30重量%'非可溶性'填充劑。
於另一態樣中，該醫藥組合物含有2重量%至8重量%黏合劑。詳言之，其含有3重量%至6重量%黏合劑。
於另一態樣中，該醫藥組合物含有2重量%至6重量%崩解劑。
應瞭解，特定之賦形劑可同時充當黏合劑與填充劑，或同時充當黏合劑、填充劑及崩解劑。通常，填充劑、黏合劑及崩解劑之組合量為組合物之50重量%至90重量%。
通常一或多種潤滑劑將以0.5重量%至3重量%，且尤其0.5重量%至1重量%之量存在。
於另一態樣中，本發明係關於一種包括藥劑、甘露糖醇、二水合磷酸氫二鈣、羥丙基纖維素、乙醇酸澱粉鈉及一或多種潤滑劑之醫藥組合物。
於另一態樣中，本發明係關於一種包含以下物質之醫藥組合物：20重量%至45重量%量之藥劑；20重量%至45重量%量之甘露糖醇；10重量%至30重量%量之二水合磷酸氫二鈣；3重量%至6重量%量之羥丙基纖維素；2重量%至6重量%量之乙醇酸澱粉鈉；及0.5重量%至3重量%量之一或多種潤滑劑。
需要此等組合物之物理特性於儲存期間穩定，因為(例如)崩解時間、溶解速率或錠劑硬度等之變化會影響產品效能。用以指定產品存放期之人用醫藥品登記技術要求統一國際委員會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH))穩定性測試條件下儲存期間，溶解速率的降低可能降低藥劑之生物可用性。物理特性穩定性可藉由用於崩解時間及溶解測試之USP方法量測。
需要該等組合物在化學上穩定，因為藉由氧化、水解、異構化、光解、聚合或任何其他降解方法，由與賦形劑混合或任何其他方法所致之降解會導致生物可用性降低。化學穩定性可藉由用於確定降解產物之適合的穩定性指示層析法量測(參見Aulton ME,Pharmaceutics－The Science of Dosage Form Design，第二版，2002,Churchill Livingstone.)。
於另一態樣中，吾人已發現適合於口服，大體上釋放所有藥劑，且具有所需之穩定性概況之醫藥組合物。
於一態樣中，本發明係關於一種藉由濕式造粒製備之醫藥組合物。
造粒為使初始粒子(粉末)黏附以形成稱為顆粒之較大多微粒實體之方法。造粒通常在粉末狀成分進行初始乾式混合之後開始，以便達成整個混合物中成分之分布相當均勻。造粒方法可分為兩種類型：利用液體形成顆粒之濕式造粒方法及不利用液體形成顆粒之乾式造粒方法。
於乾式造粒方法中，使初始粉末粒子在壓力(或壓製)下聚集。主要有兩種方法：用重負荷製錠機製備大塊錠劑(亦稱為錠塊(slug))，或將粉末粒子於兩個滾筒之間壓縮以製備材料薄片或'帶'(稱為滾筒壓製方法)。於兩種情況下，均使用適合之研磨技術將經壓製之材料研磨以製備顆粒狀材料。然後可將該等顆粒於標準製錠機內壓縮以製備錠劑。
濕式造粒包括用造粒流體將初始粉末粒子製成塊狀。該流體含有可藉由乾燥移除且無毒之溶劑。該造粒流體可單獨使用或更通常與黏合劑一起使用以確保乾燥狀態下之粒子黏附。黏合劑可以黏合劑溶液形式(作為造粒流體之一部分)或以與初始粉末粒子混合之乾燥材料形式添加至該系統中。主要有三種類型之濕式造粒機，剪切式造粒機(諸如行星混合器)、高剪切混合造粒機(諸如Fielder或Diosna)及流化床造粒機(諸如Aeromatic或Glatt)。
於另一態樣中，吾人已發現藉由濕式造粒方法製備，適合於口服，大體上釋放所有藥劑，且具有所需之穩定性概況之醫藥組合物。
於另一態樣中，本發明係關於一種藉由濕式造粒方法製備之醫藥組合物，其包括藥劑、甘露糖醇、二水合磷酸氫二鈣、羥丙基纖維素、乙醇酸澱粉鈉及一或多種潤滑劑。
於另一態樣中，本發明係關於一種藉由高剪切濕式造粒製備之醫藥組合物。
高剪切濕式造粒為包括對初始粉末進行徹底乾式混合及隨後添加使顆粒形成之造粒流體的方法。該造粒流體含有揮發性溶劑(通常為水)且亦可包含確保粒子黏附之黏合劑(黏合劑亦可以粉末形式乾式添加至待造粒之調配物之主體中)。顆粒與其所包含之粉末相比在流動特性改良、分離風險降低、均質性提高方面具有主要優點(來自Aulton ME,Pharmaceutics－The Science of Dosage Form Design，第二版，2002,Churchill Livingstone之資訊)。
於一態樣中，該醫藥組合物係呈諸如錠劑或膠囊之固體劑型。於另一態樣中，該醫藥組合物係呈錠劑形式。
於另一態樣中，本發明係關於一種藉由高剪切濕式造粒方法製備之醫藥組合物，其包括藥劑、甘露糖醇、二水合磷酸氫二鈣、羥丙基纖維素、乙醇酸澱粉鈉及一或多種潤滑劑。
該藥劑以非晶形態及四種不同之大體上結晶形態存在(參見國際性專利申請案第PCT/SE01/01239號(公開號WO01/92262))。於另一態樣中，本發明係關於一種如上文定義之醫藥組合物，其中該藥劑係呈結晶形態。
於另一態樣中，本發明係關於一種包括大體上呈多晶型物II形式之藥劑之醫藥組合物。
於另一態樣中，本發明係關於一種包括大體上呈多晶型物III形式之藥劑之醫藥組合物。
尤其受關注之本發明組合物包括(例如)於下文隨附實例中展示之特定施實例。
應瞭解可根據此項技術中熟知之原則對濕式造粒技術進行修改，包括修改組分添加次序及其在壓縮成錠劑之前過篩及摻合之次序。
本發明之另一態樣包括一種製備醫藥組合物之方法，其包括使藥劑與以下各物混合：一或多種選自甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糊精、麥芽糖及糊精，二水合磷酸氫二鈣、無水磷酸氫二鈣、部分預凝膠化澱粉及磷酸三鈣或其混合物之填充劑；一或多種選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、共聚乙烯吡咯酮及甲基纖維素或其混合物之黏合劑；一或多種選自乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚乙烯吡咯酮或其混合物之崩解劑；及一或多種潤滑劑。
下列醫藥組合物旨在說明本發明。
實例1
使用高剪切濕式造粒機(具有10 L碗腔之Fielder GP1)來將藥劑、甘露糖醇、二水合磷酸氫二鈣、羥丙基纖維素及乙醇酸澱粉鈉以得到2.5 kg總調配物之量乾式混合4分鐘。經由壓力釜以約50 g/min添加水至約25% w/w。總混合時間為約10分鐘。
使用Glatt GPCG1於60℃下乾燥流化床至產物溫度為42℃。將所得之顆粒由Quadro Comil 197研磨，將經研磨之顆粒與硬脂酸鎂摻合且由該摻合物壓縮錠劑。

Claims (11)

  1. 一種醫藥組合物，其包括：{1S -[1α,2α,3β(1S *,2R *),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基}-5-(丙基硫基)-3H -1,2,3-三唑幷[4,5-d ]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇；一或多種選自甘露糖醇、山梨糖醇、二水合磷酸氫二鈣、無水磷酸氫二鈣及磷酸三鈣或其混合物之填充劑；一或多種選自羥丙基纖維素、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、共聚乙烯吡咯酮及甲基纖維素或其混合物之黏合劑；一或多種選自乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚乙烯吡咯酮或其混合物之崩解劑；及一或多種潤滑劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該填充劑為甘露糖醇與二水合磷酸氫二鈣之混合物。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中該黏合劑為羥丙基纖維素。
  4. 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該崩解劑為乙醇酸澱粉鈉。
  5. 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
  6. 如請求項2或3之醫藥組合物，其中{1S -[1α,2α,3β(1S *,2R *),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基}-5-(丙基硫基)-3H -1,2,3-三唑幷[4,5-d ]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基 乙氧基)環戊烷-1,2-二醇係以由重量計20至45%之量存在。
  7. 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該填充劑係以由重量計20至70%之量存在。
  8. 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該黏合劑係以由重量計3至6%之量存在。
  9. 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該崩解劑係以由重量計2至6%之量存在。
  10. 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該潤滑劑係以由重量計0.5至1%之量存在。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其包括：由重量計20至45%量之{1S -[1α,2α,3β(1S *,2R *),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基}-5-(丙硫基)-3H -1,2,3-三唑幷[4,5-d ]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇；由重量計20至45%量之甘露糖醇；由重量計10至30%量之二水合磷酸氫二鈣；由重量計3至6%量之羥丙基纖維素；由重量計2至6%量之乙醇酸澱粉鈉；及由重量計0.5至3%量之一或多種潤滑劑。
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