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CN104640864B - 替格瑞洛与二价金属盐的加合物 - Google Patents

替格瑞洛与二价金属盐的加合物 Download PDF

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CN104640864B CN201380045700.6A CN201380045700A CN104640864B CN 104640864 B CN104640864 B CN 104640864B CN 201380045700 A CN201380045700 A CN 201380045700A CN 104640864 B CN104640864 B CN 104640864B
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Abstract

本发明涉及替格瑞洛与二价金属盐的无定形加合物，其可用于在患有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者中治疗或预防动脉血栓性并发症。

Description

替格瑞洛与二价金属盐的加合物
本发明一般地涉及替格瑞洛与二价金属盐的加合物。本发明还一般地涉及包含所述加合物的药物组合物，以及使用该加合物在患有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者中治疗或预防动脉血栓性并发症的方法，以及获得此加合物的方法。
背景技术
具有下式结构的替格瑞洛(TCG；3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S,2S,3R,5S)-1,2-环戊二醇)
显示出药物活性，其作为P2Y12受体拮抗剂起作用，并且因此可用于治疗或预防血栓形成事件，例如中风、心脏病发作、急性冠脉综合征或具有ST升高的心肌感染、其他冠状动脉疾病和动脉血栓形成，以及与血小板聚集相关的其它病症(WO 2000/34283)。
替格瑞洛(TCG)可作为多种实质上不同的晶形(多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III和多晶型物IV)，如WO2001/092262描述的那样。
此外，WO2011/067571公开了替格瑞洛与共形成剂分子的共晶，其中所述共形成剂分子选自乙醇酸、水杨酸、癸酸、龙胆酸、戊二酸、香草酸、琥珀酸、丙二酸和麦芽酚。
国际申请WO2000/034283和WO2010/030224描述了通过结晶纯化替格瑞洛的方法。
发明概述
本发明提供了替格瑞洛与二价金属盐的物理稳定的加合物。这些加合物的实施方案包括与二价碱土金属盐例如MgCl2、MgBr2、Mg(OAc)2、CaCl2和Ca(OAc)2的加合物，以及与其他二价金属盐例如FeCl2、Fe(OAc)2的加合物。
本发明的加合物作为替格瑞洛的工业高效纯化和分离的中间体非常有用。
附图简述
图1.描述了TCG×CaCl2加合物的X-射线粉末衍射图。
图2.描述了实施例6a)中制备的TCG×CaCl2加合物在21天后的DSC热分析图。
图3.描述了实施例6a)中制备的TCG×CaCl2加合物在31天后的DSC热分析图。
图4.描述了实施例6b)中制备的TCG×CaCl2加合物的DSC热分析图。
图5.描述了实施例6b)中制备的TCG×CaCl2加合物在4天后的DSC热分析图。
图6.描述了实施例6c)中制备的无定形TCG的DSC热分析图。
图7.描述了实施例6c)中制备的无定形TCG在1天后的DSC热分析图。
图8.描述了实施例7a)中制备的测试样品的UPLC图。
图9.描述了根据比较实施例7b)的纯化的TCG的UPLC图。
图10.描述了根据实施例7c)的TCG×CaCl2加合物的UPLC图。
图11.描述了根据实施例7c)的纯化的TCG的UPLC图。
图12.描述了实施例8a)中制备的测试样品的UPLC图。
图13.描述了根据比较实施例8b)的纯化的TCG的UPLC图。
图14.描述了根据实施例8c)的TCG×CaCl2加合物的UPLC图。
图15.描述了根据实施例8c)的纯化的TCG的UPLC图。
图16.描述了实施例9a)中制备的测试样品的UPLC图。
图17.描述了根据比较实施例9b)的纯化的TCG的UPLC图。
图18.描述了根据实施例9c)的TCG×CaCl2加合物的UPLC图。
图19.描述了根据实施例9c)的纯化的TCG的UPLC图。
图20.描述了1h后，与结晶TCG(多晶型物II)相比较，TCG×CaCl2加合物的pH-依赖性溶解度。
发明详述和优选实施方案
本发明各方面、优点特征和优选实施方案将在以下更详细描述，然而应当注意这些方面、优点特征以及实施方案和实施例仅用于阐述目的，而不以任何方式限制本发明。
替格瑞洛(TCG)具有低的水溶解度。由于分子结构中缺乏较强的酸性或碱性中心，所以失去了制备具有增加的溶解度的盐的机会。改善水溶解度的另一选项是制备不同的多晶型形式。然而，根据热力学定律，最稳定的形式通常是最不易溶解的那种，而可能较易溶解的较不稳定形式可能具有转化为更稳定形式的倾向，或甚至是化学上更不稳定的。此外，在不存在盐的情形下作为盐的替代，共晶体(即加合物)在许多情况下产生不稳定的分子间键，这可能导致配偶体分子不完全是生理学惰性的。
已发现替格瑞洛(3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S,2S,3R,5S)-1,2-环戊二醇)可与金属阳离子形成加合物。由于分子本身不具有能够通过金属-质子交换形成盐的酸性中心，此类加合物的存在是极其出人意料的。该加合物可以以物理和化学稳定的固体形式分离。
术语“加合物”是指两个或多个不同的分子直接加合的产物，从而致使得到含有所有成分的所有原子的单一反应/分离产物。
本文使用的术语“基础替格瑞洛”是指未与其他任何分子或离子偶联的替格瑞洛，并且其与碱性和或Lewis碱性意义上的术语无关。
在一个实施方案中，本发明涉及包含基础替格瑞洛(TCG)、二价金属阳离子和阴离子的加合物。该加合物如式I所示：
其中M表示二价金属阳离子(M2+)，并且A表示二价阴离子Y2-，或两个单价阴离子(X-)2或(X1)-(X2)-。
该二价金属优选选自碱土金属阳离子、铜(II)、铁(II)和锌。术语“碱土金属”是指周期表中第二族金属，即铍、镁、钙、锶、钡和镭。优选的碱土金属阳离子是生理学上可接受的，诸如Mg2+、Ca2+或Sr2+；尤其优选的金属阳离子是Ca2+。
阴离子优选选自无机酸、低级脂肪族酸、低级脂肪族磺酸根、低级醇化物(alcoholates)和氢氧根。无机酸阴离子例如是氯化物(chlorides)、溴化物(bromides)、碘化物(iodides)、硝酸根、高氯酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸氢根、磷酸二氢根或其混合物。低级脂族酸选自C1–C5-烷酸，优选的阴离子是乙酸根。低级脂肪族磺酸根选自未取代的或氟化的C1–C4-烷磺酸，阴离子优选是甲磺酸根或三氟甲磺酸根。低级醇化物选自C1–C4-烷氧根，优选的醇化物是乙氧根。
优选地，阴离子来源于参与本发明加合物的形成过程当中的金属盐。用于制备该加合物的优选金属盐选自MgCl2、MgBr2、Mg(OAc)2、Mg(OH)2、Mg(OEt)2、CaCl2、Ca(OAc)2、SrCl2、ZnCl2、FeCl2和Fe(OAc)2，最优选的是MgCl2、MgBr2、CaCl2和Fe(OAc)2。掺入到加合物中的盐可以是分离的离子形式，诸如以M2+-(X1)--(X2)-、M2+-X--X-或M2+-Y2-的形式，或作为偶联的部分MX1X2、MX2或MY。
作为TCG×MA的加合物图示不考虑MA作为分离的离子、独特的部分或其混合物存在。
任选地，加合物TCG×MA以稳定结构(TCG×MA)mSn形式被水合或溶剂化，其中S是H2O或有机溶剂，其中m和n是自然数，不考虑水或有机溶剂由于不充分干燥而产生的残余量，或由于吸水性或吸溶剂性(solvophility)而导致的浮动量。
根据X-射线粉末衍射，本发明的加合物是无定形的(图1)。出人意料地发现，尽管其非结晶性，但发现替格瑞洛和金属的摩尔比是固定的。金属摩尔量/替格瑞洛摩尔量是0.8至1.2比1，优选0.9至1.1比1，更优选为0.96至1.04比1，最优选1:1。因此，该混合物不是替格瑞洛和金属盐的简单物理混合物，而是在两种成分之间具有更紧密的结构。该产物是化学和物理上稳定的，并且没有被迫转化为替格瑞洛的结晶形式。这是与无定形的基础替格瑞洛相比的至关重要的区别，后者迅速地转化为更稳定的结晶形式。在这一意义上，包含在加合物中的金属盐可认为是替格瑞洛的无定形状态的物理稳定剂。
与二价金属盐的加合物在水性测试介质中显示出比结晶替格瑞洛更好的动力学溶出。溶解度能够是制备药物组合物、剂型的溶出和之后的生物可利用度的重要参数，尤其是在极低溶解的化合物(诸如替格瑞洛)的情况下更是如此。
在一尤其优选的实施方案中，本发明涉及基础替格瑞洛与CaCl2的加合物。该加合物如式Ia所示
这一加合物可用于药物组合物中，所述药物组合物可任选地包含一种或多种例如选自以下的成分：赋形剂、载体以及具有不同分子结构的其它活性药物成分、活性化学实体。
在另一尤其优选的实施方案中，本发明涉及基础替格瑞洛与MgCl2的加合物。该加合物如式Ib所示
这一加合物可用于药物组合物中，所述药物组合物可任选地包含一种或多种例如选自以下的成分：赋形剂、载体以及具有不同分子结构的活性药物成分、活性化学实体。
在另一尤其优选的实施方案中，本发明涉及基础替格瑞洛与MgBr2的加合物。该加合物如式Ic所示
这一加合物可用于药物组合物中，所述药物组合物可任选地包含一种或多种例如选自以下的成分：赋形剂、载体以及具有不同分子结构的活性药物成分、活性化学实体。
在另一尤其优选的实施方案中，本发明涉及基础替格瑞洛与Fe(OAc)2的加合物。该加合物如式Id所示
这一加合物可用于药物组合物中，所述药物组合物可任选地包含一种或多种例如选自以下的成分：赋形剂、载体以及具有不同分子结构的活性药物成分、活性化学实体。
在另一实施方案中，本发明涉及制备包含基础替格瑞洛(TCG)、二价金属阳离子(M)和阴离子(A)的加合物的方法，其中所述二价金属阳离子和所述阴离子如上文定义，该方法包括：
(i)使基础替格瑞洛(TCG)和金属盐(MA)在非质子溶剂或非质子溶剂混合物中反应，
(ii)分离沉淀，以及
(iii)干燥沉淀至恒重。
优选地，用于制备加合物的金属盐(MA)选自MgCl2、MgBr2、Mg(OAc)2、Mg(OH)2、Mg(OEt)2、CaCl2、Ca(OAc)2、SrCl2、ZnCl2、FeCl2和Fe(OAc)2，更优选的金属盐是MgCl2、MgBr2、CaCl2或Fe(OAc)2。该盐可以以其无水或水合形式使用。
以如下方式选择步骤(i)中使用的非质子溶剂：其在技术上可应用的浓度沉淀加合物。所述溶剂溶解替格瑞洛，并且在加入金属盐后沉淀加合物。通常，在制备混合物时至少80％的总替格瑞洛被消耗，其容易搅拌和过滤。合适的非质子溶剂是腈类，优选乙腈(MeCN)，酮类，优选丙酮，以及酯类，优选乙酸酯。溶剂优选以每克替格瑞洛2-50ml的体积使用，最优选为每克替格瑞洛5-20ml体积。还可使用所述非质子溶剂的混合物。尤其优选的非质子溶剂是乙腈、丙酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯。
任选地，所述溶剂是水湿的，其意思是水不混溶的溶剂可含有直至饱和的水，以及水可混溶的溶剂可含有最多5％的水。在加成物形成稳定水合物的情况下，此选择是优选的。任选地，水合物的形成可消耗来自水合的金属盐中的水。
步骤(i)的反应在合适的非质子溶剂和在替格瑞洛能够溶解但TCG×MA加合物不能溶解的温度下进行。TCG×MA加合物从非质子溶剂中沉淀的合适温度范围是0-120℃，优选20-80℃。在进行步骤(ii)之前，可将得到的混合物任选冷却至-20℃至室温。
在反应的步骤(ii)中，应用任何本领域合适的方法分离沉淀，例如通过过滤或离心。任选地，可使用与步骤(i)中相同的非质子溶剂，或使用另外的优选非质子溶剂或非质子溶剂混合物，洗涤沉淀数次，以除去相关的杂质以及任选的残余无机材料。
在反应的步骤(iii)中，将沉淀干燥至恒重。可使用任何合适的方法，例如在合适温度下(例如20-50℃)真空干燥，或过滤过程中在玻璃料上在空气、氮气或任何其他气流中干燥。
在另一实施方案中，制备包含基础替格瑞洛(TCG)、二价阳离子(M)和阴离子(A)的方法，作为单独的方法或与现有技术替格瑞洛结晶的组合方法，可用作纯化替格瑞洛的有效方法。
在药学上可接受的替格瑞洛的制备当中，纯化是一种具有挑战性的任务，因为该分子含有5个手性中心，其增加了存在不想要的结构上非常接近的相关杂质的可能性。
本发明的纯化方法是尤其有益的，因为加合物制备中的沉淀方法可使用与用于纯化替格瑞洛本身的那些不同的溶剂系统，并且因此能够移除现有技术方法不能有效消除的杂质。尽管加合物的无定形性质，但当与根据已知方法的替格瑞洛结晶法相比，观察到本发明方法更好的纯化能力。为测试纯化能力，进行了三个不同的实验，比较了本发明的方法和WO2010/030244中公开的结晶法(实施例7、8和9)。
用于纯化替格瑞洛目的的优选加合物是基础替格瑞洛与醋酸铁(II)、溴化钙以及氯化钙最优选氯化钙的加合物。
通过添加水和醇的混合物，本发明的加合物(TCG×MA)可容易地转化回基础替格瑞洛，其中所述醇优选选自C1–C5-醇，最优选为甲醇或乙醇。基础替格瑞洛沉淀，被过滤，并与无机盐的溶液相分离。以这一方式得到的替格瑞洛作为多晶型物II(根据WO2001/092262命名)得以分离。应用所述方法将金属盐加合物再转化为基础替格瑞洛不形成新的杂质。该加合物可在制备最终剂型的工艺流程期间转化为基础替格瑞洛，或可保持加合物形式，以获得更好的溶解度和生物利用度效果。
在另一实施方案中，本发明的各种加合物可用于药物当中。任选地为水合物或溶剂化物形式的加合物可单独或联合使用，或与一种或多种赋形剂或其他活性药物成分配制，从而提供适于在患有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者中治疗或预防动脉血栓性并发症的制剂。
可适当地选择施用形式，例如适合于口服、肠胃外、直肠施用和/或通过吸入施用的形式，并且所述剂型可以是固体、液体或粉末的。因此，包含本发明加合物的药物组合物可以合适地是用于口服施用的片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂形式；或用于肠胃外施用的无菌肠胃外或皮下溶液剂、混悬剂；或用于直肠施用的栓剂。
合适的赋形剂和/或载体包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。例如，本发明的加合物或含有所述加合物的颗粒与载体或粘合剂物质例如单糖、二糖或多糖，如糖和淀粉、糖醇或其他多元醇混合。例如，将乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物、粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，然后压缩成片剂。本发明的加合物或含有所述加合物的颗粒可以被另一个物质包衣。含有本发明加合物的粉末混合物或颗粒还可以被分配到胶囊中。
在本发明另一方面，可通过如下方法制备包含根据本发明制备(即包括如上所述的制备加合物TCG×MA及将其再转化为替格瑞洛的步骤)的替格瑞洛化合物的药物组合物：应用上述参数、条件和成分，将所述化合物与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
以下将通过阐释性、非限制性实施例进一步详细地描述本发明。
实施例
实施例1：TCG与CaCl2的加合物(Ia)的制备
60℃下向TCG(0.52g)的干燥MeCN(8mL)溶液中一次性加入CaCl2(0.11g)，并在60℃搅拌得到的反应混合物16h。滤出白色固体，用MeCN洗涤，并干燥，得到为灰白色粉末的Ia(0.58g)。DSC:无峰；XRD分析：无峰(无定形固体)(图1)；IR(KBr):3412,2963,2933,2874,1614,1590,1522,1456,1430,1325,1277,1212,1115,1060,772,690,668,618,581cm-1。
还在EtOAc中制备加合物TCG×CaCl2(Ia)：
60℃下向TCG(0.52g)的EtOAc(4mL)溶液中一次性加入CaCl2(0.12g)，并在60℃搅拌得到的反应混合物2h。滤出白色固体，用EtOAc洗涤，并干燥，得到为黄色粉末的Ia(0.51g)。DSC:无峰。
还在MeCN中用CaCl2×2H2O制备加合物TCG×CaCl2(Ia)：
60℃下向TCG(0.30g)的MeCN(4mL)溶液中一次性加入CaCl2×2H2O(93mg)，并在60℃搅拌得到的反应混合物2h。滤出白色固体，用MeCN洗涤，并干燥，得到为白色粉末的Ia(0.51g)。DSC:无峰(无定形固体)；IR(KBr):3426,2964,1616,1523,1456,1327,1277,1212,1116,1059,668cm-1.
还在EtOAc中用CaCl2×2H2O制备加合物TCG×CaCl2(Ia)：
在60℃搅拌TCG(5.22g)和CaCl2×2H2O(1.54g)的EtOAc(25mL)混合物20h。滤出白色固体，用EtOAc洗涤，并干燥，得到为白色粉末的Ia(6.7g)。IR(KBr):3382,2964,2934,2873,1615,1522,1456,1431,1379,1324,1300,1277,1212,1115,1057,772,689,668,644,618,581cm-1。
实施例2：TCG与MgCl2的加合物(Ib)的制备
60℃下向TCG(0.30g)的干燥MeCN(4mL)溶液中一次性加入MgCl2(60mg)，并在60℃搅拌得到的反应混合物16h。在氮气下滤出盐，得到为白色粉末的Ib(在空气中易潮湿)。
实施例3：TCG与MgBr2的加合物(Ic)的制备
50℃下向TCG(0.20g)的干燥MeCN(5mL)溶液中一次性加入MgBr2(74mg)，并在50℃搅拌得到的反应混合物15分钟。在氮气下滤出盐，得到为白色粉末的Ic(在空气中易潮湿)。
实施例4：TCG与Fe(OAc)2的加合物(Id)的制备
50℃下向TCG(0.20g)的干燥MeCN(4mL)溶液中一次性加入Fe(OAc)2(70mg)，并在50℃搅拌得到的反应混合物16h。滤出盐，用MeCN洗涤，并干燥，得到为黄色粉末的Id(0.14g)。DSC:无峰；XRD分析:无峰(无定形固体)；IR(KBr):3426,2962,2932,2873,1608,1522,1446,1324,1276,1211,1115,1061,666cm-1。
实施例5：从TCG与CaCl2的加合物(Ia)制备TCG
25℃下搅拌Ia(0.20g)、H2O(3mL)和MeOH(1mL)的混合物16h。滤出白色粉末，用水洗涤并干燥，得到0.12g TCG。DSC:起始132.2℃,峰135.8℃；19F NMR(CD3OD,470.5MHz)δ-141.9–-142.1(m,1F),-145.6–-145.9(m,1F)；IR(KBr):3392,3293,2963,2931,1625,1589,1521,1452,1427,1329,1291,1276,1208,1196,1114,1072,1050,994,891,771,668,618,579cm-1；MS(ESI)m/z:523[MH]+。
实施例6：TCG与CaCl2的加合物(Ia)与无定形TCG相比较的物理稳定性
a)在EtOAc中制备TCG与CaCl2的加合物(Ia)
40℃下搅拌TCG(3.0g)和CaCl2×2H2O(0.89g)在EtOAc(40mL)中的混合物18h。滤出白色固体，用EtOAc(2x 20mL)洗涤，并干燥，得到为白色粉末的Ia(3.9g)。
将所得到的Ia在室温下置于封闭小瓶中，测试其物理稳定性。21天后(图2)和31天后(图3)进行进行DSC分析。
b)在MeOAc中制备TCG与CaCl2的加合物(Ia)
25℃下搅拌TCG(5.22g)和CaCl2×2H2O(1.40g)在MeOAc(60mL)中的混合物20h。滤出白色固体，用MeOAc(2x 30mL)洗涤，并干燥，得到为白色粉末的Ia(6.3g)。
立即对样品进行DSC分析(图4)。将所得到的Ia的另一份样品置于室温下，用于测试其物理稳定性。4天后的DSC分析显示于图5。
c)无定形TCG的制备
在超声波辐射的帮助下，将TCG(0.52g)溶解于55mL乙醇水溶液(50vol％)中。立即向该溶液中倒入33mL水，并立刻在液氮中冷冻得到的混浊混合物。然后在～0.8mbar冻干该材料72h。立即对样品进行DSC分析(图6)。将所得到的无定形TCG的另一份样品置于室温下，用于测试其物理稳定性。1天后的DSC分析显示于图7。
实施例7：应用加合物Ia纯化TCG
a)制备测试样品
为证明加合物Ia的纯化能力，制备了纯TCG和在13.56min的丙酮化合物保护的TCG(CLIN-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙醇)的混合物。该混合物的UPLC分析显示于图8。
b)比较实施例
首先根据WO 2010/030244所述结晶方法纯化a)中的测试样品。57℃下将测试样品(0.50g)溶解于3.4mL EtOAc中。然后将溶液冷却至50℃，并在1.72h在这一温度下加入3.2mL异辛烷。然后50℃搅拌该混合物16h，然后将其冷却至0℃，滤出白色粉末，用0℃冷却的EtOAc/异辛烷＝1:1混合物(5mL)洗涤，干燥，得到白色粉末(0.41g,82％收率)。UPLC分析显示于图9。
c)用加合物Ia纯化TCG
50℃搅拌a)中制备的测试样品(0.52g)和CaCl2×2H2O(0.13g)在EtOAc(5mL)中的混合物16h。滤出白色固体，用EtOAc(2x 5mL)洗涤，干燥，得到为白色粉末的Ia(0.57g)。UPLC分析显示于图10。
在接下来的步骤中，将得到的加合物Ia转化回TCG。25℃下搅拌Ia(0.57g)、H2O(10mL)和MeOH(10mL)的混合物2天。然后加入水(10mL)，滤出白色粉末，用水(2x5mL)洗涤，干燥，得到0.48g(92％收率)TCG。如此得到的TCG的UPLC分析显示于图11。
表I：实施例7的纯化方法的比较
实施例8：应用加合物Ia纯化TCG
a)测试样品
为证明加合物Ia的纯化能力，使用了具有多种杂质的真实TCG样品。UPLC分析显示于图12。
b)比较实施例
首先根据WO 2010/030244所述结晶方法纯化a)中的测试样品。57℃下将测试样品(0.50g)溶解于3.4mL EtOAc中。然后将溶液冷却至50℃，并在1.72h在这一温度下加入3.2mL异辛烷。然后在50℃搅拌该混合物1h，然后在2.35h将其冷却至0℃，并在0℃搅拌2.33h。滤出白色粉末，用0℃冷却的EtOAc/异辛烷＝1:1混合物(5mL)洗涤，干燥，得到为灰白色粉末(0.40g,80％收率)。UPLC分析显示于图13。
c)用加合物Ia纯化TCG
在25℃搅拌a)中的测试样品(0.30g)和CaCl2×2H2O(76g)在丙酮(5mL)中的混合物16h。滤出白色固体，用丙酮(2x 5mL)洗涤，干燥，得到为白色粉末的Ia(0.38g)。UPLC分析显示于图14。
在接下来的步骤中，将得到的加合物Ia转化回TCG。在25℃下搅拌Ia(0.38g)、H2O(5mL)和MeOH(5mL)的混合物2h。然后加入水(5mL)，滤出白色粉末，用水(5mL)洗涤，干燥，得到0.28g(93％收率)TCG。UPLC分析显示于图15。
表II：实施例8纯化方法的比较
*在图13中，机器自动标记这一杂质为CLIN，然而与其他峰相比较，其应当是跟随CLIN的杂质。
实施例9：应用加合物Ia纯化TCG
a)测试样品
为加合物证明Ia的纯化能力，使用了具有多种杂质的真实TCG样品。UPLC分析显示于图16。
b)比较实施例
首先根据WO 2010/030244所述结晶方法纯化a)中的测试样品。57℃下将测试样品(0.42g)溶解于2.8mL EtOAc中。然后将溶液冷却至50℃，并在1.72h在这一温度下加入2.7mL异辛烷。然后50℃搅拌该混合物1h，然后在2.35h将其冷却至0℃，并在0℃搅拌2.33h。滤出白色粉末，用0℃冷却的EtOAc/异辛烷＝1:1混合物(5mL)洗涤，干燥，得到米黄色粉末(0.33g,79％收率)。UPLC分析显示于图17。
c)用加合物Ia纯化TCG
在25℃搅拌a)中的测试样品(0.30g)和CaCl2×2H2O(76g)在丙酮(5mL)中的混合物16h。滤出白色固体，用丙酮(2x 5mL)洗涤，干燥，得到为灰白色粉末的Ia(0.36g)。UPLC分析显示于图18。
在接下来的步骤中，将得到的加合物Ia转化回TCG。在25℃下搅拌Ia(0.36g)、H2O(5mL)和MeOH(5mL)的混合物2h。然后加入水(5mL)，滤出白色粉末，用水(5mL)洗涤，干燥，得到0.28g(93％收率)TCG。UPLC分析显示于图19。
表III：实施例9的纯化方法的比较
*在图17和19中，机器自动标记这一杂质为CLIN，然而与其他峰相比较，其应当是跟随CLIN的杂质。
实施例10：测定溶解度
在T＝37℃、1h、400rpm搅拌下测试了加合物Ia和结晶替格瑞洛(多晶型物II)在水介质中的溶解度。结果显示于图20。
分析方法：
X-射线粉末衍射法
获得粉末X-射线衍射(XRD)图的条件：通过本领域已知方法，应用具有X'Celerator探测器的Philips X'Pert PRO衍射计，应用CuKα辐射(在45kV和40mA的电子管操作)以Bragg-Brentano(反射)几何，得到粉末X-射线衍射图。以0.033°2θ的步进及每步50秒的测量时间从2至40°2θ记录数据。应用可变发散和防散射狭缝来保持12mm的样品辐射长度。
差示扫描量热法
获得DSC热分析图的条件：用Mettler Toledo DSC822e差示扫描量热仪获得热分析图。将样品(1–10mg)置于有孔的未封闭铝平底锅中，并从30℃至250℃以10℃/min加热。
超高效液相色谱法(UPLC):
通过UPLC分析法确定所有中间体和替格瑞洛的色谱纯度。在25℃使用acquityHSS T3100x 2.1mm,1.8um柱，流速0.4ml/min。使用从7至80％的流动相B的梯度洗脱。流动相A由70％2mM醋酸铵缓冲液(pH 4.8)和30％乙腈组成。流动相B是100％乙腈。在265nm处记录吸光度色谱图。

Claims (5)

1.由式Ia表示的加合物：
2.包含根据权利要求1的加合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
3.根据权利要求1的加合物在制备用于在患有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者中治疗或预防动脉血栓性并发症的药物中的用途。
4.制备权利要求1的加合物的方法，其包括：
a.提供式I化合物
和
b.使所述式I化合物与CaCl2或其水合物在非质子溶剂中反应，得到权利要求1的加合物。
5.纯化式I化合物的方法，
该方法包括：
a.提供权利要求1的加合物，
b.使所述提供的加合物与水和醇的混合物接触，
c.分离沉淀的纯的式I化合物。
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