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KR20010081054A - 신규한 트리아졸로 [4,5-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents

신규한 트리아졸로 [4,5-ｄ]피리미딘 화합물 Download PDF

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KR20010081054A
KR20010081054A KR1020017006907A KR20017006907A KR20010081054A KR 20010081054 A KR20010081054 A KR 20010081054A KR 1020017006907 A KR1020017006907 A KR 1020017006907A KR 20017006907 A KR20017006907 A KR 20017006907A KR 20010081054 A KR20010081054 A KR 20010081054A
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데이비드 하던
안소니 인골
브라이언 스프링토프
폴 윌리스
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다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 의약으로서의 이들의 용도, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규한 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 화합물{Novel Triazolo(4,5-D)Pyrimidine Compounds}
혈소판 유착 및 응집은 동맥혈전증을 개시시키는 현상이다. 내피하 표면에 대한 혈소판 유착의 과정은 손상된 혈관벽의 복구에 있어서 중요한 역할을 할 수 있지만, 이것이 시작하는 혈소판 응집은 생체 혈관상 (vascular beds)의 급성 혈전성 폐색을 촉진시켜 심근경색 및 불안정 안지나 (unstable angina)와 같이 높은 치사율을 갖는 현상을 야기시킬 수 있다. 이들 상태를 예방하거나 완화시키기 위해서 사용되는 혈전용해 및 혈관형성과 같은 개입방법의 성공은 또한 혈소판-개재된 폐색 또는 재폐색에 의해서 손상을 입는다.
다수의 수렴성 경로는 혈소판 응집을 유도한다. 최초의 자극이 무엇이든, 최종적인 공통적 현상은 막-결합부위인 글리코프로테인 IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)에 대한 피브리노겐의 결합에 의한 혈소판의 교차결합이다. GPIIb/IIIa에 대한 항체또는 길항제의 높은 항혈소판효능은 이러한 최종적인 공통적 현상에 대한 그들의 저해로 설명된다. 그러나, 이러한 효능은 또한, 이러한 부류의 약제에서 관찰되는 출혈의 문제를 설명할 수도 있다. 트롬빈은 대부분 다른 경로와는 무관하게 혈소판 응집을 야기시킬 수 있지만, 상당량의 트롬빈은 다른 기전에 의해 혈소판이 미리 활성화되지 않고 존재하는 것 같지는 않다. 히루딘과 같은 트롬빈 억제제는 항혈소판제 및 항응고제 둘다로서 작용하기 때문에 매유 효과적인 항혈전제이기는 하지만, 과도한 출혈을 야기시킬 수도 있다 (The TIMI 9a Investigators (1994),Circulation90, pp. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994)Circulation90, pp. 1631-1637; Neuhaus K.L. et. al. (1994)Circulation90, pp. 1638-1642).
아데노신 5'-디포스페이트 (ADP)는 혈전증의 주매개체로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. ADP에 대한 중추적인 역할은 아드레날린 및 5-하이드록시트리프타민 (5HT, 세로토닌)과 같은 다른 약제가 ADP의 존재하에서 응집을 야기시킬 뿐이라는 사실에 의해서 입증된다. 아스피린의 제한된 항혈전성 효능은 이것이 트롬복산-의존적 방식으로 유리되고 이어서 혈소판 유착을 유도하는 ADP의 단 하나의 공급원을 차단한다는 사실을 반영하는 것일 수 있다 (참조예: Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),Br. Med. J.308, pp. 81-106 및 Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),Br. Med. J.308, pp. 159-168). 아스피린은 손상된 세포 또는 혼란한 혈류의 조건하에서 유리된 ADP와 같은 ADP의 다른 공급원에 의해서 야기된 응집에 대해서는 효과가 없다.
ADP-유도된 혈소판 응집은 혈소판막 상에 위치하는 P 2T 수용체 서브타입에 의해 매개된다. P 2T 수용체 (또한, P2YADP또는 P2TAC로도 알려져 있음)는 주로 혈소판 응집/활성화를 매개하는데 관련되며, 아직 클로닝되지 않은 G-단백질 커플링된 수용체이다. 이 수용체의 약리학적 특징은 예를들어 문헌 [Humphries et al.,Br. J. Pharmacology(1994), 113, 1057-1063 및 Fagura et al.,Br. J. Pharmacology(1998) 124, 157-164]에 기술되어 있다. 최근에, 이 수용체에 대한 길항제가 다른 항혈전제 보다 더 현저한 개선효과를 제공한다는 것이 밝혀졌다 (참조:J. Med. Chem.(1999) 42, 213). 따라서, 항혈전제로서 추가의 P 2T (P2YADP또는 P2TAC) 길항제를 개발하는 것이 필요하다.
국제특허출원 제 WO 9905143호에는 P 2T (P2YADP또는 P2TAC) 길항제로서의 활성을 갖는 일련의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물이 총괄적으로 기술되어 있다. 본 발명에서는 국제특허출원 제 WO 9905143호의 범주내에 포함은 되지만 구체적으로 기술되어 있지는 않은 특정의 화합물들이 놀랍게도 높은 대사안정성 및 생체이용율과 함께 높은 효력을 나타내어 인간에게서 응집의 지속적인 억제를 위해 예상되는 치료학적 용량에 잇점이 있다는 것을 밝혀내었다.
본 발명은 신규한 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 의약으로서의 이들의 용도, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
따라서, 첫번째 관점에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
R1은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된 C3-5알킬이며;
R2는 하나 또는 그 이상의 불소원자에 의해서 임의로 치환된 페닐그룹이고;
R3및 R4는 둘다 하이드록시이며;
R은 XOH이고, 여기에서 X는 CH2, OCH2CH2또는 결합이며;
단, X가 CH2또는 결합이면 R1은 프로필이 아니고,
X가 CH2이고 R1이 CH2CH2CF3, 부틸 또는 펜틸이면, R2에서의 페닐그룹은 불소에 의해서 치환되어야 하고,
X가 OCH2CH2이고 R1이 프로필이면, R2에서의 페닐그룹은 불소에 의해서 치환되어야 한다.
알킬그룹은 단독이든지 다른 그룹의 일부분이든지 직쇄이며 완전히 포화된다.
적합하게는 R1은 하나 또는 그 이상의 불소원자에 의해서 임의로 치환된 C3-5알킬이다. 바람직하게는 R1은 3개의 불소원자에 의해 말단 탄소 상에서 임의로 치환된 C3-5알킬이다. 더욱 바람직하게는 R1은 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 또는 프로필이다.
적합하게는 R2는 페닐, 또는 하나 또는 그 이상의 불소원자에 의해서 치환된 페닐이다. 바람직하게는 R2는 페닐, 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐이다.
적합하게는 R은 XOH이며, 여기에서 X는 CH2, OCH2CH2또는 결합이다.
바람직하게는 R은 CH2OH 또는 OCH2CH2OH이다.
특히 바람직한 화합물에는 다음 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물이 포함된다:
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올;
[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올;
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(부틸티오)-7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2,3-트리올;
[1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올;
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-하이드록시에톡시)-5-[7-(2-페닐사이클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2-디올;
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]사이클로펜탄-1,2,3-트리올;
[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐사이클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올.
본 발명에 따르면 또한, (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, X가 결합인 경우에는 (b) 화학식 IV의 화합물을 하이드록실화시키고, (a) 및 (b) 둘다의 경우에 그후 임의로, 하나 또는 그 이상의 작용그룹을 추가의 작용그룹으로 전환시키거나, 보호그룹을 제거하거나, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물을 형성시키는 단계를 어떠한 순서로든 수행함을 특징으로하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
상기 화학식 II에서 R, R1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, R3및 R4는 함께 5-원환으로 결합을 형성하거나, R은 CH2CH2OR'이며, 여기에서 R'는 C1-6알킬 또는 벤질이고, L은 할로겐 또는 SR과 같은 이탈그룹이며,
상기 화학식 III에서 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이며,
상기 화학식 IV에서 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R8은 H 또는 CH2CH2OP3이며, 여기에서 P3는 H 또는 보호그룹이거나, R8은 CH2COOR'이고, 여기에서R'는 C1-6알킬 또는 벤질이며, Z는 NH2또는이고, 여기에서 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 3급 유기아민과 같은 염기의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 주위온도 또는 상승된 온도에서 화학식 III의 아민과 반응시킬 수 있다. 그밖의 다른 적합한 염기에는 탄산칼륨과 같은 무기염기가 포함된다.
하이드록시 그룹 R3및 R4는 그룹 OP1및 OP2로서 보호될 수 있으며, 여기에서 P1및 P2는 보호그룹이다. 화학식 II의 화합물에서 적합한 보호그룹의 예는 C1-6알킬 (바람직하게는 메틸), 벤질, (C1-6알킬)3Si (바람직하게는 t-부틸디메틸실릴), 및 아세틸과 같은 C(O)C1-6알킬그룹이다. 바람직하게는 두개의 그룹 P1및 P2는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 메틸리덴 또는 이소프로필리덴 환과 같은 알킬리덴 환을 형성한다. 또한 그 대신에, P1및 P2는 에톡시메틸리덴과 같은 알콕시메틸리덴 환을 형성할 수도 있다.
보호그룹은 공지의 반응조건을 사용하여 첨가하고 제거할 수 있다. 보호그룹의 사용은 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2ndedition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 상세히 기술되어 있다.
에스테르 보호그룹은, 예를들어 10℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 수성 에탄올 또는 수성 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화나트튬 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속 하이드록사이드, 또는 4급 수산화암모늄을 사용하는 염기성 가수분해에 의해, 또는 수성 1,4-디옥산과 같은 용매중에서 HCl과 같은 무기산 또는 트리클로로아세트산과 같은 강유기산을 사용한 산가수분해에 의해 제거할 수 있다. 트리알킬실릴 보호그룹은 예를들어, 플루오라이드 이온 공급원, 에를들어 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 또는 불화수소를 사용하여 제거할 수 있다. P1및 P2중의 하나 또는 둘다가 C1-6알킬인 경우에, 탈보호는 보론트리브로마이드를 사용하여 이루어질 수 있다. 벤질그룹은 수소대기하에 1 내지 5 바아의 압력에서 아세트산과 같은 용매중에서 전이금속 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐을 사용하는 가수소분해에 의해 제거할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물을 약 -20 내지 약 100℃의 온도에서 불활성 용매 중에서 금속 니트라이트, 예를들어 알칼리금속 니트라이트, 특히 2M HCl과 같은 묽은 수성산 중의 나트륨니트라이트, 또는 C1-6알킬니트라이트로 디아조화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, R은 화학식 I에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, OCH2CO2R'이고, 여기에서 R'는 C1-6알킬 또는 벤질이며, L은 상기에서 정의한 바와 같고, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, R3및 R4가 함께는 5-원환으로 결합을 형성한다. 여기에서, 바람직한 조건은 약 80℃에서 아세토니트릴 중의 이소아밀니트라이트를 사용하는 것이다.
R이 CH2OH 이고, R3및 R4가 하이드록실 또는 그의 보호된 유도체이며, L이 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, R1, L, P1및 P2는 상기에서 정의한 바와 같다.
니트로그룹의 환원반응은 예를들어, 에탄올과 같은 용매중에서 수소대기하에, 바람직하게는 1 내지 5 기압의 압력하에, 대략 실온에서 전이금속 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐에 의한 수소화를 이용하거나, 약 100℃의 온도에서 아세트산과 같은 산성 용매중에서 철을 사용하여 수행할 수 있다.
락탐의 환원반응은 에테르와 같은 용매중에서 리튬알루미늄하이드라이드와 같은 컴플렉스 금속하이드라이드를 사용하거나, 바람직하게는 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 나트륨보로하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 약 -10 내지 약 100℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 C1-6-알킬-M 또는 MH와 같은 염기 (여기에서 M은 금속이온이다), 예를들어 n-부틸리튬의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기식에서, L 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같고, L1은 이탈그룹, 예를들어 할로겐 원자이며, 여기에서 L 및 L1은 바람직하게는 동일하고, P1및 P2는 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 나트륨하이드라이드는 실온에서 테트라하이드로푸란 중에서 사용된다.
하나 또는 그 이상의 작용그룹은 표준화학방법을 사용하여 추가의 작용그룹으로 전환시킬 수 있다. X가 결합인 화합물은 염기로 처리하고, 이어서 LY (여기에서 L은 이탈그룹이고, Y는 (CH2)2OH 또는 그의 보호된 그룹이거나, Y는 CH2COOR'이며, 여기에서 R'는 C1-6알킬 또는 벤질이다)로 처리함으로써 X가 O(CH2)2인 화합물로 전환시킬 수 있다. R이 CH2CH2OR'인 화합물은 예를들어 DIBAL-H™를 사용한 환원반응에 의해서 R이 O(CH2)2OH인 화합물로 전환시킬 수 있다. 그룹 SR1은 예를들어, 옥손 (oxone™) 또는 mCBPA를 사용한 황의 산화반응에 이어서 화합물 R1'-SM (여기에서 R1'는 상이한 R1그룹이고, M은 나트륨과 같은 금속이다)으로 처리함으로써 상호전환될 수 있다. 또 다른 방법으로, 황 산화반응의 생성물은 MSH (여기에서 M은 나트륨과 같은 금속이다)로 처리하고, 이어서 염기 및 R1'X (여기에서 R1'은 상이한 R1그룹이며, X는 이탈그룹이다)로 처리할 수도 있다. 적합한 염기에는 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다.
R, R1, R3및 R4가 화학식 I에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, R3및 R4가 함께 5-원환으로 결합을 형성하거나, R이 OCH2CO2R'이며, 여기에서 R'는 C1-6알킬 또는 벤질이고, L은 할로겐과 같은 이탈그룹인 화학식 II의 화합물은 할로겐화제 존재하의 디아조화제, 바람직하게는 이소아밀니트라이트 및 카본테트라브로마이드로 처리함으로써 R, R1, R3및 R4가 상기에서 정의한 바와 같고, L이 NH2인 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R, R1, R3및 R4가 상기에서 정의한 바와 같고 L이 NH2인 화학식 II의 화합물은 R, R1, R3및 R4가 상기에서 정의한 바와 같고 L이 할로겐과 같은 이탈그룹인 화학식 II의 화합물을 메탄올과 같은 용매중에서 암모니아로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 또한, 화학식 XI의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물로 처리하고, 이어서 니트로그룹을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, R, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, R은 OCH2CO2R'이며, 여기에서 R'는 C1-6알킬 또는 벤질이거나, R3및 R4는 함께 5-원환으로 결합을 형성한다. 반응은 약 -20℃ 내지 약 150℃의 온도, 바람직하게는 주위온도에서 N,N-디이소프로필아민과 같은 비친핵성 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매중에서 수행한다.
R이 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R3및 R4가 함께 5-원환으로 결합을 형성하며 L이 SR1또는 그의 보호된 유도체인 화학식 II의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, R1그룹은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, R7은 H 또는 그의 보호된 유도체이다. 반응은 적합한 전이금속 컴플렉스, 바람직하게는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)의 존재하에서 수행할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 화합물 R1X (여기에서 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, X는 할로와 같은 이탈그룹이다)와 반응시키고, 이어서 폐환시킴으로써 제조할 수 있다:
R이 OH 또는 그의 보호된 형태이고, R3및 R4가 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 그의 보호된 유도체인 화학식 XI의 화합물은 R7이 H 또는 보호그룹인 화학식 XIII의 화합물을 팔라듐 촉매를 사용하여 이미도디카르밤산의 비스에스테르로 처리하고, 이어서 이중결합을 하이드록실화시킨 다음, 임의로 질소를 탈보호시킴으로써 제조할 수도 있다. 바람직하게는 이미도디카본산 비스-(1,1-디메틸에틸)에스테르 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)을 사용하고, 이어서 오스뮴테트록사이드를 사용한 다음 메탄올 중의 염산을 사용하여 탈보호시킨다.
R이 OCH2CO2R' (여기에서 R'는 C1-6알킬이다)이고, R3및 R4가 함께 5-원환으로 결합을 형성하는 화학식 XI의 화합물은 R7이 H 또는 보호그룹인 화학식 XIII의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 아지드로 처리하고, 이어서 전술한 바와 같이 아지드를 환원시키고 알콜을 알킬화시킴으로써 형성될 수 있다.
R이 OCH2CH2OH이고 R3및 R4가 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 그의 보호된 유도체인 화학식 XI의 화합물은 R이 OH이고 R3및 R4가 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 그의 보호된 유도체인 화학식 XI의 화합물로부터 질소를 보호하고 2-할로-아세트산 에스테르를 사용하여 알콜을 알킬화시키고, 이어서 에스테르를 환원시키고 질소를 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다. 이 경우에는 질소를 벤질클로로포르메이트를 사용하여 카보벤질옥시 유도체로 보호하고, 이어서 에틸브로모아세테이트 및 칼륨 t-부톡사이드를 사용하여 알콜을 알킬화한 다음, 테트라하이드로푸란 중의리튬보로하이드라이드를 사용하여 에스테르를 환원시키고, 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화시켜 질소를 탈보호시키는 것이 바람직하다. 또한, 알콜 R3및 R4가 이소프로필리덴 환으로 보호된 경우가 바람직하다.
화학식 III의 아민은 문헌 [J. Nishiyama et al., Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247; P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, p.120, J. Vallgarda et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1994, 461, 또는 국제특허출원 제 WO 9905143호]에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
모든 신규한 중간체들은 본 발명의 추가의 목적이 된다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리산, 또는 그의 염, 또는 유리염기 또는 그의 염 또는 유도체를 1 당량 이상의 적절한 염기 (예를들어 C1-6-알킬에 의해서 임의로 치환된 수산화암모늄, 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 하이드록사이드) 또는 산 (예를들어 할로겐화수소산 (특히 HCl), 황산, 옥살산 또는 인산)과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응은 염이 용해하지 않는 용매 또는 매질, 또는 염이 가용성인 용매, 예를들어 진공중에서 제거하거나 동결건조시킴으로써 제거할 수 있는 물, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 중에서 수행할 수 있다. 반응은 또한 복분해과정일 수 있거나, 이온교환수지 상에서 수행할 수도 있다. 생리적으로 허용되는 비독성 염이 바람직하지만, 예를들어 생성물을 분리 또는 정제할 때에는 다른 염이 유용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 P 2T (P2YADP또는 P2TAC) 수용체 길항제로서 작용한다. 따라서, 화합물은 배합치료를 포함한 치료방법에서 유용한데, 특히 이들은 다음과 같은 적응증에 사용한다: 혈소판 활성화, 응집 및 탈과립 (degranulation)의 억제제, 혈소판 분리의 촉진제, 항혈전제, 또는 불안정 안지나, 혈전성 또는 색전성 졸중과 같이 아테롬경화증의 원발성 동맥혈전성 합병증, 일과성 허혈성 발작, 말초혈관질환, 혈전용해가 있거나 없는 심근경색, 관상혈관형성 (PTCA)을 포함한 혈관형성, 동맥내막절제, 스텐트 정치 (stent placement), 관상혈관 및 다른 혈관의 이식수술과 같이 아테롬경화성 질병에 개입함에 기인한 동맥성 합병증, 사고 또는 수술에 의한 외상에 따르는 조직 구제와 같은 수술 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 피부 및 근육편을 포함한 재건수술, 파종성혈관내응고병증, 혈전성 혈소판감소성자반증, 용혈성 요독성증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인 호흡곤란증후군, 항-포스포리피드 증후군, 헤파린-유도된 혈소판감소증 및 자간전증/자간증과 같은 범발성 혈전성/혈소판 소모성 성분이 있는 상태, 또는 심부정맥 혈전증, 정맥색전성 질환과 같은 정맥혈전증, 혈소판감소증을 포함하는 골수증식성 질환과 같은 혈액학적 상태, 겸상적혈구 질환의 치료 또는 예방; 또는 심폐회로 및 체외막산화 (미소혈전색전증의 예방)과 같은 생체내에서 기계적으로 유도된 혈소판 활성화, 혈액산물, 예를들어 혈소판 농축물의 보존시에 사용하는 것과 같은 시험관내에서 기계적으로 유도된 혈소판 활성화, 또는 신장투석 및 혈장반출법에서와 같은 단락폐색, 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장질환 및 기관이식거부반응과 같은 혈관손상/염증에 대해 이차적인 혈전증, 편두통과 같은 상태, 레이노 현상 (Raynaud's phenomenon), 혈소판이 아테롬성 플라그 형성/진행과 같이 혈관벽에서 원래의 염증성 질환의 과정의 원인이 될 수 있는 상태, 협착/재발협착, 및 혈소판 및 혈소판-유도된 인자들이 면역학적 질병의 과정에 포함되는 천식과 같은 다른 염증성 상태의 예방. 또한, 적응증에는 CNS 질환의 치료 및 종양의 성장 및 확산의 예방이 포함된다.
본 발명에 따르면, 또한 상술한 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조시에 활성성분으로서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도가 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물은심근경색, 혈전성 졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초혈관질환 및 안정 및 불안정 안지나, 특히 불안정 안지나의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한, 상기의 질환을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 사람에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물을 투여하여 상기의 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
화합물은 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조분말 제형의 형태로 국소적으로, 예를들어 폐 및/또는 기도에 투여하거나, 전신적으로, 예를들어 정제, 환제, 캅셀제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구투여하거나, 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구투여하거나, 피하투여하거나, 좌제의 형태로 직장투여하거나, 경피적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제, 보조제 및/또는 담체와의 배합물로 함유하는 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 특히 바람직한 것은 부작용, 예를들어 앨러지반응을 야기시킬 수 있는 물질을 함유하지 않는 조성물이다.
본 발명의 화합물의 건조분말 제형 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비내흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입하는 경우에, 화합물은 바람직하게는 미세하게 분쇄된다. 본 발명의 화합물은 또한 건조분말 흡입기를 사용하여 투여될 수도 있다. 흡입기 (inhaler)는 일회 또는 수회용량 흡입기일 수 있으며, 호흡에 의해 작동되는 건조분말 흡입기일 수도 있다.
한가지 이용가능한 방법은 미세하게 분쇄된 화합물은 담체물질, 예를들어 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드, 당알코올 또는 또 다른 폴리올과 혼합시키는 것이다. 적합한 담체에는 당 및 전분이 포함된다. 또 다른 방법으로, 미세하게 분쇄된 화합물은 또 다른 물질로 피복시킬 수도 있다. 분말혼합물은 또한 경질 젤라틴캅셀 각각이 목적하는 용량의 활성화합물을 함유하도록 분배시킬 수도 있다.
또 다른 이용가능한 방법으로 미세하게 분쇄된 분말을 흡입과정 중에 파괴되는 구형으로 제조할 수도 있다. 이 구형화된 분말은 수회용량 흡입기, 예를들어 투여유니트가 목적하는 용량을 계량한 다음에 환자에게 흡입시키는 터부할러 (Turbuhaler™)로서 공지되어 있는 흡입기의 약물저장소에 충진시킬 수 있다. 이 시스템을 사용하여 활성화합물을 담체물질과 함께 또는 담체물질 없이 환자에게 송달한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 편리하게는 경구투여를 위한 정제, 환제, 캅셀제, 시럽제, 산제 또는 과립제; 멸균 비경구용 또는 피하용 용액, 비경구투여를 위한 현탁액 또는 직장투여를 위한 좌제일 수 있다.
경구투여의 경우에, 활성화합물은 보조제 또는 담체, 예를들어 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 파라핀 등과 같은 윤활제와 혼합시킨 다음, 정제로 타정할 수 있다. 피복된 정제가 필요한 경우에는, 상술한 바와 같이 제조된 코어 (core)를 예를들어, 아라비아고무, 젤라틴, 탈크, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당용액으로 피복시킬 수 있다. 또 다른 방법으로, 정제는 용이하게 휘발하는 유기용매 또는 수성용매 중에 용해된 적합한 폴리머로 피복시킬 수도 있다.
연질 젤라틴캅셀제의 제조시에는, 화합물을 예를들어 식물유 또는 폴리에틸렌글리콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴캅셀제는 상기에서 정제의 경우에 언급한 부형제, 예를들어 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴을 사용한 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체 제형을 경질 젤라틴캅셀에 충전할 수도 있다.
경구적용을 위한 액체제제는 시럽 또는 현탁액, 예를들어 화합물을 함유하고, 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌글리콜의 혼합물인 용액의 형태일 수 있다. 임의로, 이러한 액체제제는 착색제, 방향제, 사카린 및 농조화제로서 카복시메틸셀룰로즈, 또는 본 기술분야에서 공지되어 있는 그밖의 다른 부형제를 함유할 수도 있다.
본 발명은 이하의 비제한적 실시예에 의해서 설명된다.
실시예에서, NMR 스펙트럼은 배리안 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 300 또는 400 분광계 상에서 측정하였으며, MS 스펙트럼은 다음과 같이 측정하였다: EI 스펙트럼은 VG 70-250S 또는 피니간 매트 인코스-XL (Finnigan Mat Incos-XL) 분광계 상에서 측정하고, FAB 스펙트럼은 VG70-250SEQ 분광계 상에서 측정하며, ESI 및 APCI 스펙트럼은 피니간 매트 (Finnigan Mat) SSQ7000 또는 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) 분광계 상에서 측정하였다. 정제용 HPLC 분리는 일반적으로 BDSC-18 역상 실리카가 충전된 노바팩 (Novapak™), 본다팩 (Bondapak™) 또는 하이퍼실 (Hypersil™) 칼럼을 사용하여 수행하였다. 섬광크로마토그라피 (실시예에서는 (SiO2)로 표시됨)는 피셔 매트릭스 (Fisher Matrix) 실리카 35-70 ㎛를 사용하여 수행하였다. 양성자 NMR 스펙트럼에서 회전이성질체 (rotamer)의 존재를 나타낸 실시예에서는 주 회전이성질체의 화학적이동 만을 예시한다.
실시예 1
[1R-[1α,2α,3β(1R * ,2S * ),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사하이드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
3-(4-플루오로페닐)-2-프로페노산 (3.0 g)과 티오닐클로라이드 (5.0 ㎖)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 2회 공비시킨 다음, 톨루엔 (10 ㎖)에 용해시켰다. 톨루엔 (40 ㎖) 중의 나트륨하이드라이드 (오일중의 60% 분산액; 0.99 g)의 현탁액에 톨루엔 (40 ㎖) 중의 [3aS-(3aα,6α,7aβ)]-헥사하이드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드 (3.89 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 그후, 반응혼합물에 상술한 용액을 가하고, 생성된 현탁액을 16시간 동안 교반하였다. 물 (200 ㎖)을 가하여 유기상을 수집하고, 수성상은 디클로로메탄 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시키고 농축시켰다. 재결정화 (에탄올)하여 무색 침상결정으로 소표제 (subtitle) 화합물 (5.92 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 364 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S * ,2S * ),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐]-헥사하이드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
에테르 (150 ㎖) 중의 디아조메탄 (2.9 g)의 용액 (문헌 (Vogel's Textbookof Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Longman Scientific and Technical, p432)에 기술된 바와 같이 제조)을 디클로로메탄 (350 ㎖) 중의 단계 a)의 생성물 (5.90 g) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (18 ㎎)의 용액에 0℃에서 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 아세트산 (5 ㎖)을 가한 다음, 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ㎖)으로 세척하고, 유기상을 실리카의 플러그를 통해서 여과하였다. 진공중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 재결정화 (에탄올)시켜 무색 침상결정으로서 소표제 화합물 (3.81 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 378 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-사이클로프로판카복실산
테트라하이드로푸란 (100 ㎖)/물 (3 ㎖) 중의 단계 b)의 생성물 (3.74 g) 및 수산화리튬 모노하이드레이트 (4.11 g)의 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물 (100 ㎖)에 용해시키고 2 N HCl로 산성화시켜 디클로로메탄 (3×75 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 정제 (SiO2, 용출제로서 이소헥산:디에틸에테르 2:1)하여 무색 고체로서 소표제 화합물 (1.78 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 179 (M-H+, 100%)
d) (1R-트랜스)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판아민,[R-(R * ,R * )]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 (1:1)
아세톤/물 (10:1, 23 ㎖) 중의 단계 c)의 생성물 (1.78 g) 및 트리에틸아민 (2.7 ㎖)의 용액에 0℃에서 에틸클로로포르메이트 (2.0 ㎖)를 5분간에 걸쳐서 가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 유지시킨 후에, 물 (6 ㎖) 중의 나트륨아지드 (1.52 g)를 첨가하였다. 추가로 1시간 후에 물 (350 ㎖)을 가하고, 반응혼합물을 톨루엔 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기추출물을 합하여 건조시킨 다음, 블라스트스크린 (blast screen) 뒤에서 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후에, 6 N HCl (50 ㎖)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 물 (150 ㎖)을 가하고 수성상을 2 N NaOH (aq)로 염기성으로 만든 다음, 디클로로메탄 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 아민을 에탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 에탄올 (20 ㎖) 중의 L-타르타르산 (1.48 g)의 용액을 가하였다. 20분 후에, 고체를 수거하여 무색 침상결정으로서 소표제 화합물 (1.12 g)을 수득하였다.
NMR δH (d6-DMSO) 1.07-1.39 (1H, m), 1.22-1.29 (1H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.64-2.70 (1H, m), 3.95 (2H, s), 7.06-7.19 (4H, m)
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
N,N-디이소프로필에틸아민 (1.29 g)을 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (국제특허출원 제 WO 9703084호에 기술된 바와 같이 제조) (1.0 g) 및 단계 d)의 생성물 (0.75 g)의 용액에 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:이소헥산 1:1)하여 소표제 화합물 (1.25 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 515 (M+H+, 100%)
f) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
3-클로로퍼옥시벤조산 (70%, 1.8 g)을 에탄올 (25 ㎖) 중의 단계 e)의 생성물 (1.25 g)의 현탁액에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 (500 ㎖)에 녹여 10% 메타중아황산나트륨 수용액 (2×100 ㎖) 및 10% 중탄산나트륨 수용액 (2×100 ㎖)으로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켜 소표제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 547 (M+H+, 100%)
g) [[3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
나트륨하이드로설파이드 하이드레이트 (1.4 g)를 디메틸설폭사이드 (20 ㎖) 중의 단계 f)의 생성물 (1.4 g)의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 염수 (150 ㎖)를 가하고, 혼합물을 아세트산으로 산성화시킨 다음, 에틸아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여, 잔류물을 톨루엔 (3×100 ㎖)과 함게 공비시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.33 g) 및 3,3,3-트리플루오로프로필브로마이드 (0.48 g)을 가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응혼합물을 에틸아세테이트 (100 ㎖)로 희석한 다음, 수성 염수 (3×100 ㎖)로 세척하고 건조시키고 농축시킨 후에, 잔류물을 정제 (SiO2, 용출제로서 이소헥산:에틸아세테이트 1:1)하여 소표제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 569 (M+H+, 100%)
h) [1R-[1α,2α,3β(1R * ,2S * ),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올
트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 중의 단계 g)의 생성물 (1.4 g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 (400 ㎖)로 희석한 다음, 중탄산나트륨 용액 (400 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용출제로서 메탄올:클로로포름 3:47)하여 표제화합물 (0.44 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 529 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.42 (1H, d), 7.27-7.22 (2H, m), 7.14-7.08 (2H, m), 5.01-4.95 (2H, m), 4.73-4.70 (2H, m), 4.44-4.41 (1H, m), 3.87-3.84 (1H, m), 3.50-3.45 (2H, m), 3.26-3.13 (3H, m), 2.60-2.55 (1H, m), 2.28-2.20 (2H, m), 2.10-2.06 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m), 1.49-1.46 (1H, m), 1.33-1.30 (1H, m)
실시예 2
[1R-[1α,2α,3β(1R * ,2S * ),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사하이드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노산을 사용하여 실시예 1의 단계 a)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 382 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S * ,2S * ),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐]-헥사하이드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥사이드
단계 a)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 b)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 396 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로판카복실산
단계 b)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 c)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
NMR δH (CDCl3) 7.06 (1H, dt, J=10.0, J=8.5 Hz), 6.93-6.80 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.66 (1H, dt, J=9.2, J=5.2 Hz), 1.34 (1H, ddd, J=8.5, J=6.5, J=4.8 Hz)
d) (1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판아민,[R-(R * ,R * )]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 (1:1)
단계 c)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 d)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 170 (M+H+, 100%)
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
이소아밀니트라이트 (5.1 ㎖)를 아세토니트릴 (1000 ㎖) 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-아미노-6-클로로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-4-피리미디닐]-아미노]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (국제특허출원 제 WO 9703084호에 기술된 바와 같이 제조) (8.1 g)의 용액에 가하고, 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응혼합물을 농축시키고, 정제 (SiO2, 용출제로서 디클로로메탄:에틸아세테이트 4:1)하여 중간체를 수득하고, 이것을 단계 d)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 e)의 방법에 의해서 소표제 화합물로 전환시켰다.
MS (APCI) 587 (M+H+, 100%)
f) [1R-[1α,2α,3β(1R * ,2S * ),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올
단계 e)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 h)의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 547 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.43 (1H, d), 7.35-7.28 (2H, m), 7.14-7.02 (1H, m), 5.01-4.96 (2H, m), 4.72-4.69 (2H, m), 4.42 (1H, q), 3.87-3.84 (1H, m), 3.50-3.44 (2H, m), 3.25-3.12 (3H, m), 2.58-2.50 (2H, m), 2.28-2.21 (3H, m), 1.85-1.80 (1H, m), 1.52-1.50 (1H, m), 1.39-1.37 (1H, m)
실시예 3
[1S-(1α,2α,3β(1S * ,2R * ),5β)]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올
a) (1R-시스)-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-2-사이클로펜테닐이미도디카보네이트
테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 중의 에테르 세척한 나트륨하이드라이드 (오일중의 60% 분산액; 0.31 g)의 현탁액에 이미도디카본산 비스-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (1.84 g)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물에 주위온도에서 (1S-시스)-4-아세톡시-2-사이클로펜텐-1-올 (0.5 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.18 g)을 가하였다. 반응혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:헥산 1:9)하여 무색 고체로서 소표제 화합물 (0.90 g)을 수득하였다.
NMR δH (d6-DMSO) 1.43 (18H, s), 1.61 (1H, ddd, J=12.3, 7.7, 6.4 Hz), 2.54 (1H, dt, J=12.6, 7.4 Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 4.86 (1H, tq, J=8.0, 1.8 Hz), 4.91 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.71-5.77 (2H, m)
b) [1R-(1α,2β,3β,4α)]-2,3,4-트리하이드록시-사이클로펜테닐이미도디카본산 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
테트라하이드로푸란 (500 ㎖)/물 (50 ㎖) 중의 단계 a)의 생성물 (17.1 g)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (9.4 g)를 가하고, 이어서 오스뮴테트록사이드 (10 ㎖, t-부탄올 중의 2.5% 용액)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 나트륨하이드로설파이트 (6.0 g)로 처리하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 생성물을 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:헥산 1:1)하여 소표제 화합물 (19.1 g)을 수득하였다.
NMR δH (d6-DMSO) 1.44 (18H, s), 1.46-1.60 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.54 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.56 (1H, d, J=5.9 Hz), 4.82 (1H, d, J=4.6 Hz)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-아미노-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올 하이드로클로라이드
6 M HCl (100 ㎖)/메탄올 (500 ㎖) 중의 단계 b)의 생성물 (17.4 g)을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 톨루엔 (4×200 ㎖)과 함께 공비시켜 무색 분말 (8.7 g)을 수득하였다. 이 고체를 2,2-디메톡시프로판 (25 ㎖) 및 cHCl (0.2 ㎖)을 함유하는 아세톤 (250 ㎖)에 현탁시킨 다음, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 다음, 톨루엔 (3×200 ㎖)과 함께 공비시켰다. 잔류물을 20% 수성 아세트산에 용해시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 톨루엔 (4×200 ㎖)과 함께 공비시켜 소표제 화합물 (10.1 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 174 (M+H+, 100%)
d) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
테트라하이드로푸란 (600 ㎖) 중의 단계 c)의 생성물 (10.0 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35 ㎖)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 1시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (1000 ㎖) 중의 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘 (국제특허출원 제 WO 9703084호에 기술된 바와 같이 제조) (25.6 g)의 용액에 가하여 추가로 2시간 동안 더 교반하였다. 용매의 부피를 진공중에서 감소시키고, 에틸아세테이트를 가하였다 (1000 ㎖). 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 건조시키고 증발시킨 다음, 정제 (SiO2, 용출제로서 이소헥산-에틸아세테이트)하여 소표제 화합물 (14.2 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 405 (M+H+, 100%)
e) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
철분말 (3.0 g)을 아세트산 (100 ㎖) 중의 단계 d)의 생성물 (2.7 g)의 교반용액에 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 부피를 반으로 농축시킨 다음, 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 소표제 화합물 (2.0 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 375 (M+H+, 100%)
f) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
이소아밀니트라이트 (1.1 ㎖)를 아세토니트릴 (100 ㎖) 중의 단계 e)의 생성물 (2.0 g)의 용액에 가하고, 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응혼합물을 농축시키고 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:이소헥산 1:3)하여 소표제 화합물 (1.9 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 386 (M+H+, 100%)
g) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
0.88 암모니아 (5 ㎖)를 함유하는 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 중의 단계 f)의 생성물 (13.2 g)을 2시간 동안 교반한 다음, 농축건고시키고, 잔류물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시킨 다음, 농축시켜 소표제 화합물 (12.5 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 367 (M+H+, 100%)
h)[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올]옥시]아세트산 메틸에스테르
0℃에서 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 중의 단계 g)의 생성물 (0.50 g)의 용액에 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 N, 0.62 ㎖)을 가하였다. 20분 후에, 현탁액을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 트리플루오로메탄설포닐옥시-아세트산 메틸에스테르 (0.34 g) (문헌 (Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513)의 방법에 따라 제조)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온한 다음, 농축시키고 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:헥산 4:6)하여 소표제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 439 (M+H+, 100%)
i) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-[7-브로모-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올]옥시]아세트산 메틸에스테르
브로모포름 (30 ㎖) 중의 단계 h)의 생성물 (1.1 g) 및 이소아밀니트라이트 (2.4 ㎖)를 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응혼합물을 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:이소헥산 1:4)하여 소표제 화합물 (0.44 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 502/4 (M+H+), 504 (100%)
j) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올]옥시]아세트산 메틸에스테르
디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 단계 i)의 생성물 (0.80 g) 및 실시예 2의 단계 d)의 생성물 (0.61 g)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.85 ㎖)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공중에서 농축시키고, 정제 (SiO2, 용출제로서 이소헥산:에틸아세테이트 3:1)하여 무색 포움으로서 소표제 화합물 (0.77 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 591 (M+H+, 100%)
k) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-2-[6-[[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올
DIBAL-H™ (헥산 중의 1.0 M 용액, 5.15 ㎖)를 테트라하이드로푸란 (1 ㎖)중의 단계 j)의 생성물 (0.76 g)의 빙냉용액에 가하고, 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 (75 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨칼륨타르트레이트의 포화수용액 (75 ㎖)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 모으고, 수층은 에틸아세테이트 (2×50 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 정제 (SiO2, 용출제로서 이소헥산:에틸아세테이트 1:1)하여 소표제 화합물 (0.63 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 563 (M+H+, 100%)
l) [1S-[1α,2α,3β(1S * ,2R * ),5β]]-3-[7-(2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올
단계 k)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 h)의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 523 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 8.95 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.39-7.21 (2H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.50 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.96 (1H, q, J=9.0 Hz), 4.62-4.54 (2H, m), 3.95 (1H, br s), 3.79-3.73 (1H, m), 3.55-3.47 (4H,m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.98-2.81 (2H, m), 2.63 (1H, dt, J=13.6, 8.5 Hz), 2.29-2.21 및 2.16-2.09 (1H, m), 2.07-2.00 (1H, m), 1.73-1.33 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz)
실시예 4
[1R-[1α,2α,3β(1R * ,2S * ),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (국제특허출원 제 WO 9703084호에 기술된 바와 같이 제조)을 사용하여 실시예 3의 단계 g)의 방법에 따라 제조하였다. 조생성물을 정제 (SiO2, 용출제로서 메탄올:디클로로메탄 1:19)하여 소표제 화합물을 수득하였다.
MS (APCI) 381 (M+H+, 100%)
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
단계 a)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 f)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 413 (M+H+, 100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(부틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
DMF (25 ㎖) 중의 1-부탄티올 (2.38 ㎖)을 DMF (50 ㎖) 중의 나트륨하이드라이드 (60%, 1.09 g)의 현탁액에 가하였다. 1시간 후에, DMF (65 ㎖) 중의 단계 b)의 생성물 (3.66 g)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (1000 ㎖)에 서서히 가한 다음, 에틸아세테이트 (3×200 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 정제 (SiO2, 용출제로서 메탄올:디클로로메탄 1:19)하여 소표제 화합물 (3.32 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 395 (M+H+, 100%)
d) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(부틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 아세테이트
디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 단계 c)의 생성물 (3.3 g)의 용액에 피리딘 (2.7 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (0.4 g) 및 아세트산 무수물 (2.0 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공중에서 농축시키고, 정제 (SiO2, 용출제로서 디에틸에테르:이소헥산 3:2)하여 소표제 화합물 (2.7 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 437 (M+H+, 100%)
e) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-브로모-5-(부틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 아세테이트
단계 d)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 i)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 500/502 (M+H+), 500 (100%)
f) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 아세테이트
실시예 2의 단계 d)의 생성물 및 단계 e)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 j)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 589 (M+H+, 100%)
g) [1R-[1α,2α,3β(1R * ,2S * ),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올
80% 수성 아세트산 (30 ㎖) 중의 단계 f)의 생성물 (0.64 g)을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 진공중에서 농축시켜 고무상 물질을 수득하고, 이것을 메탄올 (50 ㎖)/10% 탄산칼륨 수용액 (3 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반하고, 아세트산으로 중화시켜 진공중에서 농축시켰다. 정제 (SiO2, 용출제로서 메탄올:디클로로메탄 1:19)하여 고체를 수득하고, 이것을 재결정화 (아세토니트릴)시켜 표제화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 507 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.34 (1H, br), 7.40-7.23 (2H, m), 7.11-7.00 (1H, m), 5.06-4.93 (2H, m), 4.76-4.67 (2H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 3.91-3.84 (1H, m), 3.56-3.39 (2H, m), 3.21-3.08 (1H, m), 3.03-2.83 (2H, m), 2.32-2.17 (1H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.91-1.77 (1H, m), 1.71-1.32 (4H, m), 1.32-1.17 (2H, m), 0.81 (3H, t)
실시예 5
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-(부틸티오)-7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S * ,2R * )]]-6-[7-[[(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
실시예 1의 단계 d)의 생성물 및 실시예 3의 단계 f)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 e)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
b) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S * ,2R * )]]-6-[[7-[(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
단계 a)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 f)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 532 (M+H+, 100%)
c) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S * ,2R * )]]-6-[7-[[(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(부틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
단계 b)의 생성물을 사용하여 실시예 4의 단계 c)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 515 (M+H+, 100%)
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-(부틸티오)-7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2,3-트리올
단계 c)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 h)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 575 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 7.26-7.22 (2H, m), 7.11 (2H, t), 4.99-4.90 (1H, m), 4.67-4.63 (1H, m), 3.93 (1H, s), 3.77 (1H, bs), 3.35-3.13 (1H, m), 3.00-2.80 (2H, m), 2.59-2.51 (1H, m), 2.15-2.11 (1H, m), 1.91-1.86 (1H, m), 1.53-1.41 (3H, m), 1.35-1.30 (1H, m), 1.22 (2H, 6중선), 0.80 (3H, t)
실시예 6
[1S-(1α,2α,3β(1S * ,2R * ),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올
a) [1S-(1α,2α,3β(1S * ,2R * ),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올
실시예 3의 단계 l)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 f)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 555 (M+H+, 100%)
b) [1S-(1α,2α,3β(1S * ,2R * ),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올
단계 a)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 g)의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 555 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.45 (1H, d), 7.36-7.05 (3H, m), 5.05 (1H, d), 5.02 (1H, d), 4.95 (1H, m), 4.60 (2H, m), 3.95 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.47 (4H, m), 3.30-3.11 (3H, m), 2.63-2.49 (3H, m), 2.19 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.40 (1H, m)
실시예 7
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S * ,2R * )]]-3-(2-하이드록시에톡시)-5-[7-(2-페닐사이클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2-디올
a) (1S-시스)-2-[[4-[[6-클로로-5-니트로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-4-피리미디닐]아미노]-2-사이클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산 에틸에스테르
탈기시킨 물 (25 ㎖) 중의 나트륨아지드 (4.70 g)의 용액을 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 중의 (1R,4S)-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-일 아세테이트 (9.99 g)의 용액에 가하고, 10분 동안 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (365 ㎎)을 가하고 10분 동안 교반하였다. 수층을 분리하여 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 짧은 칼럼상에서 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:이소헥산 1:2)하여 황색 오일을 수득하였다. 이것을 테트라하이드로푸란 (25 ㎖)에 용해시키고, -78℃에서 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 중의 나트륨하이드라이드 (2.94 g, 오일중의 60% 분산액)의 현탁액에 서서히 가하였다. 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 중의 에틸브로모아세테이트 (8.2 ㎖)의 용액을 가하고, 혼합물을 20℃로 가온하여 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하고, 정제 (SiO2, 용출제로서 에테르:이소헥산 1:5)하여 무색 오일을 수득하였다. 테트라하이드로푸란 (90 ㎖) 중의 이 오일과 트리페닐포스핀 (17.89 g)의 용액을 10분 동안 교반하였다. 물 (15 ㎖)을 가하고, 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음, 정제(SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트, 그 다음에는 에틸아세테이트-메탄올-암모니아 (90:9:1))하여 연황색 오일 (7.14 g)을 수득하였다.
테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 중의 이 화합물의 용액을 무수 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 중의 4,6-디클로로-5-니트로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]피리미딘 (국제특허출원 제 WO 9703084호에 기술된 바와 같이 제조) (24.8 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (77.5 ㎖)의 용액에 25분에 걸쳐 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다 (3회). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하고 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:이소헥산 1:4)하여 소표제 화합물 (7.39 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 367/9 (M-(EtO2CCH2O)+), 367 (100%)
b) (1S-시스) 2-[[4-[7-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-2-사이클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산 에틸에스테르
단계 a)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 e) 및 f)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 348/50 (M-(EtO2CCH2O)+), 348 (100%)
c) [1S-(시스)] 2-[[4-[7-아미노-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-사이클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산 에틸에스테르
단계 b)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 g)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 433 (M+H+, 100%)
d) [1S-(시스)] 2-[[4-[7-아미노-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-사이클로펜텐-1-일]옥시]-1-에탄올
단계 c)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 k)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 391 (M+H+, 100%)
e) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-아미노-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일옥시]에탄올
아세톤 (5 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 중의 단계 d)의 생성물 (454 ㎎), 오스뮴테트록사이드 (t-부탄올 중의 0.1 M 용액, 0.17 ㎖), N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (210 ㎎) 및 피리딘 (0.09 ㎖)의 용액을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 물 (1 ㎖) 중의 나트륨하이드로설파이트 (330 ㎎)을 가하고, 용매를 진공중에서 제거한 다음, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 아세톤 (5 ㎖) 및 2,2-디메톡시프로판 (2㎖) 중의 이 생성물과 p-톨루엔설폰산 (50 ㎎)의 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 중탄산나트륨 수용액을 가하여, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하고 정제 (SiO2, 용출제로서 이소헥산:아세톤 5:2)하여 백색 고체로서 소표제 화합물 (367 ㎎)을 수득하였다.
MS (APCI) 465 (M+H+, 100%)
f) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-브로모-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일옥시]에탄올
단계 e)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 i)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 528/30 (M+H+), 528 (100%)
g) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-2-[6-(7-페닐사이클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-1,3-디옥솔-4-일옥시]에탄올
단계 f)의 생성물 및 (1R-트랜스)-2-페닐-사이클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 (1:1) (문헌 (L.A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044)에 기술된 바와 같이 제조)을 사용하여 실시예 3의 단계 j)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 581 (M+H+, 100%)
h) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S * ,2R * )]]-3-(2-하이드록시에톡시)-5-[7-(2-페닐사이클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2-디올
단계 g)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 h)의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 540 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 7.35-7.16 (5H, m), 4.97 (1H, q), 4.62-4.54 (1H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.78-3.72 (1H, m), 3.55-3.44 (4H, m), 3.26-3.19 (2H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 2.70-2.61 (1H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 2.23-2.18 (1H, m), 2.05-1.97 (1H, m), 1.86 (1H, s), 1.54-1.46 (1H, m), 1.38-1.30 (1H, m)
실시예 8
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2,-트리올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[[7-[(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
실시예 3의 단계 f)의 생성물 및 실시예 2의 단계 d)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 e)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 519 (M+H+, 100%)
b) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[[7-[(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
단계 a)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 f)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 551 (M+H+, 100%)
c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-6-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
단계 b)의 생성물을 사용하여 실시예 4의 단계 c)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 533 (M+H+, 100%)
d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S * ,2R * )]]-4-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2,3-트리올
단계 c)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 h)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
NMR δH (d6-DMSO) 7.15-6.98 (3H, m), 6.67 (1H, s), 5.11-5.09 (1H, m), 4.82-4.76 (1H, m), 4.34-4.21 (3H, m), 3.7 (1H, s), 3.2-2.92 (4H, m), 2.77 (1H, m), 2.42-2.36 (1H, m), 2.2-2.18 (1H, m), 1.42-1.25 (6H, m), 0.9 (3H, q)
MS (APCI) 493 (M+H+, 100%)
실시예 9
[1S-[1α,2α,3β(1S * ,2R * ),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐사이클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올
a) [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[테트라하이드로-6-하이드록시-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-카르밤산 페닐메틸에스테르
탄산칼륨 (39.3 g)을 4-메틸-2-펜타논 (500 ㎖) 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-아미노-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올 하이드로클로라이드 (WO 9905142에 기술된 바와 같이 제조) (27.1 g)의 현탁액에 가하였다. 그후, 물 (150 ㎖)을 가하고, 이어서 벤질클로로포르메이트 (23.1 g)를 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 유기상을 분리시켰다. 수성상을 4-메틸-2-펜타논 (2×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 농축시키고, 잔류물을 정제 (SiO2, 용출제로서 디클로로메탄:메탄올 95:5 내지 90:10)하여 소표제 화합물 (39.23 g)을 수득하였다.
NMR δH (CDCl3) 7.32 (5H, m), 5.65 (1H, br s), 5.10 (2H, br s), 4.59 (1H, d), 4.48 (1H, d), 4.27 (1H, m), 4.19 (1H, br m), 2.24 (1H, br s), 1.69 (1H, d), 1.41 (3H, s), 1.26 (3H, s)
b) [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-디메틸-6-(2-하이드록시에톡시)-테트라하이드로-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-카르밤산 페닐메틸에스테르
테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드 (3.6 g)를 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 중의 단계 a)의 생성물 (39.23 g)의 용액에 5분간에 걸쳐 가하였다. 15분 후에, 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 에틸브로모아세테이트 (3.7 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 추가의 에틸브로모아세테이트를 가하였다 (3.7 ㎖×4). 반응혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 더 교반하였다. 그후, 생성된 현탁액에 리튬보로하이드라이드 (2.79 g)를 조금씩 가하고, 반응혼합물을 <5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉혼합물에 빙초산 (23 g)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 물 (100 ㎖)을 적가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그후, 상을 분리시키고, 수성상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용출제로서 에틸아세테이트:헥산 25:75 내지 50:50)하여 소표제 화합물 (38.6 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 218 (M+H+, 100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올
에탄올 중의 5% 목탄상 팔라듐 (4 g)의 슬러리를 에탄올 (250 ㎖) 중의 단계 b)의 생성물 (39.96 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 1.2 바아에서 20시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켜 소표제 화합물 (23.65 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 160 (M+H+, 100%)
d) 2-(부틸티오)-4,6-디클로로피리미딘-5-아민
2-(부틸티오)-4,6-디클로로-5-니트로-피리미딘 (DE 2223644에 기술된 바와 같이 제조)을 사용하여 실시예 3의 단계 e)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
NMR δH (CDCl3) 4.20 (2H, br s), 3.10 (2H, t), 1.70 (2H, m), 1.47 (2H, m), 0.95 (3H, t)
e) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-아미노-2-(부틸티오)-6-클로로-피리미딘-4-일]아미노]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]에탄올
단계 c) 및 d)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 d)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 433 (M+H+, 100%)
f) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-2-[6-[[5-(부틸티오)-7-클로로-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]에탄올
단계 e)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 f)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
NMR δH (CDCl3) 5.53 (1H, m), 5.21 (1H, m), 4.88 (1H, d), 4.05 (1H, m), 3.59 (4H, m), 3.24 (2H, t), 2.70 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.13 (1H, t), 1.79 (2H, m), 1.55 (5H, m), 1.37 (3H, s), 0.98 (3H, t)
g) [3aR-[3aα,4α,6α(1R * ,2S * ),6aα]]-2-[6-[[5-(부틸티오)-7-[2-페닐사이클로프로필]아미노-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올
단계 f)의 생성물을 사용하여 실시예 3의 단계 j)의 방법에 따라 소표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 541 (M+H+, 100%)
h) [1S-[1α,2α,3β(1S * ,2R * ),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐사이클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올
단계 g)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 h)의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
NMR δH (d6-DMSO) 9.33 (1H, d), 7.30 (2H, m), 7.18 (3H, m), 5.12 (1H, d), 5.04 (1H, d), 4.96 (1H, q), 4.59 (2H, m), 3.94 (1H, s), 3.76 (1H, m), 3.51 (4H, m), 3.22 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.21-1.53 (6H, m), 0.80 (3H, t)
약물학적 데이타
세척한 인간 혈소판에서 본 발명의 화합물의 P 2T (P2YADP또는 P2TAC) 수용체 작동제/길항제 활성을 시험하기 위한 준비는 다음과 같이 수행하였다.
인간의 정맥혈액 (100 ㎖)을 각각 항응고제로서 3.2% 트리나트륨시트레이트 (4 ㎖)를 함유하는 3개의 튜브에 동등하게 분배하였다. 튜브를 240 G에서 15분 동안 원심분리시켜 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)을 수득하고, 여기에 300 ng/㎖의 프로스타사이클린을 가하여 세척과정 중에 혈소판을 안정화시켰다. 적혈구를 함유하지 않는 PRP는 125 G에서 10분 동안 원심분리시키고, 이어서 640 G에서 15분 동안 더 원심분리시킴으로써 수득하였다. 상등액은 버리고, 혈소판 펠릿을 변형된 칼슘-비함유 타이로드 용액 (10 ㎖) (CFT, 조성: NaCl 137 mM, NaHCO311.9 mM,NaH2PO40.4 mM, KCl 2.7 mM, MgCl21.1 mM, 덱스트로즈 5.6 mM)에 재현탁시키고, 95% O2/5% CO2로 가스를 공급한 다음 37℃에서 유지시켰다. 추가로 300 ng/㎖의 PGI2를 첨가한 후에, 저류된 현탁액을 640 G에서 15분 동안 다시 한번 더 원심분리하였다. 상등액은 버리고, 혈소판을 우선 CFT 10㎖에 재현탁시키고 추가의 CFT를 가하여 최종 혈소판수를 2×105/㎖로 조정하였다. 최종 현탁액은 공기를 배제하고 3℃에서 60 ㎖ 시린지 내에서 저장하였다. 정상기능의 PGI2-억제로부터 회복하도록 하기 위해서 혈소판은 최종 재현탁시킨지 2시간 이후에 응집시험에 사용하였다.
모든 시험에서, 혈소판 현탁액의 3 ㎖ 분취액을 CaCl2용액 (최종농도를 1 mM로 하는 50 mM 용액 60 ㎕)을 함유하는 튜브에 첨가하였다. 인간 피브리노겐 (Sigma, F 4883) 및 8-설포페닐테오필린 (화합물의 P1-작동제 활성을 차단하기 위해서 사용되는 8-SPT)을 각각 최종농도가 0.2 ㎎/㎖ (식염수 중의 응고성 단백질의 10 ㎎/㎖ 용액 60 ㎕) 및 300 nM (6% 글루코즈 중의 15 mM 용액 10 ㎕)이 되도록 첨가하였다. 필요에 따라, 혈소판 또는 완충액을 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 150 ㎕의 부피로 첨가하였다. 모든 측정은 각각의 공여체로부터의 혈소판에 대하여 3회 반복하여 이루어졌다.
작동제/길항제 효력은 다음과 같이 평가되었다.
96 웰 플레이트에서의 응집반응은 660 ㎚에서 플레이트 판독기 (reader)에 의해 제시되는 흡광도에 있어서의 변화를 이용하여 측정하였다. 플레이트 판독기로는 바이오-테크 세레스 (Bio-Tec Ceres) 900C 또는 다이나테크 (Dynatech) MRX를 사용하였다.
플레이트 내의 각각의 웰의 흡광도를 660 ㎚에서 판독하여 기준치를 설정하였다. 식염수 또는 시험화합물의 적절한 용액을 최종농도가 0, 0.01, 0.1, 1, 10 또는 100 mM이 되도록 각각의 웰에 10 ㎕의 부피로 가하였다. 그후, 플레이트를 셋팅을 10으로 한 궤도진탕기 (orbital shaker) 상에서 5분 동안 진탕하고, 660 ㎚에서 흡광도를 판독하였다. 이 시점에서의 응집은 시험화합물의 작동제 활성을 나타내는 것이다. 그후, 식염수 또는 ADP (30 mM; 450 mM 10 ㎕)를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 추가로 5분 동안 진탕한 후에 다시 660 ㎚에서 흡광도를 판독하였다.
길항제 효력은 대조 ADP 반응의 억제율 %로서 평가하여 IC50을 구하였다. 예시된 화합물은 5.0 이상의 pIC50값을 갖는다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    상기식에서,
    R1은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된 C3-5알킬이며;
    R2는 하나 또는 그 이상의 불소원자에 의해서 임의로 치환된 페닐그룹이고;
    R3및 R4는 둘다 하이드록시이며;
    R은 XOH이고, 여기에서 X는 CH2, OCH2CH2또는 결합이며;
    단, X가 CH2또는 결합이면 R1은 프로필이 아니고,
    X가 CH2이고 R1이 CH2CH2CF3, 부틸 또는 펜틸이면, R2에서의 페닐그룹은 불소에 의해서 치환되어야 하고,
    X가 OCH2CH2이고 R1이 프로필이면, R2에서의 페닐그룹은 불소에 의해서 치환되어야 한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 또는 프로필인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R2가 페닐 또는 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 3 항 중의 어느 하나에 있어서, R이 CH2OH 또는 OCH2CH2OH인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올;
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올;
    [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올;
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(하이드록시메틸)-사이클로펜탄-1,2-디올;
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(부틸티오)-7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2,3-트리올;
    [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올;
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-하이드록시에톡시)-5-[7-(2-페닐사이클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-사이클로펜탄-1,2-디올;
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]사이클로펜탄-1,2,3-트리올;
    [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐사이클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물인 화합물.
  6. 약제학적으로 허용되는 희석제, 보조제 및/또는 담체와 배합하여 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 심근경색, 혈전성 졸중, 일과성 허혈성 발작 및/또는 말초혈관질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 불안정 또는 안정 안지나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 치료법에 사용하기 위한 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물.
  10. 심근경색, 혈전성 졸중, 일과성 허혈성 발작 및/또는 말초혈관질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물.
  11. 불안정 또는 안정 안지나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물.
  12. 심근경색, 혈전성 졸중, 일과성 허혈성 발작 및/또는 말초혈관질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조시에 활성성분으로서 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물의 용도.
  13. 불안정 또는 안정 안지나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조시에 활성성분으로서 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물의 용도.
  14. 혈소판 응집장애를 앓고 있거나 이러한 장애를 일으키기 쉬운 사람에게 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 특징으로하여 혈소판 응집장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 심근경색, 혈전성 졸중, 일과성 허혈성 발작 및/또는 말초혈관질환을 앓고있거나 이러한 질환에 걸리기 쉬운 사람에게 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 특징으로하여 심근경색, 혈전성 졸중, 일과성 허혈성 발작 및/또는 말초혈관질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  16. 불안정 또는 안정 안지나를 앓고 있거나 이러한 질환에 걸리기 쉬운 사람에게 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 따르는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 특징으로하여 불안정 또는 안정 안지나를 치료 또는 예방하는 방법.
  17. 화학식 II의 화합물을 주위온도 또는 상승된 온도에서 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 그후에 임의로 하나 또는 그 이상의 작용그룹을 추가의 작용그룹으로 전환시키거나, 보호그룹을 제거하거나, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물을 형성시키는 단계를 어떠한 순서로든 수행함을 특징으로하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기식에서,
    R, R1, R3및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, R3및 R4는 함께 5-원환으로 결합을 형성하거나, R은 CH2CH2OR'이며, 여기에서 R'는 C1-6알킬 또는 벤질이고,
    L은 이탈그룹이며,
    R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이다.
  18. [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올;
    [[3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올]옥시]아세트산 메틸에스테르;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-[7-브로모-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올]옥시]아세트산 메틸에스테르;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]아세트산 메틸에스테르;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(부틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(부틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 아세테이트;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-브로모-5-(부틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 아세테이트;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 아세테이트;
    [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S*,2R*)]]-6-[7-[[(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올;
    [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S*,2R*)]]-6-[[7-[(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올;
    [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S*,2R*)]]-6-[7-[[(4-플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(부틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올;
    [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)-사이클로펜탄-1,2-디올;
    (1S-시스)-2-[[4-[[6-클로로-5-니트로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-4-피리미디닐]아미노]-2-사이클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산 에틸에스테르;
    (1S-시스) 2-[[4-[7-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-사이클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산 에틸에스테르;
    [1S-(시스)] 2-[[4-[7-아미노-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-사이클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산 에틸에스테르;
    [1S-(시스)] 2-[[4-[7-아미노-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-사이클로펜텐-1-일]옥시]-1-에탄올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-아미노-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일옥시]에탄올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-브로모-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일옥시]에탄올;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-(7-페닐사이클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-1,3-디옥솔-4-일옥시]에탄올;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[[7-[(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[[7-[(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-5-(프로필설포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[5-(부틸티오)-7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올;
    [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[테트라하이드로-6-하이드록시-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-카르밤산 페닐메틸에스테르;
    [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-디메틸-6-(2-하이드록시에톡시)-테트라하이드로-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-카르밤산 페닐메틸에스테르;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올;
    2-(부틸티오)-4,6-디클로로피리미딘-5-아민;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-아미노-2-(부틸티오)-6-클로로-피리미딘-4-일]아미노]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]에탄올;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-[[5-(부틸티오)-7-클로로-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올;
    [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-[[5-(부틸티오)-7-[2-페닐사이클로프로필]아미노-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올;
    [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-올인 화합물.
  19. 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    상기식에서,
    R, R1, R3및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, R3및 R4는 함께 5-원환으로 결합을 형성하거나, R은 CH2CH2OR'이며, 여기에서 R'는 C1-6알킬 또는 벤질이고,
    L은 이탈그룹이다.
  20. 화학식 III의 화합물:
    <화학식 III>
    상기식에서,
    R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이다.
  21. 화학식 V의 화합물:
    <화학식 V>
    상기식에서,
    R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며,
    R은 제 1 항에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, 또는 OCH2CO2R'이며, 여기에서 R'는 C1-6알킬 또는 벤질이고,
    L은 상기에서 정의한 바와 같으며,
    R3및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이거나, R3및 R4는 함께 5-원환으로 결합을 형성한다.
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Patent event date: 20150330

Comment text: Request for Trial

Patent event code: PJ02042R01D

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Comment text: Registration of Establishment

Patent event code: PJ02041E01I

Appeal kind category: Invalidation

Request date: 20150330

Decision date: 20180423

Appeal identifier: 2015100001701

J121 Written withdrawal of request for trial
J204 Request for invalidation trial [patent]
PJ0205 Invalidation trial for registration of extension of term of patent right

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20150812

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Comment text: Request for Trial

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Comment text: Registration of Extension of Term of Patent Right

Patent event code: PJ02051S01I

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Patent event date: 20150403

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

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Appeal kind category: Invalidation

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J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

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Request date: 20150403

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20150421

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Patent event date: 20150421

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Appeal kind category: Invalidation

Decision date: 20150421

PJ1201 Withdrawal of trial

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Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

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Request date: 20150403

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

PJ1201 Withdrawal of trial

Patent event code: PJ12011R01D

Patent event date: 20150521

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

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Request date: 20150330

Appeal kind category: Invalidation

Decision date: 20150521

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150327

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PJ0501 Disposition of invalidation of trial

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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PJ1201 Withdrawal of trial

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Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

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Request date: 20150327

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20150623

J501 Disposition of invalidation of trial
PJ0501 Disposition of invalidation of trial

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

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Appeal kind category: Invalidation

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Patent event date: 20150709

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20150709

J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

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Request date: 20150403

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Patent event date: 20150812

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

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Appeal kind category: Invalidation

Decision date: 20150812

J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

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Patent event date: 20150828

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

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Request date: 20150327

Appeal kind category: Invalidation

Decision date: 20150828

J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

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Patent event date: 20160118

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

Appeal identifier: 2015100002049

Request date: 20150403

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20160118

J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

Patent event code: PJ12011R01D

Patent event date: 20160122

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

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Request date: 20150328

Appeal kind category: Invalidation

Decision date: 20160122

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20150403

Effective date: 20160523

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20150327

Effective date: 20160523

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20150320

Effective date: 20160523

PJ1301 Trial decision

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

Appeal identifier: 2015100002096

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

Appeal identifier: 2015100002094

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

Appeal identifier: 2015100002093

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

Appeal identifier: 2015100002092

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

Appeal identifier: 2015100002090

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

Appeal identifier: 2015100002088

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150403

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150327

Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150327

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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Decision date: 20160523

Appeal identifier: 2015100001238

Patent event code: PJ13011S08D

Patent event date: 20160523

Comment text: Consolidated Trial Decision

Patent event code: PJ13011S05D

Patent event date: 20160523

Comment text: Trial Decision on Invalidation (Patent, Utility Model, Industrial Design)

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20150320

Decision date: 20160523

Appeal identifier: 2015100001237

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20160616

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End annual number: 10

PJ2001 Appeal

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004719

Request date: 20160623

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004702

Request date: 20160623

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

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Request date: 20160623

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004689

Request date: 20160623

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

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Request date: 20160623

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004665

Request date: 20160623

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004658

Request date: 20160623

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004641

Request date: 20160623

Patent event date: 20160523

Comment text: Consolidated Trial Decision

Patent event code: PJ20011S08I

Patent event date: 20160523

Comment text: Trial Decision on Invalidation (Patent, Utility Model, Industrial Design)

Patent event code: PJ20011S05I

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004634

Request date: 20160623

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM

PJ2001 Appeal

Patent event date: 20160523

Comment text: Consolidated Trial Decision

Patent event code: PJ20011S08I

Patent event date: 20160523

Comment text: Trial Decision on Invalidation (Patent, Utility Model, Industrial Design)

Patent event code: PJ20011S05I

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20180126

Appeal identifier: 2016200005040

Request date: 20160701

PJ2001 Appeal

Patent event date: 20160523

Comment text: Consolidated Trial Decision

Patent event code: PJ20011S08I

Patent event date: 20160523

Comment text: Trial Decision on Invalidation (Patent, Utility Model, Industrial Design)

Patent event code: PJ20011S05I

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20180126

Appeal identifier: 2016200005262

Request date: 20160711

PJ2001 Appeal

Patent event date: 20160523

Comment text: Consolidated Trial Decision

Patent event code: PJ20011S08I

Patent event date: 20160523

Comment text: Trial Decision on Invalidation (Patent, Utility Model, Industrial Design)

Patent event code: PJ20011S05I

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20180126

Appeal identifier: 2016200005279

Request date: 20160712

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM

PJ2001 Appeal

Patent event date: 20160523

Comment text: Consolidated Trial Decision

Patent event code: PJ20011S08I

Patent event date: 20160523

Comment text: Trial Decision on Invalidation (Patent, Utility Model, Industrial Design)

Patent event code: PJ20011S05I

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200005521

Request date: 20160721

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM

PJ2001 Appeal

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20170215

Appeal identifier: 2016200005644

Request date: 20160722

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20170215

Appeal identifier: 2016200005637

Request date: 20160722

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20180126

Appeal identifier: 2016200005590

Request date: 20160722

Patent event date: 20160523

Comment text: Consolidated Trial Decision

Patent event code: PJ20011S08I

Patent event date: 20160523

Comment text: Trial Decision on Invalidation (Patent, Utility Model, Industrial Design)

Patent event code: PJ20011S05I

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Decision date: 20180126

Appeal identifier: 2016200005583

Request date: 20160722

J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

Appeal identifier: 2015100001398

Request date: 20150327

Appeal kind category: Invalidation

Decision date: 20170119

Patent event code: PJ12011R01D

Patent event date: 20170119

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

Appeal identifier: 2015100001373

Request date: 20150327

Appeal kind category: Invalidation

Decision date: 20170119

J121 Written withdrawal of request for trial
PJ1201 Withdrawal of trial

Patent event code: PJ12011R01D

Patent event date: 20170209

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

Appeal identifier: 2015100001396

Request date: 20150327

Appeal kind category: Invalidation

Decision date: 20170209

J122 Written withdrawal of action (patent court)
PJ1202 Withdrawal of action (patent court)

Decision date: 20170215

Request date: 20160722

Appeal identifier: 2016200005644

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Patent event code: PJ12021R01D

Patent event date: 20170224

Comment text: Written Withdrawal of Action

Decision date: 20170215

Request date: 20160722

Appeal identifier: 2016200005637

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170616

Year of fee payment: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20170616

Start annual number: 11

End annual number: 11

J302 Written judgement (patent court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200005521; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160721

Effective date: 20171129

PJ1302 Judgment (patent court)

Patent event date: 20171226

Comment text: Written Judgment (Patent Court)

Patent event code: PJ13021S01D

Request date: 20160721

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200005521

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

J302 Written judgement (patent court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200004702; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160623

Effective date: 20171129

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200004634; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160623

Effective date: 20171129

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200004689; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160623

Effective date: 20171129

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200004641; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160623

Effective date: 20171129

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200004658; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160623

Effective date: 20171129

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200004665; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160623

Effective date: 20171129

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200004696; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160623

Effective date: 20171129

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200004672; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160623

Effective date: 20171129

PJ1302 Judgment (patent court)

Request date: 20160623

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004719

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20160623

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004702

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20160623

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004696

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20160623

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004689

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20160623

Decision date: 20171129

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20160623

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Appeal identifier: 2016200004665

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20160623

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004658

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Request date: 20160623

Decision date: 20171129

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Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

Patent event date: 20171227

Comment text: Written Judgment (Patent Court)

Patent event code: PJ13021S01D

Request date: 20160623

Decision date: 20171129

Appeal identifier: 2016200004634

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

J302 Written judgement (patent court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200005262; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160711

Effective date: 20180126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200005583; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160722

Effective date: 20180126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200005279; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160712

Effective date: 20180126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200005040; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160701

Effective date: 20180126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200005590; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20160722

Effective date: 20180126

PJ1302 Judgment (patent court)

Request date: 20160722

Decision date: 20180126

Appeal identifier: 2016200005590

Appeal kind category: Invalidation of Extension of Term

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