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TWI389913B - 并合雜環化合物 - Google Patents

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TWI389913B
TWI389913B TW098129498A TW98129498A TWI389913B TW I389913 B TWI389913 B TW I389913B TW 098129498 A TW098129498 A TW 098129498A TW 98129498 A TW98129498 A TW 98129498A TW I389913 B TWI389913 B TW I389913B
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pyrimidin
thieno
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TW098129498A
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TW201022278A (en
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Chang Seok Lee
Tae Hee Lee
Sook Kyung Yoon
Jeung Soon Choi
Yong Jin Jang
Sung Wook Kim
Hye Kyung Chang
Mi Jeong Park
Tae Hun Kim
Young Ha Ahn
Hee Dong Park
Hyun Jung Park
Dong Chul Lim
Joo Youn Lee
Sung Hack Lee
Wan Su Park
Yeong Soo Oh
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Lg Life Sciences Ltd
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Description

并合雜環化合物
本發明係關於具有下式1之并合雜環化合物或其醫藥可接受之鹽，其係有用於作血小板凝集抑製劑。
其中，P、Q、R、T及X係如本文所定義者。
本發明亦係關於製備具有式1之并合雜環化合物或其醫藥可接受之鹽之方法。
本發明亦係關於用於抑制血小板凝集的醫藥組成物，其包括具有式1之并合雜環化合物或其醫藥可接受之鹽作為活性成分。
長期以來，血小板被視為止血(hemostasis)之必需元素。止血係停止自受損之血管流血之身體保護製程。然而，血管中之不正常止血可能產生血塊。血小板係血塊於血管內產生及生長之重要成因。在血小板由患病之血管內之不規則血液流動所活化或由自受損之血管內皮細胞或其它循環細胞釋放之介體所活化之情況下，可能增加血塊之尺寸，致使血塊於血管之受損區域關閉動脈血管。靜脈血塊可部分地且輕易地分離成栓塞，該血栓遷移通過循環器官且可造成其他血管之堵塞。動脈血塊藉由局部堵塞造成嚴重異常，而靜脈血塊通常造成長距離堵塞或栓塞堵塞。該等狀況可造成病理現象如血管缺血事件、急性非ST段抬高冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome without ST-segment elevation,NSTEMI)、ST抬高MI(STEMI)、周邊動脈疾病、急性冠狀動脈症候群(ACS)、靜脈栓塞、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈及腦動脈血栓形成、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、中風、腦栓塞、腎栓塞或肺栓塞。
造血性重建術(hematogenous reconstruction)如經皮冠狀動脈介入術(使用或不使用支架)、冠狀動脈繞道移植術(coronary artery bypass graft surgery,CABG)、經皮腔冠狀動脈血管成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)或支架置放術已經迅速普，並且用於治療冠狀動脈狹窄如心絞痛、或心肌梗塞、或主動脈狹窄。然而，該等治療方法可能危害包括內皮細胞之血管組織，造成急性冠狀動脈堵塞和進一步呈慢性狀態之再狹窄。已知血小板於多種造血性重建術後之血栓形成性堵塞中扮演重要角色。因此，需要發展現高效能及安定性之血小板抑製劑。
多種血小板生長抑製劑如阿司匹林、西洛他唑(cilostazol)、前列腺素I2 、前列腺素E1 、噻氯匹定(ticlopidin)、雙吡大莫(dipyridamole)、噻吩并吡啶、去整合素(disintegrin)等已經用於預防或治療循環器官疾病。其中，阿司匹林及雙吡大莫已經用作預防性抗血栓劑，而其他試劑已經用於臨床目的。已知製劑如阿司匹林僅顯現有限之效應，而強力製劑如去整合素、噻吩并吡啶及噻氯匹定具有實質副作用。
近來，已研發出GPIIb/IIIa拮抗劑，其係抑制血小板聚集之最終階段並具有強大血小板聚集抑制活性(US 6,037,343和US 6,040,317)。然而，GPIIb/IIIa拮抗劑之用途僅限於血栓形成之急性期的靜脈滴注。
已有報導腺苷-5’-二磷酸酯(ADP)作為用於血小板活化及聚集之重要介體(Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2001,4(5) 665-670)。ADP誘導血小板聚集、形態改變、分泌、Ca2+ 流入及細胞內遷移、以及腺嘌呤環化酶抑制。人類血小板中存在至少三種類型之P2受體。P2X1受體係涉及快速鈣流入，且能經ATP及ADP活化。然而，P2X1受體於血小板聚集過程中之直接角色尚不清楚。P2Y1受體係涉及鈣遷移、形態改變及聚集之誘發。P2Y12受體係涉及腺嘌呤環化酶抑制、抑制係回應ADP之完全誘導、及聚集安定性。P2Y1受體及P2Y12受體兩者均應經ADP活化以進行血小板聚集。能獨立或雙重抑制該等受體之功能的拮抗劑將有用作為抗血小板製劑。
已報導多種血小板受體拮抗劑顯現血小板聚集抑制及抗血栓形成效應。已知最有效之拮抗劑係包括噻吩并吡啶、噻氯匹定、氯吡格雷(clopidogrel)及CS-74，該等拮抗劑已經臨床用作抗血栓形成劑(Anesthesia 2003,58,28-35；The Lancet 1996,348,1329-39；Drugs of the Future 2001,26(9),835-840)。已報導此等藥物藉由經活化之代謝物不可逆地抑制ADP受體P2Y12。
腺苷-5’-三磷酸酯(ATP)衍生物AR-C69931MX(坎格雷洛，Cangrelor)係內源性拮抗劑，其可逆地抑制ADP相關之血小板聚集且已執行第二期臨床試驗之選擇性P2Y12拮抗劑(Curr. Opin. Invest. Drug,2001,2(2),250-255)。
此外，已報導三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物(WO 00/034283)及喹啉及哌衍生物(WO 02/098856和WO 03/022214)作為具有P2Y12抑制活性之化合物。
以噻吩并嘧啶為主之P2Y12受體拮抗劑之實例係包括輝瑞大藥廠(Pfizer)之WO 03/022214。此文件中所揭示之化合物具有噻吩并嘧啶環結構，其中非并合哌環經取代。
目前，已知由於低效能及出血之嚴重問題，抗血小板劑及抗凝血劑之用途受限。因此，對於具有高效能且口服適當性之P2Y12受體拮抗劑之需要增加。
本發明之目的係提供具有此等有價值之醫藥特徵的化合物。
本案發明人最近設計並且合成了具有新穎化學結構之化合物作為更有效且對血小板聚集具有高選擇性之抑製劑，接著測量了該等化合物對經ADP活化之血小板的結合能力及抑制能力。結果，本案發明人發現具有下式1結構之化合物符合上揭目的，從而完成本發明。
其中，P、Q、R、T及X係如下定義者。
藉此，本發明試圖提供具有上式1之新穎并合雜環化合物或其醫藥可接受之鹽，其係可用於作為血小板聚集抑製劑。
再者，本發明試圖提供包含作為活性成分之上式1之化合物或其醫藥可接受之鹽以及醫藥可接受之載體的醫藥組成物，以用於抑制血小板聚集(更具體地，用於抗炎或抑制細胞凋亡)。
技術手段
本發明係關於具有下式1之新穎化合物或其醫藥可接受之鹽：
其中，X係表示N或C，T係表示N或C，環Q係表示3員至7員芳香環，其係包含0至3個作為環原子之氮原子且視需要與苯環并合(benzo-fused)，其中，芳香環可視需要經由側氧基；烷基；鹵化烷基；羥基烷基；烷氧基；芳基；或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基取代，P係表示視需要經由鹵素取代之烷基，以及R係表示選自下列基之基：
(i)-烷基-R1
其中，R1 係選自羥基；羧基；胺甲醯基；硫代胺甲醯基；烷氧基羰基；視需要經由羧基或烷氧基羰基取代之芳氧基；芳基羰氧基；包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或烷氧基羰基取代之3員至7員雜芳基；包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子且視需要經由羥基取代之雜原子之3員至7員雜環。
(ii)-NR2 R3
其中，R2 及R3 係各自獨立選自氫；視需要經由胺基(該胺基係視需要經由甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基或胺甲醯基取代)、氰基、胺甲醯基、羥基、羧基、羥基芳基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基、包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環(該雜環係視需要經由側氧基、芳烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代)、或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基取代之烷基；烷基羰基；甲醯基；烷氧基羰基；胺甲醯基；視需要經由羥基或羥基烷氧基取代之環烷基；包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環(該雜環係視需要經由烷基羰基取代)；芳基；芳烷基；包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或烷氧基羰基取代之3員至7員雜芳基。
(iii)-O-R4
其中，R4 係選自下列基：
(a)氫，
(b)視需要經由羥基取代之烷基；烷氧基；胺基(該胺基係視需要經由烷基、羥基烷基、烷基羰氧基烷基、甲醯基、烷基羰基、胺甲醯基、烷基胺基羰基或烷氧基羰基取代)；鹵素；氰基；胺甲醯基；醯肼基羰基；羧基；側氧基；烷基羰氧基烷氧基；視需要經由鹵素取代之芳基；包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代之3員至7員雜芳基；包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由側氧基、烷基羰基或烷氧基羰基取代之3員至7員雜環；於雜芳基內包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由鹵素取代之3員至7員雜芳基羰基胺基；於雜環內包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基；於雜環內包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基胺基；視需要經由鹵素取代之芳氧基羰基胺基；環烷基胺基羰基；或視需要經由鹵素取代之芳基羰基胺基，
(c)視需要與苯環并合之環烷基，
(d)視需要經由烷氧基羰基或羧基取代之烷基胺基烷基，
(e)環烷基羰基胺基烷基，
(f)環烷基磺醯基胺基烷基，
(g)視需要經由羥基、鹵素、胺基、烷氧基、烷基磺醯基或胺基磺醯基取代之烷基羰基胺基烷基，
(h)視需要經由鹵素取代之烷基磺醯基胺基烷基，
(i)視需要經由下列取代之芳基：氰基；甲醯基；羧基；烷氧基羰基；羥基烷基；羧基烷基；烷氧基羰基烷基；羧基烷氧基；烷氧基羰基烷氧基；或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環，
(j)包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由烷基或烷基羰基取代之3員至7員雜環，
(k)包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基。
(iv)-S-R5
其中，R5 係選自芳基、芳烷基或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基。
(v)-C(=O)-R6
其中，R6 係選自羥基；烷氧基；胺基；視需要經由氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基或芳基取代之烷基胺基；芳基胺基；以及包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羥基、羧基、烷基或烷氧基羰基取代之3員至7員雜環。
(vi)包含1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基，該雜芳基視需要經由選自下列之一個或多個取代基取代：烷基；胺基；烷氧基；烷氧基羰基；芳基；羧基；以及硝基，其中，該取代基係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、烷氧基、甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基、芳基或胺基單取代或二取代。
(vii)并合包含1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或部分不飽和之單環或并合3員至10員雜環，該雜環係通過一個氮環原子與骨架相連接且視需要經由選自下列基之一個或多個取代基取代：
(a)羥基、鹵素、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基、醯肼基羰基，
(b)未經取代或經由烷基(該烷基係視需要經由羥基取代)、甲醯基、烷基羰基或烷氧基羰基獨立單取代或二取代之胺基，
(c)未經取代或經由烷基、環烷基、羥基、羥基烷基、胺基烷基或芳烷基磺醯基單取代或二取代之胺甲醯基，
(d)視需要經由芳基取代之烷氧基亞胺基，
(e)視需要經由羥基、鹵素或胺基(該胺基係視需要經由烷基羰基或烷氧基羰基取代)取代之烷基，
(f)烷氧基，
(g)視需要經由羥基或鹵素取代之烷基羰基，
(h)視需要經由烷基羰氧基取代之烷氧基羰基，
(i)烷基磺醯基，
(j)烷基羰氧基，
(k)視需要經由下列取代之烷基羰基胺基：羥基；胺基；氰基；鹵素；烷氧基；或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由胺基取代之3員至7員雜芳基，
(l)環烷基羰基胺基，
(m)於雜芳基中包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由鹵素取代之3員至7員雜芳基羰基胺基，
(n)烷基磺醯基胺基，
(o)視需要經由羥基取代之芳基，
(p)環烷基，
(q)環烷基烷基，
(r)視需要經由鹵素取代之芳氧基羰基胺基，
(s)視需要經由鹵素取代之芳基羰基胺基，
(t)環烷基胺基羰基胺基，
(u)視需要經由鹵素取代之芳基胺基羰基胺基，
(v)於雜芳基中包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由鹵素取代之3員至7員雜芳基磺醯基胺基羰基胺基，以及
(w)於雜環中包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基。
(viii)疊氮基。
於式1化合物中，較佳化合物係下列者，其中，P、Q、R、T及X係如下定義者：X係表示N或C，T係表示N或C，環Q係表示3員至7員芳香環，其係包含0至3個作為環成員氮原子且視需要與苯環并合，其中，芳香環可視需要經由側氧基；烷基；鹵化烷基；羥基烷基；烷氧基；芳基；或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基取代，P係表示視需要經由鹵素取代之C1 -C6 -烷基，以及R係表示選自下列基之基：
(i)-C1 -C6 -烷基-R1
其中，R1 係選自羥基；羧基；胺甲醯基；硫代胺甲醯基；C1 -C6 -烷氧基羰基；視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之C6 -C10 -芳氧基；C6 -C10 -芳基羰氧基；包含1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之5員至6員雜芳基；以及包含1至2個氮原子且視需要經由羥基取代之5員至6員雜環。
(ii)-NR2 R3
其中，R2 及R3 係各自獨立選自氫；視需要經由胺基(該胺基係視需要經由胺甲醯基取代)、羥基、羧基、羥基-C6 -C10 -芳基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基羰基、羥基-C1 -C6 -烷氧基，或包含1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子之5員至6員雜環(該雜環係視需要經由側氧基或C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基取代)取代之C1 -C6 -烷基；視需要經由羥基或羥基-C1 -C6 -烷氧基取代之C3 -C6 -環烷基；包含1至2個氮原子之4員至6員雜環；C6 -C10 -芳基；C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基；包含1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之5員至6員雜芳基。
(iii)-O-R4
其中，R4 係選自下列基：
(a)氫，
(b)視需要經由羥基取代之C1 -C6 -烷基；C1 -C6 -烷氧基；胺基(該胺基係視需要經由甲醯基或C1 -C6 -烷基羰基取代)；側氧基；C1 -C6 -烷基羰氧基-C1 -C6 -烷氧基；視需要經由鹵素取代之C6 -C10 -芳基；包含1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經由羧基-C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷基取代之5員至6員雜芳基；之包含1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經由側氧基取代之4員至6員雜環；或於雜芳基中包含1至2個氮原子之5員至6員雜芳基羰基胺基，
(c)視需要與苯環并合之C3 -C6 -環烷基，
(d)視需要經由C1 -C6 -烷氧基羰基或羧基取代之C1 -C6 -烷基胺基-C1 -C6 -烷基，
(e)C3 -C6 -環烷基羰基胺基-C1 -C6 -烷基，
(f)C3 -C6 -環烷基磺醯基胺基-C1 -C6 -烷基，
(g)視需要經由羥基、鹵素、胺基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷基磺醯基或胺基磺醯基取代之C1 -C6 -烷基羰基胺基-C1 -C6 -烷基，
(h)視需要經由鹵素取代之C1 -C6 -烷基磺醯基胺基-C1 -C6 -烷基，
(i)視需要經由下列取代之C6 -C10 -芳基：氰基；甲醯基；羧基；C1 -C6 -烷氧基羰基；羥基-C1 -C6 -烷基；羧基-C1 -C6 -烷基；C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷基；羧基-C1 -C6 -烷氧基；C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷氧基；或包含1至2個氮原子之5員至6員雜環，
(j)包含1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經由C1 -C6 -烷基取代之4員至6員雜環，
(k)包含1至2個氮原子之5員至6員雜芳基。
(iv)-S-R5
其中，R5 係選自C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基或包含1至2個氮原子之5員至6員雜芳基。
(v)-C(=O)-R6
其中，R6 係選自羥基；C1 -C6 -烷氧基；胺基；視需要經由氰基、羥基、羧基、C1 -C6 -烷氧基羰基或C6 -C10 -芳基取代之C1 -C6 -烷基胺基；C6 -C10 -芳基胺基；以及包含1至2個氮原子且視需要經由羥基、羧基、C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之5員至6員雜環。
(vi)包含2至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5員至6員雜芳基，該雜芳基視需要經由選自C1 -C6 -烷基；胺基；羧基；C1 -C6 -烷氧基；C1 -C6 -烷氧基羰基；以及C6 -C10 -芳基之一個或多個取代基取代，其中，該取代基係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基羰基、C3 -C6 -環烷基或C6 -C10 -芳基單取代或二取代。
(vii)并合包含1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或部分不飽和之單環或并合3員至10員雜環，該雜環係通過一個氮環原子與骨架相連接且視需要經由選自下列基之一個或多個取代基取代：
(a)羥基、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基，
(b)未經取代或經由C1 -C6 -烷基(該烷基係視需要經由羥基取代)或C1 -C6 -烷氧基羰基單取代或二取代之胺基，
(c)未經取代或經由C1 -C6 -烷基、羥基、羥基-C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基或C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基磺醯基單取代或二取代之胺甲醯基，
(d)視需要經由C6 -C10 -芳基取代之C1 -C6 -烷氧基亞胺基，
(e)視需要經由羥基、鹵素或胺基取代之C1 -C6 -烷基，
(f)C1 -C6 -烷氧基，
(g)視需要經由羥基或鹵素取代之C1 -C6 -烷基羰基，
(h)視需要經由C1 -C6 -烷基羰氧基取代之C1 -C6 -烷氧基羰基，
(i)C1 -C6 -烷基磺醯基，
(j)C1 -C6 -烷基羰氧基，
(k)視需要經由下列取代之C1 -C6 -烷基羰基胺基：羥基；胺基；氰基；鹵素；C1 -C6 -烷氧基；或包含1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由胺基取代之5員至6員雜芳基，
(l)C3 -C6 -環烷基羰基胺基，
(m)於雜芳基中包含1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子之5員至6員雜芳基羰基胺基，
(n)C1 -C6 -烷基磺醯基胺基，
(o)視需要經由羥基取代之C6 -C10 -芳基，
(p)C3 -C6 -環烷基，以及
(q)C3 -C6 -環烷基-C1 -C6 -烷基。
於該式1化合物中，尤其較佳化合物係下列者，其中，P、Q、R、T及X係如下定義者：T係表示N或C，P係表示視需要經由氟取代之C1 -C4 -烷基，取代基係視需要經由選自下列所組成群組之1至2個取代基取代：側氧基；視需要經由氟取代之C1 -C4 -烷基；羥基-C1 -C4 -烷基；C1 -C4 -烷氧基；苯基；以及呋喃基，且係表示選自下列結構之雜環：
R係表示選自下列基之基：
(i)-C1 -C4 -烷基-R1
其中，R1 係選自羥基；羧基；胺甲醯基；硫代胺甲醯基；C1 -C4 -烷氧基羰基；視需要經由羧基或C1 -C4 -烷氧基羰基取代之苯氧基；苯甲醯氧基；包含1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或C1 -C4 -烷氧基羰基取代之噻唑基；以及視需要經由羥基取代之吡咯烷基。
(ii)-NR2 R3
其中，R2 及R3 係各自獨立選自氫；視需要經由胺基(該胺基係視需要經由胺甲醯基取代)、羥基、羧基、羥基苯基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷氧基羰基、羥基-C1 -C4 -烷氧基，或視需要經由側氧基或苄基取代之吡咯啶基或噻唑烷基取代之C1 -C4 -烷基；視需要經由羥基或羥基-C1 -C4 -烷氧基取代之C3 -C6 -環烷基；包含1個氮原子之4員至5員雜環；吡唑基；苯基；苄基；嘧啶基；以及視需要經由羧基或C1 -C4 -烷氧基羰基取代之噻唑基。
(iii)-O-R4
其中，R4 係選自下列基：
(a)氫，
(b)視需要經由羥基取代之C1 -C4 -烷基；C1 -C4 -烷氧基；胺基(該胺基係視需要經由甲醯基或C1 -C4 -烷基羰基取代)；側氧基；C1 -C4 -烷基羰氧基-C1 -C4 -烷氧基；視需要經由鹵素取代之苯基；吡啶基；視需要經由羧基-C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基羰基-C1 -C4 -烷基取代之唑基；包含1個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經由側氧基取代之5員雜環；或吡啶基羰基胺基，
(c)視需要與苯環并合之C5 -C6 -環烷基，
(d)視需要經由C1 -C4 -烷氧基羰基或羧基取代之C1 -C4 -烷基胺基-C1 -C4 -烷基，
(e)C5 -C6 -環烷基羰基胺基-C1 -C4 -烷基，
(f)C5 -C6 -環烷基磺醯基胺基-C1 -C4 -烷基，
(g)視需要經由羥基、鹵素、胺基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷基磺醯基或胺基磺醯基取代之C1 -C4 -烷基羰基胺基-C1 -C4 -烷基，
(h)視需要經由鹵素取代之C1 -C4 -烷基磺醯基胺基-C1 -C4 -烷基，
(i)視需要經由氰基取代之苯基；甲醯基；羧基；C1 -C4 -烷氧基羰基；羥基-C1 -C4 -烷基；羧基-C1 -C4 -烷基；C1 -C4 -烷氧基羰基-C1 -C4 -烷基；羧基-C1 -C4 -烷氧基；C1 -C4 -烷氧基羰基-C1 -C4 -烷氧基；或哌基，
(j)四氫呋喃基；視需要經由C1 -C4 -烷基取代之吡咯啶基；或四氫吖唉基，
(k)吡啶基。
(iv)-S-R5
其中，R5 係選自苯基、苄基及嘧啶基。
(v)-C(=O)-R6
其中，R6 係選自羥基；C1 -C4 -烷氧基；胺基；視需要經由氰基、羥基、羧基、C1 -C4 -烷氧基羰基或苯基取代之C1 -C4 -烷基胺基；苯基胺基；以及視需要經由羥基、羧基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基羰基取代之吡咯啶基、哌啶基及哌基。
(vi)視需要經由選自C1 -C4 -烷基；胺基；羧基；C1 -C4 -烷氧基；C1 -C4 -烷氧基羰基；以及苯基之一個或多個取代基取代之二唑基、異二唑基、四唑基、噻唑基或吡唑基，其中，該取代基係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷氧基羰基、C3 -C6 -環烷基或苯基單取代或二取代。
(vii)選自下列結構並視需要經由選自(a)至(q)所組成群組之一個或多個取代基取代之雜環：
(a)羥基、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基，
(b)未經取代或經由C1 -C4 -烷基(該烷基係視需要經由羥基取代)或C1 -C4 -烷氧基羰基單取代或二取代之胺基，
(c)未經取代或經由C1 -C4 -烷基、羥基、羥基-C1 -C4 -烷基、胺基-C1 -C4 -烷基或苄基磺醯基單取代或二取代之胺甲醯基，
(d)視需要經由苯基取代之C1 -C4 -烷氧基亞胺基，
(e)視需要經由羥基、鹵素或胺基取代之C1 -C4 -烷基，
(f)C1 -C4 -烷氧基，
(g)視需要經由羥基或鹵素取代之C1 -C4 -烷基羰基，
(h)視需要經由C1 -C4 -烷基羰氧基取代之C1 -C4 -烷氧基羰基，
(i)C1 -C4 -烷基磺醯基，
(j)C1 -C4 -烷基羰氧基，
(k)視需要經由下列取代之C1 -C6 -烷基羰基胺基：羥基；胺基；氰基；鹵素；C1 -C4 -烷氧基；或視需要經由胺基取代之噻唑基、咪唑基或吡啶基，
(l)C3 -C6 -環烷基羰基胺基，
(m)吡啶基羰基胺基或呋喃基羰基胺基，
(n)C1 -C4 -烷基磺醯基胺基，
(o)視需要經由羥基取代之苯基，
(p)C3 -C6 -環烷基，以及
(q)C3 -C6 -環烷基-C1 -C4 -烷基。
於根據本發明之式1之化合物中，最佳者可選自下列化合物：
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷-1,2-二醇
7-[2-(4-甲基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-哌-1-基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
2-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-乙醇
1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-乙酮
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-羧酸乙酯
7-[2-(4-乙磺醯基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
2-羥基-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-乙酮
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
(1-苄基-吡咯啶-3-基甲基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
C-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲基胺
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基胺
7-(2-嗎啉-4-基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮肟
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮-O-甲基肟
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮-O-苄基肟乙酸(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基酯乙酸(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基酯
7-[2-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
1-甲基-4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-醇
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-2-基}-甲醇
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-甲醇
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-基}-甲醇
環戊基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
苄基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
(1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基-乙氧基)-5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-環戊烷-1,2-二醇
2-{(2-羥基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙醇
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-嗎啉-2-酮
苯基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基-胺
4-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-苯酚
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-苯酚
7-[2-(4-環戊基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(4-環戊基甲基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(4-環己基甲基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸乙酯
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸乙酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸異丙酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸異丙酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸-2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-甲腈
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸異丙酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸-2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸異丙酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸-2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯
二甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
6,7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
1-乙基-6,7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-喹啉
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
7-[2-(2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-吲哚-1-基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7,7’-(6-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二基)雙[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡]
7-[2-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
2-甲基-7-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
3-(4-羥基-苯基)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸
2,2,2-三氟-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-乙酮
四氫吖唉-3-基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
乙酸1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-四氫吖唉-3-基酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-四氫吖唉-3-醇
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸醯胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸甲基醯胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸二甲基醯胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸羥基醯胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸(2-胺基-乙基)-醯胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸醯胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸甲基醯胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸二甲基醯胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸羥基醯胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吖丙啶-2-羧酸甲酯
二甲基-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基-胺
2-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基胺基}-乙醇
2-羥基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
2-胺基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
2-甲氧基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙醯胺
2-氰基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
3,3,3-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
2,2,2-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
2-羥基-2-甲基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
環丙烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
3-羥基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
3-胺基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
吡啶-2-羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
呋喃-2-羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲磺醯胺
4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮
4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮肟
4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮-0-甲基-肟
{(2-羥基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙酸
2-(2-胺基-噻唑-4-基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
2-(1H-咪唑-4-基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2-吡啶-2-基-乙醯胺
(2-乙氧基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙氧基}-乙醇
7-[2-(1,1-二側氧基-1λ＊6＊-硫代嗎啉-4-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(S)-吡咯啶-3-基-胺
C-苯基-N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基}-甲磺醯胺
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-噻唑啶-4-酮
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(R)-吡咯啶-3-基-胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]噻唑-4-羧酸乙酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]噻唑-4-羧酸
6-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,3,4,6-四氫-吡啶并[3,4-b]吡
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-吡啶并[2,3-b]吡
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-吡啶并[2,3-b]吡
4-[6-甲基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷-1,2-二醇
(1S,2S,3R,5S)-3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-.7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-5-(2-羥基-乙氧基)-環戊烷-1,2-二醇
2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
2-[[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(2-羥基-乙基)-胺基]-乙醇
7-(6-乙基-2-哌-1-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
N*1*-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙烷-1,2-二胺
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙酸
7-[6-乙基-2-(4-甲基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
2-[6-異丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
4-[6-異丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
7-[6-異丙基-2-(4-甲基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
4-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
2-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
7-[6-丁基-2-(4-甲基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
4-[6-異丁基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
(R)-1-[6-異丁基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
4-[4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-(3,3,3-三氟-丙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
(R)-1-[4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-(3,3,3-三氟-丙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙烷-1,3-二醇
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(四氫-呋喃-3-基氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸甲酯
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1-醇
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸異丙酯
2,2-二甲基-丙酸-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯氧基甲酯
7-[2-(3,3-二甲氧基-丙氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-環戊基氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-苄基氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-丁氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧甲基]-唑-4-基}-乙酸乙酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-唑-4-基}-乙酸
7-[2-(唑-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-{6-丙基-2-[2-(2,3,5-三氟-苯基)-乙氧基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(二氫茚-2-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(四氫吖唉-3-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-醇
7-(2-苯氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲腈
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲腈
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-乙酸甲酯
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-乙酸
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸甲酯
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧基}-乙酸
7-[2-(3-哌-1-基-苯氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(4-哌-1-基-苯氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲醛
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-甲醇
3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
7-(2-苄基硫基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-苯基硫基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(嘧啶-2-基硫基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基胺基}-乙酸乙酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基胺基}-乙酸
(環丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺基)-乙酸乙酯
(環丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺基)-乙酸
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基胺
環丙烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
2-羥基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
2,2,2-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
1-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-吡咯啶-2-酮
2-甲氧基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲磺醯胺
2-胺基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
2-甲磺醯基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4)三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-4-胺磺醯基-丁基醯胺
環丙烷磺酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
C,C,C-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲磺醯胺
吡啶-2-羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-羧酸乙酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-羧酸
(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4,5-二氫-噻唑-4-羧酸甲酯
{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4,5-二氫-噻唑-4-基}乙酸異丙酯
{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4,5-二氫-噻唑-4-基}乙酸
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}甲醇
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4)三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}乙酸乙酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}乙酸
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙醯胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-硫代乙醯胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑-4-羧酸乙酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑-4-羧酸
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙醇
4-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌-2-酮
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-吡咯啶-3-基胺
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羧酸乙酯
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羧酸
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸醯胺
{[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙酸
6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)醯胺
3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}丙酸乙酯
3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}丙酸
{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙酸乙酯
{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙酸
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸(2,3-二羥基-丙基)醯胺
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸(2-氰基乙基)醯胺
(3-羥基-吡咯啶-1-基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲酮
(4-甲基-哌-1-基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]哌啶-3-羧酸乙酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]哌啶-3-羧酸
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸苯基醯胺
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸苄基醯胺
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲醇
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲醇
(R)-1-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]吡咯啶-3-醇
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]吡咯啶-3-醇
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基苯甲酸酯
7-(2-苯氧基甲基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸
7-(2-(3-乙基-[1,2,4]二唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(3-苯基-[1,2,4]二唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]二唑-5-基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,2,4]二唑-3-基}乙醇
7-{2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-[1,2,4]二唑-5-基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(5-苯基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}乙腈
7-[2-(5-甲氧基甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}甲醇
7-{2-[5-(2-甲氧基乙基)-[1,3,4]二唑-2-基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}乙醇
5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基胺
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}乙酸乙酯
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}乙酸
7-[2-(5-苄基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(5-環己基甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(1H-四唑-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
4-[2-乙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌-2-酮
2-[2-乙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基胺基]-乙醇
2-乙基-5-(4-甲基-哌-1-基)-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶
4-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷-1,2-二醇
3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
4-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-五氟乙基-7-(2-哌-1-基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[2-(4-甲基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-五氟乙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
2-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
3-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
2-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
4-[4-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[4-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
4-[6-乙基-4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[6-乙基-4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
4-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
2-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
3-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1-醇
2-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙烷-1,3-二醇
4-[6-乙基-4-(3-苯基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
4-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
4-[6-乙基-4-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[6-乙基-4-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[6-乙基-4-(1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[4-(2,4-雙-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[4-(2,4-雙-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
4-[4-(2,4-雙-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
4-[4-(2-甲基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[6-乙基-4-(2-苯基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[4-(2-苯基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
4-[6-乙基-4-(2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
3-[6-乙基-4-(2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷-1,2-二醇
6-[6-乙基-2-(3-側氧基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
6-[2-(2,3-二羥基-丙氧基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
6-[6-乙基-2-(3-側氧基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2-羥基-乙基)-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
6-[6-乙基-2-(3-側氧基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-丁-1-酮之鹽酸鹽
2-甲基-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-丙-1-酮之鹽酸鹽
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
乙酸4-乙醯基胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基酯
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丁醯胺
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-異丁醯胺
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-丙醯胺
2-羥基-N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
2-羥基-N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2-甲基-丙醯胺
3-羥基-2-羥基甲基-N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-5-基}-2-甲基-丙醯胺
3-羥基-N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-丙醯胺
(S)-5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-六氫-吡咯并[3,4-d]唑-2-酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3,4-二胺之二鹽酸鹽
N-{4-乙醯基胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丁醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-異丁醯胺
2-羥基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
2-羥基-2-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙醯胺
3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙醯胺
3-羥基-2,2-二甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙醯胺
7-[6-丙基-2-((R)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之鹽酸鹽
7-[6-丙基-2-((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之鹽酸鹽
N-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙烷-1,2-二胺之鹽酸鹽
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-乙醯胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-丁醯胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-異丁醯胺
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-乙醯胺
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-丁醯胺
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-異丁醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-乙醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-丁醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-異丁醯胺
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-四氫吖唉-1-基}-乙酮
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-四氫吖唉-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-四氫吖唉-1-基}-丙-1-酮
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-乙酮
1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-丁-1-酮
2-甲基-1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-丙-1-酮
1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-乙酮
1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-丁-1-酮
2-甲基-1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-丙-1-酮
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-四氫吖唉-1-基}-乙酮
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-四氫吖唉-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-四氫吖唉-1-基}-丙-1-酮
1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮
1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸乙酯
{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲酯
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸乙酯
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸4-氟-苯酯
環戊烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸乙酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸4-氟-苯酯
環戊烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
環己烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
環己烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
5-氯-噻吩-2-羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
3,4,5-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-苯甲醯胺
3,4,5-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-苯甲醯胺
1-環戊基-3-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-脲
1-(3,4-二氟-苯基)-3-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-脲
1-[(5-氯-2-噻吩基)磺醯基]-3-[(3S)-1-[6-丙基-4-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]脲
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲酯
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲醯胺
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
N-甲基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
1-甲基-3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-脲
吡咯啶-1-羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-脲
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲醯胺
N-{4-氯-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
7-[2-(2-甲基-3a,4,6,6a-四氫-吡咯并[3,4-d]唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-甲醯胺
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-胺甲酸甲酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-咪唑啶-2-酮
7-[6-丙基-2-(3a,4,6,6a-四氫-吡咯并[3,4-d]唑-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-甲氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-乙氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-(2-疊氮基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺
N-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙醯胺
N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙基)-乙醯胺
N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙基)-甲醯胺
(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙基)-胺甲酸甲酯
7-(6-丙基-2-[1,2,4]三唑-1-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(2-[1,2,4]三唑-1-基-乙氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
2-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-乙基胺
7-[2-(3-硝基-吡咯-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基胺
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙醯胺
2-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡-2-基-胺基}-乙醇
3-(2-羥基-乙基)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-咪唑啶-2,4-二酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙醯胺
7-[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基胺
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}-乙醯胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺
3-[4-(8-側氧基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
7-{6-丙基-2-[(S)-3-(吡咯啶-1-羰基)-吡咯啶-1-基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-酮
3-[6-丙醯基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸丁基醯胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸丁基-甲基-醯胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸環戊基醯胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸環己基-甲基-醯胺
N-甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯胺
N,N-二甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯胺
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-1-吡咯啶-1-基-丙-1-酮
N-環戊基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯胺
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯胺
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙腈
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸醯肼之鹽酸鹽
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸醯肼之鹽酸鹽
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-甲醯胺
N-{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-乙醯胺
N-{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
N-{1,1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
N-{1,1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-胺甲酸甲酯
{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
{1,1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
7-[2-(2-氟-乙氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
7-[6-丙基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-吡咯啶-2-酮
{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-胺甲酸甲酯
N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-乙醯胺
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-胺甲酸甲酯
N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-乙醯胺
N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-甲醯胺
N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-甲醯胺
7-[6-丙基-2-(3-吡咯-1-基-丙氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
(2-羥基-乙基)-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲酯
甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
N-(2-羥基-乙基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
(2-羥基-乙基)-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-唑烷-2-酮
乙酸2-(乙醯基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺基)-乙酯
N-(2-羥基-乙基)-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
N-(2-羥基-乙基)-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-丙腈
3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-丙醯胺
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-咪唑啶-2,4-二酮
2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙醇
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺甲酸甲酯
因為根據本發明之化合物可能具有對掌性碳中心，其可以R立體異構物、S立體異構物、外消旋物、非對映異構物混合物及各自非對映異構物存在，且所有該等立體異構物及混合物係包括於本發明之範圍內。
根據本發明之化合物也可形成醫藥可接受之鹽。該等醫藥學可接受之鹽係包括由形成包含醫藥可接受之陰離子之無毒酸加成鹽的酸所形成之酸加成鹽，舉例而言，該酸係無機酸類如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機羧酸類如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸等；磺酸類如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸等；更佳係藉由硫酸、甲磺酸或氫鹵酸等所形成之酸加成鹽。根據本發明之式1化合物可藉由傳統方法轉變為其鹽。
根據本發明之化合物可包括上式1之化合物或其醫藥可接受之鹽的水合物或溶劑合物。
『水合物』意指本發明之化合物或其鹽，其含有藉由非共價性分子間力結合至本發明之化合物或其鹽之化學計量或非化學計量之量的水。
『溶劑合物』意指本發明之化合物或其鹽，其含有藉由非共價性分子間力結合至本發明之化合物或其鹽之化學計量或非化學計量之量的溶劑。較佳溶劑係易揮發、無毒、及/或適用於對人投藥之溶劑。
下文中，基於下列反應圖詳細解釋用於製備根據本發明之化合物之方法。然而，藉由下列反應圖解釋之方法僅為本發明中所使用之方法的一部份。對於更詳細之製備方法，可參考製備例，並且，若需要，單元操作順序、試劑、反應條件、溶劑等可不受限制改變。
其中，P、Q、R及T係與上揭定義者相同。
於反應圖1中，并合之二氯雜環化合物1與Q對應化合物如胺或醇於N,N-二甲基甲醯胺中反應獲得化合物2。當R對應化合物為胺時，化合物2與R對應化合物於微波反應器中反應獲得化合物3，而當R對應化合物為醇時，藉由通過使用醋酸鈀(II)及BINAP之催化反應而使化合物2與R對應化合物反應獲得化合物3。
於反應圖2中，化合物4與Q對應化合物於N,N-二甲基甲醯胺中反應獲得化合物5。
於反應式3中，酯化合物5與還原劑如硼氫化鋰或氫化鋁鋰於四氫呋喃溶液中反應獲得醇化合物6，且將化合物6與對甲苯磺醯氯反應獲得化合物7。以氫氧化鈉水解化合物5獲得化合物8，且使用接合劑HATU讓化合物8與胺如一級胺或二級胺於N,N-二甲基甲醯胺中反應獲得化合物9。
於反應圖4中，使用接合劑HOBT及EDC讓化合物8與經單取代之肼反應獲得化合物10，且化合物10與氧氯化磷於乙腈中反應獲得化合物11。
於反應圖5中，化合物8與N-羥基烷基脒如N-羥基-丙醯脒於草醯氯及二氯甲烷中反應獲得化合物12。
於反應圖6中，可藉由氰基化化合物2後使用疊氮化鈉獲得經四唑取代之化合物14。
使用硫醇及DBU獲得經硫醇取代之化合物15。
通常使用管柱層析法來單離反應混合物，且可藉由再結晶或正相或反相HPLC單離最終化合物(Waters,Delta Pack,300x50mmI.D.,C18 5μm,100A)。於使用再結晶或HPLC單離之情況下，化合物可以三氟乙酸鹽形式獲得，且可使用離子交換樹脂獲得鹽酸鹽。
根據本發明之上揭方法完成反應後，可藉由傳統後處理方法如層析、再結晶等單離並純化產物。
如下列實驗結果所證明，根據本發明之式1化合物對血小板聚集具有廣譜之抑制活性。該化合物尤其對血小板ADP受體P2Y12起反作用，致使其可對抗作用於ADP並藉此抑制血栓之形成。
因此，本發明係提供用於抑制血小板聚集，特別是用於預防及/或治療與血管如周圍血管及心血管內之血小板聚集相關之血管疾病的醫藥組成物，該組成物係包含作為活性成分之式1之化合物或其醫藥可接受之鹽以及醫藥可接受之載體。
更具體而言，本發明之組成物具有下列預防或治療效果：與血小板聚集造成之血栓形成密切相關之循環疾病的抑制；血小板分離之加速；抗血栓形成；重建外科包括皮膚及肌瓣；機械性(mechanical)誘導之生物體內血小板活化如心肺分流術(cardiopulmonary bypass)及體外膜氧合術(extracorporeal membranous oxygenation)；或動脈粥樣硬化之原發性動脈血栓形成併發症如安定型或不安定型心絞痛、血栓性或栓塞性中風、暫時性腦缺血、周圍血管疾病、溶血栓劑造成或非溶血栓劑造成之心肌梗塞，動脈粥樣硬化疾病參與導致之動脈併發症如血管增生之移植手術(包括冠狀動脈血管增生、置留血管內膜切除術支架之冠狀動脈血管及其他血管)、外科手術或機械損傷之血栓形成併發症如伴隨事故或外科手術造成之外傷的組織節省、散播性血管內凝血、血栓性血小板減少性紫癜病、溶血性尿毒症症候群、敗血症之血栓性併發症、成人型呼吸窘迫症候群(ARDS)、肝素誘導的血小板減少癥及子癇前癥、散播性血栓性之狀態、血小板消耗成分如子癇、深層靜脈血栓形成、靜脈內血栓形成如靜脈內栓塞疾病、血液狀態如骨髓增生異常包括血小板減少癥、鐮形細胞血症、腎透析或血漿置換中之瘺管阻塞等、血管損傷或發炎之續發性血栓形成如脈管炎、動脈炎、腎小球性腎炎、炎性腸病及器官移植排斥、偏頭痛、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、可造成血管壁內原始炎症發展之狀態如血小板動脈粥狀瘤斑形成及發展、狹窄及再狹窄、其他發炎狀態如哮喘(其中，血小板及血小板誘導因子係包括於免疫疾病、中樞神經疾病或腫瘤生長及擴散之發展中)。
更具體而言，本發明之組成物對靜脈栓塞、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈及腦動脈血栓形成、心肌梗塞、中風、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、血栓性中風、暫時性腦缺血、周圍血管疾病及安定型或不安定型心絞痛具有預防或治療效果。
根據目的，本發明之組成物可配製成多種醫藥投藥形式。於製備根據本發明之醫藥組成物中，將有效量之式1之化合物或其醫藥可接受之鹽與醫藥可接受之載體混合，該載體可依據欲製備之配方以各種形式存在。
依據本發明之用於抑制血小板聚集之組成物之應用目的，本發明之組成物可配製成非腸道注射劑、或經皮製劑或口服製劑。本發明之組成物較佳係配製成容易投藥之單元劑量形式及均一劑量(uniform dosage)之組成物。
至於口服製劑，可使用任何常見的醫藥載體。舉例而言，對於口服液體製劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑及溶液，可使用水、二醇、油、醇等；或對於固體製劑如粉劑、丸劑、膠囊劑及片劑，可使用澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。
對於非腸道製劑，一般使用消毒水作為載體，也可使用其他成分如溶解助劑。可根據已知過程使用適宜之分散劑如潤濕劑或懸浮劑製備注射劑如用於注射之無菌水懸浮液油懸浮液。可用於製備注射劑之溶劑係包括水、林格流體及等滲NaCl溶液，也可使用傳統作為溶劑或懸浮介質之無菌調料油。對於此目的，可使用任何非刺激性調料油包括甘油單酯、甘油二酯。脂肪酸如油酸也可用於注射劑。對於經皮製劑，該載體可包括視需要與具有不刺激皮膚性之適宜添加劑混合之滲透促進劑及/或適宜之潤濕劑。該添加劑可促進通過皮膚之投藥及/或協助製備所欲組成物。此等經皮製劑係以多種方式投藥，如作為透皮貼劑、點劑(spot-on)或膏劑。
當本發明之化合物用於臨床目的時，較佳係對目標患者每公斤(kg)體重每日投予0.001毫克(mg)至100mg範圍的量，且總日劑量可一次投藥或多次投藥。然而，於某些情況下，較上揭範圍更低之投藥劑量可能更佳，而於其他情況下，若無有害之副作用，較上揭範圍更高之投藥劑量可能更佳。此外，對於個別患者之特定投藥劑量可隨著所使用之特定化合物、患者體重、性別、衛生條件或目標患者之日常飲食、投藥時間及方法、排泄速度、試劑混合比、欲治療疾病之嚴重性等而變化。
有益效應
如下列實驗結果所證明，根據本發明之式1化合物對血小板聚集具有廣譜之抑制活性。該化合物尤其對血小板ADP受體P2Y12起反作用，故其可對抗作用於ADP並藉此抑制血栓之形成。
因此，本發明係提供用於抑制血小板聚集之醫藥組成物，特別是用於與血小板聚集相關之血管疾病如周圍血管及心血管疾病之預防性和治療性組成物，該組成物係包含作為活性成分之式1之化合物或其醫藥可接受之鹽以及醫藥可接受之載體。
 用於進行本發明之具體實施例
通過下列製備例及實施例進一步詳細解釋本發明。然而，本發明之範疇並不限於此。
製備例1-1-1
2,4-二氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
根據已知方法(WO 2006/079916)進行合成。
製備例1-1-2
3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡；鹽酸鹽
根據已知方法(Organic Letters 2005,7(6),1039至1042)進行合成。
製備例1-1-3
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將製備例1-1-1中獲得之化合物(225mg,0.91毫莫耳(mmol))及製備例1-1-2中獲得之化合物(250mg,1.09mmol)稀釋於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升(mL))中，加入二異丙基乙基胺(353mg,2.73mmol)，且攪拌混合物16小時。於減壓下蒸餾反應混合物，以二氯甲烷稀釋，且以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，接著固化並以二乙醚清洗而獲得標題化合物(289mg,79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.04(1H,s),5.36(2H,s),4.38(4H,m),2.89(2H,t),1.77(2H,m),1.02(3H,t)
實施例1-1
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
將製備例1-1-3中獲得之化合物(161mg,0.4mmol)及哌-2-酮(80mg,0.8mmol)稀釋於丁醇(3mL)中，於微波反應器內將混合物加熱至150℃並攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，以二氯甲烷稀釋，且以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，接著固化並以乙醚清洗而獲得標題化合物(176mg,94%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.83(1H,s),6.60(1H,br s),5.22(2H,s),4.42(2H,s),4.35(2H,t),4.24(2H,t),4.05(2H,t),3.48(2H,m),2.79(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-2
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用3-胺基-丙-1,2-二醇(18mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(44mg,96%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.67(1H,br s),5.14(2H,s),4.31(2H,t),4.20(2H,t),3.88(1H,m),3.70~3.50(6H,m),2.74(2H,t),1.69(2H,m),0.98(3H,t)
實施例1-3
7-[2-(4-甲基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用1-甲基哌(20mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(44mg,94%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.16(2H,s),4.34(2H,t),4.19(2H,t),3.82(4H,t),2.77(2H,t),2.47(4H,t),2.35(3H,s),1.73(2H,m),0.99(3H,t)
製備例1-4-1
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-羧酸第三丁酯
除了使用哌-1-羧酸第三丁酯(37mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外,進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(37mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.17(2H.s),4.34(2H,t),4.21(2H,t),3.78(4H,t),3.49(4H,t),2.78(2H,t),1.73(2H,m),1.49(9H,s),1.00(3H,t)
實施例1-4
7-(2-哌-1-基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將製備例1-4-1中獲得之化合物(37mg,0.067mmol)溶解於4.0M鹽酸二烷溶液(5mL)中並攪拌1小時。於減壓下蒸餾所得混合物以移除溶劑，接著固化並以乙醚清洗以獲得標題化合物(30mg,86%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ9.11(2H,br s),7.28(1H,s),5.15(2H,s),4.36(2H,t),4.23(2H,t),3.94(4H,br s),3.14(4H,br s),2.79(2H,t),1.66(2H,m),0.95(3H,t)
實施例1-5
2-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-乙醇
除了使用2-哌-1-基-乙醇(26mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(46mg,92%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.16(2H,s),4.34(2H,t),4.20(2H,t),3.82(4H,t),3.68(2H,t),2.78(2H,t),2.64~2.54(6H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-6
1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-乙酮
除了使用1-哌-1-基-乙酮(26mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(48mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.18(2H,s),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.83(2H,t),3.79(2H,t),3.69(2H,t),3.53(2H,t),2.79(2H,t),2.16(3H,s),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-7
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-羧酸乙酯
除了使用哌-1-羧酸乙酯(32mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(49mg,94%)。
1 H NMR(400MHz. CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.17(2H,s),4.34(2H,t),4.26~4.12(4H,m),3.79(2H,t),3.55(2H,t),2.78(2H,t),1.72(2H,m),1.30(3H,t),0.98(3H,t)
實施例1-8
7-[2-(4-乙磺醯基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用1-乙磺醯基-哌(36mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(44mg,82%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.18(2H,s),4.35(2H,t),4.22(2H,t),3.90(4H,t),3.35(4H,t),2.97(2H,q),2.79(2H,t),1.73(2H,m),1.39(3H,t),0.99(3H,t)
製備例1-9-1
4-(2-羥基-乙醯基)-哌-1-羧酸第三丁酯
將哌-1-羧酸第三丁酯(186mg,1.0mmol)、羥基乙酸(91mg,1.2mmol)及HATU(456mg,1.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，在其中加入二異丙基乙基胺(646mg,5.0mmol)，且攪拌混合物16小時。於減壓下蒸餾反應混合物，以二氯甲烷稀釋，以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之1:2混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(180mg,74%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.18(2H,s),3.65(2H,t),4.46(4H,t),3.5(2H,t),2.80(1H,s),1.47(9H,s)
實施例1-9
2-羥基-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-乙酮
除了以製備例1-9-1中獲得之化合物(49mg,0.2mmol)代替哌-2-酮溶解於4.0M鹽酸二烷溶液(5mL)中，並攪拌1小時，於減壓下蒸餾所得混合物以移除該溶劑，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(23mg,45%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.18(2H,s),4.34(2H,t),4.21(4H,t),3.85(4H,t),3.75(2H,t),3.63(1H,br s),3.35(2H,t),2.79(2H.q),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-10
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
除了使用乙醇胺(12mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(42mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.37(1H,t),5.17(2H,s),4.33(2H,t),4.20(2H,t),3.83(2H,t),3.59(2H,q),2.77(2H,t),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-11
(1-苄基-吡咯啶-3-基甲基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
除了使用C-(1-苄基-吡咯啶-3-基)-甲基胺(38mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(20mg,36%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.40~7.18(5H,m),6.78(1H,s),5.44(1H,br s),5.18(2H,s),4.32(2H,t),4.19(2H,t),3.65(2H,m),3.41(2H,t),2.77(2H,t),2.66(1H,m),2.51(2H,m),2.05(1H,m),1.72(2H,m),1.62(1H,m),0.99(3H,t)
製備例1-12-1
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
除了使用吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯(40mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(35mg,74%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.18(2H,s),4.71(1H,br s),4.35(2H,t),4.20(2H,t),3.74(2H,m),3.53(1H,m),3.27(2H,m),3.16(1H,m),2.77(2H,t),2.50(1H,m),2.12(1H,m),1.78~1.68(3H,m),1.46(9H,s),0.99(3H,t)
實施例1-12
C-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲基胺
除了使用製備例1-12-1中獲得之化合物(35mg,0.075mmol)代替製備例1-4-1中獲得之化合物外，進行與實施例1-4中相同之過程以獲得標題化合物(37mg,93%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.16(3H,br s),7.32(1H,s),5.23(2H,s),4.68(2H,br s),4.30(2H,br s),3.78~3.30(4H,m),2.93(2H,t),2.80(2H,t),2.59(1H,s),2.16(1H,m),1.82(1H,m),1.67(2H,m),0.95(3H,t)
製備例1-13-1
{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
除了使用(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯(37mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(39mg,87%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.18(2H,s),4.72(1H,br s),4.34(2H,t),4.32(1H,m),4.20(2H,t),3.84(1H,dd),3.73~3.42(4H,m),2.77(2H,t),2.24(1H,m),1.94(1H,m),1.72(2H,m),1.45(9H,s),0.99(3H,t)
實施例1-13
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基胺
除了使用製備例1-13-1中獲得之化合物(39mg,0.086mmol)代替製備例1-4-1中獲得之化合物外，進行與實施例1-4中相同之過程以獲得標題化合物(39mg,87%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.42(3H,br s),7.33(1H,s),5.23(2H,s),4.38(2H,br s),4.30(2H,br s),4.0~3.62(4H,m),3.48(1H,m),2.81(2H,t),2.31(1H,m),2.14(1H,m),1.67(1H,m),0.95(3H,t)
製備例1-14-1
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
除了使用(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯(37mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(39mg,87%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.18(2H,s),4.72(1H,br s),4.34(2H,t),4.32(1H,m),4.20(2H,t),3.84(1H,dd),3.73~3.42(4H,m),2.77(2H,t),2.24(1H,m),1.94(1H,m),1.72(2H,m),1.45(9H,s),0.99(3H,t)
實施例1-14
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基胺
除了使用製備例1-14-1中獲得之化合物(39mg,0.086mmol)代替製備例1-4-1中獲得之化合物外，進行與實施例1-4中相同之過程以獲得標題化合物(39mg,87%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 );δ8.42(3H,br s),7.33(1H,s),5.23(2H,s),4.38(2H,br s),4.30(2H,br s),4.0~3.62(4H,m),3.48(1H,m),2.81(2H,t),2.31(1H,m),2.14(1H,m),1.67(1H,m),0.95(3H,t)
實施例1-15
7-(2-嗎啉-4-基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用嗎啉(17mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(44mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.79(1H,s),5.17(2H,s),4.34(2H,t),4.20(2H,t),3.77(8H,s),2.78(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-16
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
除了使用(S)-吡咯烷-3-醇(17mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，執行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(44mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.75(1H,s),5.15(2H,s),4.58(1H,br s),4.32(2H,t),4.18(2H,t),3.76~3.62(4H,m),2.76(2H,t),2.26(1H,br s),2.18~2.02(2H,m),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-17
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
除了使用(R)-吡咯啶-3-醇(17mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(45mg,100%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.75(1H,s),5.15(2H,s), 4.58(1H,br s),4.32(2H,t),4.18(2H,t),3.76~3.62(4H,m),2.76(2H,t),2.26(1H,br s),2.18~2.02(2H,m),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-18
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮
將實施例1-17中獲得之化合物(113mg,0.25mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(44mg,0.375mmol)中,在其中加入TPAP(4mg,0.013mmol)，且攪拌混合物1小時。於減壓下蒸餾反應混合物以移除該溶劑，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之3:97混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(67mg,59%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.22(2H,s),4.36(2H,t),4.24(2H,t),4.06~3.59(4H,m),2.80(2H,t),2.72(2H,t),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-19
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮肟
將實施例1-18中獲得之化合物(23mg,0.05mmol)、羥基胺鹽酸鹽(4mg,0.06mmol)及碳酸鈉(3mg,0.03mmol)稀釋於乙醇(2mL)及水(1mL)中，且攪拌混合物16小時。於減壓下蒸餾混合物以移除該溶劑，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之5:95混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(21mg,91%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 +CD3 OD);δ6.84(1H,s),5.22(2H,s),4.42~4.21(6H,m),3.84(2H,dd),2.94(1H,t), 2.81(3H,m),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-20
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮-O-甲基肟
除了使用甲氧基胺鹽酸鹽(5mg,0.056mmol)代替羥基胺鹽酸鹽外，進行與實施例1-19中相同之過程以獲得標題化合物(20mg,91%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,d),5.20(2H,s),4.50~4.18(6H,m),3.92(3H,s),3.82(2H,m),2.90~2.75(4H,m),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-21
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮-O-苄基肟
除了使用O-苄基羥基胺鹽酸鹽(9mg,0.056mmol)代替羥基胺鹽酸鹽外，進行與實施例1-19中相同之過程以獲得標題化合物(24mg,89%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.42~7.28(5H,m),6.79(1H,d),5.19(2H,d),5.14(2H,d),4.40~4.1.6(6H,m),3.82(2H,dd),2.91(1H,t),2.87~2.73(3H,m),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-22
乙酸(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基酯
將實施例1-16中獲得之化合物(41mg,0.09mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中並冷卻至0℃，且在其中加入二異丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)及乙酸酐(18mg,0.18mmol)。加入催化量之4-二甲基胺基吡啶並將溫度升至室溫，攪拌混合物16小時。於減壓下蒸餾混合物以移除溶劑，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之3:2混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(42mg,95%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.41(1H,m),5.19(2H,s),4.35(2H,t),4.25(2H,t),3.86~3.59(4H,m),2.77(2H,t),2.28~2.12(2H,m),2.05(3H,s),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-23
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基乙酸酯
除了使用實施例1-17中獲得之化合物(42mg,0.093mmol)代替實施例1-16中獲得之化合物外，進行與實施例1-22中相同之過程以獲得標題化合物(43mg,93%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.41(1H,m),5.19(2H,s),4.35(2H,t),4.25(2H,t),3.86~3.59(4H,m),2.77(2H,t),2.28~2.12(2H,m),2.05(3H.s),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
製備例1-24-1
3-甲氧基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(187mg,1.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中並冷卻至0℃，在其中加入60%氫化鈉(60mg,1.5mmol)，且攪拌混合物15分鐘。在化合物中加入碘甲烷(284mg,2.0mmol)，且於室溫攪拌混合物1小時30分鐘並冷卻至0℃，接著以水終結反應。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之2:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(170mg,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.92(1H,br s),3.52~3.34(4H,m),3.33(2H,t),2.04~1.85(2H,m),1.46(9H,s)
實施例1-24
7-[2-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將製備例1-24-1中獲得之化合物(40mg,0.2mmol)溶解於4.0M鹽酸二烷溶液中並攪拌1小時。於減壓下蒸餾混合物以移除溶劑，且在其中加入製備例1-6中獲得之化合物(40mg,0.1mmol)及二異丙基乙基胺(26mg,0.2mmol)並以丁醇(3mL)稀釋。於微波反應器內加熱混合物至150℃並攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，藉由使用己烷及乙酸乙酯之1:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(38mg,81%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.17(2H,s),4.34(2H,t),4.19(2H,t),4.05(1H,m),3.78~3.58(4H,m),3.37(3H,s),2.77(2H,t),2.19~2.00(2H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
製備例1-25-1
3-側氧基-哌-1-羧酸第三丁酯
將哌-2-酮(500mg,5.0mmol)溶解於甲醇(15mL)中，在其中加入二碳酸二第三丁酯(1.09克(g),5.0mmol)，攪拌混合物16小時。於減壓下蒸餾混合物以移除溶劑，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之5:95混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(0.99g,99%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.01(1H,br s),4.09(2H,s),3.63(2H,t),3.38(2H,br s),1.47(9H,s)
製備例1-25-2
4-甲基-3-側氧基-哌-1-羧酸第三丁酯
除了使用製備例1-25-1中獲得之化合物(501mg,2.5mmol)代替吡咯啶-3-醇外，進行與製備例1-24-1中相同之過程以獲得標題化合物(462mg,86%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.07(2H, s),3.65(2H,t),3.34(2H,t),3.00(3H,s),1.47(9H,s)
實施例1-25
1-甲基-4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用製備例1-25-2中獲得之化合物(43mg,0.2mmol)代替製備例1-24-1中獲得之化合物外，進行與實施例1-24中相同之過程以獲得標題化合物(42mg,88%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.83(1H,s),5.22(2H,s),4.39(2H,s),4.35(2H,t),4.23(2H,t),4.06(2H,t),3.44(2H,t),3.03(3H,s),2.79(2H,t),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-26
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇
以丁醇(3mL)稀釋製備例1-1-3中獲得之化合物(40mg,0.1mmol)、哌啶-4-醇鹽酸鹽(28mg,0.2mmol)及二異丙基乙基胺(26mg,0.2mmol)，且於微波反應器內加熱混合物至150℃並攪拌2小時。於減壓下蒸餾反應溶液以移除溶劑，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之7:93混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(37mg,79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.16(2H,s),4.43~4.30(4H,m),4.19(2H,t),3.94(1H,m),3.29(2H,m),2.77(2H,t),1.95(2H,m),1.72(2H,m),1.53(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-27
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-醇
除了使用哌啶-3-醇鹽酸鹽(28mg,0.2mmol)代替哌啶-4-醇鹽酸鹽外，進行與實施例1-26中相同之過程以獲得標題化合物(43mg,91%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.15(2H,m),4.33(2H,t),4.27~4.09(3H,m),3.93(1H,m),3.83(1H,m),3.55(2H,m),2.77(2H,t),2.26(1H,br s),1.95(1H,m),1.84(1H,m),1.71(2H,m),1.65(1H,m),1.54(1H,m),0.99(3H,t)
實施例1-28
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-2-基}-甲醇
除了使用哌啶-2-基-甲醇(23mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(41mg,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.75(1H,s),5.14(2H,m),4.97(1H,m),4.66(1H,d),4.34(2H,m),4.18(2H,m),3.92(1H,dd),3.72(1H,dd),3.03(1H,t),2.77(br s),2.76(2H,t),1.84~1.44(8H,m),0.99(3H,t)
實施例1-29
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-甲醇
除了使用哌啶-3-基-甲醇(23mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(46mg,96%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.16(2H,m),4.33(2H,t),4.20(2H,m),4.10(1H,d),3.97(1H,m),3.68~3.42(4H,m),2.76(2H,t),2.73(1H,br s),1.83(1H,m),1.78~1.62(4H,m),1.50(1H,m),1.40(1H,m),0.99(3H,t)
實施例1-30
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-基}-甲醇
除了使用吡咯啶-2-基-甲醇(20mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(46mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.19(2H,s),4.34(2H,t),4.33~4.14(3H,m),3.78~3.56(4H,m),2.77(2H,t),2.17~1.63(7H,m),0.99(3H,t)
實施例1-31
環戊基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
除了使用環戊基胺(17mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(38mg,84%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.18(2H,s),4.90(1H,d),4.34(2H,t),4.27(1H,m),4.19(2H,t),2.77(2H,t),2.04(2H,m),1.78~1.58(6H,m),0.99(3H,t)
實施例1-32
苄基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
除了使用苄基胺(21mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(35mg,74%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.36~7.29(4H,m),7.24(1H,t),6.79(1H,s),5.40(1H,br s),5.16(2H,s),4.61(2H,d),4.10(4H,s),2.77(2H,t),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
製備例1-33-1
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-四氫-環戊烷并[1,3]二唑-4-基氧基)-乙醇
根據已知方法(WO 2001/092263)進行合成。
製備例1-33-2
2-{(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]-四氫-環戊[1,3]二氧雜環戊稀-4-基氧基}-乙醇
除了使用製備例1-33-1中獲得之化合物(20mg,0.09mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(7mg,13%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.34(2H,s),4.61(1H,d),4.51~4.85(5H,m),3.95(1H,d),3.82~3.39(5H,m),2.87(1H,t),2.76(2H,t),2.25(1H,m),1.94(1H,d),1.71(2H,m),1.45(3H,s),1.25(3H,s),1.00(3H,t)
實施例1-33
(1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基-乙氧基)-5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三1并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-環戊烷-1,2-二醇
將製備例1-33-2中獲得之化合物(7mg,0.012mmol)溶解於4.0M鹽酸二烷溶液(3mL)中並攪拌1小時。與減壓下蒸餾混合物以移除該溶劑，且藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(2.3mg,35%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6,82(1H,s),5.20(2H,m),4.32(2H,br s),4.23(2H,br s),4.09(2H,br s),4.03(1H,t),3.91(1H,m),3.75(2H,t),3.69(1H,m),3.63(1H,m),2.78(2H,t),2.65(1H,m),2.03(1H,d),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-34
2-{(2-羥基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙醇
除了使用2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇(78mg,0.74mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(107mg,91%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.15(2H,s),4.31(2H,t),4.20(2H,t),3.88(4H,t),3.80(4H,t),3.50(2H,br s),2.77(2H,t),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-35
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-嗎啉-2-酮
將實施例1-34中獲得之化合物(17mg,0.036mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中，在其中加入TPAP(1.3mg,0.004mmol)及4-甲基嗎啉-N-氧化物(17mg,0.15mmol)，且攪拌混合物2小時。於減壓下蒸餾反應溶液以移除該溶劑，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之2:3混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(7.2mg,42%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.83(1H,s),5.22(2H,s),4.57(2H,s),4.52(2H,t),4.35(2H,t),4.24(2H,t),4.00(2H,t),2.79(2H,t),1.73(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-36
苯基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
以甲苯(5mL)稀釋製備例1-1-3中獲得之化合物(50mg,0.124mmol)、苯胺(23.6mg,0.248mmol)、醋酸鈀(II)(2.79mg,0.012mmol)、BINAP(11.59mg,0.019mmol)及碳酸銫(61mg,0.186mmol)，並於迴流下攪拌2小時。使反應溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石(Celite)過濾，於減壓下蒸餾以移除溶劑，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之1:10混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(37mg,65%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.57(2H,d),7.34(2H,t),7.03(1H,t),6.91(1H,s),6.86(1H,s),5.24(2H,s),4.35(2H,m),4.24(2H,m),2.81(2H,t),1.75(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-37
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基-胺
使用製備例1-1-3中獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及嘧啶-2-基胺(23.6mg,0.248mmol)，進行與實施例1-36類似之過程以獲得標題化合物(13mg,23%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.55(2H,d),7.83(1H,br s),6.94(1H,s),6.90(1H,t),5.31(2H,s),4.47(2H,m),4.31(2H,m),2.85(2H,t),1.75(2H,q),1.01(3H,t)
實施例1-38
4-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-苯酚
使用製備例1-1-3中獲得之化合物(40mg,0.099mmol)及4-哌-1-基-苯酚(53mg,0.298mmol)，進行與實施例1-1類似之過程以獲得標題化合物(50mg,93%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.88(2H,d),6.78(2H,d),5.1.8(2H,s),4.73(1H,br),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.94(4H,m),3.10(4H,m),2.78(2H,t),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-39
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-苯酚
使用製備例1-1-3中獲得之化合物(40mg,0.099mmol)及3-哌-1-基-苯酚(53mg,0.298mmol)，進行與實施例1-1類似之過程以獲得標題化合物(36mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.14(1H,t),6.79(1H,s),6.54(1H,m),6.45(1H,m),6.36(1H,m),5.19(2H,s),5.01(1H,s),4.34(2H,t),4.22(2H,t),3.93(4H,m),3.22(4H,m),2.79(2H,t),1.72(3H,m),1.00(3H,t)
製備例1-40-1
4-環戊基-哌-1-羧酸第三丁酯
將哌-1-羧酸第三丁酯(100mg,0.537mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，並在其中加入60%氫化鈉(24mg,0.644mmol)。於0℃攪拌混合物30分鐘，在其中加入溴-環戊烷(96mg,0.591mmol)並於60℃攪拌16小時。於減壓下蒸餾反應溶液，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之1:5混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(40mg,29%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.14(1H,t),6.79(1H,s),6.54(1H,m),6.45(1H,m),6.36(1H,m),5.19(2H,s),5.01(1H,s),4.34(2H,t),4.22(2H,t),3.93(4H,m),3.22(4H,m),2.79(2H,t),1.72(3H, m),1.00(3H,t)
製備例1-40-2
1-環戊基-哌鹽酸鹽
將製備例1-40-1中獲得之化合物(40mg,0.157mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(2mL)，接著於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸餾反應溶液以獲得標題化合物(35mg,98%)。
質量：M+H 155
實施例1-40
7-[2-(4-環戊基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用製備例1-1-3中獲得之化合物(66mg,0.163mmol)及製備例1-40-2中獲得之化合物(37mg,0.163mmol)，進行與實施例1-26類似之過程以獲得標題化合物(30mg,35%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.75(1H,s),5.16(2H,s),4.34(2H,m),4.18(2H,m),3.81(4H,m),3.65(1H,t),2.77(2H,t),2.51(4H,m),1.98(2H,m),1.71(4H,m),1.56(2H,m),1.46(2H,m),1.01(3H,t)
製備例1-41-1
4-環戊基甲基-哌-1-羧酸第三丁酯
使用哌-1-羧酸第三丁酯(150mg,0.805mmol)及甲苯-4-磺酸環戊基甲酯(296mg,1.21mmol)，進行與製備例1-40-1類似之過程以獲得標題化合物(100mg,46%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.42(4H,m),2.36(4H,m),2.25(2H,d),2.05(1H,m),1.71-1.78(2H,m),1,49-1.61(4H,m),1.45(9H,s),1.18(2H,m)
製備例1-41-2
1-環戊基甲基-哌鹽酸鹽
使用製備例1-41-1中獲得之化合物(100mg,0.373mmol)，進行與製備例1-40-2類似之過程以獲得標題化合物(80mg,89%)。
質量：M+H 169
實施例1-41
7-[2-(4-環戊基甲基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用製備例1-1-3中獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及製備例1-41-2中獲得之化合物(59.9mg,0.248mmol)，執行與實施例1-26類似之過程以獲得標題化合物(50mg,75%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.16(2H,s),4.34(2H,m),4.18(2H,m),3.79(4H,m),2.77(2H,t),2.48(4H,m),2.29(2H,d),2.11(1H,m),1.74(2H,m),1.71(2H,m),1.57(3H,m),1.23(3H,m),0.99(3H,t)
製備例1-42-1
4-環己基甲基-哌-1-羧酸第三丁酯
使用哌-1-羧酸第三丁酯(150mg,0.805mmol)及溴甲基-己烷(143mg,0.805mmol)，進行與製備例1-40-1類似之過程以獲得標題化合物(100mg,65%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ3.39(4H,m),2.31(4H,m),2.09(2H,d),1.67~1.75(7H,m),1.46(9H,s),1.16~1.22(2H,m),0.85(2H,m)
製備例1-42-2
1-環己基甲基-哌鹽酸鹽
使用製備例1-42-1中獲得之化合物(100mg,0.354mmol)，執行與製備例1-40-2類似之過程以獲得標題化合物(100mg,110%)。
質量：M+H 169
實施例1-42
7-[2-(4-環己基甲基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用製備例1-1-3中獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及製備例1-42-2中獲得之化合物(63.4mg,0.248mmol)，進行與實施例1-26類似之過程而獲得標題化合物(40mg,59%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.16(2H,s),4.34(2H,m),4.18(2H,m),3.79(4H,m),2.77(2H,t),2.44(4H,m),2.15(2H,d),1.78(2H,m),1.70(6H,m),1.55(1H,m),1.24(2H,m),1.01(3H,t),0.88(2H,m)
實施例1-43
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸乙酯
以甲苯(5mL)稀釋製備例1-1-3中獲得之化合物(24mg,0.06mmol)、3-胺基-丙酸乙酯鹽酸鹽(19mg,0.12mmol)、醋酸鈀(II)(1.3mg,0.006mmol)、BINAP(4.5mg,0.007mmol)及碳酸銫(59mg,0.18mmol)，並於迴流下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石過濾，於減壓下蒸餾以移除溶劑，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之1:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(7mg,24%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.22(2H,s),4.34(2H,t),4.24(2H,t),4.14(2H,q),3.73(2H,q),2.78(2H,t),2.62(2H,t),1.72(2H,m),1.25(3H,t),0.99(3H,t)
實施例1-44
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸
將實施例1-43中獲得之化合物(3.8mg,0.008mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(0.5mL)中，且在其中加入1.0M氫氧化鈉溶液(0.024mL,0.024mmol)。攪拌混合物16小時，以1.0M鹽酸溶液酸化，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之5:95混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(228mg,98%)。
1 H NMR(500MHz,40wt. % NaOD in D2 O)；δ7.04(1H,s),5.17(2H,s),4.40(2H,t),4.25(2H,t),3.64(2H,t),2.80(2H,t),2.59(2H,t),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-45
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸乙酯
以甲苯(10mL)稀釋製備例1-1-3中獲得之化合物(403mg,1.0mmol)、哌啶-3-羧酸乙酯(314mg,2.0mmol)、醋酸鈀(II)(22mg,0.1mmol)、BINAP(75mg,0.12mmol)及碳酸銫(489mg,1.5mmol)，並於迴流下攪拌3小時。使反應溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石過濾，於減壓下蒸餾以移除溶劑，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之3:2混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(246mg,47%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.17(2H,m),4.71(1H,dd),4.49(1H,d),4.36(2H,t),4.28~4.12(4H,m),3.22(1H,dd),3.05(1H,t),2.77(2H,t),2.51(1H,m),2.09(1H,m),1.87~1.66(4H,m),1.53(1H,m),1.28(3H,t),0.99(3H,t)
實施例1-46
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸
將實施例1-45中獲得之化合物(246mg,0.47mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(1mL)中，且在其中加入1.0M氫氧化鈉溶液(1.4mL,1.4mmol)。攪拌混合物16小時，以6.0M鹽酸溶液酸化，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之5:95混合溶劑之柱色層分析予以純化，獲得標題化合物(228mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.19(2H,s),4.70(1H,d),4.45(1H,d),4.36(2H,t),4.20(2H,m),3.30(1H,dd),3.11(1H,t),2.77(2H,t),2.57(1H,m),2.10(1H,m),1.88~1.68(4H,In),1.54(1H,m),1.28(3H,t),0.99(3H,t)
實施例1-47
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸異丙酯
將實施例1-46中獲得之化合物(50mg,0.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且在其中加入碳酸鉀(28mg,0.2mmol)及2-碘丙烷(21mg,0.15mmol)。於60℃攪拌混合物3小時，冷卻至室溫，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之3:2混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(40mg,74%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.17(2H,m),5.03(1H,m),4.68(1H,dd),4.47(1H,d),4.36(2H,t),4.27~4.08(2H,m),3.24(1H,dd),3.07(1H,m),2.77(2H,t),2.46(1H,m),2.07(1H,m),1.83~1.67(4H,m),1.53(1H,m),1.25(3H,d),1.23(2H,d),0.99(3H,t)
實施例1-48
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯
將實施例1-46中獲得之化合物(50mg,0.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且在其中加入碳酸鉀(28mg,0.2mmol)及新戊酸氯甲酯(23mg,0.15mmo1)。於60℃攪拌該混合物3小時，冷卻至室溫，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之3：2混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(49mg,80%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.77(2H,s),5.19(2H,m),4.63(1H,dd),4.43(1H,t),4.39(2H,t),4.28~4.14(2H,m),3.32(1H,dd),3.14(1H,t),2.77(2H,t),2.58(1H,m),2.05(1H,m),1.87~1.66(4H,m),1.54(1H,m),1.19(9H,s),0.99(3H,t)
實施例1-49
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯
除了使用(S)-吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(500mg,3.0mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，進行與實施例1-45中相同之過程以獲得標題化合物(310mg,42%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.18(2H,s),4.53(1H,br s),4.34(1H,m),4.28(1H,br s),4.14(2H,br s),3.82(1H,m),3.72(1H,m),3.70(3H,s),2.77(2H,t),2.34(1H,m),2.19~1.95(3H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-50
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸
除了使用實施例1-49中獲得之化合物(310mg，0.626mmol)代替實施例1-45中獲得之化合物外，執行與實施例1-46中相同之過程以獲得標題化合物(255mg,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,s),5.20(2H,m),4.50(1H,br s),4.32(2H,br s),4.22(2H,br s),3.66(2H,d),2.77(2H,t),2.46(1H,br s),2.19~1.94(3H,m),1.71(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-51
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸異丙酯
除了使用實施例1-50中獲得之化合物(48mg,0.1mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例1-47中相同之過程以獲得標題化合物(48mg,92%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.18(2H,s),5.00(1H,m),4.49(1H,dd),4.42~4.02(4H,m),3.81(1H,m),3.72(1H,br s),2.77(2H,t),2.32(1H,m),2.18~1.94(3H,m),1.71(2H,m),1.33~1.05(6H,m),0.99(3H,t)
實施例1-52
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯
除了使用實施例1-50中獲得之化合物(48mg,0.1mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例1-48中相同之過程以獲得標題化合物(57mg,95%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,br s),5.84(1H,d),5.64(1H,br s),5.21(2H,s),4.55(1H,br s),4.35(2H,t),4.15(2H,br s),3.87~3.60(2H,m),2.77(2H,t),2.36(1H,m),2.18~1.96(3H,m),1.71(2H,m),1.05(9H,br s),0.99(3H,t)
實施例1-53
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯
除了使用(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(33mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，進行與實施例1-45中相同之過程以獲得標題化合物(25mg,50%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.18(2H,s),4.53(1H,br s),4.34(1H,m), 4.28(1H,br s),4.14(2H,br s),3.82(1H,m),3.72(1H,m), 3.70(3H,s),2.77(2H,t),2.34(1H,m),2.19~1.95(3H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-54
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-2-羧酸
除了使用實施例1-53中獲得之化合物(25mg,0.05mmol)代替實施例1-45中獲得之化合物外，進行與實施例1-46中相同之過程以獲得標題化合物(24mg,70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.81(1H,s),5.20(2H,m),4.50(1H,br s),4.32(2H,br s),4.22(2H,br s),3.66(2H,d),2.77(2H,t),2.46(1H,br s),2.19~1.94(3H,m),1.71(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-55-1
3-甲磺醯氧基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.94g,5.0mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中並冷卻至0℃，隨後加入二異丙基乙基胺(0.97g,7.5mmol)及甲磺醯氯0.63g,5.5mmol)。於室溫攪拌混合物16小時，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之2:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(1.27g,95%)。
製備例1-55-2
3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將製備例1-55-1中獲得之化合物(1.27g,4.79mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，且在其中加入氰化鋰(0.47g,14.37mmol)。於80℃攪拌混合物16小時，冷卻至室溫，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之2:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(0.66g,70%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.67(1H,br s),3.58(2H,br s),3.45(1H,br s),3.09(1H,m),2.25(2H,m),1.47(9H,s)
實施例1-55
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-甲腈
除了使用製備例1-55-2中獲得之化合物(39mg,0.2mmol)代替製備例1-24-1中獲得之化合物外，進行與實施例1-24中相同之過程以獲得標題化合物(14mg,30%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.19(2H,s),4.35(2H,t),4.22(2H,t),3.90(2H,m),3.82(1H,m),3.69(1H,m),3.23(1H,m),2.79(2H,t),2.37(2H,m),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-56-1
(R)-3-甲磺醯氧基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了使用(R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(7.78g,41.55mmol)代替3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯外，進行與製備例1-55-1中相同之過程以獲得標題化合物(10.88g,99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.26(1H,m),3.76~3.40(4H,m).3.05(3H,s),2.28(1H,m),2.14(1H,m),1.47(9H,s)
製備例1-56-2
(S)-3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了使用製備例1-56-1中獲得之化合物(10.88g,41.0mmol)代替製備例1-55-1中獲得之化合物外，進行與製備例1-55-2中相同之過程以獲得標題化合物(10.88g,99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.67(1H,br s),3.58(2H,br s),3.45(1H,br s),3.09(1H,m),2.25(2H,m),1.47(9H,s)
製備例1-56-3
(S)-吡咯啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯-3-甲酯
將製備例1-56-2中獲得之化合物(0.66g,3.35mmol)與濃鹽酸之水溶液(5mL)混合，且於100℃攪拌混合物3小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下蒸餾以移除溶劑，溶解於甲醇(10mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三甲基氯矽烷(1.45g,13.39mmol)，於室溫攪拌該混合物16小時，再次冷卻至0℃，加入二異丙基乙基胺(2.59g,20.09mmol)及二碳酸第三丁基酯(0.8g,3.68mmol)。於室溫攪拌混合物16小時，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之3:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(0.66g,70%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ3.71(3H,s),3.67~3.40(3H,m),3.34(1H,m),3.04(1H,m),2.12(2H,br s),1.45(9H,s)
實施例1-56
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯
將製備例1-56-3中獲得之化合物(229mg,1.0mmol)溶解於4.0M鹽酸二烷溶液(5mL)中。攪拌混合物1小時並於減壓下蒸餾以移除該溶劑。加入製備例1-1-3中獲得之化合物(200mg,0.5mmol)、醋酸鈀(II)(11mg,0.05mmol)、BINAP(24mg,0.06mmol)及碳酸銫(489mg,1.5mmol)，以甲苯(5mL)稀釋並於迴流下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石過濾，於減壓下蒸餾以移除溶劑，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之1:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物(154mg,62%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s).5.16(2H,s),4.33(2H,t),4.19(2H,t),3.87(1H,dd),3.80~3.63(5H,m),3.58(1H,m),3.17(1H,m),2.76(2H,t),2.25(2H,m),1.70(2H,m),0.98(3H,t)
實施例1-57
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸
除了使用實施例1-56中獲得之化合物(154mg,0.31mmol)代替實施例1-45中獲得之化合物外，進行與實施例1-46中相同之過程以獲得標題化合物(143mg,95%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 +CD3 OD)；δ6.74(1H,s),5.12(2H,s),4.30(2H,t),4.16(2H,t),3.84~3.64(3H,m),3.54(1H,m),3.12(1H,m),2.72(2H,t),2.21(2H,m),1.66(2H,m),0.94(3H,t)
實施例1-58
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸異丙酯
除了使用實施例1-57中獲得之化合物(50mg,0.1mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例1-47中相同之過程以獲得標題化合物(40mg,77%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.17(2H,s),5.04(1H,m),4.35(2H,t),4.20(2H,t),3.88(1H,dd),3.76(2H,m),3.59(1H,m),3.13(1H,m),2.77(2H,t),2.25(2H,m),1.72(2H,m),1.26(6H,d),0.99(3H,t)
實施例1-59
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯
除了使用實施例1-57中獲得之化合物(50mg,0.1mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例1-48中相同之過程以獲得標題化合物(51mg,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.79(2H,q),5.18(2H,s),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.86(2H,m),3.74(1H,m),3.61(1H,m),3.22(1H,m),2.77(2H,t),2.27(2H,m),1.72(2H,m),1.20(9H,s),0.99(3H,t)
製備例1-60-1
(S)-3-甲磺醯氧基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了使用(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(13.46g,73mmol)代替3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯外，進行與製備例1-55-1中相同之過程以獲得標題化合物(19.42g,100%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.26(1H,m),3.76~3.40(4H,m),3.05(3H,s),2.28(1H,m),2.14(1H,m),1.47(9H,s)
製備例1-60-2
(R)-3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了使用製備例1-60-1中獲得之化合物(19.42g,73mmol)代替製備例1-55-1中獲得之化合物外，進行與製備例1-55-2中相同之過程以獲得標題化合物(9.64g,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.67(1H,br s),3.58(2H,br s),3.45(1H,br s),3.09(1H,m),2.25(2H,m),1.47(9H,s)
製備例1-60-3
(R)-吡咯啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯-3-甲酯
除了使用製備例1-60-2中獲得之化合物(9.64g,49.12mmol)代替製備例1-56-2中獲得之化合物外，進行與製備例1-56-3中相同之過程以獲得標題化合物(9.98g,89%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ3.71(3H,s),3.67~3.40(3H,m),3.34(1H,m),3.04(1H,m),2.12(2H,br s),1.45(9H,s)
實施例1-60
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯
除了使用製備例1-60-3中獲得之化合物(9.98g,43.53mmol)代替製備例1-56-3中獲得之化合物外，進行與實施例1-56中相同之過程以獲得標題化合物(11.14g,77%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ6.76(1H,s),5.16(2H.s),4.33(2H,t),4.19(2H,t),3.87(1H,dd),3.80~3.63(5H,m),3.58(1H,m),3.17(1H,m),2.76(2H,t),2.25(2H,m),1.70(2H,m),0.98(3H,t)
實施例1-61
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸
除了使用實施例1-60中獲得之化合物(10.94g,22.08mmol)代替實施例1-45中獲得之化合物外，進行與實施例1-46中相同之過程以獲得標題化合物(9.7g,91%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 +CD3 OD)；δ6.74(1H,s),5.12(2H,s),4.30(2H,t),4.16(2H,t),3.84~3.64(3H,m),3.54(1H,m),3.12(1H,m),2.72(2H,t),2.21(2H,m),1.66(2H,m),0.94(3H,t)
實施例1-62
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸異丙酯
除了使用實施例1-61中獲得之化合物(200mg,0.415mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例1-47中相同之過程以獲得標題化合物(216mg,99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3);δ6.77(1H,s),5.17(2H,s),5.04(1H,m),4.35(2H,t),4.20(2H,t),3.88(1H,dd),3.76(2H,m),3.59(1H,m),3.13(1H,m),2.77(2H,t),2.25(2H,m),1.72(2H,m),1.26(6H,d),0.99(3H,t)
實施例1-63
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯
除了使用實施例1-61中獲得之化合物(200mg,0.415mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例1-48中相同之過程以獲得標題化合物(228mg,92%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.78(1H,s),5.79(2H,q),5.18(2H,s),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.86(2H,m),3.74(1H,m),3.61(1H,m),3.22(1H,m),2.77(2H,t),2.27(2H,m),1.72(2H,m),1.20(9H,s),0.99(3H,t)
實施例1-64
二甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
除了使用二甲基胺鹽酸鹽(16mg,0.2mmol)代替哌啶-4-醇鹽酸鹽外，進行與實施例1-26中相同之過程以獲得標題化合物(39mg,95%)。
1 H NMR(400MH2,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.16(2H,s),4.35(2H,t),4.19(2H,t),3.17(6H,s),2.77(2H,t),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-65
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
除了使用1,2,3,4-四氫異喹啉(27mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(46mg,92%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.25~7.14(4H,m),6.77(1H,s),5.19(2H,s),4.91(2H,s),4.36(2H,t),4.21(2H,t),4.05(2H,t),2.92(2H,t),2.78(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-66
6,7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
除了使用6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(39mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(55mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDC1 3)；δ6.76(1H,s),6.73(1H,s),6.65(1H,s),5.19(2H,s),4.84(2H,s),4.37(2H,t),4.21(2H,t),4.04(2H,t),3.90(3H,s),3.86(3H,s),2.84(2H,t),2.78(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-67
1-乙基-6,7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
除了使用1-乙基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(44mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物(41mg,69%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.73(1H,s),6.70(1H,s),6.60(1H,s),5.61(1H,br s),5.14(2H,m),4.61(1H,br s),4.38(1H,m),4.35(2H,t),4.16(2H,m),3.90(3H,s),3.84(3H,s),3.46(1H,m),2.88(1H,t),2.77(2H,t),2.71(1H,m),1.90(2H,m),1.72(2H,q),1.06~0.92(6H,m)
製備例1-68-1
1,2,3,4-四氫喹啉
根據已知方法(J. Heterocyclic Chem.,42,1031(2005))進行合成。
實施例1-68
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-喹啉
除了使用27mg(0.2mmol)之自製備例1-68-1獲得之化合物代替哌-2-酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得14mg(28%)標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.62(1H,d),6.92(1H,t),6.83(1H,s),6.69(1H,t),6.61(1H,d),5.18(2H,s),4.24(2H,t),4.16(4H,m),4.02(1H,br s),3.45(2H,t),2.80(2H,t),1.73(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-69
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基胺
除了使用40mg(0.2mmol)之哌啶-4-基-羧酸第三丁酯代替哌-2-酮並於反應後以1N HCl處理，根據與實施例1-1相同之方法獲得31mg(66%)標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 +CD3 OD)；δ6.79(1H,s),5.16(2H,s),4.71(2H,d),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.07(1H,m),2.94(2H,t),2.79(2H,t),1.98(2H,m),1.72(2H,m),1.41(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-70-1
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
將40mg(0.1mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及35mg(0.2mmol)之3-胺基哌啶二鹽酸鹽溶解於2mL丁醇中，於微波反應器中加熱至150℃並攪拌1小時。使反應溶液冷卻至室溫後，真空蒸餾並溶解於5mL甲醇中。在溶液中加入109mg(0.5mmol)之二碳酸二第三丁基酯，並攪拌16小時。藉由真空蒸餾移除溶劑。藉由使用比例為3:97之甲醇及二氯甲烷混合溶液之管柱層分析法以純化殘質而獲得46mg(81%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.19(2H,m),4.48~4.25(4H,m),4.20~4.10(2H,m),3.63(1H,m),3.45(1H,m),3.30(1H,m),2.77(2H,t),1.91(1H,m),1.82~1.53(5H,m),1.45(9H,s),1.00(3H,t)
實施例1-70
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
除了使用46mg(0.081mmol)之自製備例1-70-1獲得之化合物代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，根據與實施例1-4相同之方法獲得43mg(98%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.26(3H,br s),7.28(1H,s),5.17(2H,m),4.56(1H,d),4.37(2H,t),4.30~4.15(5H,m),3.69(1H,m),3.48(1H,m),3.37~3.10(3H,m),2.79(2H,t),2.01(1H,m),1.76(1H,m),1.73~1.58(3H,m),1.51(3H,t)
實施例1-71
7-[2-(2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
相同除了使用24mg(0.2mmol)之吲哚啉代替哌-2-酮外，根據與實施例1-1之方法獲得44mg(90%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.30(1H,d),7.26~7.05(2H,m),6.92(1H,t),6.84(1H,s),5.23(2H,s),4.39(2H,t),4.30~4.20(4H,m),3.18(2H,t),2.82(2H,t),1.75(2H,m),1.02(3H,t)
實施例1-72
7-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用24mg(0.2mmol)之異吲哚啉代替哌-2-酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得45mg(92%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.38~7.26(4H,m),6.80(1H,s),5.24(2H,s),4.91(4H,s),4.39(2H,t),4.26(2H,t),2.79(2H,t),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-73
7-(2-吲哚-1-基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用23mg(0.2mmol)之吲哚代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法獲得40mg(77%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.72(1H,d),8.17(1H,d),7.61(1H,d),7.34(1H,t),7.22(1H,t),6.94(1H,s),6.65(1H,d),5.31(2H,s),4.41(2H,t),4.33(2H,t),2.88(2H,t),1.79(2H,m),1.05(3H,t)
實施例1-74
7,7’-(6-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二基)雙[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡]
除了使用46mg(0.2mmol)之自製備例1-1-2獲得之化合物代替哌啶-4-醇鹽酸鹽外，根據與實施例1-26相同之方法獲得20mg(36%)標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.87(1H,s),5.25(2H,s),4.40~4.31(414,m),4.28(2H,t),4.23(2H,t),2.81(21-I,t),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
製備例1-75-1
5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據已知文獻(見Journal of Medicinal Chemistry 2005,48(1),141至151)中之方法合成標題化合物。
實施例1-75
7-[2-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用25mg(0.2mmol)之自製備例1-75-1獲得之化合物代替哌-2-酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得31mg(63%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.15(1H,s)6.86(1H,s),5.24(2H,s),5.18(2H,s),4.37(2H,t),4.33~4.24(4H,m),4.16(2H,t),2.81(2H,t),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
製備例1-76-1
4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二鹽酸鹽
根據已知專利(見WO 2005/065779)中之方法合成標題化合物。
實施例1-76
7-[6-丙基-2-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用39mg(0.2mmol)之自製備例1-76-1獲得之化合物代替哌啶-4-醇鹽酸鹽外，根據與實施例1-26相同之方法獲得25mg(51%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.43(1H,s),6.77(1H,s),5.18(2H,s),5.07(2H,s),4.35(2H,t),4.21(2H,t),4.14(2H,t),2.86(2H,t),2.78(2H,t),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
製備例1-77-1
5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]吡
根據已知專利(見WO 03/004498)中之方法合成標題化合物。
實施例1-77
7-[2-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用24mg(0.2mmol)之自製備例1-77-1獲得之化合物代替哌-2-酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得15mg(31%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.05(1H,s),6.88(1H,s),6.84(1H,s),5.24(2H,s),5.03(2H,s),4.37(2H,t),4.32~4.23(4H,m),4.08(2H,t),2.82(2H,t),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-78-1
2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]吡
根據已知專利(見WO 03/004498)中之方法合成標題化合物。
實施例1-78
7-[6-丙基-2-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用38mg(0.2mmol)之自製備例1-78-1獲得之化合物代替哌-2-酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得44mg(79%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.23(1H,s),6.85(1H,s),5.24(2H,s),5.05(2H,s),4.36(2H,t),4.31(2H,t),4.26(2H,t),4.12(2H,t),2.80(2H,t),1.74(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-79-1
4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶
根據已知專利(見WO 2004/064778)中之方法合成標題化合物。
實施例1-79
7-[2-(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用25mg(0.18mmol)之自製備例1-79-1獲得之化合物代替哌-2-酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得3.7mg(9%)之標題化合物。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.12(1H.d),6.88(1H,d),6.76(1H,s),5.18(2H,s),4.84(2H,s),4.34(2H,t),4.20(2H,t),4.16(2H,t),2.93(2H,m),2.77(2H,t),1.73(2H,m),0.99(3H,t)
製備例1-80-1
2-甲基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
根據已知專利中(見WO 2006/104356)之方法合成標題化合物。
實施例1-80
2-甲基-7-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
除了使用51mg(0.2mmol)之自製備例1-80-1獲得之化合物代替哌啶-4-醇鹽酸鹽外，根據與實施例1-26相同之方法獲得41mg(71%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.22(2H,s),5.04(2H,s),4.37(2H,t),4.25(2H,t),4.14(2H,t),3.06(2H,t),2.79(2H,t),2.78(3H,s),1.74(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-81-1
2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯
將1.0g(4.32mmol)之2-胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯、1.13g(5.18mmol)之二碳酸二第三丁基酯及1.5mL(8.63mmol)之二異丙基乙基胺溶解於30mL二氯甲烷中並攪拌3小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為1:1之乙酸乙酯及己烷之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(1.1g,86%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.97(2H,d),6.73(2H,d),4.97(1H,m),4.53(1H,m),3.71(3H,s),3.00(2H,m),1.42(9H,s)
製備例1-81-2
3-(4-乙醯氧基-苯基)-2-第三丁氧基羰基胺基-丙酸甲酯
將330mg(1.12mmol)之自製備例1-81-1獲得之化合物及0.21mL(2.23mmol)之乙酸酐溶解於2mL吡啶中並攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為1:1之乙酸乙酯及己烷之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物360mg(96%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.13(2H,d),7.01(2H,d),4.97(1H,m),4.57(1H,m),3.71(3H,s),3.09(2H,m),2.29(3H,s),1.42(9H,s)
製備例1-81-3
3-(4-乙醯氧基-苯基)-2-胺基-丙酸甲酯鹽酸鹽
將360mg(1.07mmol)之自製備例1-81-2獲得之化合物溶解於2mL之二氯甲烷中。在溶液中加入3mL之4.0M HCl/二烷溶液，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入10mL之乙醚。過濾所得固體並乾燥，以獲得標題化合物260mg(89%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.56(3H,br,s),7.26(2H,d),7.08(2H,d),4.30(1H,t),3.67(3H,s),3.13(2H,m),2.26(3H,s)
製備例1-81-4
(3-(4-乙醯氧基-苯基)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸甲酯
使用50mg(0.124mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及67.95mg(0.248mmol)之自製備例1-81-3獲得之化合物，根據與實施例1-45類似之方法獲得40mg(53%)之標題化合物。
質量：M+H 604
實施例1-81
3-(4-羥基-苯基)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸
將40mg(0.066mmol)之自製備例1-81-4獲得之化合物溶解於比例為5:3:1之四氫呋喃、水及甲醇之混合溶液中。在溶液中加入11.12mg(0.265mmol)之氫氧化鋰，並於室溫攪拌6小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化，獲得10mg(28%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ7.08(2H,d),7.05(1H,s),6.67(2H,d),5.17(2H,s),4.67(1H,s),4.40(2H,m),4.23(2H,m),3.16(1H,m),2.98(1H,m),2.81(2H,t),1.73(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-82
2,2,2-三氟-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-乙酮
使用30mg(0.074mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及32.56mg(0.149mmol)之2,2,2-三氟-1-哌-1-基-乙酮鹽酸鹽，根據與實施例1-1類似之方法獲得10mg(24%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.20(2H,s),4.35(2H,m),4.23(2H,m),3.88(4H,s),2.79(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-83-1
1-二苯甲基-四氫吖唉-3-醇
根據已知文獻(見J. Org. Chem.,1991,56(24),6729至6730)中之方法合成標題化合物。
製備例1-83-2
3-羥基-四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯
將1.8g(7.52mmol)之自製備例1-83-1獲得之化合物溶解於35mL之甲醇中。在溶液中加入1.81g(8.27mmol)之二碳酸二第三丁基酯、0.8g(7.9mmol)之三乙胺及吸附於活性碳上之鈀(Pd/C)(10%,0.18g)，且於氫條件下攪拌16小時。反應混合物通過矽鈣石過濾後，真空蒸餾以移除溶，,且藉由使用比例為1:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純化，獲得1.06g(80%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.58(1H,m),4.15(2H,dd),3.80(2H,dd),2.08(1H,d),1.44(9H,s)
製備例1-83-3
3-疊氮基-四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯
將1.06g(6.12mmol)之自製備例1-83-2獲得之化合物及2.0g(7.65mmol)之三苯基膦溶解於40mL四氫呋喃中。在溶液中加入1.61g(7.96mmol)之偶氮二羧酸二異丙酯及2.1g(7.96mmol)之二苯基膦醯疊氮，並攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑後，藉由使用比例為9:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純化，獲得1.21g(99%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.25~4.14(3H,m),3.89(2H,m),1.44(9H,s)
製備例1-83-4
3-胺基-四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯
將1.29g(6.51mmol)之自製備例1-83-3獲得之化合物溶解於20mL甲醇中。在溶液中加入吸附於活性碳上之鈀(Pd/C)(10%,0.13g)，且於氫條件下攪拌3小時。反應混合物通過矽鈣石過濾後，真空蒸餾以移除溶劑，且藉由使用比例為10:90之甲醇及二氯甲烷之混合溶液之管柱層析法予以純化，獲得0.82g(73%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.14(2H,dd),3.76(1H,m),3.58(2H,dd),1.44(9H,s)
製備例1-83-5
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯
除了使用34mg(0.2mmol)之自製備例1-83-4獲得之化合物代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法獲得16mg(30%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.34(1H,m),5.30(2H,s),4.42~4.28(6H,m),4.05(2H,dd),2.84(2H,t),1.75(2H,m),1.45(9H,s),1.01(3H,t)
實施例1-83
四氫吖唉-3-基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
除了使用16mg(0.075mmol)之自製備例1-83-5獲得之化合物代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，根據與實施例1-4相同之方法獲得14mg(93%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ9.27(1H,br s),9.08(1H,br s),7.45(1H,s),5.39(1H,m),5.22(2H,s),4.46~4.26(6H,m),4.05(1H,m),2.85(2H,t),1.68(2H,m),0.95(3H,t)
製備例1-84-1
3-乙醯氧基-四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯
將0.27g(1.559mmol)之自製備例1-83-2獲得之化合物、0.61g(4.677mmol)之二異丙基乙基胺及催化量之4-二甲基胺基吡啶溶解於7mL二氯甲烷中，且冷卻至0℃。在溶液中加入0.32g(2mmol)之乙酸酐，且於室溫攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑後，藉由使用比例為3:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純化，獲得0.33g(98%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.12(1H,m),4.23(2H,dd),4.12(2H,dd),2.09(3H,s),1.44(9H,s)
實施例1-84
乙酸1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-四氫吖唉-3-基酯
除了使用43mg(0.2mmol)之自製備例1-84-1獲得之化合物代替自製備例1-56-3獲得之化合物外，根據與實施例1-56相同之方法獲得24mg(50%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,s),5.29(1H,m),5.20(2H,m),4.46(2H,dd),4.35(2H,t),4.21(2H,t),4.07(2H,dd),2.78(2H,t),2.11(3H,s),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-85
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-四氫吖唉-3-醇
將21mg(0.044mmol)之自實施例1-84獲得之化合物溶解於3mL之四氫呋喃及0.5mL之甲烷中。在溶液中加入0.13mL(0.13mmol)之1.0M氫氧化鈉，並攪拌1小時。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑後，藉由使用比例為1:3之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純化，獲得15mg(79%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.13(2H,s),4.77(1H,m),4.41~4.30(4H,m),4.20(2H,t),3.98(2H,dd),2.77(2H,t),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-86
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸醯胺
將48mg(0.10mmol)之自實施例1-57獲得之化合物、6mg之(0.12mmol)氯化銨、23mg(0.12mmol)之EDC及20mg(0.15mmol)之HOBT溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，並冷卻至0℃。在溶液中滴加65mg(0.50mmol)之二異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(mgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用吡例為90:10之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質而獲得36mg(75%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.71(1H,br s),5.65(1H,br s),5.17(2H,s),4.33(2H,t),4.20(2H,t),3.93~3.72(3H,m),3.59(1H,m),3.01(1H,m),2.77(2H,t),2.27(2H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-87
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-羧酸甲基醯胺
除了使用8mg(0.12mmol)之甲基胺鹽酸鹽代替氯化銨外，根據與實施例1-86相同之方法獲得36mg(73%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.85(1H,br s),5.15(2H,m),4.33(2H,t),4.19(2H,t),3.90~3.67(3H,m),3.55(1H,m),2.96(1H,m),2.85(3H,d),2.76(2H,t),2.24(2H,m),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-88
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸二甲基醯胺
除了使用10mg(0.12mmol)之甲基胺鹽酸鹽代替氯化銨外，根據與實施例1-86相同之方法獲得39mg(76%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.17(2H,s),4.33(2H,t),4.19(2H,t),3.90(1H,m),3.82(1H,m),3.72(1H,m),3.57(1H,m),3.36(1H,m),3.13(3H,s),2.99(3H,s),2.77(2H,t),2.32(1H,m),2.17(1H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-89
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸羥基醯胺
將48mg(0.10mmol)之自實施例1-57獲得之化合物、10mg(0.15mmol)之羥基胺鹽酸鹽及57mg(0.15mmol)之HATU溶解於5.0mL之N,N-二甲基甲醯胺中。在溶液中滴加65mg(0.50mmol)之二異丙基乙基胺，並攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(mgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質而獲得23mg(46%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)；δ7.05(1H,s),5.17(2H,s),4.41(2H,s),4.27(2H,s),3.82(2H,m),3.67(1H,m),3.56(1H,m),3.02(1H,m),2.82(2H,m),2.22(2H,m),1.73(2H,m),1.03(3H,t)
實施例1-90
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺
除了使用7mg(0.12mmol)之乙醇胺代替氯化銨外，根據與實施例1-86相同之方法獲得28mg(54%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.75(1H,s),6.60(1H,t),5.12(2H,s),4.31(2H,t),4.18(2H,t),3.88~3.64(5H,m),3.57~3.36(3H,m),3.03(1H,m),2.75(2H,t),2.23(2H,m),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-91
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸(2-胺基-乙基)-醯胺
將42mg(0.087mmol)之自實施例1-57獲得之化合物、14mg(0.087mmol)之(2-胺基-乙基)-胺甲酸第三丁酯、20mg(0.104mmol)之EDC及18mg(0.131mmol)之HOBT溶解於5mL之N,N-二甲基甲醯胺中，並冷卻至0℃。在溶液中滴加56mg(0.435mmol)之二異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(mgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯甲烷及甲醇混合溶液之管柱層析法來純化殘質。在42mg之經純化之化合物的1mL之二氯甲烷溶液中加入3mL之4M HCl/二烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。真空乾燥反應混合物而獲得40mg(2步驟77%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.43(1H,s),8.04(3H,s),7.33(1H,s),5.24(2H,s),4.40~4.25(4H,m),3.88~3.43(4H,m),3.36(2H,m),3.12(1H,m),2.89(2H,m),2.80(2H,t),2.20(1H,m),2.12(1H,m),1.67(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-92
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸醯胺
將99mg(0.20mmol)之自實施例1-46獲得之化合物、13mg(0.24mmol)之氯化銨、46mg(0.24mmol)之EDC及41mg(0.30mmol)之HOBT溶解於5mL之N,N-二甲基甲醯胺中，並冷卻至0℃。在溶液中滴加65mg(0.50mmol)之二異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質而獲得75mg(76%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),6.41(1H,br s),5.75(1H,br s),5.15(2H,m),4.40~4.10(6H,m),3.59(1H,m),3.40(1H,m),2.77(2H,t),2.40(1H,m),2.06~1.87(2H,m),1.78~1.65(2H,m),1.53(1H,m),0.99(3H,t)
實施例1-93
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸甲基醯胺
除了使用16mg(0.24mmol)之甲基胺鹽酸鹽代替氯化銨外，根據與實施例1-92相同之方法獲得81mg(79%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),6.38(1H,d),5.14(2H,m),4.43~4.12(6H,m),3.45(1H,m),3.27(1H,m),2.81(3H,d),2.77(2H,t),2.31(1H,m),2.03~1.85(2H,m),1.78~1.64(2H,m),1.50(1H,m),0.99(3H,t)
實施例1-94
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸二甲基醯胺
除了使用20mg(0.24mmol)之二甲基胺鹽酸鹽代替氯化銨外，根據與實施例1-92相同之方法獲得87mg(83%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.15(2H,m),4.79(1H,d),4.73(1H,d),4.35(2H,t),4.18(2H,m),3.12(3H,s),3.04(1H,m),2.98(3H,s),2.89(1H,m),2.77(2H,t),2.71(1H,m),2.00~1.66(5H,m),1.50(1H,m),1.00(3H,t)
實施例1-95
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸羥基醯胺
將60mg(0.12mmol)之自實施例1-46獲得之化合物、10mg(0.14mmol)之羥基胺鹽酸鹽及68mg(0.18mmol)之HATU溶解於5.0mL之N,N-二甲基甲醯胺中。在溶液中滴加78mg(0.60mmol)之二異丙基乙基胺，並攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯甲烷及甲醇混合溶液之管柱層析法來純化殘質而獲得23mg(52%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ10.5(1H,br s),6.75(1H,s),5.11(2H,m),4.27(2H,s),4.13(2H,s),3.96(1H,m),3.71(1H,m),3.51(1H,m),3.17(1H,m),2.75(2H,t),2.44(1H,m),2.07(1H,m),1.87(1H,m),1.68(2H,m),1.59(1H,m),1.48(1H,m),0.99(3H,t)
實施例1-96
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吖丙啶-2-羧酸甲酯
除了使用30mg(0.30mmol)之吖丙啶-2-羧酸甲酯代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法獲得38mg(41%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.27(2H,s),4.42~4.27(4H,m),3.78(3H,s),3.22(1H,dd),2.84(2H,t),2.78(1H,d),2.67(1H,d),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-97
二甲基-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺
除了使用23mg(0.20mmol)之3-(二甲基胺基)吡咯啶代替哌-2-酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得48mg(100%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.17(2H,s),4.35(2H,t),4.19(2H,t),3.92(1H,m),3.81(1H,m),3.50(1H,m),3.32(1H,m),2.79(1H,m),2.77(2H,t),2.33(6H,s),2.20(1H,m),1.90(1H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-98
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基-胺
將40mg(0.10mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物、37mg(0.20mmol)之3-胺基-1-N-Boc-吡咯啶、2.2mg(0.01mmol)之醋酸鈀(II)、7.5mg(0.012mmol)之BINAP及49mg(0.15mmol)之碳酸銫溶解於5mL甲苯中，並於迴流下攪拌3小時。使反應溶液冷卻至室溫後，通過矽鈣石過濾，真空蒸餾以移除溶劑，且藉由使用比例為1:2之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純化。在29mg之經純化之化合物的1mL之二氯甲烷溶液中加入3mL之4M HCl/二烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。真空乾燥反應混合物而獲得26mg(2步驟49%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ9.34(2H,br s),7.68(1H,br s),7.31(1H,s),5.21(2H,s),4.56(1H,m),4.42~4.24(4H,m),3.54~3.()7(4H,m),2.80(2H,t),2.20(1H,m),1.99(1H,m),1.67(2H,m),0.95(3H,t)
製備例1-99-1
2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙醇
根據已知文獻(見J. Org. Chem.,51,3388(1986))中之方法合成標題化合物。
製備例1-99-2
(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙醛
將176mg(1.0mmol)之自製備例1-99-1獲得之化合物溶解於10mL二氯甲烷中。在溶液中加入176mg(1.5mmol)之N-甲基嗎啉-N-氧化物及18mg(0.05mmol)之TPAP，並攪拌30分鐘。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑後，藉由使用比例為9:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱色層析法予以純化，獲得35mg(20%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ9.70(1H,s),4.21(2H,s),0.93(9H,s),0.11(6H,s)
製備例1-99-3
[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺
將105mg(0.20mmol)之自製備例1-99-2獲得之化合物及35mg(0.20mmol)之自實施例1-14獲得之化合物溶解於5mL之二氯乙烷中。在溶液中滴加64mg(0.30mmol)之三乙醯氧基硼氫化鈉，並攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾後，以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(mgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質，獲得32mg(26%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.69(1H,s),5.11(2H,s),4.28(2H,t),4.12(2H,t),3.77(1H,m),3.68(3H,m),3.52(1H,m),3.40(1H,m),3.31(1H,m),2.78~2.64(4H,m),2.13(1H,m),1.78(1H,m),1.65(2H,m),0.93(3H,t),0.82(9H,s),0.01(6H,s)
實施例1-99
2-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基胺基}-乙醇
將32mg(0.052mmol)之自製備例1-99-3獲得之化合物溶解於3mL之四氫呋喃中。在溶液中加入0.16mL(0.16mmol)之1M四丁基氟化銨，並攪拌2小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋後，以水洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為85:15之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質，獲得7mg(27%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.17(2H,s),4.33(2H,t),4.19(2H,t),3.88~3.43(7H,m),2.90(2H,t),2.13(1H,m),2.77(2H,t),2.22(1H,m),1.94(1H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-100
2-羥基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
將53mg(0.10mmol)之自實施例1-14獲得之化合物、9mg(0.12mmol)之乙醇酸、23mg(0.12mmol)之EDC及20mg(0.15mmol)之HOBT溶解於5mL之N,N-二甲基甲醯胺中，並冷卻至0℃。在溶液中滴加65mg(0.50mmol)之二異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質而獲得39mg(76%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.86(1H,d),6.77(1H,s),5.15(2H,m),4.63(1H,m),4.31(2H,t),4.18(2H,t),4.12(2H,s),3.85(1H,m),3.74~3.60(2H,m),3.50(1H,m),2.77(2H,t),2.30(1H,m),2.00(1H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-101
2-胺基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
將53mg(0.10mmol)之自實施例1-14獲得之化合物、21mg(0.12mmol)之Boc-甘胺酸、23mg(0.12mmol)之EDC及20mg(0.15mmol)之HOBT溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，並冷卻至0℃。在溶液中滴加65mg(0.50mmol)之二異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾，且藉由使用比例為95:5之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化。在42mg之經純化之化合物的1mL二氯甲烷溶液中加入3mL之4M HCl/二烷溶液並，於室溫攪拌30分鐘。真空乾燥反應混合物而獲得50mg(步驟2；86%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.90(1H,d),8.14(3H,br s),6.77(1H,s),7.35(1H,s),5.24(1H,s),4.47~4.27(5H,m),3.80~3.43(4H,m),2.81(2H,t),2.12(1H,m),1.97(1H,m),1.67(2H,m),0.95(3H,t)
實施例1-102
2-甲氧基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
除了使用11mg(0.12mmol)之甲氧基乙酸代替乙醇酸外，根據與實施例1-100相同之方法獲得38mg(73%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),6.65(1H,d),5.19(2H,s),4.64(1H,m),4.34(2H,t),4.21(2H,t),3.96~3.83(3H,m),3.70(2H,t),3.50(1H,m),3.40(3H,s),2.78(2H,t),2.30(1H,m),1.99(1H,m),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-103
2-氰基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
除了使用10mg(0.12mmol)之氰乙酸代替乙醇酸外，根據與實施例1-100相同之方法獲得25mg(48%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.13(1H,d),6.72(1H,s),5.03(2H,s),4.59(1H,m),4.18(2H,br s),4.07(2H,br s),3.78(1H,dd),3.66(2H,dd),3.58(1H,dd).3.41(2H,s),2.78(2H,t),2.27(1H,m),2.08(1H,m),1.73(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-104
3,3,3-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
除了使用15mg(0.12mmol)之3,3,3-三氟丙酸代替乙醇酸外，根據與實施例1-100相同之方法獲得45mg(80%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.83(1H,d),6.72(1H,s),5.03(2H,s),4.62(1H,m),4.26~4.01(4H,m),3.77(1H,dd),3.65(2H,m),3.54(1H,dd),3.10(2H,q),2.78(2H,t),2.26(1H,m),2.07(1H,m),1.73(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-105
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
將53mg(0.10mmol)之自實施例1-14獲得之化合物溶解於5mL二氯甲烷中，並冷卻至0℃。在溶液中加入20mg(0.20mmol)之三乙胺及15mg(0.15mmol)之乙酸酐。加入催化量之4-二甲基胺基吡啶後，將溫度提升至室溫並攪拌16小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物後，以水及鹽水洗滌。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化，獲得36mg(73%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.77(1H,s),5.96(1H,d),5.14(2H,s),4.58(1H,m),4.30(2H,t),4.17(2H,m),3.81(1H,dd),3.65(2H,t),3.48(1H,dd),2.77(2H,t),2.26(1H,m),2.00(3H,s),1.97(1H,m),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-106
2,2,2-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
除了使用32mg(0.15mmol)之三氟乙酸酐代替乙酸酐外，根據與實施例1-105相同之方法獲得46mg(84%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.24(1H,d),6.74(1H,s),5.06(2H,s),4.64(1H,m),4.30~4.00(4H,m),3.83(1H,dd),3.70(2H,dd),3.64(1H,dd),2.79(2H,t),2.33(1H,m),2.14(1H,m),1.73(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-107
2-羥基-2-甲基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
將60mg(0.115mmol)之自實施例1-14獲得之化合物、18mg(0.173mmol)之2-羥基異丁酸及66mg(0.173mmol)之HATU溶解於5.0mL之N,N-二甲基甲醯胺中。在溶液中加入74mg(0.575mmol)之二異丙基乙基胺，並攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為92:8之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質而獲得47mg(76%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.05(1H,d),6.80(1H,s),5.19(2H,s),4.59(1H,m),4.35(2H,t),4.23(2H,m),3.90(1H,dd),3.71(2H,m),3.48(1H,dd),2.80(2H,t),2.32(1H,m),2.00(1H,m),1.75(2H,m),1.50(6H,m),1.03(3H,t)
實施例1-108
環丙烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
除了使用15mg(0.173mmol)之環丙烷羧酸代替2-羥基異丁酸外，根據與實施例1-107相同之方法獲得22mg(37%)之標題化合物。
1 H NMR(40MHz,CDCk3 )；δ6.77(1H,s),6.16(1H,d),5.14(2H,s),4.61(1H,m),4.31(2H,t),4.16(2H,m),3.81(1H,dd),3.66(2H,m),3.50(1H,dd),2.77(2H,t),2.26(1H,m),1.99(1H,m),1.72(2H,m),1.37(1H,m),1.08~0.92(5H,m),0.74(3H,t)
實施例1-109
3-羥基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
除了使用11mg(0.12mmol)之3-羥基丙酸代替乙醇酸外，根據與實施例1-100相同之方法獲得12mg(23%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.75(1H,s),6.54(1H,d),5.11(2H,s),4.58(1H,m),4.28(2H,t),4.15(2H,m),3.89(2H,t),3.82(1H,dd),3.65(2H,m),3.48(1H,m),3.30(1H,br s),2.77(2H,t),2.45(2H,t),2.26(1H,m),1.98(1H,m),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-110
3-胺基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
除了使用23mg(0.12mmol)之3-第三丁氧基羰基胺基丙酸代替Boc-甘胺酸外，根據與實施例1-101相同之方法獲得50mg(步驟2；23%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6)；δ8.53(1H,s),7.94(4H,br s),7.34(1H,d),5.24(2H,s),4.43~4.27(5H,m),3.83~3.42(4H,m),2.98(3H,m),2.81(2H,t),2.61(1H,t),2.17(1H,m),1.95(1H,m),1.67(2H,m),0.95(3H,t)
實施例1-111
吡啶-2-羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
除了使用15mg(0.12mmol)之吡啶甲酸代替乙醇酸外，根據與實施例1-100相同之方法獲得49mg(88%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.51(1H,d),8.19(2H,m),7.85(1H,t),7.43(1H,dd),6.79(1H,s),5.20(2H,s),4.79(1H,m),4.35(2H,t),4.22(2H,t),3.97(1H,dd),3.75(2H,m),3.65(1H,dd),2.78(2H,t),2.39(1H,m),2.13(1H,m),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-112
呋喃-2-羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
除了使用17mg(0.15mmol)之2-呋喃甲酸代替2-羥基異丁酸外，根據與實施例1-107相同之方法獲得46mg(84%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.41(1H,s),7.12(1H,d),6.79(1H.s),6.55(1H,d),6.49(1H,d),5.18(2H,s),4.76(1H,m),4.34(2H,t),4.21(2H,m),3.93(1H,dd),3.73(2H,m),3.61(1H,dd),2.78(2H,t),2.36(1H,m),2.09(1H,m),1.72(2H.m),1.00(3H,t)
實施例1-113
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲磺醯胺
將53mg(0.10mmol)之自實施例1-14獲得之化合物溶解於3mL之吡啶中，並冷卻至0℃。在溶液中加入14mg(0.12mmol)之甲磺醯氯，並將溫度提升至室溫並攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化以，獲得31mg(53%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.19(1H,br s),5.15(2H,s),4.29(2H,t),4.17(2H,t),4.13(1H,m),3.88(1H,dd),3.72(1H,m),3.67~53(2H,m),3.03(3H,s),2.77(2H,t),2.32(1H,m),2.05(1H,m),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-114-1
6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
以10mL之二氯甲烷稀釋3.0g(43.40mmol)之2,5-二氫-1H-吡咯及14.21g(65.10mmol)之二碳酸二第三丁酯，且於室溫攪拌2小時。反應溶液經真空蒸餾後，藉由使用吡例為5:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純化。將7g之經純化之化合物溶解於20mL之二氯甲烷中，並冷卻至0℃。在溶液中加入14.98g(86.80mmol)之3-氯-過氧苯甲酸(3-chloro-benzenecarboperoxid acid)，並於室溫攪拌12小時。反應混合物經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾，且藉由使用吡例為5:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得2.93g(步驟2；37%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.80(1H,d),3.73(1H,d),3.66(2H,d),3.29(2H,q),1.44(9H,s)
製備例1-114-2
3-第三丁氧基羰基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在2.93g(15.80mmol)之自製備例1-114-1獲得之化合物中加入25mL之氨水，於60℃攪拌15小時。反應溶液經真空蒸餾後，以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4)乾燥後，進行真空蒸餾。在殘質中加入30mL之二氯甲烷及14.21g(65.10mmol)之二碳酸二第三丁基酯，並攪拌4小時。反應溶液經真空蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得2.95g(步驟2；62%)標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.67(1H,br),4.21(1H,br),3.91(1H,br),3.76(2H,br),3.27(1H,br),3.17(1H,br),1.44(18H,s)
製備例1-114-3
4-胺基-吡咯啶-3-醇
根據與實施例1-4相同之方法純化2.95g(9.76mmol)之自製備例1-114-2獲得之化合物而獲得1.64g(96%)之標題化合物。
1 HN MR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.75(4H,br),6.05(1H,br),4.38(1H,br),3.58(1H,br),3.54(3H,d),3.24(1H,d),3.08(2H,d)
製備例1-114-4
{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以40mL之丁醇稀釋3.20g(7.94mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物、2.78g(15.89mmol)之自1-114-3獲得之化合物製備例及5.14g(39.68mmol)之二異丙基乙基胺，於微波反應器中加熱至150℃並攪拌1小時。真空蒸餾反應溶液。在反應混合物中加入30mL之二氯甲烷及2.60g(11.90mmol)之二碳酸二第三丁酯，且於50℃真空蒸餾以完成該反應。藉由使用比例為4:1之二氯甲烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法純化反應混合物而獲得3.43g(步驟276%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.19(2H,s),4.81(1H,br),4.32(2H,d),4.19(2H,d),4.04(2H,m),3.93(1H,m),3.66(1H,br),3.53(1H,m),3.45(1H,m),2.76(2H,t),1.76(2H,m),1.53(9H,s),0.92(3H,t)
實施例1-114
4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
根據與實施例1-4相同之方法純化20mg(0.035mmol)之自製備例1-114-4獲得之化合物而獲得17mg(89%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ7.27(1H,s),5.17(2H,s),4.52(2H,br),4.35(2H,d),4.25(2H,br),3.44(1H,m),3.34(1H,m),3.30(1H,m),3.11(1H,m),2.77(2H,t),2.17(1H,m),1.97(1H,m),1.63(2H,m),0.93(3H,t)
製備例1-115
{4-側氧基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以3mL之二甲基亞碸稀釋142mg(0.035mmol)之自製備例1-114-4獲得之化合物及76mg(0.75mmol)之三乙胺，並冷卻至0℃。在溶液中加入72mg(0.45mmol)之三氧化硫吡啶，並於室溫攪拌4小時。反應溶液經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，真空蒸餾，且藉由使用比例為95:5之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得50mg(35%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.23(2H,s),5.12(1H,br),4.82(1H,t),4.26(4H,m),4.25(2H,d),3.89(1H,d),3.37(1H,t),2.78(2H,t),1.69(2H,m),1.47(9H,s),0.99(3H,t)
實施例1-115
4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮
根據與實施例1-4相同之方法純化10mg(0.018mmol)之自製備例1-115獲得之化合物而獲得8mg(89%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.75(1.2H,br),8.27(0.8H,br),7.27(1H,d),5.17(2H,d),4.53(0.6H,t),4.37(3H,br),4.27(2.4H,br),3.66(2H,m),3.57(1.3H,m),3.47(0.7H,m),2.79(2H,m),1.67(2H,m),0.94(3H,m)
實施例1-116
4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮肟
以3mL之比例為2:1之乙醇及水之混合溶液稀釋28mg(0.05mmol)之自製備例1-115獲得之化合物、4.1mg(0.06mmol)之羥基胺鹽酸鹽及3.2mg(0.03mmol)之碳酸鈉，並攪拌15小時。反應溶液經真空蒸餾後，以二氯甲烷稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(mgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為95:5之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質。在12mg之經純化之化合物的1mL之二氯甲烷溶液中加入3mL之4M HCl/二烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。真空乾燥反應混合物而獲得9mg(步驟2；32%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.64(1.5H,br),7.80(0.5H,s),7.55(0.4H,br),7.29(0.6H,br),5.33(0.6H,s),5.18(1.4H,s),4.39(1H,br),4.31(3H,m),4.27(3H,m),3.46(1.4H,m),3.37(0.6H,m),2.90(0.6H,t),2.78(1.4H,t),1.64(2H,m),0.93(3H,m)
實施例1-117
4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-酮-0-甲基-肟
以3mL之比例為2:1之乙醇及水之混合溶液稀釋28mg(0.05mmol)之自1-115獲得之化合物製備例、5mg(0.06mmol)之甲氧基胺鹽酸鹽及3.2mg(0.03mmol)之碳酸鈉，且攪拌15小時。反應溶液經真空蒸餾後，以二氯甲烷稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為95:5之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層分法來純化殘質。在15mg之經純化之化合物的ImL之二氯甲烷溶液中加入3mL之4M HCl/二烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。真空乾燥反應混合物而獲得14mg(步驟249%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.75(1.5H,br),7.55(0.5H,s),7.35(0.4H,br),7.29(0.6H,br),5.33(0.5H,s),5.18(1.5H,s),4.58(1H,br),4.38(3H,m),4.26(3H,m),3.57(3H,s),3.47(1H,m),2.90(0.6H,t),2.80(1.4H,t),1.66(2H,m),0.93(3H,m)
製備例1-118
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-嗎啉-2-酮
將380mg(0.806mmol)之自實施例1-34獲得之化合物、28mg(0.081mmol)之TPAP及378mg(3.220mmol)之4-甲基嗎啉-N-氧化物溶解於二氯甲烷中，並於室溫攪拌5小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為2:1之乙酸乙酯及己烷之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得130mg(35%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.84(1H,s),5.23(2H,s),4.58(2H,s),4.53(2H,t),4.36(2H,m),4.25(2H,m),4.01(2H,t),2.80(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-118
{(2-羥基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙酸
將50mg(0.107mmol)之自製備例1-118獲得之化合物溶解於吡例為5:3:1之四氫呋喃、水及甲醇之混合溶液中。在溶液中加入8.98mg(0.214mmol)之氫氧化鋰，並於室溫攪拌3小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用吡例為1:5之甲醇及二氯甲烷之混合溶液之管柱層析法予以純化，獲得10mg(19%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.14(2H,br),4.17(2H,br),3.92(4H,br),3.92(4H,m),2.76(2H,m),1.71(2H,m),1.01(3H,t)
實施例1-119
2-(2-胺基-噻唑-4-基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
將50mg(0.110mmol)之自實施例1-14獲得之化合物及19mg(0.122mmol)之(2-胺基噻唑-4-基)乙酸溶解於5mL之N,N-二甲基甲醯胺中。在溶液中加入63mg(0.166mmol)之HBTU，並冷卻至0℃。在反應混合物中滴加58μL(0.331mmol)之二異丙基乙基胺，並於室溫攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾，且藉由使用比例為1:9之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得28mg(43%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.18(2H,m),4.95(2H,s),4.56(1H,m),4.32(2H,m),4.20(2H,m),3.45~3.49(3H,m),2.77(2H,t),2.26(1H,m),1.94(1H,m),1.73(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-120
2-(1H-咪唑-4-基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
使用50mg(0.110mmol)之自實施例1-14獲得之化合物及20mg(0.122mmol)之(1H-咪唑-4-基)乙酸，根據與實施例1-119類似之方法獲得10mg(16%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,MeOD);δ7.92(1H,s),7.07(1H,s),7.00(1H,s),5.16(1H,s),4.46(1H,m),4.38(2H,m),4.26(2H,m),3.80(1H,m),3.64(2H,m)3.50(3H,m),2.81(2H,t),2.24(1H,m),2.00(1H,m),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-121
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2-吡啶-2-基-乙醯胺
使用50mg(0.110mmol)之自實施例1-14獲得之化合物及23mg(0.122mmol)之吡啶-2-基-乙酸鹽酸鹽，根據與實施例1-119類似之方法獲得30mg(47%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ8.46(1H,d),7.76(1H,m),7.62~7.67(1H,m),7.23(1H,m),7.16(1H,m),6.77(1H,s),5.18(2H,s),4.57(1H,m),4.32(2H,m),4.18(2H,m),3.88(1H,m).3.71(2H,s),3.66(2H,m),3.44(1H,m),2.77(2H,m),2.26(1H,m),1.92(1H,m),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
實施例1-122
(2-乙氧基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
使用50mg(0.124mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及33mg(0.372mmol)之2-乙氧基乙基胺，根據與實施例1-1類似之方法獲得52mg(92%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.25(1H,br s),5.18(2H,s),4.33(2H,m),4.19(2H,m),3.60(4H,s),3.52(2H,q),2.77(2H,t),1.71(2H,m),1.22(3H,t),1.00(3H,t)
實施例1-123
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙氧基}-乙醇
使用50mg(0.124mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及39mg(0.372mmol)之2-(2-胺基乙氧基)-乙醇，根據與實施例1-1類似之方法獲得50mg(85%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.29(1H,m),5.18(2H,s),4.33(2H,m),4.18(2H,m),3.76(2H,m),3.60~3.70(6H,m),2.77(2H,t),2.35(1H,br s),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-124
7-[2-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用50mg(0.124mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及50mg(0.372mmol)之硫代嗎啉-1,1-二氧化物，根據與實施例1-1類似之方法獲得22mg(35%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.83(1H,s),5.18(2H,s),4.35(6H,m),4.22(2H,t),3.04(4H,m),2.81(2H,t),1.73(2H,m),1.01(3H,t)
製備例1-125
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
使用200mg(0.496mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及199mg(0.993mmol)之(S)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯，根據與實施例1-1類似之方法獲得194mg(69%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.79(1H,s),5.19(2H,m),4.62(1H,br),4.36(4H,m),4.20~4.10(2H,m),3.64(1H,m),3.46(1H,m),3.30(1H,m),2.77(2H,t),1.93(1H,m),1.82~1.53(5H,m),1.45(9H,s),1.00(3H,t)
實施例1-125
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
使用1.3g(2.29mmol)之自製備例1-125獲得之化合物，根據與實施例1-4類似之方法獲得1.2mg(97%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 );δ8.23(3H,br s),7.26(1H,s),5.17(2H,m),4.55(1H,d),4.36(2H,m),4.25(3H,m),3.17~3.29(3H,m),2.79(2H,t),2.01(1H,m),1.76(1H,m),1.64~1.69(3H,m),1.51(1H,m),0.94(3H,t)
製備例1-126
(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯烷-1-羧酸第三丁酯
使用2.2g(5.46mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及2.0g(10.95mmol)之(S)-3-胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，根據與實施例1-45類似之方法獲得1.9g(63%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.20(2H,m),4.92(1H,d),4.52(1H,m),4.32(2H,m),4.20(2H,m),3.70(1H,m),3.47(2H,m),3.22~3.34(1H,m),2.78(2H,t),2.21(1H,m),1.85(1H,m),1.46(9H,s),1.00(3H,t)
實施例1-126
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(S)-吡咯啶-3-基-胺
使用1.9g(3.44mmol)之自製備例1-126獲得之化合物，根據與實施例1-4類似之方法獲得1.7g(92%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSo,d6)；δ9.26(3H,br s),7.65(1H,br),7.30(1H,s),5.19(2H,s),4.54(1H,m),4.35(2H,m),4.26(2H,m),3.45(1H,m),3.32(1H,m),3.25(1H,m),3.11(1H,m),2.77(2H,t),2.19(1H,m),1.99(1H,m),1.67(2H,m),0.94(3H,t)
製備例1-127-1
哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁酯-4-乙酯
將2.38g(15.14mmol)之哌啶-4-羧酸乙酯溶解於50mL之二氯甲烷中。在溶液中加入3.30g(15.14mmol)之二碳酸二第三丁酯，並於室溫攪拌4小時。真空蒸餾反應混合物而獲得4.0g(102%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.14(2H,q),4.00(2H,m),2.83(2H,t),2.43(1H,m),1.89(2H,m),1.64(2H,m),1.45(9H,s),1.25(3H,t)
製備例1-127-2
哌啶-1,4-二羧酸單第三丁酯
使用4.0g(15.54mmol)之自製備例1-127-1獲得之化合物及978mg(23.32mmol)之氫氧化鋰，根據與實施例1-118類似之方法獲得2.8g(79%)之標題化合物。
製備例1-127-3
C-苯基-N-(哌啶-4-羰基)-甲磺醯胺鹽酸鹽
將200mg(0.872mmol)之自製備例1-127-2獲得之化合物及179mg(1.05mmol)之苯基甲磺醯胺溶解於10mL之二氯甲烷中。在溶液中加入398mg(1.05mmol)之HBTU，並冷卻至0℃。在溶液中滴加0.76mL(4.36mmol)之二異丙基乙基胺，並於室溫攪拌16小時。反應溶液經真空蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得400mg(7637-20)之4-苯基甲烷磺醯基胺基羰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
將400mg之上述獲得之化合物溶解於5mL之4.0M HCl/二烷溶液中，並攪拌1小時。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑後，固化並以二乙醚洗滌而獲得230mg(步驟2；83%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ11.69(1H,s),8.82(1H,br),8.56(1H,br),7.39(3H,m),7.28(2H,m).4.71(2H,s),3.26(2H,m),2.83(2H,m),2.51(1H,m),1.85(2H.m),1.75(2H,m)
實施例1-127
C-苯基-N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基}-甲磺醯胺
使用50mg(0.124mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及77.66mg(0.248mmol)之自製備例1-127-3獲得之化合物，根據與實施例1-1類似之方法獲得50mg(62%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,cDCl3 )；δ7.59(1H,m),7.35~7.39(5H,m),5.15(2H,s),4.71(2H,d),4.66(2H,s),4.33(2H,m),4.19(2H,m),2.90(2H,m),2.78(2H,t),2.38(1H,m),1.80(2H,m).1.65~1.72(4H,m),1.00(3H,t)
製備例1-128-1
[2-(4-側氧基-噻唑烷-3-基)-乙基]-胺甲酸第三丁酯
將100mg(0.624mmol)之(2-胺基乙基)-胺甲酸第三丁酯、37mg(1.250mmol)之巰基乙酸及0.13mL(1.87mmol)之聚甲醛溶解於10mL之甲苯中，並於室溫攪拌24小時。反應混合物經真空蒸餾後，溶解於50mL之乙酸乙酯中，且以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )乾燥後，進行真空蒸餾，且藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化而獲得77mg(50%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.80(1H,br s),4.47(2H,s),3.55(2H,s),3.48(2H,m),3.32(2H,m),1.44(9H,s)
製備例1-128-2
3-(2-胺基-乙基)-噻唑啶-4-酮鹽酸鹽
使用77mg(0.313mmol)之自製備例1-128-1獲得之化合物，根據與實施例1-4類似之方法獲得57mg(100%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ4.52(2H,s),3.66(2H,t),3.58(2H,s),3.15(2H,t)
實施例1-128
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-噻唑啶-4-酮
使用145mg(0.236mmol)之自製備例1-128-2獲得之化合物，根據與實施例1-1類似之方法獲得100mg(77%)之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,s),5.20(2H,s),5.15(1H,br),4.48(2H,s),4.32(2H,m),4.24(2H,m),3.64(4H,m),3.52(2H,s).2.78(2H,t),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例1-129
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
將自製備例1-1-3獲得之化合物(1.20g,2.98mmol)、(R)-哌啶-3-基胺(1.03g,5.96mmol)及二異丙基乙基胺(1.926g,14.88mmol)稀釋於丁醇(24mL)中，隨後於微波反應器中加熱至150℃並攪拌1小時。所得溶液於減壓下蒸餾後，在反應物中加入二氯甲烷(30mL)及二碳酸二第三丁酯(0.97g,4.46mmol)，且於減壓下蒸餾以終止反應。藉由使用比例為4:1之二氯甲烷及乙酸乙酯之混合物之管柱層析法純化所得混合物。將經純化之化合物(1.50g)溶解於二氯甲烷(20mL)中，並加入4M HCl/二烷溶液(10mL)。於室溫攪拌所得溶液30分鐘，隨後於減壓下乾燥以獲得1.21g之標題化合物(步驟2；75%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.43(2H,br),7.31(1H,s),5.22(2H,s),4.58(1H,d),4.37(2H,d),4.32(2H,d),4.22(1H,d),3.36(1H,m),3.27(1H,br),3.17(1H,br),2.78(2H,t),2.03(1H,br),1.78(1H,br),1.68(2H,m),1.62(1H,m),1.47(1H,br),0.93(3H,t)
實施例1-130
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(R)-吡咯啶-3-基-胺
根據與實施例1-45相似之方法，進行自製備例1-1-3獲得之化合物(1.40g,3.48mmol)與(R)-3-胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.97g,5.21mmol)之反應。藉由使用吡例為1:1之己烷及乙酸乙酯之混合物之管柱層析法純化所得混合物。將經純化之化合物(0.85g)溶解於二氯甲烷(20mL)中，且在其中加入4M HCl/二烷溶液(10mL)。溶液於室溫攪拌30分鐘，隨後於減壓下乾燥以獲得0.50g標題化合物(步驟2；27%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO.d6 )；δ7.27(1H,s),5.17(2H,s),4.52(2H,br),4.35(2H,d),4.25(2H,br),3.44(1H.m),3.34(1H,m),3.30(1H,m),3.11(1H,m),2.77(2H,t).2.17(1H.m),1.97(1H,m),1.63(2H.m),0.93(3H,t)
實施例1-131
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]噻唑-4-羧酸乙酯
在自製備例1-1-3獲得之化合物(93.4mg,0.23mmol)及2-胺基噻唑-4-羧酸乙酯(47.9mg,0.28mmol)中加入醋酸鈀(II)(5.21mg,0.023mmol)、BINAP 17.3mg(0.028mmol)及碳酸銫(113.3mg,0.35mmol)。以甲苯(9mL)稀釋多的混合物，並於迴流下攪拌16小時。所得溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石過濾，隨後藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑。過濾藉由加入甲醇所獲得之沉澱物，隨後乾燥以給出30mg之標題化合物(24%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.47(1H,s),7.77(1H,s),6.94(1H,s),5.35(2H,s),4.43(2H,d).4.40(2H,d),4.36(2H,q),2.84(2H,t),1.74(2H,m),1.40(3H,t),1.00(3H,t)
實施例1-132
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]噻唑-4-羧酸
將自實施例1-131獲得之化合物(25.4mg,0.047mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1mL)及水(0.5mL)中。在其中加入氫氧化鋰(3.0mg,0.071mmol)，隨後於室溫反應4小時。所得混合物以1N HCl水溶液酸化(pH=3)後，於減壓下蒸餾，隨後以乙酸乙酯稀釋。過濾藉由以水洗滌所獲得之沉澱物，隨後乾燥以獲得13.8mg之標題化合物(57%)。
1 H NMR(500MHz,MhoD)；δ7.75(1H,s),δ7.22(1H,s),5.34(2H,s),4.49(2H,d),4.39(2H,d),2.88(2H,t),1.74(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-133
1,2,3,4-四氫-吡啶并[3,4-b]吡
藉由已知方法(見Synthesis(8),1185-1196,2007)製備標題化合物。
實施例1-133
6-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,3,4,6-四氫-吡啶并[3,4-b]吡
將自製備例1-1-3獲得之化合物(40.5mg,0.1mmol)及自製備例1-133獲得之化合物(27.2mg,0.2mmol)溶解於丁醇(2mL)中，於微波反應器中加熱至150℃，隨後進行該反應2小時。所得溶液冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾。藉由使用比例為1:1之己烷及乙酸乙酯之混合物之管柱層析法純化所得混合物而獲得16mg之標題化合物(32%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ9.96(1H,br),9.38(1H,s),8.69(1H,d),7.19(1H,d),7.12(1H,s),5.42(2H,s),4.68(2H,d),4.54(2H,d),4.10(2H,t),3.28(2H,t),2.86(2H,t). 1.73(2H,m),0.98(3H,t)
實施例1-134
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-吡啶并[2,3-b]吡
將自製備例1-1-3獲得之化合物(48.3mg,0.12mmol)及1,2,3,4-四氫-吡啶并[2,3-b]吡(32.4mg,0.24mmol)溶解於丁醇(2mL)中，隨後於微波反應器中加熱至150℃並進行反應2小時。將所得溶液冷卻至室溫，並於減壓下蒸餾。藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法純化所得混合物而獲得2.5mg之標題化合物(4%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ10.38(1H,br),7.54(1H,d),7.13(1H,s),6.96(1H,d),6.60(1H,t),5.43(2H,s),4.54(4H,br),3.89(2H,br),3.44(2H,br),2.90(2H,t),1.77(2H,m),1.00(3H,t)
製備例1-135-1
3,4-二氫-2H-吡啶并[3,4-b]吡-6-羧酸第三丁酯
將1,2,3,4-四氫-吡啶并[3,4-b]吡(48.2mg,0.36mmol)溶解於二氯甲烷中，滴加二碳酸第三丁酯(85.6mg,0.39mmol)，並於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法純化，以獲得54.2mg之標題化合物(65%)。
質量：M+H235
製備例1-135-2
6-第三丁氧基羰基-4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-吡啶并[3,4-b]吡-6-鎓
在自製備例1-1-3獲得之化合物(77.3mg,0.19mmol)及自製備例1-135-1獲得之化合物(54.2mg,0.23mmol)中加入醋酸鈀(II)(4.3mg,0.02mmol)、BINAP(14.3mg,0.023mmol)及碳酸銫(93.8mg,0.29mmol)。以甲苯(6mL)稀釋所得混合物，並於迴流下攪拌16小時。所得溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石過濾，於減壓下蒸餾以移除溶劑，並藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物管柱層析法予以純化，獲得26.5mg之標題化合物(23%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.93(1H,s),8.17(1H.d),8.09(1H,d),6.89(1H,s),5.22(2H,s),4.18(6H,m),3.88(2H,t),2.79(2H,t).1.72(2H,m),1.53(9H,s),0.98(3H. t)
實施例1-135
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-吡啶并[2,3-b]吡
將自製備例1-135-2獲得之化合物(26.5mg,0.044mmol)冷卻至0℃。滴加4N HCl/二烷溶液(4mL)，並於室溫攪拌2小時。所得溶液於減壓下蒸餾後，不經進一步純化製程，獲得23mg之標題化合物(99%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ8.91(1H,s),7.90(1H,d),7.24(1H,s),6.92(1H,d),5.21(2H,s),4.44(2H,d),4.36(2H,d),3.68(2H,t),3.60(2H,t),2.89(2H,t),1.78(2H,m),1.03(3H,t)
製備例2-1-1
2,4-二氯-6-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
藉由已知方法(見WO 2006/079916)製備標題化合物。
製備例2-1-2
7-(2-氯-6-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例2-1-1獲得之化合物(44mg,0.2mmol)代替自製備例1-1-1獲得之化合物外，根據與製備例1-1-3相同之方法製備65mg之標題化合物(87%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.04(1H,s),5.35(2H,s),4.38(4H,m),2.61(3H,s)
實施例2-1
4-[6-甲基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
將自製備例2-1-2獲得之化合物(65mg,0.173mmol)及哌-2-酮(35mg,0.346mmol)稀釋於丁醇(2mL)中，隨後於微波反應器中加熱至150℃並攪拌2小時。將所得溶液冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，隨後以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用吡例為92:8之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，獲得49mg之標題化合物(64%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.84(1H,s),5.21(2H,s),4.40(2H,s),4.36(2H,t),4.25(2H,t),3.46(2H,t),3.46(3H,s)
製備例2-2-1
2,4-二氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
藉由已知方法(見WO 2006/079916)製備標題化合物。
製備例2-2-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例2-2-1獲得之化合物(233mg,1.0mmol)代替自製備例1-1-1獲得之化合物外，根據與製備例1-1-3相同之方法製備380mg之標題化合物(98%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.03(1H,s),5.36(2H,s),4.38(4H,m),2.94(2H,q),1.54(3H,t)
實施例2-2
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
將自製備例2-2-2獲得之化合物(78mg,0.2mmol)及哌-2-酮(40mg,0.4mmol)稀釋於丁醇(2mL)中，隨後於微波反應器中加熱至150℃並攪拌2小時。將所得溶液冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，隨後以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得38mg之標題化合物(41%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.83(1H,s),6.18(1H,s),5.23(2H,s),4.43(2H,s),4.35(2H,t),4.24(2H,t),45(2H,t),3.48(2H,m),2.85(2H,q),1.35(3H,t)
實施例2-3
3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用3-胺基-1,2-丙烷二醇(9mg,0.1mmol)代替哌-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製備6mg之標題化合物(27%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.35(1H,t),5.19(2H,s),4.32(2H,t),4.21(2H,t),3.85(1H,m),3.70~3.50(4H,m),2.84(2H,q),1.33(3H,t)
製備例2-4-1
2-{(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]-四氫-環戊[1,3]二氧雜環戊烯-4-基氧基}-乙醇
除了使用自製備例1-33-1獲得之化合物(30mg,0.14mmol)代替哌-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製備11mg之標題化合物(28%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.83(1H,d),5.18(2H,dd),4.62(1H,d),4.53(1H,d),4.48~4.36(4H,m),4.09(1H,m),3.95(1H,d),3.80(2H,t),3.73~3.59(2H,m),2.82(2H,q),2.27(1H,m),1.91(1H,d),1.46(3H,s),1.33(3H,t),1.26(3H,s)
實施例2-4
(1S,2S,3R,5S)-3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-5-(2-羥基-乙氧基)-環戊烷-1,2-二醇
除了使用自製備例2-4-1獲得之化合物(11mg,0.019mmol)代替自製備例1-33-2獲得之化合物外，根據與實施例1-33相同之方法製備8mg之標題化合物(80%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,s),5.19(2H,dd),4.32(2H,t),4.22(2H,t),4.09(2H,m),4.03(1H,t),3.91(1H,t),3.75(2H,t),3.73~3.60(2H,m),2.83(2H,q),2.67(1H,m),1.61(1H,m),1.33(3H,t)
實施例2-5
2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
除了使用乙醇胺(12mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製備27mg之標題化合物(66%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,s),5.18(2H,s),4.34(2H,t),4.22(2H,t),3.77(2H,t),3.56(2H,t),2.84(2H,q),1.34(3H,t)
實施例2-6
2-[[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(2-羥基-乙基)-胺基]-乙醇
除了使用二乙醇胺(21mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製備31mg之標題化合物(67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.13(2H,s),4.31(2H,t),4.20(2H,t),3.89(4H,t),3.80(4H,t),2.83(2H,q),1.33(3H,t)
製備例2-7-1
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-羧酸第三丁酯
除了使用哌-1-羧酸第三丁酯(37mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製備31mg之標題化合物(56%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.18(2H,s),4.34(2H,t),4.21(2H,t),3.78(2H,t),3.50(2H,t),2.84(2H,q),1.49(9H,s),1.34(3H,t)
實施例2-7
7-(6-乙基-2-哌-1-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例2-7-1獲得之化合物(31mg,0.058mmol)代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，根據與實施例1-4相同之方法製備30mg之標題化合物(100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ9.26(2H,br s),7.27(1H,s),5.16(2H,s),4.36(2H,t),4.24(2H,t),4.15~3.90(2H,m),3.69(1H,m),3.48(1H,m),3.14(2H,br s),2.84(2H,q).1.28(3H,t)
製備例2-8-1
{2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
將自製備例2-2-2獲得之化合物(39mg,0.1mmol)及(2-胺基-乙基)-胺甲酸第三丁酯(32mg,0.2mmol)稀釋於丁醇(2mL)中，隨後於微波反應器中加熱至150℃並攪拌2小時。所得溶液冷卻至室溫後，於減壓蒸餾下並溶解於甲醇(5mL)中。加入二碳酸二第三丁酯(218mg,1.0mmol)並攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除溶劑後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化,以給出33mg之標題化合物(65%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ6.80(1H,s),5.25(1H,t),5.20(2H,s),5.04(1H,br s),4.34(2H,t),4.23(2H,t),3.53(2H,q),3.35(2H,q),2.83(2H,q),143(9H,s),1.33(3H,t)
實施例2-8
N*1*-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙烷-1,2-二胺
除了使用自製備例2-8-1獲得之化合物(31mg,0.058mmol)代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，根據與實施例1-4相同之方法製備31mg標題化合物(100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.03(2H,br s),7.31(1H,s),5.23(2H,s),4.37(2H,m),3.75~3.43(4H,m),3.00(2H,m),2.84(2H,q),1.28(3H,t)
製備例2-9-1
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙酸丁酯
將自製備例2-2-2獲得之化合物(39mg,0.1mmol)、甘胺酸甲酯之鹽酸鹽(25mg,0.2mmol)及二異丙基乙基胺(26mg,0.2mmol)稀釋於丁醇(2mL)中，隨後於微波反應器中加熱至150℃並攪拌2小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除溶劑，隨後藉由使用比例為93:7之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得16mg之標題化合物(33%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,s),5.41(1H,t).5.20(2H,s),4.33(2H,t),4.27~4.12(4H,m),2.84(2H,q),1.63(2H,m),1.38(2H,m),1.34(3H,t),0.92(3H,t)
實施例2-9
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙酸
除了使用自製備例2-9-1獲得之化合物(16mg,0.033mmol)代替自實施例1-45獲得之化合物外，根據與實施例1-46相同之方法製備12mg之標題化合物(86%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)；δ7.06(1H,s),5.19(2H,s),4.42(2H,t),4.27(2H,t),47(2H,s),2.88(2H,q),1.35(3H,t)
實施例2-10
7-[6-乙基-2-(4-甲基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用1-甲基哌(20mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製備45mg之標題化合物(100%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,s),5.21(2H,s),4.38(2H,t),4.23(2H,t),3.86(4H,t),2.87(2H,q),2.51(4H,t),2.38(3H,s),1.37(3H,t)
製備例2-11-1
2,4-二氯-6-異丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
藉由已知方法(見WO 2006/079916)製備標題化合物。
製備例2-11-2
7-(2-氯-6-異丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用自製備例2-11-1獲得之化合物(108mg,0.437mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(100mg,0.437mmol)，根據與製備例1-1-3相似之方法製備139mg之標題化合物(79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ7.03(1H,s).5.36(2H,s),4.37(4H,m). 3.25(1H,m),1.42(3H,s),1.40(3H,s)
實施例2-11
2-[6-異丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
使用自製備例2-11-2獲得之化合物(40mg,0.099mmol)及2-胺基乙醇(18mg,0.298mmol)，根據與實施例1-1相似之方法製備40mg之標題化合物(94%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ6.78(1H,s),5.29(1H,br s),5.19(2H,s),4.31(2H,s),4.19(2H,t),3.81(2H,m),3.59(1H,m),1.35(3H,s),1.34(3H,s)
實施例2-12
4-[6-異丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
將自製備例2-11-2獲得之化合物(40mg,0.099mmol)及哌-2-酮(30mg,0.298mmol)稀釋於丁醇(3mL)中，隨後於微波反應器中加熱至150℃並攪拌1小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為9:1二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法純化以獲得40mg之4-[6-異丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮。將40mg之所獲得之4-[6-異丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮溶解於二氯甲烷(2mL)中，隨後在其中加入4M HCl/二烷溶液(3mL)並於室溫攪拌30分鐘。於減壓下乾燥所得混合物而獲得45mg之標題化合物(步驟2；90%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO,d6 )；δ8.05(1H,br s),7.19(1H,s),5.16(2H,s),4.37(2H,m),4.23(2H,m),4.18(2H,s),3.89(2H,m),3.27(2H,m),3.18(1H,m),1.32(3H,s).1.30(3H,s)
實施例2-13
7-[6-異丙基-2-(4-甲基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用自製備例2-11-2獲得之化合物(40mg,0.099mmol)及1-甲基哌(30mg,0.298mmol)，根據與實施例1-1相似之方法製備30mg之標題化合物(65%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.17(1H,br s),4.34(2H,t),4.19(2H,t).3.82(2H,m),3.13(1H,m),2.47(2H,m),2.35(3H,s),1.36(3H,s),1.35(3H,s)
製備例2-14-1
6-丁基-2,4-二氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶
藉由已知方法(見WO 2006/079916)製備標題化合物。
製備例2-14-2
7-(6-丁基-2-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用自製備例2-14-1獲得之化合物(100mg,0.383mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(88mg,0.459mmol)，根據與製備例1-1-3相似之方法製備147mg之標題化合物(92%)
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.03(1H,s),5.36(2H,s),4.38(4H,m),2.91(2H,t),1.73(2H,m),1.44(2H,m),0.98(3H,t)
實施例2-14
4-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
使用自製備例2-14-2獲得之化合物(40mg,0.096mmol)及哌-2-酮(30mg,0.288mmol)，根據與實施例2-12相似之方法製備46mg之標題化合物(93%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.06(1H,br s),7.25(1H,s),5.15(2H,s),4.37(2H,m),4.23(2H,m),4.18(2H,s),3.89(2H,m),3.27(2H,m),2.81(2H,t),1.63(2H,m),1.35(2H,m),0.92(3H,t)
實施例2-15
2-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
使用自製備例2-14-2獲得之化合物(40mg,0.096mmol)及2-胺基乙醇(17mg,0.288mmol)，根據與實施例1-1相似之方法製備35mg之標題化合物(83%)。
1 H HMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.21(1H,m),5.19(2H.s),4.32(2H,m),4.20(2H,m),3.83(2H,m),3.60(2H,m),2.80(2H,t),1.68(2H,m),1.40(2H,m),0.94(3H,t)
實施例2-16
7-[6-丁基-2-(4-甲基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用自製備例2-14-2獲得之化合物(40mg,0.096mmol)及1-甲基哌(29mg,0.288mmol)，根據與實施例1-1相似之方法製備35mg之標題化合物(76%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6)；δ6.75(1H.s),5.17(1H,s),4.34(2H,m),4.19(2H,m),3.82(4H,m),2.80(2H,t).2.48(4H,m).2.35(3H,s),1.68(2H,m),1.42(2H,m),0.95(3H,t)
製備例2-17-1
2,4-二氯-6-異丁基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
藉由已知方法(見WO 2006/079916)製備標題化合物。
製備例2-17-2
7-(2-氯-6-異丁基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用自製備例2-17-1獲得之化合物(100mg,0.383mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(105mg,0.459mmol)，根據與製備例1-1-3相似之方法製備90mg之標題化合物(56%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.02(1H,s),5.36(2H,s),4.39(4H,m),2.76(2H,d),1.99(1H,m),1.01(3H,s),0.99(3H,s)
實施例2-17
4-[6-異丁基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
使用自製備例2-17-2獲得之化合物(30mg,0.072mmol)及哌-2-酮(22mg,0.216mmol)，根據與實施例2-12相似之方法製備27mg之標題化合物(73%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.05(1H,br s),7.24(1H,s),5.15(2H,s),4.37(2H,m),4.22(2H,m),4.18(2H,s),3.88(2H,m),3.27(2H,m),2.67(2H,d),1.95(1H,m),0.94(3H,s).0.92(3H,s)
實施例2-18
(R)-1-[6-異丁基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
使用自製備例2-17-2獲得之化合物(30mg,0.072mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(27mg,0.022mmol)，根據與實施例1-1相似之方法製備18mg之標題化合物(54%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.75(1H,s),5.18(2H,s),4.60(1H,br s),4.33(2H,m),4.20(2H,m),3.68~3.74(4H,m),2.65(2H,d),2.20(1H,m),2.15(1H,m),1.95(1H,m),0.97(3H,s),0.96(3H,s)
製備例2-19-1
2,4-二氯-6-(3,3,3-三氟丙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶
藉由已知方法(見WO 2006/079916)製備標題化合物。
製備例2-19-2
7-[2-氯-6-(3,3,3-三氟丙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用自製備例2-19-1獲得之化合物(100mg,0.332mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(94mg,0.399mmol)，根據與製備例1-1-3相似之方法製備110mg之標題化合物(43%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.14(1H,s),5.36(2H,s),4.40(4H,s),3.20(2H,m),2.56(2H,m)
實施例2-19
4-[4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-(3,3,3-三氟-丙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
使用自製備例2-19-2獲得之化合物(30mg,0.066mmol)及哌-2-酮(20mg,0.197mmol)，根據與實施例2-12相似之方法製備37mg之標題化合物(100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.07(1H,br s),7.40(1H,s),5.17(2H,s),4.36(2H,m),4.24(2H,m),4.19(2H,s),3.88(2H,m),3.27(2H,m),3.06(2H,m),2.72(2H,m)
實施例2-20
(R)-1-[4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-(3,3,3-三氟-丙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-醇
使用自製備例2-19-2獲得之化合物(30mg,0.066mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(24mg,0.197mmol)，根據與實施例1-1相似之方法製備30mg之標題化合物(90%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ7.30(1H,s),5.09(2H,s),4.87(2H,d),4.32(3H,m ),4.17(2H,m),3.51(2H,m),3.01(2H,m),2.68(2H,m),1.96(1H,m),1.84(1H,m)
製備例3-1-1
7-[2-(2,2-二甲基-[1,3]二-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜戊烷-4-基)-甲醇(0.66g,5.0mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外,.根據與實施例1-45相同之方法製備1.03g之標題化合物(83%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.57~4.28(7H,m),4.17(1H,dd).3.91(1H,dd).2.84(2H,t),1.75(2h,m),1.47(3H,s),1.39(3H.s),1.01(3H,t)
實施例3-1
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
將自製備例3-1-1獲得之化合物(1.03g,2.07mmol)溶解於甲醇(15mL)中，隨後加入濃鹽酸水溶液(0.8mL)並攪拌1小時。所得溶液以10M NaOH水溶液鹼化後，於減壓下蒸餾，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，以給出0.89g之標題化合物(94%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.30(2H,s),4.48(2H,m),4.33(4H,m).4.12(1H,m),3.75(2H,m),3.47(1H,br s),2.83(2H,t),2.72(1H,br s),1,74(2H,m),1.01(3H,t)
製備例3-2-1
(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基)-甲醇
藉由已知方法(見WO 2006/079916)製備標題化合物。
製備例3-2-2
7-[2-(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例3-2-1獲得之化合物(146mg,1.0mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備128mg之標題化合物(51%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.30(2H,s),4.47(2H,d),4.34(4H,m),4.08(2H,dd),3.86(2H,dd),2.82(2H,t),2.20(1H,m),1.74(2H,m),1.45(3H,s),1.42(3H,s),1.00(3H,t)
實施例3-2
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙烷-1,3-二醇
除了使用自製備例3-2-2獲得之化合物(128mg,0.25mmol)代替自製備例3-1-1獲得之化合物外，根據與實施例3-1相同之方法製備84mg之標題化合物(71%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.56(2H,d),4.35(4H,m),3.88(4H,br s),3.18(2H,br s),2.82(2H,t),2.23(1H,m),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
製備例3-3-1
2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙醇
藉由已知方法(見J. Org. Chem.,51,3388(1986))製備標題化合物。
製備例3-3-2
7-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例3-3-1獲得之化合物(35mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備36mg之標題化合物(67%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.92(1H,s),5.29(2H,s),4.43(2H,t),4.36(2H,m),4.29(2H,m),3.97(2H,t),2.81(2H,t),1.74(2H,m),1.00(3H,t),0.87(9H,s),0.06(6H,s)
實施例3-3
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
將自製備例3-3-2獲得之化合物(36mg,0.07mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)中，隨後加入1M四丁基氟化銨(0.25mL,0.25mmol)並攪拌2小時。在其中加入乙酸乙酯(20mL)，並以水(10mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為1:1之己烷及乙酸乙酯之混合物之管柱色層析法予以純化而獲得20mg之標題化合物(71%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.31(2H,s),4.51(2H,t),4.37(2h,m),4.32(2H,m),3.98(2H,t),2.82(2H,t),1.75(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-4
7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用2-甲氧基-乙醇(39mg,0.51mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備32mg之標題化合物(73%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.30(2H,s),4.53(2H,t),4.35(2H,m),4.32(2H,m),3.77(2H,t),3.43(3H,s),2.82(2H,t),1.75(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-5
7-[6-丙基-2-(四氫-呋喃-3-基氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用四氫呋喃-3-醇(18mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備27mg之標題化合物(60%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.55(1H,m),5.29(2H,s),4.34(4H,m),4.10(1H,dd),4.07~3.88(3H,m),2.84(2H,t),2.26(2H,m),1.75(2H,m),1.02(3H,t)
實施例3-6
7-[6-丙基-2-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用(四氫呋喃-2-基)-甲醇(20mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備30mg之標題化合物(64%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.30(2H,s),4.40~4.27(7H,m),3.94(1H,dd),3.82(1H,dd),2.83(2H,t),2.15~1.70(6H,m),1.01(3H,t)
實施例3-7
7-[2-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用1-甲基-吡咯啶-3-醇(20mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備33mg之標題化合物(70%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.44(1H,m),5.28(2H,s),4.33(2H,m),3.03(1H,dd),2.88~2.72(4H,m),2.57(1H,dd),2.41(3H,s),2.37(1H,m),2.06(1H,m),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-8
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸甲酯
除了使用羥基-乙酸甲酯(19mg,0.21mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備7mg之標題化合物(14%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.92(2H,s),4.35(2H,m),4.30(2H,m),3.77(3H,s),2.82(2H,t),1.74(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-9
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸
將自實施例3-8獲得之化合物(4.8mg,0.01mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)及甲醇(0.5mL)中，隨後在其中加入1.0N NaOH水溶液(0.1mL,0.1mmol)並攪拌1小時。所得溶液以6.0N HCl水溶液酸化後，於減壓下蒸餾以移除溶劑，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得3.6mg之標題化合物(77%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.18(2H,br s),4.73(2H,br s),4.40-4.20(4H,m),2.71(2H,t),1.67(2H,m),1.00(3H,t)
製備例3-10-1
3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙烷-1-醇
藉由已知方法(見J. Org. Chem.,51,3388(1986))製備標題化合物。
製備例3-10-2
7-{2-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙氧基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例3-10-1獲得之化合物(126mg,0.66mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備142mg之標題化合物(78%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 ):δ6.93(1H,s),5.31(2H,s),4.46(2H,t),4.37(2H,m),4.33(2H,m),380(2H,t),2.83(2H,t),2.02(2H,m),1.74(2H,m),1.00(3H,t),0.88(9H,s),0.04(6H,s)
實施例3-10
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1-醇
將自製備例3-10-2獲得之化合物(142mg,0.26mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)中，隨後在其中加入1M四丁基氟化銨(0.4mL,0.4mmol)並攪拌2小時。在其中加入乙酸乙酯(50mL)並以水(25mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為1:2之己烷及乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得71mg之標題化合物(60%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ6.93(1H,s),5.30(2H,s),4.55(2H,t),4.36(2H,m),4.32(2H,m),3.78(2H,t),2.82(2H,t),2.04(2H,m),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-11
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
將自實施例3-10獲得之化合物(19mg,0.04mmol)溶解於乙腈(1.5mL)及緩衝劑(pH 6.7,1mL)中，隨後加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2mg)、亞氯酸鈉(16mg,0.16mmol)及次氯酸鈉水溶液(0.05mL)並攪拌72小時。在其中加入乙酸乙酯(15mL)並，以水(5mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用乙酸乙酯之柱色層分析予以純化，以獲得13mg之標題化合物(65%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.64(2H,t),4.36(2H,m),4.30(2H,m),2.88(2H,t),2.82(2H,t),1.73(2H,m),0.99(3H,t)
實施例3-12
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸異丙酯
將自實施例3-11獲得之化合物(70mg,0.153mmol)溶解於異丙醇(10mL)中，隨後緩慢滴加草醯氯(0.5L)並於回流下攪拌4小時。減壓蒸餾所得混合物，隨後藉由使用乙酸乙酯及二氯甲烷之1:4混合物之柱色層分析予以純化，以給出60mg標題化合物(78%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.30(2H,s),5.05(1H,m),4.64(2H,t),4.37(2H,m),4.30(2H,m),2.79~2.85(4H,m),1.78(2H,m),1.26(3H,s),1.24(3H.s),1.01(3H,t)
實施例3-13
2,2-二甲基-丙酸3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯氧基甲酯
將自實施例3-11獲得之化合物(70mg,0.153mmol)及碳酸鉀(42mg,0.230mmol)稀釋於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，隨後加入新戊酸氯甲酯(33μL,0.230mmol)並於70℃攪拌4小時。於其中加入乙酸乙酯(50mL)，並以水(50mL)洗滌兩次。於減壓下蒸餾所得混合物，隨後藉由使用比例為1:4之二氯甲烷及乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得55mg之標題化合物(63%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.79(2H,s),5.30(2H,s),4.66(2H,t),4.36(2H,m),4.31(2H,m),2.90(2H,t),2.83(2H,t),1.76(2H,m),1.20(9H,s),1.01(3H,t)
製備例3-14-1
3,3-二甲氧基-丙烷-1-醇
將3,3-二甲氧基-丙酸甲酯(5g,33.7mmol)稀釋於乙醚(100mL)中，隨後冷卻至0℃。在其中緩慢加入氫化鋁鋰(1.41g,37.2mmol)，並攪拌1小時。依序在其中加入水(1.4mL)、4N NaOH水溶液(1.4mL)及水(4.2mL)，隨後攪拌1小時。所產生之固體經過濾後，以乙醚洗滌若干次。於減壓下蒸餾所收集之濾液，以獲得4.05g之標題化合物(99%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ4.54(1H,t),3.73(2H,t),3.36(6H,s),1.87(2H,m)
實施例3-14
7-[2-(3,3-二甲氧基-丙氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例3-14-1獲得之化合物(54mg,0.45mmoL)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備76mg之標題化合物(70%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.92(1H,s),5.29(2H,s),4.65(1H,t),4.43(2H,t),4.37(2H,m),4.30(2H,m),3.36(6H,s),2.82(2H,t),2.13(2H,m),1.74(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-15
7-(2-環戊基氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用環戊醇(17mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備31mg之標題化合物(69%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.90(1H,s),5.39(1H,m),5.27(2H,s),4.36(2H,t),4.29(2H,t),2.81(2H,t),2.40~1.58(10H,m),1.00(3H,t)
實施例3-16
7-(2-苄基氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用苯甲醇(22mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備11mg之標題化合物(23%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.46(2H,d),7.35(2H,t),7.29(1H,t),6.92(1H,s),5.43(2H,s),5.27(2H,s),4.25(4H,s),2.82(2H,t),1.74(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-17
7-(2-丁氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
在自製備例1-1-3獲得之化合物(49mg,0.12mmol)及氰化鈉(11.9mg,0.24mmol)中加入丁醇(2mL)，於微波反應器內加熱至150℃，且進行反應1小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用吡例為2:1之己烷及乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得6mg之標題化合物(11%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.92(1H,s),5.28(2H,s),4.36(4H,m),4.29(2H,m)，2.82(2H,t),1.81(2H,m),1.75(2H,m),1.49(2H,m),1.00(3H,t),0.97(3H,t)
製備例3-18-1
[2-((E)-苯乙烯基)-唑-4-基]-乙酸乙酯
在4-氯乙醯乙酸乙酯(51.3g,311mmol)中加入(E)-3-苯基丙烯醯胺(25.5g,173mmol)，且於100℃攪拌16小時。在其中加入乙酸乙酯(300mL)，所得混合物以乙酸乙酯及水萃取後，於減壓下蒸餾以獲得29.8mg之標題化合物(67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.62(s,1H),7.52(m,2H),7.49(d,1H),7.40~7.33(m,3H),6.92(d.1H),4.37(q,2H),3.64(d,2H),1.29(t,：3H)
製備例3-18-2
(2-羥甲基-唑-4-基)-乙酸乙酯
將自製備例3-18-1獲得之化合物(10.2g,39.6mmol)溶解於比例為2:1之四氫呋喃及水之混合物(300mL)中，隨後在其中加入催化量之四氧化鋨(102mg,0.40mmol)及過碘酸鈉(25.4g,119mmol)。所得混合物於室溫攪拌16小時並過濾後，以水洗滌並於減壓下蒸餾而獲得不純之醛化合物。在所得化合物中加入乙醇(50mL)，並隨後加入硼氫化鈉(2.95g,79.3mmol)。所得混合物於室溫攪拌5小時後，於減壓下蒸餾以移除乙醇，隨後以二氯甲烷及水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得4.50g之標題化合物(61%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.62(s,1H),4.71(d,2H),4.20(q,2H),3.60(d,2H),3.07(br s,1H),1.28(t,3H)
實施例3-18
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-唑-4-基}-乙酸乙酯
除了使用自製備例3-18-2獲得之化合物(46mg,0.25mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備24mg之標題化合物(35%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.63(1H,s),6.95(1H,s),5.46(2H,s),5.30(2H,s),4.34(2H,m),4.30(2H,m),4.17(2H,q),3.60(2H,s),2.82(2H,t).1.73(2H,m),1.27(3H,t),1.00(3H,t)
實施例3-19
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-唑-4-基}-乙酸
將自實施例3-18獲得之化合物(21mg,0.041mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(1mL)中，隨後加入1.0N NaOH水溶液(0.1mL,0.1mmol)並攪拌1小時。所得溶液以6.0N HCl水溶液酸化後，於減壓下蒸餾以移除溶劑，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得9mg之標題化合物(45%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.78(1H,s),7.22(1H,s),5.45(2H,s),5.26(2H,s),4.39(2H,m),4.31(2H,m),3.55(2H,s),2.84(2H,t),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-20
7-[2-(唑-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用唑-4-基-甲醇(20mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備30mg之標題化合物(64%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.86(1H,s),7.76(1H,s),6.94(1H,s),5.38(2H,s),5.29(2H,s),4.32(4H,m),2.82(2H,t),1.74(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-21
7-{6-丙基-2-[2-(2,3,5-三氟-苯基)-乙氧基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用2-(2,3,5-三氟-苯基)-乙醇(35mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備35mg之標題化合物(65%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.13(1H,d),6.93(1H,s),6.89(1H,m),5.29(2H,s),4.54(2H,t),4.36(2H,t),4.30(2H,t),3.10(2H,t),2.82(2H,t),1.74(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-22
7-[2-(二氫茚-2-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用氫茚-2-醇(27mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備21mg之標題化合物(42%)。
1 H NMR(500MHz. CDCl3 )；δ7.24~7.15(4H,m),6.93(1H,s),5.79(1H,m),5.28(2H,s),4.34(2H,t),4.29(2H,t),3.43(2H,dd),3.20(2H,dd),2.83(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-23
7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用吡啶-2-基-甲醇(22mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備21mg之標題化合物(44%)。
1 H NMR(500MHz. CDCl3 )：δ7.66(1H,dd),7.48(1H,d),7.20(1H,dd). 6.93(1H,s),5.54(2H,m),5.28(2H,s),4.25(2H,t),4.18(2H,t),2.81(2H,t),1.74(2H,m),0.99(3H,t)
實施例3-24
7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用吡啶-3-基-甲醇(22mg，0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備41mg之標題化合物(85%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.72(1H,s),8.54(1H,d),7.82(1H,d),7.29(1H,dd),6.94(1H,s),5.44(1H,s),5.28(2H,s),4.28(4H,m),2.82(2H,t).1.74(2H,m).1.00(3H,t)
實施例3-25
7-[6-丙基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用吡啶-4-基-甲醇(22mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備40mg之標題化合物(83%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.57(2H,d),7.36(2H,d),6.93(1H,s),5.43(2H,s),5.27(2H,s),4.29(4H,m),2.82(2H,t),1.73(2H,m),0.99(3h,t)
製備例3-26-1
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯
除了使用自製備例1-83-2獲得之化合物(35mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備38mg之標題化合物(70%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s). 5.33(1H,m),5.30(2H,s).4.42~4.28(6H,m),4.05(2H,dd),2.84(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-26
7-[2-(四氫吖唉-3-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例3-26-1獲得之化合物(38mg,0.07mmol)代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，根據與實施例1-4相同之方法製備30mg之標題化合物(83%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 );δ9.27(1H,br s),9.08(1H,br s),7.45(1H,s),5.39(1H,m),5.22(2H,s),4.46~4.26(6H,m),4.05(2H,m),2.85(2H.t),1.68(2H,m),0.95(3H,t)
實施例3-27
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-醇
將自實施例3-14獲得之化合物(66mg,0.14mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，隨後在其中加入對甲苯磺酸水合物(28mg,0.15mmol)並攪拌1小時。所得混合物以乙酸乙酯(15mL)稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用吡例為1:2己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得3.1mg之標題化合物(6%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ6.88(1H,s),5.34(2H,s),4.39(4H,m),2.76(2H,t),1.70(2H,m),0.99(3H,t)
實施例3-28
7-(2-苯氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用苯酚(19mg,0.2mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備24mg之標題化合物(52%)。
實施例3-29
7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及3-羥基吡啶(11.8mg,0.124mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備10mg之標題化合物(17%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.56(1H,m),8.50(1H,m),7.55(1H,m),7.37(1H,m),6.99(1H,s),4.26(2H,m),4.21(2H,m),2.84(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-30
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及3-羥基-苯甲酸甲酯(19.0mg,0.124mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備47mg之標題化合物(73%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.92(1H,m),7.89(1H,m),7.49(1H,m),7.38(1H,m),6.97(1H,s),5.28(2H,s),4.21(2H,m),4.17(2H,m),2.84(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-31
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
將自實施例3-30獲得之化合物(40mg,0.077mmol)溶解於比例為5:3:1之四氫呋喃、水及甲醇之混合物中，在其中加入氫氧化鋰(6.5mg,0.154mmol)並於室溫攪拌4小時。於減壓下蒸餾所得混合物，隨後藉由使用比例為1:1之乙酸乙酯與二氯甲烷之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得9mg之標題化合物(23%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.96(2H,br),7.48(1H,br),7.41(1H,br),6.98(1H,s),5.28(2H,s),4.24(2H,m),4.18(2H,m),2.83(2H,t).1.75(2H,m).1.01(3H,t)
實施例3-32
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及2-羥基-苯甲酸甲酯(19.0mg,0.124mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備10mg之標題化合物(16%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.98(1H,m),7.59(1H,m),7.33(1H,m),7.22(1H,m),6.94(1H,s),5.23(2H,s),4.18(2H,m),4.12(2H,m),3.65(3H,s),2.824(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-33
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
使用自實施例3-32獲得之化合物(10mg,0.019mmol)，根據與實施例3-31相似之方法製備0.8mg之標題化合物(8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.08(1H,m),7.62(1H,m),7.38(1H,m),7.26(1H,m),6.96(1H,s),5.24(2H,s),4.18(2H,m),4.16(2H,m),2.84(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-34
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及4-羥基-苯甲酸甲酯(19.0mg,0.124mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備30mg之標題化合物(47%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.08(2H,d),7.23(2H,d),6.98(1H,s),5.28(2H,s),4.24(2H,m),4.19(2H,m),3.93(3H,s),2.84(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-35
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
使用自實施例3-34獲得之化合物(30mg,0.058mmol)，根據與實施例3-31相似之方法製備10mg之標題化合物(34%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.15(2H,d),7.07(2H,d),7.00(1H,s),5.31(2H,s),4.27(2H,m),4.24(2H,m),2.85(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-36
7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及2-羥基吡啶(11.8mg,0.124mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備34mg之標題化合物(59%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.32(1H.m).7.81(1H,m),7.18(1H,m),7.10(1H,d),6.98(1H,m).5.27(2H,s),4.26(2H,m),4.20(2H,m),2.85(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-37
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲腈
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及3-羥基苯甲腈(29.57mg,0.248mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備5mg之標題化合物(8%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.71(1H,m),7.64(1H,m),7.35(1H,m),7.29(1H,m),6.98(1H,m),5.25(2H,s),4.25(4H,m),2.84(2H,t),1.75(2H.m),1.01(3H,t)
實施例3-38
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲腈
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及4-羥基苯甲腈(29.57mg,0.248mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備10mg之標題化合物(17%)。
1 H NMR(400MHz,cDCl3 )；δ7.71(2H,d),7.30(2H,d),7.01(1H,s),5,31(2H,s),4.30(2H,m),4.24(2H,m),2.86(2H,t),1.77(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-39
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-乙酸甲酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及(4-羥基苯基)-乙酸甲酯(20.6mg,0.248mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備15mg之標題化合物(23%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.30(2H,d),7.13(2H,d),6,96(1H,s),5.26(2H,s),4.19(2H,m),4.14(2H,m).3.73(3H,s),3.67(2H,s),2.84(2H,t),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-40
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-乙酸
使用自實施例3-39獲得之化合物(12mg,0.023mmol)，根據與實施例3-31相似之方法製備5mg之標題化合物(43%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.32(2H,d),7.10(2H,d)，,.94(1H,s),5.16(2H,s),4.18(2H,m),4.12(2H,m),3.69(2H,s),2.83(2H,t),1.75(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-41
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸甲酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,.0.124mmol)及3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯(44.7mg,0.248mmol)，根據與實施例1-45相似之方法製備42mg之標題化合物(62%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.21(2H,d),7.08(2H,d),6.94(1H,s),5.26(2H,s),4.22(2H,m),4.15(2H,m),3.68(3H,s),2.98(2H,t),2.82(2H,t),2.66(2H,t),1.76(2H,m),0.99(3H,t)
實施例3-42
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸
使自實施例3-41獲得之化合物(35mg,0.064mmol)根據與實施例3-31相似之方法反應，以給出標題化合物(25mg,73%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.30(2H,d),7.03(2H,d),6.86(1H,s),4.74(2H,s),4.31(2H,m),4.17(2H,m),3.03(2H,t),2.84(2H,t),2.76(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-43
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯
使自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)與(4-羥基苯基)-乙酸甲酯(45.2mg,0.248mmol)根據與實施例1-45相似之方法反應，以獲得標題化合物(41mg,60%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.09(2H,d),6.92(3H,m),5.26(2H,s),4,66(2H,s),4.22(2H,m),4.14(2H,m),3.82(3H,s),2.82(2H,t),1.73(2H,m),0.99(3H,t)
實施例3-44
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧基}-乙酸
使自實施例3-43獲得之化合物(35mg,0.064mmol)根據與實施例3-31相似之方法反應，以給出標題化合物(7mg,21%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(4H,br),6.86(1H,br),4.90(2H,br),4.61(2H,br),4.26(2H,br),4.13(2H,br),2.79(2H,br),1.70(2H,br),0.98(3H,t)
製備例3-45-1
4-(3-羥基-苯基)-哌-1-羧酸第三丁酯
將3-哌-1-基-苯酚(1.0g,5.61mmol)及二碳酸二第三丁基酯(1.1g,5.05mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，且於室溫攪拌4小時。所得混合物以1N鹽酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸餾而獲得標題化合物(1.0mg,64%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.11(1H,t),6.49(1H,m),6.40(1H,m),6.35(1H,m),5.25(4H,m).3.57(4H,m),3.11(4H,m),1.49(9H,s)
實施例3-45
7-[2-(3-哌-1-基-苯氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
以甲苯(5mL)稀釋自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及自製備例3-45-1獲得之化合物(69mg,0.248mmol)、醋酸鈀(11)(2.79mg,0.012mmol)、BINAP(11.59mg,0.0186mmol)及碳酸銫(61mg,0.186mmol)，隨後於迴流下攪拌3小時。所得溶液冷卻至室溫後，通過矽鈣石過濾，於減壓下蒸餾以移除溶劑，隨後藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以給出4-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-哌-1-羧酸第三丁酯(54mg)。
將因此獲得之4-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-哌-1-羧酸第三丁酯(54mg,0.084mmol)溶解於4.0M鹽酸二烷溶液(5mL)中，並攪拌1小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，進行真空乾燥而獲得標題化合物(55mg,步驟2：72%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO,d6 )；δ8.95(2H，br),7.43(1H,s),7.25(1H,t),6.81(1H,m),6.79(1H,m),6.63(1H,m),5.12(2H,s),4.28(2H,m),4.21(2H,m),3.34(4H,m),3.16(4H,m),2.81(2H,t),1.63(2H,m),0.91(3H,t)
製備例3-46-1
4-(4-羥基-苯基)-哌-1-羧酸第三丁酯
將4-哌-1-基-苯酚(1.0g,5.61mmol)及二碳酸二第三丁基酯(1.1g,5.05mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，且於室溫攪拌4小時。所得混合物以1N鹽酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，隨後以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸餾而獲得標題化合物(500mg,32%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.84(2H,d),6.76(1H,d),4.87(1H,s),3.57(4H,m),2.99(4H,m),1.48(9H,s)
實施例3-46
7-[2-(4-哌-1-基-苯氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三噻并[4,3-a]吡
使自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及自製備例3-46-1獲得之化合物(69mg,0.248mmol)根據與實施例3-45相似之方法反應，以獲得標題化合物(10mg,步驟2:13%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO,d6 )；δ8.93(2H,br),7.41(1H,s),7.05(2H,d),6.99(2H,d),5.11(2H,s),4.28(2H,m),4.21(2H,m),3.31(4H,m),3.22(4H,m),2.80(2H,t),1.64(2H,m).0.92(3H,t)
實施例3-47
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲醛
將自實施例3-35獲得之化合物(30mg,0.059mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)中，於0℃在其中分批加入氫化鋁鋰(2.71mg,0.071mmol)，隨後於室溫攪拌1小時。在反應物中依序加入水(2.71mL)、15%氫氧化鈉水溶液(2.71mL)及水(2.13mL)，以停止反應。在其中加入無水硫酸鎂，攪拌所得混合物20分鐘，隨後過濾，並藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(2.9mg,10%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ10.02(1H,s),7.95(2H,d),7.34(2H,d),7.01(1H,s),5.31(2H,s),4.28(2H,m),4.24(2H,m),2.86(2H,t),1.77(2H,m),1.02(3H,t)
實施例3-48
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-甲醇
使自實施例3-35獲得之化合物(30mg,0.059mmol)根據與實施例3-47相同之方法反應，以獲得標題化合物(3.8mg,13%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ7.40(2H,d),7.16(2H,d),6.96(1H,s),5.25(2H,s),4.74(2H,s),4.24(2H,m),4.20(2H,m),2.84(2H,t),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
製備例3-49-1
2-氯-6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將自製備例2-2-1獲得之化合物(500mg,2.14mmol)溶解於中四氫呋喃及水(1:1)之混合物(20mL)中，且在其中加入氫氧化鉀(488mg,8.70mmol)並攪拌20小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除四氫呋喃後，以1N HCl水溶液(pH=4)酸化。所得固體經過濾後，以水洗滌，隨後乾燥，以獲得標題化合物(450mg,98%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ11.93(1H,br s),7.18(1H,s),2.88(2H,q),1.36(3H,t)
製備例3-49-2
2-烯丙氧基-6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
使無水烯丙醇(25mL)冷卻至0℃，切碎並在其中加入鈉(555mg,24.1mmol)。鈉完全溶解後，在其中加入自製備例3-49-1獲得之化合物(690mg,3.21mmol)，隨後於迴流下攪拌12小時。以1N HCl水溶液(pH=4)酸化所得混合物。在其中加入水(50mL)，並以乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，以獲得標題化合物(750mg,98%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ9.60(1H,br s),7.05(1H,s),6.03(1H,m),5.44(1H,d),5.32(1H,d),4.91(2H,d),2.82(2H,q),1.32(3H,t)
製備例3-49-3
2-(2,3-二羥基-丙氧基)-6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將自製備例3-49-2獲得之化合物(57mg,0.24mmol)溶解於比例為1:1之四氫呋喃與水之混合物(6mL)中，在其中加入4-甲基嗎啉-N-氧化物(37mg,0.32mmol)及四氧化鋨(2.5mg,2.5wt.%於第三丁醇(100mg)中,0.01mmol)，隨後攪拌3小時。在其中加入乙酸乙酯(15mL)，並以水(5mL)洗滌所得混合物兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化合物(45mg,69%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),4.40(2H,m),3.97(1H,m),3.61(2H,m),3.35(2H,m),2.77(2H,q),1.27(3H,t)
製備例3-49-4
乙酸1-乙醯氧基甲基-2-(6-乙基-4-側氧基-3,4-二氫-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)-乙酯
將自製備例3-49-3獲得之化合物(45mg,0.17mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，在其中加入吡啶(0.2mL,2.47mmol)及乙酸酐(0.1mL,1.06mmol)並攪拌12小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除N,N-二甲基甲醯胺後，在其中加入乙酸乙酯(15mL)，並以水(5mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化合物(58mg,99%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ11.14(1H,br s),7.04(1H,s),5.40(1H,m),4.67(1H,dd),4.48(1H,dd),4.39(1H,dd),4.24(1H,dd),2.82(2H,q),2.10(6H,s),1.31(3H,t)
製備例3-49-5
乙酸2-乙醯氧基-3-(4-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)-丙酯
將自製備例3-49-4獲得之化合物(58mg,0.16mmol)溶解於乙腈(3mL)中，在其中加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL,0.16mmol)及氧氯化磷(0.09mL,0.98mmol)，隨後於70℃攪拌12小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以或得標題化合物(51mg,82%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),5.40(1H,m),4.65(1H,dd),4.54(1H,dd),4.45(1H,dd),4.30(1H,dd),2.90(2H,q),2.08(6H,s),1.38(3H,t)
製備例3-49-6
乙酸2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
將自製備例3-49-5獲得之化合物(28mg,0.075mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(21mg,0.09mmol)稀釋於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，隨後加入二異丙基乙基胺(29mg,0.225mmol)並於80℃攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化合物(34mg,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.43(1H,m),5.32(2H,s),4.59~4.26(8H,m),2.90(2H,q),2.10(3H,s),2.09(3H,s),1.37(3H,t)
實施例3-49
3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
將自製備例3-49-6獲得之化合物(11mg,0.022mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(0.5mL)中，隨後在其中加入1.0N氫氧化鈉水溶液(0.066mL,0.066mmol)並攪拌1小時。所得混合物以1.0N鹽酸水溶液酸化後，於減壓下蒸餾以移除溶劑，隨後藉由使用比例為15:85之甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化合物(6mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.31(2H,s).4.49(2H,m),4.35(4H,m),4.12(1H,m),3.76(2H,m),3.37(1H,br s),2.90(2H,q),2.62(1H.br s),1.37(3H,t)
製備例3-50-1
6-乙基-2-(2-羥基-乙氧基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將自製備例3-49-3獲得之化合物(30mg,0.11mmol)溶解於比例為1:1之四氫呋喃及水之混合物(3mL)中，隨後在其中加入過碘酸鈉(32mg,0.15mmol)並攪拌3小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，在其中加入水並以乙酸乙酯(15mL)萃取兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾。將濃縮物溶解於甲醇(3mL)中，在其中加入硼氫化鈉(13mg,0.33mmol)，隨後攪拌30分鐘。在其中加入1N鹽酸水溶液後，於減壓下蒸餾以移除甲醇，隨後在其中加入水。以乙酸乙酯(10mL)萃取所得混合物兩次，隨後將有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾而獲得標題化合物(24mg,90%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO,d6 )；δ12.29(1H,br s),6.92(1H,s),4.86(1H,br s),4.32(2H,t),3.65(2H,m),2.75(2H,q),1.20(3H,t)
製備例3-50-2
乙酸2-(6-乙基-4-側氧基-3,4-二氫-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)-乙酯
將自製備例3-50-1獲得之化合物(24mg,0.01mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，在其中加入吡啶(0.1mL,0.12mmol)及乙酸酐(0.05mL,0.06mmol)，隨後攪拌12小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除N,N-二甲基甲醯胺後，在其中加入乙酸乙酯(10mL)，並以水(5mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾而獲得標題化合物(28mg,99%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ9.28(1H,br s),7.05(1H,s),4.62(1H,t),4.41(2H,t),2.82(2H,q),2.09(3H,s),1.32(3H,t)
製備例3-50-3
乙酸2-(4-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)-乙酯
將自製備例3-50-2獲得之化合物(28mg,0.01mmol)溶解於乙腈(2mL)中，在其中加入N,N-二甲基苯胺(0.01mL,0.01mmol)及氧氯化磷(0.03mL,0.04mmol),隨後於70℃攪拌12小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(27mg,90%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),4.62(1H,t),4.43(2H,t),2.89(2H,q),2.07(3H,s),1.37(3H,t)
製備例3-50-4
乙酸2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酯
將自製備例3-50-3獲得之化合物(27mg,0.09mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(26mg,0.135mmol)稀釋於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，隨後在其中加入二異丙基乙基胺(23mg,0.18mmol)，於微波反應器中加熱至150℃並攪拌2小時。所得混合物冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為5:95之甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(18mg,44%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.31(2H,s),4.60(2H,dd),4.44(2H,dd),4.35(4H,m),2.90(2H,q),2.09(3H,s),1.37(3H,t)
實施例3-50
2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
將自製備例3-50-4獲得之化合物(18mg,0.039mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(0.5mL)中，隨後在其中加入1.0N氫氧化鈉水溶液(0.078mL,0.078mmol)並攪拌1小時。所得混合物以1.0N鹽酸水溶液酸化後，於減壓下蒸餾以移除溶劑，隨後藉由使用比例為7:93之甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化合物(15mg,94%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.31(2H,s),4.52(2H,dd),4.37(2H,dd),4.32(2H,dd).3.99(2H,dd),2.90(2H,q),2.65(1H,t),1.37(3H,t)
實施例3-51
7-(2-苄基硫基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例1-1-3獲得之化合物(40mg,0.1mmol)及苯基-甲硫醇(19mg,0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，在其中加入DBU(30mg,0.2mmol)並攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除溶劑後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(16mg,33%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.44(2H,d),7.30(2H,t),7.23(1H,t),6.92(1H,s),5.24(2H,s),4.42(2H,s),4.20(2H,s),2.84(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-52
7-(2-苯基硫基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)、苯硫酚(27mg,0.248mmol)及56uL之DBU(0.372mmol)根據與實施例1-1相似之方法反應而獲得標題化合物(17mg,29%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.74(2H,d),7.35~7.32(3H,m),6.61(1H,s),4.55(2H,s),3.92(2H,t),3.16(2H,t),2.64(2H,t),1.63(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-53
7-[6-丙基-2-(嘧啶-2-基硫基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmo1)、嘧啶-2-硫醇(27mg,0.248mmol)及DBU(56uL,0.372mmol)根據與實施例1-1相似之方法反應，以獲得標題化合物(9mg,15%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ8.61(2H,d),7.15(1H,t),7.01(1H,s),5.26(2H,s),4.28(2H,m),4.22(2H,m),2.89(2H,t),1.77(2H,m),1.01(3H,t)
製備例3-54-1
[第三丁氧基羰基-(2-羥基-乙基)-胺基]-乙酸乙酯
將2-胺基乙醇(5.0g,81.85mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)中，於0℃在其中加入溴乙酸乙酯(11.78mL,106.40mmol)及三乙胺(17.11mL,122.77mmol)，接著於室溫攪拌48小時。過濾所得混合物，以四氫呋喃(20mL)洗滌濾液，隨後與初始濾液合併。在合併之溶液中加入二碳酸二第三丁酯(17.86g,81.85mmol)，且於50℃和減壓下蒸餾完成反應。在其中入甲苯(200mL)，以1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌所得混合物。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之乙酸乙酯及己烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(6.6g,33%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ4.24(2H,q),3.92~3.97(2H,m),3.68~3.77(2H,m),3.36~3.47(3H,m),1.43~1.47(9H,m),1.29(3H,t)
製備例3-54-2
(第三丁氧基羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺基)-乙酸乙酯
使自製備例1-1-3獲得之化合物(300mg,0.745mmol)及自製備例3-54-1獲得之化合物(276mg,1.120mmol)根據與實施例1-45相似之方法反應，以獲得標題化合物(190mg,42%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.31(2H,m),4.48~4.52(2H,m),4.29~4.38(4H,m),4.04~4.18(4H,m),3.70(2H,m),2.85(2H,m),1.74(2H,m),1.42~1.62(9H,m),1.28(3H,t)
實施例3-54
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基胺基}-乙酸乙酯
使自製備例3-54-2獲得之化合物(145mg,0.236mmol)根據與實施例1-4相似之方法反應，以獲得標題化合物(100mg,77%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ9.41(2H,br s),7.45(1H,s),5.24(2H,s),4.60(2H,m),4.36(2H,m),4.31(2H,m),4.20(2H,q),4.06(2H,m),3.42(2H,m),2.85(2H,t),1.68(2H,m),1.24(3H,t),0.96(3H,t)
製備例3-55
(第三丁氧基羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺基)-乙酸
將自製備例3-54-2獲得之化合物(45mg,0.073mmol)溶解於比例為5:3:1之四氫呋喃、水及甲醇之混合物中，在其中加入氫氧化鋰(0.15mg,0.147mmol)，於室溫攪拌所得混合物2小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化合物(20mg,47%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.51(2H,m),4.36(2H,m),4.32(2H,m),4.11(2H,m),3.70(2H,m),2.82(2H,t),1.73(2H,m),1.43(9H,m),1.01(3H,t)
實施例3-55
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基胺基}-乙酸
使自製備例3-55獲得之化合物(20mg,0.034mmol)根據與實施例1-4相似之方法反應，以獲得標題化合物(15mg,84%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ9.21(2H,br),7.44(1H,s),5.24(2H,s),4.59(2H,m),4.37(2H,m).4.31(2H,m),3.96(2H,m),3.41(2H,m),2.83(2H,t),1.68(2H,m),0.96(3H,t)
實施例3-56
(環丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺基)-乙酸乙酯
將自實施例3-54獲得之化合物(50mg,0.091mmol)及環丙烷羧酸(8.69uL,0.109mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，隨後在其中加入HBTU(52mg,0.136mmol)。將所得混合物冷卻至0℃後，在其中滴加二異丙基乙基胺(47.46uL,0.272mmol)，隨後於室溫攪拌4小時。所得混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為2:1之乙酸乙酯與己烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(30mg,57%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,m),5.30(2H,s),4.61(1.2H,t),4.50(0.8H,0.8H),4.41(0.8H,s),4.36(2H,m),4.31(2H,m),4.13~419(3.2H,m),3.98(1.2H,t),3.84(0.8H,t),2.83(2H,m),1.99(0.6H,m),1.76(2H,m),1.52(0.4H,m),1.26(3H,m),1.01(5H,m),0.84(1.2H,m),0.75(0.8H,m)
實施例3-57
(環丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺基)-乙酸
使自實施例3-56獲得之化合物(30mg,0.052mmol)及氫氧化鋰(4.33mg,0.103mmol)根據與製備例3-55相似之方法反應而獲得標題化合物(12mg,42%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.94(1H,s),5.28(2H,s),4.60(1.2H,m),4.21~4.46(6.8H,m),3.99(1.2H,m),3.84(0.8H,m),2.80(2H,m),1.84(0.6H,m),1.73(2H,m),1.59(0.4H,m),1.00(5H,m),0.77~0.88(2H,m)
製備例3-58
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
使自製備例1-1-3獲得之化合物(100mg,0.248mmol)及(2-羥基乙基)-胺甲酸第三丁酯(80mg,0.496mmol)根據與實施例1-45相似之方法反應而獲得標題化合物(100mg,76%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.31(2H,s),5.06(1H,br s),4.42(2H,t),4.38(2H,m),4.33(2H,m),3.55(2H,m),2.83(2H,t),1.76(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-58
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙胺
使自製備例3-58獲得之化合物(140mg,0.265mmol)根據與實施例1-4相似之方法反應而獲得標題化合物(126mg,102%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ8.18(3H,br s),7.44(1H,s),5.23(2H,s),4.05(2H,m),4.36(2H,m),4.31(2H,m),3.22(2H,m),2.85(2H,t),1.68(2H,m),0.96(3H,t)
實施例3-59
環丙烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及環丙烷羧酸(10.3uL,0.129mmol)根據與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物(40mg,75%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),6.21(1H,br s),5.31(2H,s),4.46(2H,t),4.37(2H,m),4.33(2H,m),3.71(2H,m),2.86(2H,t),1.74(2H,m),1.35(1H,m),1.01(3H,t),0.95(2H,m),0.76(2H,m)
實施例3-60
2-羥基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及羥基乙酸(9.84mg,0.129mmol)根據與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物(37mg,71%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,br s),6.93(1H,s),5.30(2H,s),4.49(2H,t),4.36(2H,m),4.32(2H,m),4.12(2H,d),3.76(2H,q),2.83(2H,t),2.52(1H,t).1.75(2H,m),1.00(3H,t)
實施例3-61
2,2,2-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及三氟乙酸酐(30.0uL,0.216mmol)根據與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物(30mg,53%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.43(1H,br s),6.97(1H,s),5.33(2H,s),4.57(2H,t),4.37(2H,m),4.34(2H,m),3.79(2H,m),2.85(2H,t),1.75(2H,m),1.02(3H,t)
實施例3-62
1-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮
使自製備例1-1-3獲得之化合物(50mg,0.124mmol)及1-(2-羥基乙基)-吡咯烷-2-酮(32mg,0.248mmol)根據與實施例1-45相似之方法反應而獲得標題化合物(28mg,46%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s).5.29(1H,br s),4.51(2H,t),4.33~4.37(4H,m),3.70(2H,t),3.58(2H,t),2.83(2H,t),2.37(2H,t),2.02(2H,m),1.76(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-63
2-甲氧基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及甲氧基乙酸(9.92uL,0.129mmol)根據與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物(20mg,37%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.10(1H,br s),6.95(1H,s),5.31(2H,s),4.49(2H,t),4.37(2H,m),4.32(2H,m),3.90(2H,s),3.75(2H,q),3.39(3H,s),2.84(2H,t),1.76(2H,m). 1.01(3H,t)
實施例3-64
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲磺醯胺
將自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及二異丙基乙基胺(56uL,0.323mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，於0℃在其中加入甲磺醯氯(10.01uL,0.129mmol)並於室溫攪拌6小時。所得混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸餾。藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之柱色層分析純化所得混合物而獲得標題化合物(30mg,55%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ7.41(1H,s),7.28(1H,br s),5.22(2H,s),4.35(4H,m),4.29(2H,m),3.34(2H,m),2.95(3H,s),2.84(2H,t),1.68(2H,m),0.96(3H,t)
製備例3-65
({2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基胺甲醯基}-甲基)-胺甲酸第三丁酯
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及第三丁氧基羰基胺基乙酸(22.66mg,0.129mmol)根據與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物(42mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),6.51(1H,br s),5.31(2H,s).5.01(1H,br s),4.47(2H.t).4.37(2H,m),4.33(2H,m),3.79(2H,d),3.73(2H,q),2.83(2H,t),1.76(2H,m),1.42(9H,s),1.01(3H,t)
實施例3-65
2-胺基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
使自製備例3-65獲得之化合物(42mg,0.718mmol)根據與實施例1-4相似之方法反應而獲得標題化合物(30mg,80%)。
1 H NMR(400MHz,DeOD)；δ7.42(1H,s),5.46(2H,s),4.60(2H,m),4.50(4H,m),3.71(4H,m),2.93(2H,t),1.76(2H,m),1.02(3H,t)
實施例3-66
2-甲磺醯基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及甲磺醯基乙酸(17.87mg,0.129mmol)根據與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物(26mg,44%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),6.85(1H,br s),5.31(2H,s),4.52(2H,t),4.36(2H,m),4.32(2H,m),3.85(2H,s),3.75(2H,q),3.08(3H,s),2.84(2H,t),1.76(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-67
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-4-胺磺醯基-丁醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及4-胺磺醯基丁酸(21.66mg,0.129mmol)根據與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物(30mg,48%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),6.39(1H,br s),5.28(2H,s),4.49(2H,t),4.36(2H,m),4.32(2H,m),3.66(2H,q),3.21(2H,t),2.83(2H,t),2.45(2H,t),2.22(2H,m),1.76(2H,m),1.01(3H,t)
實施例3-68
環丙烷磺酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及環丙烷磺醯氯(13uL,0.129mmol)根據與實施例3-64相似之方法反應而獲得標題化合物(33mg,58%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.31(2H,s),4.87(1H,t),4.53(2H,t),4.37(2H,m),4.33(2H,m),3.58(2H,q),2.84(2H,t),2.46(1H,m),1.75(2H,m),1.19(2H,m),1.01(5H,m)
實施例3-69
C,C,C-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲磺醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及三氟甲烷磺醯氯(13.77uL,0.129mmol)根據與實施例3-64相似之方法反應而獲得標題化合物(25mg,41%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),5.96(1H,br s),5.32(2H,s),4.55(2H,t),4.37(2H,m),4.33(2H,m),3.72(2H,m),2.84(2H,t),1.75(2H,m),1.19(2H,m),1.02(3H,t)
實施例3-70
吡啶-2-羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物(50mg,0.108mmol)及吡啶-2-羧酸(15.92mg,0.129mmol)根據與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物(38mg,66%)。
1 H NMR(400MHz,cDCl3 )；δ8.51(1H,br s),8.51(1H,d),8.16(1H,d),7.82(1H,m),7.40(1H,m),6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.60(1H,t),4.53(2H,t),4.37(2H,m),4.33(2H,m),3.92(2H,q),2.84(2H,t),1.76(2H,m),1.01(3H,t)
製備例4-1-1
2-胺基-5-丙基-噻吩-3-羧酸甲酯
將氰乙酸甲酯(40.0g,404mmol)、硫(12.9g,404mmol)及三乙胺(28.2mL,202mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中，在其中緩慢滴加戊醛(35.0g,404mmol)，並將反應溫度保持於50℃。在其中加入乙酸乙酯(200mL)，且以水(200mL)洗滌所得混合物兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(51.8g,64%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.61(1H,s),5.77(1H,br s),3.78(3H,s),2.52(3H,t),1.58(2H,m),0.94(3H,s)
製備例4-1-2
4-側氧基-6-丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
將自製備例4-1-1獲得之化合物(10g,50.18mmol)及氰甲酸乙酯(4.96g,50.18mmol)溶解於二烷(20mL)中，隨後冷卻至0℃。緩慢滴加4.0M鹽酸二烷溶液(100mL)，並於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除溶劑後，以水稀釋，隨後以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。以己烷洗滌所得固體化合物若干次而獲得標題化合物(8g,59%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ10.22(1H,br s),7.28(1H,s),4.56(2H,q),2.87(2H,t),1.77(2H,m),1.48(3H,t),1.01(3H,t)
製備例4-1-3
4-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
將自製備例4-1-2獲得之化合物(8g,29.8mmol)懸浮於氧氯化磷(30mL)中，隨後於迴流下攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷萃取，且藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(8g,93%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ7.19(1H,s),4.55(2H,q),2.97(2H,t),1.83(2H,m),1.46(3H,t).1.03(3H,t)
實施例4-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
以N,N-二甲基甲醯胺(20mL)稀釋自製備例4-1-3獲得之化合物(2.04g,7.71mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(1.80g,7.87mmol)，隨後於0℃在其中加入三乙胺(2.34g,23.1mmol)並於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用吡例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(2.56g,81%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3);δ7.11(1H,s),5.37(2H,s),4.50(2H,q),4.43(4H,s),2.93(2H,t),1.80(2H,m),1.45(3H,t),1.02(3H,t)
實施例4-2
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸
將自實施例4-1獲得之化合物(100mg,0.23mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)、甲醇(2mL)及水(1mL)中，隨後加入氫氧化鋰(14mg,0.33mmol)並於室溫反應4小時。所得混合物以1N鹽酸水溶液(pH=3)酸化後，於減壓下蒸餾，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾而獲得標題化合物(88.9mg,95%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.19(1H,s),5.43(2H,s),4.50,4.44(4H,two m),2.95(2H,t),1.81(2H,m),1.03(3H,t)
實施例4-3
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物(48.7mg,0.12mmol)、氯化銨(6.95mg,0.13mmol)、EDC(27.2mg,0.14mmol)及HOBT(23.9mg,0.18mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，隨後冷卻至0℃並滴加二異丙基乙基胺(76.3mg,0.6mmol)。使所得化合物於室溫反應16小時，隨後於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(29.9mg,62%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.73(1H,s),7.10(1H,s),6.40(1H,s),5.32(2H,s),4.42(4H,s),2.91(2H,t),1.76(2H,m),1.00(3H,t)
製備例4-4-1
2-胺基-5-乙基噻吩-3-羧酸甲酯
將氰乙酸甲酯(19.8g,200mmol)、硫(6.4g,200mmol)及三乙胺(10.89mL,107.6mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，加熱使反應溫度保持於50℃，並且在其中緩慢滴加丁醛(14.7g,204mmol)。所得混合物於室溫攪拌48小時後，在其中加入乙酸乙酯(100mL)，且以水(100mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為4:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(30.78g,83%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.61(1H,s),5.83(1H,br s),3.79(3H,s),2.62(3H,q),1.23(3H,t)
製備例4-4-2
6-乙基-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
將自製備例4-4-1獲得之化合物(0.43g,2.35mmol)及氰甲酸甲酯(0.2g,2.35mmol)溶解於二烷(5mL)中，隨後冷卻至0℃。在其中緩慢滴加4.0M鹽酸二烷溶液(5mL)，且於室溫攪拌所得混合物16小時。所得混合物倒入冷水中後，以氨水鹼化並以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(0.4g,71%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ10.50(1H,br s),7.27(1H,s),4.28(3H,s),2.94(2H,q),1.39(3H,t)
製備例4-4-3
4-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
將自製備例4-4-2獲得之化合物(0.4g,1.68mmol)懸浮於氧氯化磷(10mL)中，隨後於迴流下攪拌16小時。所得混合物冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以二氯甲烷萃取並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為2:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(0.36g,83%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.22(1H,s),4.10(3H,s),3.05(2H,q),1.45(3H,t)
製備例4-4-4
6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
將自製備例4-4-3獲得之化合物(100mg,0.39mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(98mg,0.42mmol)稀釋於四氫呋喃(4mL)中，隨後於0℃在其中加入二異丙基乙基胺(75mg,0.58mmol)，加熱並於迴流下攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(158mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.14(1H,s),5.39(2H,s),4.45(4H,s),4.04(3H,s),3.01(2H,q),1.42(3H,t)
製備例4-4-5
{[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙酸甲酯
將自製備例4-4-4獲得之化合物(59mg,0.14mmol)溶解於比例為1:1之四氫呋喃與水之混合物中，在其中加入濃鹽酸(2滴)，加熱並於迴流下攪拌48小時。所得混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液(pH=5)鹼化後，於減壓下蒸餾。在所得混合物中加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽(54mg,0.43mmol)、EDC(96mg,0.5mmol)及HOBT(8mg,0.06mmol)，在其中加入四氫呋喃(4mL)，隨後於室溫反應48小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(55mg,82%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 );δ9.22(1H,m),7.60(1H,s),5.37(2H,s),4.41(4H,m),4.07(2H,d),3.67(3H,s),3.01(2H,q),1.34(3H,t)
實施例4-4
{[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙酸
將自製備例4-4-5獲得之化合物(50mg,0.106mmol)溶解於四氫呋喃中，在其中加入濃鹽酸(3滴)，隨後加熱並於迴流下攪拌16小時。所得混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液(pH=4)鹼化後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為80:20之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(46mg,95%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 );δ8.68(1H,br s),7.59(1H,s),5.32(2H,s),4.43,4.38(4H,dd),3.55(2H,d),3.00(2H,q),1.34(3H,t)
實施例4-5
6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)醯胺
將自實施例4-4獲得之化合物(30mg,0.066mmol)及氯甲酸異丁酯(10mg,0.073mmol)溶解於四氫呋喃中，在其中加入N-甲基嗎啉(8mg,0.079mmol)並於室溫攪拌1小時。在所得混合物中加入硼氫化鈉(3mg,0.073mmol)及少量水，且於室溫攪拌混合物16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(4mg,14%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.29(1H,m),7.10(1H,s),5.33(2H,s),4.43(4H,m),3.88(2H,m),3.69(2H,m),3.00(2H,q),1.42(3H,t)
實施例4-6
3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}丙酸乙酯
將自實施例4-2獲得之化合物(20.5mg,0.05mmol)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(8.4mg,0.055mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，隨後在其中加入HATU(24.6mg,0.065mmol)。將所得混合物冷卻至0℃，在其中滴加三乙胺(20.1mg,0.2mmol)，且於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(22.9mg,90%)。
1 H NMR(500MHz,CDC13 )；δ8.57(1H,m).7.09(1H,s),5.34(2H.s),4.42(4H,s),4.16(2H,q),3.75(2H,m),2.91(2H,t),2.65(2H,m),1.79(2H,m),1.26(3H,t),1.01(3H,t)
實施例4-7
3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}丙酸
將自實施例4-6獲得之化合物(20.7mg,0.04mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)、甲醇(2mL)及水(1mL)中，隨後在其中加入氫氧化鋰(2.55mg,0.06mmol)並於室溫反應4小時。所得混合物以1N鹽酸水溶液(pH=3)酸化後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(9.8mg,50%)。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )；δ8.71(1H,br s),7.05(1H,s),5.28(2H,s),4.42,4.38(4H,two m),3.75(2H,m),2.88(2H,t),2.70(2H,m),1.76(2H,m),1.00(3H,t)
實施例4-8
{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙酸乙酯
將自實施例4-2獲得之化合物(32.5mg,0.08mmol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(12.1mg,0.087mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，隨後在其中加入HATU(39.0mg,0.1mmol)。將所得混合物冷卻至0℃，在其中滴加三乙胺(31.9mg,0.32mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。減壓蒸餾所得混合物，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(19.8mg,50%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.47(1H,m),7.07(1H,s),5.32(2H,s),4.43(4H,s),4.26(4H,m),2.89(2H,t),1.78(2H,m),1.31(3H,t),1.02(3H,t)
實施例4-9
{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙酸
將自實施例4-8獲得之化合物(17.8mg,0.036mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)、甲醇(2mL)及水(1mL)中，隨後加入氫氧化鋰(2.25mg,0.054mmol)並於室溫反應3小時。所得混合物以1N鹽酸水溶液(pH=4至5)小心地酸化後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(8.2mg,48%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.95(1H,m),6.89(1H,br s),5.20(2H,s).4.42(4H,s),4.34(2H,m),4.18(2H,m),2.75(2H,m),1.67(2H,m),0.97(3H,m)
實施例4-10
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸(2,3-二羥基-丙基)醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物(40.5mg,0.098mmol)及3-胺基-1,2-丙烷二醇(8.1mg,0.089mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，隨後在其中加入HATU(43.9mg,0.12mmol)。所得混合物冷卻至0℃後，在其中滴加三乙胺(36mg,0.36mmol)並於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(13.6mg,28%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.43(1H,m),7.08(1H,s),5.31(2H,m),4.41(4H,m),3.93(1H,m),3.76~3.36(6H,m),2.91(2H,t),1.80(2H,m),1.02(3H,t)
實施例4-11
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸(2-氰基乙基)醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物(60.2mg,0.15mmol)及3-胺基-丙腈(11.25mg,0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，隨後在其中加入HATU(72.15mg,0.19mmol)。所得混合物冷卻至0℃後，在其中滴加三乙胺(59.1mg,0.58mmol)，隨後於室溫攪拌7小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(58.8mg,86%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.37(1H,m),7.10(1H,s),5.33(2H,m),4.42(4H,m),3.76(2H,q),2.92(2H,t),2.77(2H,t),1.78(2H,m),1.02(3H,t)
實施例4-12
(3-羥基-吡咯嘧-1-基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲酮
將自實施例4-2獲得之化合物(40.0mg,0.097mmol)及吡咯啶-3-醇(7.68mg,0.088mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，隨後在其中加入HATU(43.6mg,0.11mmol)。所得混合物冷卻至0℃後，在其中滴加三乙胺(35.7mg,0.35mmol)，隨後於室溫攪拌6小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(11.8mg,25%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.07(1H,s),5.32(2H,d),4.58,4.50(1H,two m),4.38(4H,m),3.83~3.59(4H,m),2.90(2H,t),2.52(1H,br s),2.01(2H,m),1.77(2H,m),1.02(3H,t)
實施例4-13
(4-甲基-哌-1-基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲酮
將自實施例4-2獲得之化合物(30.5mg,0.074mmol)及1-甲基哌(6.7mg,0.067mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，隨後在其中加入HATU(33.06mg,0.087mmol)。所得混合物冷卻至0℃後，在其中滴加三乙胺(27.1mg,0.27mmol)，隨後於室溫攪拌6小時。所得混合物減壓蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(6.3mg,17%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.06(1H,s),5.33(2H,s),4.37(4H,s),3.86(2H,m),3.40(2H,m),2.90(2H,m),2.53(2H,m),2.38(2H,m),2.32(3H,s),1.80(2H,m),1.02(3H,t)
實施例4-14
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]哌啶-3-羧酸乙酯
將自實施例4-2獲得之化合物(30.4mg,0.074mmol)及哌啶-3-羧酸乙酯(10.54mg,0.067mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，隨後在其中加入HATU(33.14mg,0.087mmol)。所得混合物冷卻至0℃後，在其中滴加三乙胺(27.1mg,0.27mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為98:2之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(30.6mg,75%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.06(1H,s),5.31(2H,m),4.78,4.50(1H,two m),4.35(4H,m),4.16(1H,m),4.02(1H,m),3.74,3.51(1H,two m),3.21,2.93(2H,two m),2.88(2H,m),2.61(1H,m).2.15(1H,m),1.85~1.55(5H,m),1.26,1.15(3H,two t),1.00(3H,t)
實施例4-15
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]哌啶-3-羧酸
將自實施例4-14獲得之化合物(25.6mg,0.046mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)、甲醇(2mL)及水(1mL)中，在其中加入氫氧化鋰(2.92mg,0.069mmol)，並於室溫攪拌4小時。所得混合物以1N鹽酸水溶液(pH=3)酸化後，於減壓下蒸餾，隨後以乙酸乙酯及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(13.8mg,57%)。
1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ7.41(1H,s),5.34(2H,d),4.78,4.50(1H,two m),4.42(4H,m),3.73,3.51(1H,two m),3.21,2.93(2H,two m),2.96(2H,m),2.55(1H,m),2.16(1H,m),1.87-1.57(5H,m),1.02(3H,t)
實施例4-16
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸苯基醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物(24mg,0.06mmol)及苯胺(4.9mg,0.053mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，隨後在其中加入HATU(26.2mg,0.069mmol)。所得混合物冷卻至0℃後，在其中滴加三乙胺(21.3mg,0.21mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化合物(20.5mg,72%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ9.82(1H,s),7.81(2H,d),7.41(2H,t),7.17(1H,m),7.14(1H,s),5.39(2H,s),4.50.4.46(4H,two m),2.95(2H,t),1.81(2H,m),1.04(3H,t)
實施例4-17
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸苄基醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物(25.1mg,0.061mmol)及苄基胺(5.9mg,0.055mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，隨後在其中加入HATU(27.3mg,0.072mmol)。所得混合物冷卻至0℃後，滴在其中加三乙胺(22.3mg,0.22mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用吡例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(23.1mg,75%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ8.18(1H,m),7.36(4H,m),7.29(1H,m),7.09(1H,s),5.34(2H,s),4.70(2H,d),4.42(4H,m),2.92(2H,t).1.79(2H,n)),1.02(3H,t)
實施例4-18
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲醇
將自實施例4-4-4獲得之化合物(97mg,0.235mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，於0℃在其中緩慢加入氫化鋁鋰(10mg,0.258mmol)，隨後攪拌1小時。於0℃在其中反應混合物中加入水(10uL)、15%氫氧化鈉水溶液(10uL)、水(30uL)，並於室溫攪拌30分鐘。反應混合物以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(20mg,22%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.03(1H,s),5.33(2H,s),4.74(2H,s),4.37(2H,m),4.33(2H,m),2.95(2H,t),1.40(3H,t)
實施例4-19
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]甲醇
使自實施例4-1獲得之化合物(370mg,0.84mmol)根據與實施例4-18相似之方法反應而獲得標題化合物(128mg,38%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.02(1H,s),5.32(2H,s),4.72(2H,d),4.37(2H,m),4.33(2H,m),3.48(1H,t),2.89(2H,t),1.79(2H,m),1.02(3H,t)
製備例4-20-1
7-(2-氯甲基-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自實施例4-18獲得之化合物(48mg,0.125mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，隨後在其中加入對甲苯磺醯氯(59mg,0.150mmol)及三乙胺(35uL,0.250mmol)並攪拌48小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之乙酸乙酯與己烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(40mg,77%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.04(1H,s),5.33(2H,s),4.64(2H,s),4.40(2H,m),4.35(2H,m),2.95(2H,t),1.39(3H,t)
實施例4-20
(R)-1-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]吡咯啶-3-醇
將自製備例4-20-1獲得之化合物(40mg,0.099mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(18.41mg,0.149mmol)及碳酸銫(97mg,0.298mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，並於60℃攪拌4小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之柱色層分析予以純化，以獲得標題化合物(10mg,22%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.01(1H,s),5.30(2H,s),4.37(5H,m),3.92(2H,dd),3.15(1H,m),2.96(4H,m),2.80(1H,m),2.63(1H,m),2.17(1H,m),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.39(3H,t)
製備例4-21-1
7-(2-氯甲基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
使自實施例4-19獲得之化合物(128mg,0.321mmol)及對甲苯磺醯氯(74mg,0.386mmol)根據與製備例4-20-1相似之方法反應而獲得標題化合物(40mg,30%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.04(1H,s),5.33(2H,s),4.64(2H,s),4.40(2H,m),4.35(2H,m),2.89(2H,t),1.78(2H,m),1.39(3H,t)
實施例4-21
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]吡咯啶-3-醇
使自製備例4-21-1獲得之化合物(40mg,0.096mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(63mg,0.192mmol)根據與實施例4-20相似之方法反應而獲得標題化合物(30mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.01(1H,s),5.30(2H,s),4.36(5H,m),3.91(2H,dd),3.10(1H,m),2.84(4H,m),2.63(1H,m),2.21(1H,m),1.81(3H,m),1.02(3H,t)
製備例4-22-1
苯甲酸4-側氧基-6-丙基-3,4.-二氫-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲酯
將自製備例4-1-1獲得之化合物(5.0g,25.09mmol)及苯甲酸氰基甲酯(4.45g,27.60mmol)稀釋於二烷(20mL)中，在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(15mL)，並於室溫攪拌16小時。因此獲得之固體經過濾後，以水及己烷洗滌並乾燥而獲得標題化合物(6.0g,73%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ10.82(1H,br s),8.11(2H,m),7.61(1H,m),7.45(2H,m),6.97(1H,s),5.26(2H,s),2.80(2H,t),1.74(2H,m),0.99(3H,t)
製備例4-22-2
苯甲酸4-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲酯
將自製備例4-22-1獲得之化合物(3.0g,9.14mmol)懸浮於氧氯化磷(30mL)中，於迴流下攪拌2小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用二氯甲烷之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(2.7g,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.13(2H,m),7.57(1H,m),7.45(2H,m),7.08(1H,s),5.58(2H,s),2.92(2H,t),1.79(2H,m),1.03(3H,t)
實施例4-22
苯甲酸6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲酯
將自製備例4-22-2獲得之化合物(800mg,2.44mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(613mg,2.68mmol)稀釋於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，隨後在其中加入二異丙基乙基胺(1.27mL,7.31mmol)，並於70℃攪拌所得混合物4小時。在其中加入乙酸乙酯(30mL)，並以水(30mL)洗滌所得混合物兩次，隨後以無水硫酸鎂乾燥有機層。於減壓下蒸餾有機層，藉由使用比例為1:4之乙酸乙酯與二氯甲烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(880mg,72%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ8.15(2H. m),7.62(1H,m),7.50(2H,m),7.00(1H,s),5.50(2H,s),5.27(2H,s).4.12(2H,m),4.02(2H,m),2.89(2H,t),1.77(2H,m),1.02(3H,t)
實施例4-23
7-(2-苯氧基甲基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自實施例4-19獲得之化合物(50mg,0.126mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)中，於0℃在其中依序加入苯酚(15mg,0.163mmol)、三苯基膦(49mg,0.188mmol)及DIAD(0.037mL,0.188mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之乙酸乙酯與己烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(25mg,42%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ7.26(2H,m),7.01~6.94(4H,m),5.28(2H,s),5.24(2H,s),4.18(2H,m),4.08(2H,m),2.88(2H,t),1.76(2H,m),1.01(3H,t)
實施例4-24
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
使自實施例4-19獲得之化合物(50mg,0.126mmol)及2-羥基-苯甲酸甲酯(25mg,0.163mmol)根據與實施例4-23相似之方法反應而獲得標題化合物(30mg,45%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.77(1H,m),7.35(1H,m),7.01~6.96(4H,m),5.37(2H,s),5.29(2H,s),4.16(2H,m),4.02(2H,m),3.92(3H,s),2.89(2H,t),1.77(2H,m),1.02(3H,t)
實施例4-25
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸
將自實施例4-24獲得之化合物(30mg,0.056mmol)溶解於比例為5:3:1之四氫呋喃、水及甲醇之混合物中，隨後在其中加入氫氧化鋰(4.73mg,0.112mmol)，並於室溫攪拌所得混合物6小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用乙酸乙酯與己烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(4.5mg,15%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.19(1H,m),7.55(1H,m),7.17(2H,m),7.07(1H,s),5.42(2H,s),5.37(2H,s),4.37(4H,m),2.90(2H,t),1.79(2H,m),1.03(3H,t)
製備例4-26-1
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲氧基]-苯甲酸甲酯
使自實施例4-19獲得之化合物(50mg,0.126mmol)及3-羥基-苯甲酸甲酯(25mg,0.163mmol)根據與實施例4-23相似之方法反應而獲得標題化合物(10mg,15%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.77(1H,m),7.62(1H,m).7.33(1H,m),7.19(1H,m),7.03(1H,s),5.30(2H,s),5.29(2H,s),4.23(2H,m),4.16(2H,m),3.89(3H,s),2.89(2H,t),1.78(2H,m),1.02(3H,t)
實施例4-26
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸
使自製備例4-26-1獲得之化合物(10mg,0.019mmol)根據與實施例4-25相似之方法反應而獲得標題化合物(4.5mg,46%)。
1 H NMR(400MHz,cD3 OD)；δ7.69(1H,s),7.60(1H,d)，7.35(2H,m),7.22(1H,m),5.30(2H,s),5.26(2H,s),4.32(4H,t),2.95(2H,t),1.85(2H,m),1.03(3H,t)
製備例4-27-1
N-羥基-丙脒
將羥基胺鹽酸鹽(1.32g,19.1mmol)溶解於甲醇(20mL)中，隨後在其中加入碳酸氫鈉(1.6g,19.1mmol)並於室溫攪拌20分鐘。在其中加入丙腈(1g,18.2mmol)，加熱，於迴流下攪拌16小時，隨後冷卻至室溫。藉由過濾移除因此獲得之鹽，於減壓下蒸餾濾液，隨後藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(1.12g,70%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ4.49(2H,br s),2.17(2H,m),1.14(3H,t)
實施例4-27
7-[2-(3-乙基-[1,2,4]二唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自實施例4-2獲得之化合物(38.9mg,0.094mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，並在其中加入草醯氯(35.9mg,0.28mmol)。將反應混合物冷卻至0℃後，在其中加入催化量之N,N-二甲基甲醯胺，並於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下蒸餾並乾燥後，在其中加入自製備例4-27-1獲得之化合物(9.14mg,0.10mmol)及吡啶(3mL)，懸浮並加熱至120℃。於120℃攪拌4小時後，冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(7.5mg,17%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.16(1H,s),5.42(2H,s),4.48(4H,m),2.95(2H,t),2.91(2H,q),1.82(2H,m),1.42(3H,t),1.04(3H,t)
實施例4-28
7-[2-(3-苯基-[1,2,4]二唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自實施例獲得之4-2化合物(36.4mg,0.088mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，並在其中加入草醯氯(33.6mg,0.26mmol)。反應混合物冷卻至0℃後，在其中加入催化量之N,N-二甲基甲醯胺，並於室溫攪拌3小時。反應混合物於減壓下蒸餾並乾燥後，在其中加入N-羥基苯甲脒(15.6mg,0.11mmol)及吡啶(3mL)，懸浮並加熱至120℃。於120℃攪拌4小時後，冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法，獲得標題化合物(8.6mg,19%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.24(2H,d),7.51(3H,m),7.18(1H,s),5.45(2H,s),4.50(4H,m),2.96(2H,t),1.82(2H,m),1.05(3H,t)
製備例4-29-1
N-羥基-3-甲氧基丙脒
將羥基胺之鹽酸鹽(171.5mg,2.47mmol)溶解於甲醇(4mL)中，在其中加入碳酸氫鈉(207.3mg,2.47mmol)，隨後於室溫攪拌20分鐘。在其中加入3-甲氧基丙腈(200mg,2.35mmol)後，加熱，並於迴流下攪拌16小時，隨後冷卻至室溫。過濾移除所形成之鹽。濾液於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(164.3mg,59%)。
質量：M+H 119
實施例4-29
7-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]二唑-5-基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自實施例4-2獲得之化合物(43.0mg,0.10mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中，在其中加入草醯氯(39.7mg,0.31mmol)。反應混合物冷卻至0℃後，在其中加入催化量之N,N-二甲基甲醯胺，於室溫攪拌4小時。反應混合物於減壓下蒸餾並乾燥後，在其中加入自製備例4-29-1獲得之化合物(16.0mg,0.14mmol)及吡啶(3mL)，懸浮並加熱至120℃。於120℃攪拌16小時後，冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(8.1mg,16%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ7.16(1H,s),5.40(2H,s),4.47(4H,m),3.88(2H,t),3.38(3H,s),3.15(2H,t),2.95(2H,t),1.81(2H,m),1.05(3H,t)
實施例4-30
2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,2,4]二唑-3-基}乙醇
將自實施例4-29獲得之化合物(47.8mg,0.097mmol)溶解於經蒸餾之二氯甲烷(4mL)中，於N2 氣氛下冷卻至-78℃，隨後在其中加入1.0M三溴化物硼二氯甲烷溶液(0.18mL,0.18mmol)。反應混合物緩慢加熱至室溫後，攪拌，隨後再次冷卻至0℃。以飽和氯化銨水溶液終止反應。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥於減壓下蒸餾後，藉由使用r例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(29.1mg,63%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.17(1H,s),5.43(2H,s),4.48(4H,m),4.13(2H,m),3.15(2H,t),2.96(2H,t),2.21(1H,m),1.82(2H,m),1.04(3H,t)
製備例4-31-1
N-羥基-3,3-二甲氧基丙脒
將羥基胺之鹽酸鹽(126.8mg,1.82mmol)溶解於甲醇(4mL)中，在其中加入碳酸氫鈉(153.2mg,1.82mmol)，隨後於室溫攪拌20分鐘。在其中加入3,3-二甲氧基丙腈(200mg,1.74mmol)後，加熱，並於迴流下攪拌16小時，隨後冷卻至室溫。過濾並移除所形成之鹽。濾液於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(224.1mg,87%)。
質量：M+H 149
實施例4-31
7-{2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-[1,2,4]二唑-5-基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自實施例4-2獲得之化合物(72.0mg,0.17mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，在其中加入草醯氯(66.5mg,0.52mmol)。反應混合物冷卻至0℃後，在其中加入催化量之N,N-二甲基甲醯胺，並於室溫攪拌4小時。於減壓下蒸餾並乾燥反應混合物後，在其中加入自製備例4-31-1獲得之化合物(33.6mg,0.23mmol)及吡啶(4mL)，懸浮並加熱至120℃。於120℃攪拌16小時後，冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(4.2mg,5%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.16(1H,s),5.43(2H,s),5.05(1H,t),4.47(4H,m),3.39(6H,s),3.21(2H,d),2.95(2H,t),1.82(2H,m),1.04(3H,t)
製備例4-32-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸N’-乙醯基-醯肼
將自實施例4-2獲得之化合物(32.0mg,0.078mmol)及乙醯肼(6.32mg,0.085mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並在其中加入HATU(38.4mg,0.01mmol)。將反應混合物冷卻至0℃後，在其中滴加三乙胺(31.4mg,0.31mmol)並於室溫攪拌5小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(31.3mg,86%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.00(1H,s),5.35(2H,s),4.57(2H,m),4.41(2H,m),2.76(2H,t),2.13(3H,s),1.82(2H,m),0.95(3H,t)
實施例4-32
7-[2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例4-32-1獲得之化合物(31.3mg,0.067mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，在其中加入2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉(11.3mg,0.067mmol)及三乙胺(13.5mg,0.13mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。由於反應並未完全，另外在其中加入2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓氯化物(11.3mg,0.067mmol)及三乙胺(13.5mg,0.13mmol)，加熱至60℃並攪拌24小時。反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(2.4mg,8%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.16(1H,s),5.42(2H,s),4.48,4.45(4H,two m),2.94(2H,t),2.69(3H,s),1.81(2H,m),1.04(3H,t)
製備例4-33-1
苯甲酸N’-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]醯肼
將自實施例4-2獲得之化合物(42.7mg,0.10mmol)、苯甲醯肼(16.9mg,0.12mmol)、EDC(25.8mg,0.13mmol)及HOBT(18.2mg,0.13mmol)冷卻至0℃並溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中。在其中滴加三乙胺(41.9mg,0.41mmol)。於室溫反應16小時後於減壓下蒸餾，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(52.2mg,95%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.87(2H,m),7.51(1H,m),7.43(3H,m),6.98(1H,s),5.35(2H,s),4.58(2H,m),4.42(3H,m),2.74(2H,m),1.64(2H,m),0.90(3H,t)
實施例4-33
7-[2-(5-苯基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例4-33-1獲得之化合物(56.5mg,0.11mmol)懸浮於乙腈(4mL)中。在其中加入氧氯化磷(32.7mg,0.21mmol)，加熱並於迴流下攪拌4小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法，獲得標題化合物(12.5mg,23%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ8.21(2H,dd),7.56(3H,m),7.15(1H,s),5.43(2H,s),4.50(4H,m),2.94(2H,t),1.82(2H,m),1.04(3H,t)
製備例4-34-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸N’-(2-氰乙醯基)醯肼
將自實施例4-2獲得之化合物(90.5mg,0.22mmol)、氰乙醯肼(26.1mg,0.26mmol)、EDC(54.7mg,0.29mmol)及HOBT(38.6mg,0.29mmol)冷卻至0℃，並溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。在其中滴加三乙胺(88.8mg,0.88mmol)。於室溫反應16小時於減壓下蒸餾後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法，獲得標題化合物(41.0mg,38%)。
質量：M+H 494
實施例4-34
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}乙腈
將自製備例4-34-1獲得之化合物(41mg,0.083mmol)懸浮於4mL乙腈中。在其中加入氧氯化磷(25.5mg,0.17mmol)，加熱並於迴流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(3.2mg,8%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.18(1H,s),5.44(2H,s),4.48(4H,dd),4.19(2H,s),2.96(2H,t),1.82(2H,m),1.04(3H,t)
製備例4-35-1
N’-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]肼羧酸第三丁酯
將自實施例4-2獲得之化合物(208.2mg,0.5mmol)、肼甲酸第三丁酯(80.1mg,0.61mmol)、EDC(125.8mg,0.66mmol)及HOBT(88.7mg,0.66mmol)冷卻至0℃，並溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中。在其中滴加三乙胺(204mg,2.02mmol)。於室溫反應16小時後於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(244.3mg,92%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ10.02(1H,brs),7.00(1H,s),6.69(1H,br s),5.31(2H,s),4.41(4H,s),2.86(2H,t),1.77(2H,m),1.53(9H,s),1.03(3H,t)
製備例4-35-2
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸N’-(2-甲氧基乙醯基)醯肼
將自製備例4-35-1獲得之化合物(40mg,0.076mmol)冷卻至0℃，懸浮於4.0M鹽酸二烷溶液(3mL)中，並於室溫攪拌3小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，在其中加入甲氧基乙酸(7.5mg，0.084mmo1)及HATU(37.6mg,0.099mmol)，並溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。將反應混合物冷卻至0℃。在其中滴加三乙胺(30.7mg,0.30mmo1)，並於室溫攪拌16小時。於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(36mg,95%)。
質量：M+H499
實施例4-35
7-[2-(5-甲氧基甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例4-35-2獲得之化合物(25.5mg,0.05mmol)懸浮於乙腈(3mL)中。在其中加入氧氯化磷(15.7mg,0.10mmol)，加熱並於迴流下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10：之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(6.6mg,27%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.16(1H,s),5.42(2H,s),4.77(2H,s),4.48(4H,dd),3.51(3H,s),2.95(2H,t),1.81(2H,m),1.03(3H,t)
實施例4-36
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}甲醇
將自實施例4-35獲得之化合物(13.8mg,0.029mmol)溶解於經蒸餾之二氯甲烷(3mL)中，於N2 氣氛下冷卻至-78℃，隨後在其中加入1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液(0.055mL,0.055mmol)。將反應混合物緩慢加熱至室溫，進行攪拌，隨後再次冷卻至0℃。以飽和氯化銨水溶液終止反應。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.6mg,12%)。
1 H NMR(500MHz,CD3 OD)；δ7.48(1H,s),5.43(2H,s),4.86(2H,s),4.49(4H,s),2.99(2H,t),1.81(2H,m),1.04(3H,t)
製備例4-37-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸N’-(3-甲氧基丙醯基)醯肼
將自製備例4-35-1獲得之化合物(91.6mg,0.17mmol)冷卻至0℃，懸浮於4.0M鹽酸二烷溶液(3mL)中並於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，加入3-甲氧基丙酸(19.9mg,0.19mmol)及HATU(86mg,0.23mmol)。將反應混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中並冷卻至0℃。在其中滴加三乙胺(70.4mg,0.7mmol)，並於室溫攪拌16小時。於減壓下蒸餾反應混合物後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減並壓下蒸餾後，且藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(46.3mg,52%)。
質量：M+H 513
實施例4-37
7-{2-[5-(2-甲氧基乙基)-[1,3,4]二唑-2-基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例4-37-1獲得之化合物(18.3mg,0.036mmol)懸浮於乙腈(3mL)中。在其中加入氧氯化磷(6.02mg,0.039mmol)及N,N-二甲基苯胺(4.8mg,0.039mmol)，進行加熱，並於80℃和迴流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層法分析而獲得標題化合物(11.1mg,63%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 );δ7.14(1H,s),5.41(2H,s),4.47(4H,dd),3.89(2H,t),3.39(3H,s),3.27(2H,t),2.92(2H,t),1.80(2H,m),1.03(3H,t)
實施例4-38
2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}乙醇
將自實施例4-37獲得之化合物(5.4mg,0.011mmol)溶解於經蒸餾之二氯甲烷(3mL)中，於N2 氣氛下冷卻至-78℃，隨後在其中加入1.0M三溴化.硼二氯甲烷溶液(0.021mL,0.021mmol)。將反應混合物緩慢加熱至室溫，進行攪拌，隨後再次冷卻至0℃。以飽和氯化銨水溶液終止反應。於減壓下蒸餾反應混合物後，將所形成之鹽懸浮於比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物中，過濾並移除之。濾液於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.8mg,35%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.15(1H,s),5.43(2H,s),4.47(4H,m),4.17(2H,m),3.24(2H,t),2.95(2H,t),2.59(1H,m),1.81(2H,m),1.04(3H,t)
製備例4-39-1
2-({6-丙基-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}羰基)肼甲醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物(48.7mg,0.12mmol)及胺甲酸醯肼鹽酸鹽(11.97mg,0.107mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，並在其中加入HATU(53.1mg,0.14mmol)。將反應混合物冷卻至0℃後，在其中滴加三乙胺(43.4mg,0.43mmol)，並於室溫攪拌4小時。於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(52.7mg,95%)。
1 H NMR(500MHz,CD3 OD)；δ8.52(1H,d),8.20(1H,d),7.31(1H,s),5.34(2H,s),4.47,4.42(4H,two m),3.29(2H,m),2.88(2H,t),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例4-39
5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基胺
將自製備例4-39-1獲得之化合物(58mg,0.12mmol)懸浮於乙腈(4mL)中。在其中加入氧氯化磷(37.9mg,0.25mmol)，進行加熱，並於迴流下攪拌9小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.0mg,2%)。
1 H NMR(500MHz,CD3 OD)；δ7.44(1H,s),5.40(2H,s),4.95(2H,s),4.46(4H,m),2.98(2H,t),1.79(2H,m),1.02(3H,t)
製備例4-40-1
3-側氧基-3-{N’-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]肼基}丙酸乙酯
將自製備例4-35-1獲得之化合物(35.2mg,0.067mmol)冷卻至0℃，懸浮於4.0M鹽酸二烷溶液(3mL)中並於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，在其中加入丙二酸單乙酯(9.7mg,0.074mmol)及HATU(33mg,0.087mmol)，並溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。將反應混合物冷卻至0℃。在其中滴加三乙胺(27.1mg,0.27mmol)，並於室溫攪拌16小時。於減壓下蒸餾反應混合物後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(24.2mg,67%)。
質量：M+H 541
實施例4-40
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}乙酸乙酯
將自製備例4-40-1獲得之化合物(24.2mg,0.045mmol)懸浮於3mL乙腈中。在其中加入氧氯化磷(13.7mg,0.09mmol)，進行加熱，並於迴流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(8.0mg,34%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.15(1H,s),5.42(2H,s),4.49,4.46(4H,two m),4.23(2H,q),4.10(2H,s),2.94(2H,t),1.81(2H,m),1.28(3H,t),1.04(3H,t)
實施例4-41
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-[1,3,4]二唑-2-基}乙酸
將自實施例4-40獲得之化合物(7.7mg,0.015mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1mL)及水(0.5mL)中。在其中加入氫氧化鋰(1.2mg,0.03mmol)，並於室溫進行反應3小時。反應混合物以1N鹽酸水溶液酸化(pH=3)後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為85:15之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(4mg,55%)。
1 H NMR(500MHz,CD3 0D)；δ7.45(1H,s),5.42(2H,s),4.48(4H,s),4.02(2H,s),2.97(2H,t),1.79(2H,m),1.03(3H,t)
製備例4-42-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸N’-苯基乙醯基醯肼
將自製備例4-35-1獲得之化合物(71.3mg,0.14mmol)冷卻至0℃，懸浮於4.0M鹽酸二烷溶液(3mL)中並於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，在其中加入苯基乙酸(20.3mg,0.15mmol)及HATU(66.9mg,0.18mmol)，並溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。將反應混合物冷卻至0℃。在其中滴加三乙胺(54.8mg,0.54mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(53.3mg,73%)。
質量：M+H 545
實施例4-42
7-[2-(5-苄基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例4-42-1獲得之化合物(36mg,0.066mmol)懸浮於乙腈(4mL)中。在其中加入氧氯化磷(11.2mg,0.073mmol)，進行加熱，並於80℃和迴流下攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(3.9mg,11.2%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.37(3H,m),7.29(2H,m),7.13(1H,s),5.40(2H,s),4.43(4H,m).4.35(2H,s),2.93(2H,t),1.80(2H,m),1.03(3H,t)
製備例4-43-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羧酸N’-(2-環己基乙醯基)醯肼
將自製備例4-35-1獲得之化合物(75.7mg,0.14mmol)冷卻至0℃，懸浮於4.0M鹽酸二烷溶液(3mL)中並於室溫攪拌3小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，在其中加入環己基乙酸(22.5mg,0.158mmol)及HATU(71.1mg,0.19mmol)。將反應混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並冷卻至0℃。在其中滴加三乙胺(58.2mg,0.58mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用吡例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(65.1mg,83%)。
質量：M+H 551
實施例4-43
7-[2-(5-環己基甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例4-43-1獲得之化合物(65.1mg,0.12mmol)懸浮於乙腈(4mL)中。在其中加入氧氯化磷(72.5mg,0.47mmol)及N,N-二甲基苯胺(57.3mg,0.47mmol)，進行加熱，並於80℃和迴流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(35.8mg,57%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.14(1H,s),5.42(2H,s),4.47(4H,m),2.94(2H,t),2.87(2H,d),1.95(1H,m),1.84~1.71(6H,m),1.68(1H,m),1.29~1.07(5H,m),1.04(3H,t)
製備例4-44-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-甲腈
將自製備例1-1-3獲得之化合物(88mg,0.22mmol)及氰化鈉(21.4mg,0.44mmol)溶解於二甲亞碸(2mL)及水(2mL)中。在其中加入催化量之1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷，進行加熱，並於90℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(68.2mg,79.4%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.15(1H,s),5.38(2H,s),4.40(4H,s).2.95(2H,t),1.80(2H,m),1.03(3H,t)
實施例4-44
7-[6-丙基-2-(1H-四唑-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例4-44-1獲得之化合物(7.9mg,0.02mmol)、氯化銨(1.1mg,0.02mmol)及疊氮化鈉於微波反應器中加熱至100℃。進行反應5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，懸浮於比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物中，並過濾以獲得濾液。藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(7.8mg,87%)。
1 H NMR(500MHz,CD3 OD)；δ7.36(1H,s),5.43(2H,s),4.50(4H,s),2.95(2H,t),1.80(2H,m),1.03(3H,t)
製備例4-45
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-硫代甲醯胺
將自實施例4-3獲得之化合物(62.4mg,0.15mmol)及拉韋松試劑(Lawesson’s reagent)(67.5mg,0.17mmol)懸浮於苯(4mL)中，並於迴流下攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(39.5mg,61%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ9.15(1H,br),7.73(1H,br),7.12(1H,s),5.36(2H,s),4.46(4H,br). 2.93(2H,t),1.79(2H,m),1.03(3H,t)
實施例4-45
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-羧酸乙酯
將自製備例4-45獲得之化合物(20.9mg,0.049mmol)溶解於二烷(4mL)中。在其中加入3-溴-2-側氧基-丙酸乙酯(9.1mg,0.046mmol)，進行加熱，並於迴流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(14.5mg,57%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.30(1H,s),7.07(1H,s),5.37(2H,s),4.45(6H,m),2.89(2H,t),1.77(2H,m),1.42(3H,t),1.01(3H,t)
實施例4-46
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-羧酸
將自實施例4-45獲得之化合物(12.4mg,0.024mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1mL)及水(0.5mL)中。在其中加入氫氧化鋰(1.5mg,0.036mmol)，並於室溫進行反應4小時。反應混合物以1N鹽酸水溶液酸化(pH=3)後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為85:15之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(7.3mg,62%)。
1 H NMR(500MHz,MeOD)；δ8.21(1H,s),7.36(1H,s),5.34(2H,s),4.45(4H,br),2.92(2H,t),1.76(2H,m),1.01(3H,t)
製備例4-47-1
(R)-2-胺基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)丙酸甲酯
將(R)-2-胺基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)丙酸(270.1mg,1.12mmol)溶解於甲醇(5mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢滴加三甲基氯矽烷(364.8mg,3.36mmol)。反應混合物於室溫攪拌16小時後，以乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。藉由使用無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾有機層而獲得標題化合物(178.8mg,63%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.27(2H,d),6.88(2H,d),3.84(3H,s),3.77(3H,s),3.74(2H,s),3.63(1H,q),2.85(1H,m),2.68(1H,m)
製備例4-47-2
(R)-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-2-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}丙酸甲酯
將自實施例4-2獲得之化合物(134.7mg,0.33mmol)及自製備例4-47-1獲得之化合物(75.8mg,0.3mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中。在其中加入HATU(146.7mg,0.39mmol)，並將反應混合物冷卻至0℃。在其中滴加三乙胺(120.2mg,1.19mmol)，並於室溫攪拌16小時。於減壓下蒸餾後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為93:7之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層西法，以獲得標題化合物(191mg,99.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.61(1H,d),7.17(2H,d),7.11(1H,s),6.74(2H,d),5.30(2H,s),4.97(1H,m),4.41(4H,br),3.77(3H,s),3.69(5H,br),3.03(2H,m),2.91(2H,t),1.75(2H,m),0.99(3H,t)
實施例4-47
(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4,5-二氫-噻唑-4-羧酸甲酯
將自製備例4-47-2獲得之化合物(191mg,0.29mmol)溶解於二氯甲烷(7mL)中。在其中滴加五氯化磷(122.4mg,0.59mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為93:7之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(48.4mg,32.3%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.07(1H,s),5.39(1H,t),5.34(2H,s),4.43(2H,br),4.37(2H,d),3.79(3H,s),3.67(1H,t),3.61(1H,t),2.89(2H,t),1.79(2H,m),1.00(3H,t)
製備例4-48-1
(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-琥珀酸-4-異丙酯1-甲酯
將(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-琥珀酸1-甲酯(76.7g,310mmol)溶解於二氯甲烷(770mL)中。在其中加入異丙醇(37.3g,620mmol)及4-N,N-二甲基胺基吡啶(49.2g,403mmol)，並冷卻至0℃。隨後在其中加入EDC(71.3g,372mmol)，於室溫攪拌16小時，並以0.5N鹽酸洗滌兩次。藉由以無水硫酸鎂乾燥有機層後於減壓下蒸餾而獲得標題化合物(88g,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.50(1H,br),5.00(1H,m),4.58(1H,br),3.45(3H,s),2.90(1H,q),2.77(1H,q),1.47(9H,s),1.23(6H,d)
製備例4-48-2
(S)-3-第三丁氧基羰基胺基-4-羥基-丁酸異丙酯
將自製備例4-48-1獲得之化合物(88g,304mmol)溶解於甲醇(633mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入硼氫化鈉(23g,608mmol)。於0℃攪拌30分鐘後，以10%氯化銨水溶液終止反應，並在其中加入1N鹽酸。使用比例為1:3之甲苯與乙酸乙酯之混合物進行兩次萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(60.6mg,76%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.34(1H,br),5.12(1H,m),4.11(1H,m),3.84(2H,d),2.69(2H,d),1.58(9H,s),1.38(6H,d)
製備例4-48-3
(S)-3-第三丁氧基羰基胺基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)丁酸異丙酯
將自製備例4-48-2獲得之化合物(60.6g,232mmol)溶解於二氯甲烷(600mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入甲烷硫基氯(29.2g,255mmol)。於0℃攪拌1小時後，將反應混合物並以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並加入藉由在N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中加入(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(42.9g,278mmol)而製備之溶液中，於-20℃加入氫化鈉(6.67g,278mmol)，並於室溫攪拌反應混合物3小時後於減壓下蒸餾。隨後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，並以飽和氯化銨水溶液洗滌。反應混合物以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(54.1g,59%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ7.25(2H,d),6.87(2H,d),5.13(1H,br),5.01(1H,p),4.14(1H,q),3.83(3H,s),3.74(2H,s),2.58(4H,m),1.49(9H,s),1.28(3H,s),1.26(6H,d)
製備例4-48-4
(S)-3-胺基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)丁酸異丙酯鹽酸鹽
將自製備例4-48-3獲得之化合物(54.1g,136mmol)溶解於乙醚(150mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入4.0N鹽酸乙醚(237mL)。於室溫攪拌1小時後，於減壓下蒸餾而獲得標題化合物(43.2g,100%)。
質量：M+H 333
製備例4-48-5
(R)-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}-丁酸異丙酯
將自實施例4-2獲得之化合物(300mg,0.73mmol)、自製備例4-48-4獲得之化合物(220.8mg,0.66mmol)、EDC(164.8mg,0.86mmol)及HOBT(116.2mg,0.86mmol)冷卻至0℃，並溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中。在其中加入三乙胺(267.7mg,2.65mmol)。反應混合物於室溫攪拌16小時後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸及鹽水洗滌。藉由以無水硫酸鎂乾燥有機層後於減壓下蒸餾而獲得標題化合物(438g,96%)。
質量：M+H 691
實施例4-48
{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4,5-二氫-噻唑-4-基}乙酸異丙酯
將自製備例4-48-5獲得之化合物(438mg,0.63mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中。在其中滴加五氯化磷(263.7mg,1.27mmol)，並於室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入乙醚後，過濾並乾燥所形成之固體化合物。藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(172.2mg,49%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.04(1H,s),5,35(2H,s),5,07(1H,m),5.05(1H,m),4.44(2H,d),4.37(2H,d),3.61(1H,t),3.16(2H,m),2.90(2H,t),2.67(1H,m),1.78(6H,m),1.25(2H,d),1.02(3H,t)
實施例4-49
{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4,5-二氫-噻唑-4-基}乙酸
將自實施例4-48獲得之化合物(36.7mg,0.068mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1mL)及水(0,.mL)中。在其中加入氫氧化鋰(4.3mg,0.1mmol)，並於室溫進行反應4小時。反應混合物以1N鹽酸水溶液酸化(pH=3)後，於減壓下蒸餾，且藉由使用比例為85:15之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(18mg,53%)。
1 H NMR(500MHz,MeOD)；δ7.42(1H,s),5.38(2H,s),5.22(H,br),4.45(4H,br),4.09(1H,t),3.50(1H,t),2.90(2H,t),2.85(1H,br),2.75(1H,br),1.71(2H,m),0.94(3H,t)
實施例4-50
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}甲醇
將自實施例4-45獲得之化合物(57.6mg,0.11mmol)溶解於經蒸餾之四氫呋喃(4mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢滴加硼氫化鋰(2.0M四氫呋喃溶液)(0.11mL,0.22mmol)，並於室溫進行反應2小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，以乙酸乙酯執行萃取，再以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(4.6mg,9%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.39(1H,s),7.06(1H,s),5.37(2H,s),4.90(2H,d),4.46(2H,d),4.40(2H,d),2.89(2H,t),2.40(1H,t),1.77(2H,m),1.01(3H,t)
實施例4-51
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}乙酸乙酯
將自製備例4-45獲得之化合物(30.4mg,0.071mmol)溶解於乙醇(5mL)中。在其中加入4-氯乙醯乙酸乙酯(11.8mg,0.071mmol)，進行加熱，並於迴流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，進行使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法。藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之另外管柱層析法而獲得標題化合物(11.5mg,30%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.40(1H,s),δ7.03(1H,s),5.32(2H,s),4.44(2H,d),4.37(2H,d),4.18(2H,q),4.00(2H,s),2.87(2H,t),1.76(2H,m),1.26(3H,t),1.02(3H,t)
實施例4-52
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}乙酸
將自實施例4-51獲得之化合物(10.4mg,0.019mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1mL)及水(0.5mL)中。在其中加入氫氧化鋰(1.62mg,0.039mmol)，並於室溫進行反應4小時。反應混合物以1N鹽酸水溶液酸化(pH=3)後，於減壓下蒸餾。藉由使用比例為85:15之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(8.3mg,84%)。
1 H NMR(500MHz,MeOD)；δ7.9(1H,br),7.34(1H,s),5.33(2H,s),4.40(4H,br),3.96(2H,br),2.84(2H,br),1.65(2H,br),0.95(3H,br)
製備例4-53-1
(4-羥基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯
將自製備例4-1-1獲得之化合物(2.28g,11.4mmol)及氰乙酸乙酯(1.29g,11.4mmol)溶解於二烷(10mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢滴加4.0N鹽酸二烷溶液(11mL)，並於室溫攪拌16小時。溶劑於減壓下蒸餾以移除後，遺留之殘質以水稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，並以乙酸乙酯萃取若干次。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為7:3至1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.69g,53%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ11.04(1H,br),7.14(1H,s),4.24(2H,q),3.80(2H,s),2.80(2H,t),1.70(2H,m),1.29(3H,t),0.98(3H,t)
製備例4-53-2
(4-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯
將自製備例4-53-1獲得之化合物(1.69g,6.03mmol)懸浮於氧氯化磷(20mL)中，並於迴流下攪拌6小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為7:3之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.65g,92%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.07(1H,s),4.19(2H,q),4.06(2H,s),2.90(2H,t),1.76(2H,m),1.24(3H,t),1.01(3H,t)
製備例4-53
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯
以N,N-二甲基甲醯胺(20mL)稀釋自製備例4-53-2獲得之化合物(1.65g,5.51mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(1.26g,5.51mmol)。於0℃在其中加入三乙胺(1.67g,16.5mmol)，並於室溫攪拌16小時。由於反應並未完成，於60℃進行反應4天，再冷卻至室溫並於減壓下蒸餾。遺留之殘質以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物及比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.74g,70%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.00(1H,s),5.29(2H,s),4.36(2H,d),4.30(2H,d),4.19(2H,q),3.88(2H,s),2.86(2H,t),1.75(2H,m),1.25(3H,t),1.00(3H,t)
實施例4-54
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙酸
將自實施例4-53獲得之化合物(1.7g,3.75mmol)溶解於四氫呋喃(18mL)、甲醇(12mL)及水(6mL)中。在其中加入氫氧化鋰(315mg,7.5mmol)，並於室溫進行反應4小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水洗滌以移除雜質。水層以1N鹽酸水溶液酸化(pH=3)後，在其中加入乙酸乙酯以形成沉澱物。藉由過濾並乾燥所形成之沉澱而獲得標題化合物(1.41g,88%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO,d6 )；δ12.45(1H,br)7.46(1H,s),5.19(2H,s),4.34(2H,d),4.26(2H,d),3.71(2H,s),2.85(2H,t),1.66(2H,m),0.91(3H,t)
實施例4-55
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙醯胺
將自實施例4-54獲得之化合物(500mg,1.17mmol)、氯化銨(70mg,1.29mmol)、EDC(270mg,1.41mmol)及HOBT(238mg,0.18mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中，並冷卻至0℃。在其中滴加二異丙基乙胺(759mg,5.87mmol)。於室溫進行反應16小時，再於減壓下蒸餾。遺留之殘質以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(430mg,86%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ7.70(1H,s),7.40(1H,br),6.99(1H,br),5.23(2H,s),4.38(2H,d),4.30(2H,d),3.60(2H,s),2.88(2H,t),1.67(2H,m),0.94(3H,t)
實施例4-56
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-硫代乙醯胺
在苯(20mL)中加入自實施例4-55獲得之化合物(400mg,0.94mmol)和拉韋松試劑(457mg,1.13mmol)，並於迴流下攪拌18小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(285mg,69%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ7.35(1H,s),5.33(2H,s),4.45(2H,d),4.39(2H,d),3.80(2H,s),2.95(2H,t),1.79(2H,m),1.03(3H,t)
實施例4-57
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑-4-羧酸乙酯
將自實施例4-56獲得之化合物(180mg,0.41mmol)及3-溴-2-側氧基-丙酸乙酯(79mg,0.41mmol)溶解於二烷(10mL)中,並於迴流下攪拌13小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(70mg,33%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.12(1H,s),7.01(1H,s),5.29(2H,s),4.67(2H,s),4.41(2H,q),4.29(4H,br),2.87(2H,t),1.73(2H,m),1.39(3H,t),1.01(3H,t)
實施例4-58
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑-4-羧酸
將自實施例4-57獲得之化合物(25mg,0.048mmol)溶解於比例為3:2:1之四氫呋喃、水及甲醇之混合物中。在其中加入氫氧化鋰(4mg,0.096mmol)，並於室溫攪拌5小時。反應混合物以1N鹽酸水溶液酸化(pH=4)後，於減壓下蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(5mg,21%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ7.80(1H,br),7.21(1H,s),5.13(2H,br),4.57(2H,br),4.37(2H,br),4.25(2H,br),2.82(2H,t),1.67(2H,m),0.95(3H,t)
實施例4-59
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙醇
與實施例4-50中所揭示者相似之方法，使用自實施例4-51獲得之化合物(45mg,0.084mmol)及硼氫化鋰(2.0M四氫呋喃溶液)(0.084mL,0.17mmol)而獲得標題化合物(7mg,17%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ7.20(1H,s),7.03(1H,s),5.35(2H,s),4.45(2H,d),4.39(2H,d),4.03(2H,t),3.06(2H,t),2.85(2H,t),1.76(2H,m),1.02(3H,t)
製備例5-1-1
氰基-丙醯基胺基-乙酸乙酯
將氰基-羥基亞胺基-乙酸乙酯(20g,140mmol)溶解於碳酸氫鈉水溶液(160mL)及水(200mL)中。在其中加入硫代硫酸鈉(73.5g,422mmol)，並於40℃攪拌1小時。在反應混合物中加入鹽水(250mL)後，以二氯甲烷(500mL)進行4次萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，獲得胺基-氰基-乙酸乙酯(6.37g,35%)，溶解於二氯甲烷(150mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入吡啶(3.93g,49.7mmol)及丙醯氯(4.6g,49.7mmol)，並於室溫攪拌12小時。在反應混合物中加入二氯甲烷(250mL)，並以水(200mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由從乙醚與無水硫酸鎂之混合物再結晶而獲得標題化合物(3.93g,43%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.33(1H,d),5.54(1H,d),4.37(2H,q),2.35(2H,q),1.37(3H,t),1.20(3H,t)
製備例5-1-2
5-胺基-2-乙基-噻唑-4-羧酸乙酯
將自製備例5-1-1獲得之化合物(4.37g,23.7mmol)溶解於苯(60mL)中。在其中加入無水之拉韋松試劑(4.8g,11.9mmol)，並於迴流下攪拌12小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(2.61g,55%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.92(2H,br s),4.38(2H,q),2.87(2H,q),1.40(3H,t),1.30(3H,t)
製備例5-1-3
2-乙基-5-苯氧基羰基胺基-噻唑-4-羧酸乙酯
將自製備例5-1-2獲得之化合物(0.19g,0.95mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中。在其中加入吡啶(0.12g,1.42mmo1)及氯甲酸苯酯(0.16g,1.04mmol)，並攪拌48小時。在水(15mL)中加入反應混合物，並以二氯甲烷(25mL)進行三次萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與乙腈之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(265mg,87%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ10.40(1H,br s),7.43-7.39(2H,m),7.29-7.20(3H,m),4.50(2H,q),2.99(2H,q),1.44(3H,t),1.37(3H,t)
製備例5-1-4
2-乙基-5-脲基-噻唑-4-羧酸乙酯
將自製備例5-1-3獲得之化合物(4.44g,13.86mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中。在其中加入飽和氨(40mL)，並攪拌12小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以吡例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物固化。藉由於減壓下過濾所獲得之固體以吡例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物洗滌後，進行乾燥，以獲得標題化合物(2.85g,85%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 );δ7.15(2H,br s),4.31(2H,q),2.80(2H,q),1.31(3H,t),1.24(3H,t)
製備例5-1-5
2-乙基-4H-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮
將自製備例5-1-4獲得之化合物(0.42g,1.74mmol)加入藉由將鈉(0.08g,3.48mol)溶解於乙醇(15mL)中所製備之乙醇鈉溶液中。於室溫過濾所形成之固體，進行乾燥，再次溶解於水中，並以6N鹽酸水溶液酸化(pH=3)。藉由酸化獲得之固體過濾後，洗滌並乾燥，以給出標題化合物(0.24g,70%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.25(2H,q),1.51(3H,t)
製備例5-1-6
5,7-二氯-2-乙基-噻唑并[5,4-d]嘧啶
將自製備例5-1-5獲得之化合物(2.18g,11mmol)懸浮於氧氯化磷(15mL)中，並於迴流下攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(2.35g,91%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.25(2H,q),1.51(3H,t)
製備例5-1-7
5-氯-2-乙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶
除了使用自製備例5-1-6獲得之化合物(234mg,1mmol)代替自製備例1-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例1-1-3所揭示者相同之方法獲得標題化合物(333mg,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.90(2H,br s),4.77(2H,br s),4.35(2H,t),3.11(2H,q),1.46(3H,t)
實施例5-1
4-[2-乙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌-2-酮
以丁醇(2mL)稀釋自製備例5-1-7獲得之化合物(39mg,0.1mmol)及哌-2-酮(20mg,0.2mmol)，於微波反應器中加熱至150℃，並攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以二氯甲烷稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為92:8之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(39mg,80%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.56(1H,br s),5.70(2H,br s),4.77(2H,br s),4.43(2H,s),4.32(2H,t),4.05(2H,t),3.48(2H,m),3.01(2H,q).1.41(3H.t)
實施例5-2
2-[2-乙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基胺基]-乙醇
除了使用乙醇胺(12mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，藉由與實施例5-1所揭示者相同之方法獲得標題化合物(40mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.63(2H,br s),5.44(1H,t),4.78(2H,t),4.30(2H,t),3.83(2H,t),3.60(2H,dd),2.98(2H,q).1.39(3H,t)
實施例5-3
2-乙基-5-(4-甲基-哌-1-基)-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶
除了使用1-甲基-哌(20mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，藉由與實施例5-1所揭示者相同之方法獲得標題化合物(44mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.59(2H,br s),4.83(2H,t),4.31(2H,t),3.83(4H,t),2.99(2H,q),2.47(4H,t),2.35(3H,s),1.40(3H,t)
製備例5-4-1
丁醯基胺基-氰基-乙酸乙酯
除了使用丁醯氯(10.96mL,106mmol)代替丙醯氯外，藉由與製備例5-1-1所揭示者相同之方法獲得標題化合物(4.6mg,16%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.18(1H,d),5.54(1H,d),4.35(2H,q),2.28(2H,t),1.70(2H,m),1.36(3H,t),0.98(3H,t)
製備例5-4-2
5-胺基-2-丙基-噻唑-4-羧酸乙酯
除了使用自製備例5-4-1獲得之化合物(4.056g,20.46mmol)代替自製備例5-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例5-1-2所揭示者相同之方法獲得標題化合物(2.806g,64%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.87(2H,br s),4.37(2H,q),2.61(2H,t),1.72(2H,m),1.37(3H,t),0.97(3H,t)
製備例5-4-3
5-苯氧基羰基胺基-2-丙基-噻唑-4-羧酸乙酯
除了使用自製備例5-4-2獲得之化合物(777mg,3.63mmol)代替自製備例5-1-2獲得之化合物外，藉由與製備例5-1-3所揭示者相同之方法獲得標題化合物(788mg,64%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ10.40(1H,br s),7.42-7.39(2H,m),7.28-7.20(3H,m),4.48(2H,q),2.92(2H,t),1.78(2H,m),1.45(3H,t),1.00(3H,t)
製備例5-4-4
2-丙基-5-脲基-噻唑-4-羧酸乙酯
除了使用自製備例5-4-3獲得之化合物(788mg,2.36mmol)代替自製備例5-1-3獲得之化合物外，藉由與製備例5-1-4所揭示者相同之方法獲得標題化合物(521mg,86%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ10.01(1H,s),7.15(2H,br s),4.32(2H,q),2.77(2H,t),1.68(2H,m),1.33(3H,t),0.94(3H,t)
製備例5-4-5
2-丙基-4H-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮
除了使用自製備例5-4-4獲得之化合物(363mg,1.41mmol)代替自製備例5-1-4獲得之化合物外，藉由與製備例5-1-5所揭示者相同之方法獲得標題化合物(221mg,76%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ11.73(1H,br s),11.19(1H,s),2.85(2H,t),1.67(2H,m),0.91(3H,t)
製備例5-4-6
5,7-二氯-2-丙基-噻唑并[5,4-d]嘧啶
除了使用自製備例5-4-5獲得之化合物(410mg,1.94mmol)代替自製備例5-1-5獲得之化合物外，藉由與製備例5-1-6所揭示者相同之方法獲得標題化合物(481mg,94%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.16(2H,t),1.95(2H,m),1.09(3H,t)
製備例5-4-7
5-氯-2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶
與製備例1-1-3中所揭示者相似，使用自製備例5-4-6獲得之化合物(0.79g,3.18mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物(0.734g,3.82mmol)獲得標題化合物(0.77g,60%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ5.89(2H,br),4.77(2H,br),4.33(2H,t),3.03(2H,t),1.84(2H,m),1.05(3H,t)
實施例5-4
4-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌-2-酮
以丁醇(2mL)稀釋自製備例5-4-7獲得之化合物(40mg,0.01mmol)及哌-2-酮(20mg,0.2mmol)，加熱至150℃並攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以二氯甲烷稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為92:8之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(37mg,79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.60(1H,br s),5.70(2H,br s),4.77(2H,br s),4.43(2H,s),4.31(2H,t),4.05(2H,t),3.49(2H,m),2.95(2H,t),1.84(2H,m),1.05(3H,t)
實施例5-5
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-吡咯啶-3-基胺
除了使用3-(S)-Boc-胺基吡咯啶(37mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，藉由與實施例5-4所揭示者相同之方法獲得標題化合物(28mg,62%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.61(2H,m),4.79(2H,m),4.29(2H,t),3.88~3.72(3H,m),3.61(1H,m),3.42(1H,dd),2.91(2H,t),2.22(1H,m),1.95~1.76(3H,m),1.03(3H,t)
實施例5-6
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羧酸乙酯
將自製備例5-4-7獲得之化合物(51mg,0.126mmol)、哌啶-3-(S)-羧酸乙酯(40mg,0.252mmol)、醋酸鈀(II)(3mg,0.013mmol)、BINAP(9mg,0.015mmol)及碳酸銫(62mg,0.189mmol)溶解於甲苯(5mL)中，並於迴流下攪拌5小時。反應混合物冷卻至室溫後，過濾通過矽鈣石。於減壓下蒸餾以移除溶劑。藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(16mg,24%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.62(2H,m),4.85~4.67(3H,m),4.48(1H,m),4.32(2H,t),4.16(2H,q),3.24(1H,dd),3.07(1H,m),2.93(2H,t),2.51(1H,m),2.08(1H,m),1.88~1.68(4H,m),1.54(1H,m),1.28(3H,t),1.04(3H,t)
實施例5-7
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羧酸
將自實施例5-6獲得之化合物(13mg,0.024mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(0.5mL)中。在其中加入1.0M氫氧化鈉水溶液(0.072mL,0.072mmol)，並攪拌16小時。反應混合物以1.0M鹽酸水溶液酸化後，於減壓下蒸餾以移除溶劑。遺留之混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為98:2之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(9mg,75%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ5.62(2H,m),4.91~4.68(3H,m),4.49(1H,d),4.32(2H,t),3.29(1H,dd),3.09(1H,t),2.92(2H,t),2.57(1H,m),2.14(1H,m),1.89~1.72(4H,m),1.55(1H,m),1.04(3H,t)
製備例6-1-1
3-五氟乙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
藉由下述參考文獻(見Journal of Medicinal Chemistry 2005,48(1),141至151)之方法合成標題化合物。
製備例6-1-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-五氟乙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例2-2-1獲得之化合物(47mg,0.2mmol)及自製備例6-1-1獲得之化合物(58mg,0.24mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。在其中加入二異丙胺(65mg,0.5mmol)，並攪拌16小時。有機層以無水硫酸鎂乾燥後於減壓下蒸餾以固化，藉由以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(68mg,77%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.05(1H,s),5.38(2H,s),4.40(4H,m),2.95(2H,q),1.39(3H,t)
實施例6-1
4-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
將自製備例6-1-2獲得之化合物(34mg,0.077mmol)及哌-2-酮(15mg,0.154mmol)溶解於丁醇(2mL)中，於微波反應器中加熱至150℃，並攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以二氯甲烷稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為92:8之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(23mg,59%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.83(2H,s),5.24(2H,s),4.41(2H,s),4.39(2H,t),4.24(2H,t),4.05(2H,t),3.48(2H,m),2.85(2H,q),1.35(3H,t)
實施例6-2
3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用3-胺基-1,2-丙烷二醇(14mg,0.15mmol)代替哌-2-酮外，藉由與實施例6-1所揭示者相同之方法獲得標題化合物(26mg,70%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.22(2H,s),5.20(1H,m),4.36(2H,t),4.21(2H,t),3.84(1H,m),3.68~3.52(4H,m),3.39(1H,br s),2.84(2H,q),1.34(3H,t)
製備例6-3-1
乙酸2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
將自製備例3-49-5獲得之化合物(37mg,0.1mmol)及自製備例6-1-1獲得之化合物(29mg,0.12mmol)溶解於丁醇(5mL)中。在其中加入二異丙基乙基胺(32mg,0.25mmol)，加熱至160℃，並攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以二氯甲烷稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:2之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(46mg,79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.43(1H,m),5.34(2H,s),4.60~4.26(8H,m),2.90(2H,q),2.10(3H,s),2.09(3H,s),1.37(3H,t)
實施例6-3
3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例6-3-1獲得之化合物(46mg,0.08mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施例3-49所揭示者相同之方法獲得標題化合物(46mg,96%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),5.34(2H,s),4.50(2H,m),4.41(2H,t),4.31(2H,t),4.12(1H,m),3.75(2H,m),3.13(1H,br s),2.90(2H,q),2.33(1H.br s),1.37(3H,t)
製備例6-4-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-五氟乙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例1-1-1獲得之化合物(49mg,0.2mmol)代替自製備例2-2-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2所揭示者相同之方法獲得標題化合物(89mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.05(1H,s),5.38(2H,s),4.40(4H,m),2.89(2H,t),1.77(2H,m),1.02(3H,t)
實施例6-4
4-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
將自製備例6-4-1獲得之化合物(45mg,0.1mmol)及哌-2-酮(20mg,0.2mmol)溶解於丁醇(2mL)中。反應混合物於微波反應器中加熱至150℃後，攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(34mg,65%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.83(1H,s),6.70(1H,s),5.24(2H,s),4.42(2H,s),4.39(2H,t),4.24(2H,t),4.05(2H,t),3.48(1H,m),2.79(2H,t),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
製備例6-5-1
4-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-羧酸第三丁酯
除了使用哌-1-羧酸第三丁酯(37mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，藉由與實施例6-4所揭示者相同之方法獲得標題化合物(40mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.19(2H,s),4.38(2H,t),4.19(2H,t),3.79(4H,t),3.49(4H,t),2.78(2H,t),1.72(2H,m),1.49(9H,s),1.00(3H,t)
實施例6-5
3-五氟乙基-7-(2-哌-1-基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例6-5-1獲得之化合物(40mg,0.066mmol)代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，藉由與實施例1-4相同之方法獲得標題化合物(30mg,79%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO,d6 )；δ9.01(2H,br s),7.28(1H,s),5.17(2H,s),4.39(2H,t),4.23(2H,t),3.94(4H,t),3.15(4H,br s),2.79(2H,t).1.66(2H,m),0.95(3H,t)
實施例6-6
7-[2-(4-甲基-哌-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-五氟乙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用1-甲基-哌代替哌-2-酮(18mg,0.2mmol)外，藉由與實施例6-4相同之方法獲得標題化合物(43mg,93%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.18(2H,s),4.38(2H,t),4.18(2H,t),3.82(4H,t),2.78(2H,t),2.47(4H,t),2.34(3H,s),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例6-7
2-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
除了使用乙醇胺(11mg,0.2mmol)代替哌-2-酮外，藉由與實施例6-4相同之方法獲得標題化合物(35mg，81%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.37(1H,t),5.19(2H,s),4.36(2H,t),4.19(2H,t),3.82(2H,t),3.60(2H,dd),2.77(2H,t),1.71(2H,m),0.99(3H,t)
製備例6-8-1
7-[2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-五氟乙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自獲得之化合物製備例6-4-1(45mg,0.1mmol)、(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊-4-基)-甲醇(26mg,0.2mmol)、醋酸鈀(II)(2.2mg,0.01mmol)、BINAP(7.5mg,0.012mmol)及碳酸銫(49mg,0.15mmol)稀釋於3mL甲苯中，並於攪拌下進行迴流3小時。反應溶液冷卻至室溫後，使用氟鎂石(sellaite)過濾，然後藉由真空蒸餾移除溶劑。藉由使用比例為3:2之己烷與乙酸乙酯之混合物的管柱層析法純化而獲得標題化合物(28mg,51%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.33(2H,s),4.57~4.27(7H,m),4.17(1H,dd),3.91(1H,dd),2.83(2H,t),1.75(2H,m),1.47(3H,s),1.39(3H,s),1.01(3H,t)
實施例6-8
3-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例6-8-1獲得之化合物(28mg,0.051mmol)代替自製備例3-1-1獲得之化合物外，藉由與實施例3-1相同之方法獲得標題化合物(22mg,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.33(2H,s),4.48(2H,m),4.41(2H,t),4.32(2H,t),4.12(1H,m),3.77(2H,m),2.83(2H,t),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
製備例6-9-1
7-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-五氟乙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例3-3-1獲得之化合物(35mg,0.2mmol)代替(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊-4-基)-甲醇外，藉由與製備例6-8-1相同之方法獲得標題化合物(35mg,59%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.86(1H,s),5.23(2H,s),4.36(2H,t),4.32(2H,t),4.21(2H,t),3.90(2H,t),2.74(2H,t),1.66(2H,m),0.96(3H,t),0.80(9H,s),0.01(6H,s)
實施例6-9
2-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
除了使用自製備例6-9-1獲得之化合物(35mg,0.059mmol)代替自製備例3-3-2獲得之化合物外，藉由與實施例3-3相同之方法獲得標題化合物(27mg,96%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.33(2H,s),4.52(2H,dd),4.41(2H,t),4.32(2H,t),3.99(2H,t),2.83(2H,t),2.77(1H,br s),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
製備例6-10-1
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例1-75-1獲得之化合物(30mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(52mg,81%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.25(1H,s),7.12(1H,s),5.38(2H,s),4.38(4H,m),2.98(2H,q),1.43(3H,t)
實施例6-10
4-[4-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-10-1獲得之化合物(52mg,0.162mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(35mg,56%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.18(1H,s),6.87(2H,s),6.21(1H,br s),5.21(2H,s),4.43(2H,s),4.25(4H,m),4.05(2H,t),3.48(2H,m),2.85(2H,q),1.34(3H,t)
製備例6-11-1
乙酸2-乙醯氧基-3-[4-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
除了使用自製備例1-75-1獲得之化合物(15mg,0.12mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-3-1相同之方法獲得標題化合物(28mg,61%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.19(1H,s),6.99(1H,s),5.43(1H,m),5.29(2H,s),4.60~4.24(8H,m),2.89(2H,q),2.10(3H,s),2.08(3H,s),1.36(3H,t)
實施例6-11
3-[4-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例6-11-1獲得之化合物(28mg,0.061mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物(22mg,96%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)；δ8.53(1H,s),7.24(1H,s),5.27(2H,s),4.49(1H,dd),4.45~4.30(5H,m),4.02(1H,m),3.75(2H,m),3.13(1H,br s),2.94(2H,q),1.38(3H,t)
製備例6-12-1
3-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
藉由已知專利(參考文獻：WO 03/004498)之方法合成之。
製備例6-12-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例6-12-1獲得之化合物(33mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(59mg,88%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.06(1H,s),5.28(2H,s),4.34(2H,t),4.10(2H,t),2.93(2H,q),2.46(3H,s),1.38(3H,t)
實施例6-12
4-[6-乙基-4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-12-2獲得之化合物(59mg,0.176mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(50mg,71%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.87(1H,s),5.13(2H,s),4.40(2H,s),4.22(2H,t),4.08(2H,t),4.03(2H,t),3.46(2H,t),2.85(2H,q),1.34(3H,t)
製備例6-13-1
2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基乙酸酯
除了使用自製備例6-12-1獲得之化合物(17mg,0.12mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-3-1相同之方法獲得標題化合物(30mg,64%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.98(1H,s),5.43(1H,m),5.24(2H,s),4.53(2H,m),4.45(1H,dd),4.34~4.26(3H,m),4.09(2H,t),2.88(2H,q),2.45(3H,s),2.10(3H,s),2.08(3H,s),1.36(3H,t)
實施例6-13
3-[6-乙基-4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例6-13-1獲得之化合物(30mg,0.063mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物(24mg,96%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)；δ6.99(1H,s),5.24(2H,s),4.50(1H,m),4.31(2H,t),4.09(1H,m),4.08(2H,t),3.73(1H,m),3.27(1H,d),2.89(2H,q),2.46(1H,d),2.44(3H,s),1.36(3H,t)
製備例6-14-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]噻
除了使用自製備例6-12-1獲得之化合物(100mg,0.72mmol)代替自製備例1-1-2獲得之化合物外，藉由與製備例1-1-3相同之方法獲得標題化合物(186mg,87%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.06(1H,s),5.31(2H,s),4.40(2H,t),4.20(2H,t),2.87(2H,t),2.55(3H,s),1.76(2H,m),1.01(3H,t)
實施例6-14
4-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
將自製備例6-14-1(40mg,0.115mmol)獲得之化合物及哌-2-酮(35mg,0.35mmol)稀釋於2mL丁醇中，再於微波反應器中加熱至150℃，並攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為5:59之甲醇與二氯甲烷混合物的管柱層析法予以純化。經純化並分離之濃縮物稀釋於2mL二氯甲烷中後，加入0.3mL 2N鹽酸二乙醚溶液，再攪拌1小時。溶劑藉由真空蒸餾移除以固化後，以乙醚洗滌。獲得40mg(85%)標題化合物。
1 H NMR(500MHz,DMSO,d6 );δ8.01(1H,br s),7.20(1H,s),5.15(2H,s),4.40(2H,t),4.20(2H,t),4.08(2H,t),4.03(2H,t),3.46(2H,t),2.75(2H,t),2.50(3H,s),1.65(2H,m),0.90(3H,t)
製備例6-15-1
7-[2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例6-14-1獲得之化合物(40mg,0.11mmol)代替自製備例6-4-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-8-1相同之方法獲得標題化合物(38mg,75%)。
質量：M+H 445
實施例6-15
3-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例6-15-1獲得之化合物(41mg,0.092mmol)代替自製備例3-1-1獲得之化合物外，藉由與實施例3-1相同之方法獲得標題化合物(30mg,79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCL3 )；δ6.95(1H,s),5.18(2H,s),4.47(2H,m),4.28(2H,t),4.12(1H,m),4.07(2H,t),3.76(2H,m),2.80(2H,t),2.42(3H,s),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
製備例6-16-1
7-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙氧基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例6-14-1獲得之化合物(40mg,0.12mmol)、自製備例3-3-1獲得之化合物(40mg,0.22mmol)、醋酸鈀(II)(2mg,0.009mmol)、BINAP(7mg,0.011mmol)及碳酸銫(56mg,0.17mmol)稀釋於5mL甲苯中，並於攪拌下進行迴流3小時。反應溶液冷卻至室溫後，使用氟鎂石過濾，然後藉由真空蒸餾移除溶劑。藉由使用比例為10:90之甲醇與二氯甲烷混合物的管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(36mg,64%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.21(2H,s),4.43(2H,t),4.27(2H,t),4.08(2H,t),3.97(2H,t),2.80(2H,t),2.44(3H,s),1.74(2H,m),0.99(3H,t),0.88(9H,s),0.06(6H,s)
實施例6-16
2-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
將自製備例6-16-1獲得之化合物(36mg,0.074mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入1M四丁基氟化銨(0.37mL,0.37mmol)，再攪拌1小時。加入20mL乙酸乙酯，以10mL水洗滌反應溶液兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為7.5:92.5之甲醇與二氯甲烷之混合物的管柱層析法而獲得標題化合物(15mg,56%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),5.23(2H,s),4.51(2H,t),4.30(2H,m),4.11(2H,m),3.97(2H,t),2.81(2H,t),2.46(3H,s),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
製備例6-17-1
7-{2-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙氧基]-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例3-10-1獲得之化合物(63mg,0.43mmol)代替自製備例3-3-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-16-1相同之方法獲得標題化合物(79mg,78%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.44(2H,t),4.39(2H,t),4.26(2H,t),3.80(2H,t),2.83(2H,t),2.66(3H,s),2.01(2H,m),1.74(2H,m),1.00(3H,t),0.88(9H,s),0.04(6H,s)
實施例6-17
3-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1-醇
除了使用自製備例6-17-1獲得之化合物(79mg,0.16mmol)代替自製備例6-16-1獲得之化合物外，藉由與實施例6-16相同之方法獲得標題化合物(40mg,66%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.00(1H,s),5.29(2H,s),4.58(2H,t),4.37(2H,t),4.17(2H,t),3.81(2H,t),2.85(2H,t),2.55(3H,s),2.06(2H,m),1.76(2H,m),1.04(3H,t)
製備例6-18-1
7-[2-(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例3-2-1獲得之化合物代(73mg,0.38mmol)替自製備例3-3-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-16-1相同之方法獲得標題化合物(68mg,69%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.24(2H,s),4.44(2H,d),4.32(2H,t),4.14(2H,t),4.08(2H,dd),3.87(2H,dd),2.81(2H,t),2.50(3H,s),2.22(1H,m),1.74(2H,m),1.39(6H,s),1.00(3H,t)
實施例6-18
2-[4-(3-甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙烷-1,3-二醇
除了使用自製備例6-18-1獲得之化合物(68mg,0.15mmol)代替自製備例3-1-1獲得之化合物外，藉由與實施例3-1相同之方法獲得標題化合物(43mg,69%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO,d6 )；δ7.33(1H,s),5.05(2H,s),4.49(2H,t),4.24(2H,d),4.19(2H,t),4.05(2H,t),3.48(4H,m),2.80(2H,t),2.29(3H,s),1.94(1H,m),1.64(2H,m),0.92(3H,t)
製備例6-19-1
3-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
藉由已知出版物(參考文獻：Organic Lettera 2005,7(6),1039-1042)之方法合成之。
製備例6-19-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
除了使用自製備例6-19-1獲得之化合物(48mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(78mg,99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.74(2H,m),7.54(3H,m),7.12(1H,s).5.43(2H,s),4.34(4H,s),2.95(2H,q),1.40(3H,t)
實施例6-19
4-[6-乙基-4-(3-苯基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-19-2獲得之化合物(79mg,0.2mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(69mg,75%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.73(2H,m),7.52(3H,m),6.90(1H,s),6.67(1H,br s),5.30(2H,s),4.43(2H,s),4.30(2H,t),4.21(2H,t),4.06(2H,t),3.49(2H,m),2.85(2H,q),1.35(3H,t)
製備例6-20-1
2-氯-4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
除了使用自製備例1-77-1獲得之化合物(30mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(54mg,84%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.11(1H,s),7.07(1H,s),6.92(1H,s),5.20(2H,s),4.36(2H,t),4.21(2H,t),2.91(2H,q),1.37(3H,t)
實施例6-20
4-[4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-20-1獲得之化合物(54mg,0.169mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(47mg,69%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.04(1H, s),6.90(1H,s),6.89(1H,s),6.82(1H,br s),5.08(2H,s),4.43(2H,s),4.24(2H,t),4.18(2H,t),4.04(2H,t),3.47(2H,m),2.83(2H,q),1.33(3H,t)
製備例6-21-1
乙酸2-乙醯氧基-3-[4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
除了使用自製備例1-77-1獲得之化合物(15mg,0.12mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-3-1相同之方法獲得標題化合物(20mg,43%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.06(1H,s),7.02(1H,s),6.91(1H,s),5.43(1H,m),5.16(2H,s),4.60~4.26(6H,m),4.20(2H,t),2.87(2H,q),2.10(3H,s),2.08(3H,s),1.35(3H,t)
實施例6-21
3-[4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例6-21-1獲得之化合物(20mg,0.044mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物(13mg,76%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)；δ7.22(1H,s),7.12(1H,s),7.01(1H,s),5.11(2H,s),4.48(1H.dd),4.40~4.24(5H,m),4.02(2H,m),3.75~3.62(2H,m),2.92(2H,q),1.37(3H.t)
製備例6-22-1
2-氯-6-乙基-4-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶
除了使用自製備例1-78-1獲得之化合物(46mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(77mg,99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.27(1H,s),7.06(1H,s),5.22(2H,s),4.38(2H,t),4.26(2H,t),2.91(2H,q),1.37(3H,t)
實施例6-22
4-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-22-1獲得之化合物(30mg,0.077mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(27mg,77%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.25(1H,s),6.86(1H,s),6.74(1H,br s),5.10(2H,s),4.42(2H,s),4.24(4H,m),4.04(2H,t),3.47(2H,m),2.82(2H,q),1.33(3H,t)
製備例6-23-1
乙酸2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
除了使用自製備例1-78-1獲得之化合物(12mg,0.065mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-3-1相同之方法獲得標題化合物(21mg,75%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.27(1H,s),6.80(1H,s),5.43(1H,m),5.18(2H,s),4.60~4.22(8H,m),2.87(2H,q),2.10(3H,s),2.08(3H,s),1.29(3H,t)
實施例6-23
3-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例6-23-1獲得之化合物(21mg,0.04mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物(17mg,94%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.21(1H,s),6.92(1H,s),5.11(2H,s),4.43(2H,m),4.28(2H,t),4.19(2H,t),4.08(1H,m),3.78~3.64(3H,m),3.00(1H,br s),2.81(2H,q),1.29(3H,t)
製備例6-24-1
2-氯-6-乙基-4-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶
除了使用自製備例1-76-1獲得之化合物(47mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(50mg,78%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.43(1H,m),7.02(1H,s),4.93(2H,s),4.14(2H,s),3.10~2.85(4H,m),1.37(3H,t)
實施例6-24
4-[6-乙基-4-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-24-1獲得之化合物(50mg,0.156mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(27mg,45%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.43(1H,s),6.86(1H,s),6.65(1H,br s),4.83(2H,s),4.47(2H,s),4.05(4H,m),3.48(2H,m),3.01(2H,t),2.84(2H,q),1.33(3H,t)
製備例6-25-1
乙酸2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
除了使用自製備例1-76-1獲得之化合物(24mg,0.12mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-3-1相同之方法獲得標題化合物(20mg,43%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.44(1H,s),6.95(1H,s),5.43(1H,m),4.90(2H,s),4.63~4.42(3H,m),4.30(1H,dd),4.12(2H,t),3.03(2H,t),2.88(2H,q),2.09(3H,s),2.08(3H,s),1.35(3H,t)
實施例6-25
3-[6-乙基-4-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例6-25-1獲得之化合物(20mg,0.044mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物(15mg,88%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD);δ7.50(1H,s),7.20(1H,s),4.96(2H,s),4.47(1H,dd),4.37(1H,dd),4.19(2H,t),4.02(1H,m),3.69(2H,m),2.99(2H,t),2.92(2H,q),1.37(3H,t)
製備例6-26-1
3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽
藉由已知專利(參考文獻：WO 2004/064778)之方法合成之。
製備例6-26-2
2-氯-6-乙基-4-(3-三氟甲基-1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶
除了使用自製備例6-26-1獲得之化合物(55mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(77mg，99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ10.30(1H,br s),7.00(1H,s),4.97(2H,s),4.18(2H,t),3.04(2H,t),2.93(2H,q),1.38(3H,t)
實施例6-26
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-26-2獲得之化合物(39mg,0.1mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(31mg,69%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ11.37(1H,br s),6.84(1H,s),6.54(1H,s),4.88(2H,s),4.45(2H,s),4.05(4H,m),3.47(1H,m),2.99(2H,t),2.84(2H,q),1.33(3H,t)
製備例6-27-1
2-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉
除了使用1,2,3,4-四氫-異喹啉(32mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(65mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.30~7.18(4H.m),7.09(1H.s),4.98(2H,s),4.09(2H,t),3.05(2H,t),2.90(2H,q),1.36(3H,t)
實施例6-27
4-[4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-27-1獲得之化合物(20mg,0.06mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(15mg,63%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.26~7.14(4H,m),6.93(1H,s),6.46(1H,br s),4.92(2H,s),4.49(2H,s),4.04(4H,m),3.47(2H,m),3.03(2H,t),2.83(2H,q),1.33(3H,t)
製備例6-28-1
2-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉
除了使用6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉(55mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外,藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(77mg,99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.08(1H,s),6.73(1H,s),6.70(1H,s).4.93(2H,s),4.08(2H,t),3.88(6H,s),2.98(2H,t),2.92(2H,q),1.26(3H,t)
實施例6-28
4-[4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-28-1獲得之化合物(39mg,0.1mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(34mg,76%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.92(1H,s),6.72(1H,s),6.68(1H,s),6.59(1H,br s),4.84(2H,s),4.49(2H,s),4.06(2H,t),4.00(2H,t),3.90(3H,s),3.88(2H,t),3.48(2H,m),2.95(2H,t),2.84(2H,q),1.33(3H,t)
製備例6-29-1
2-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉
除了使用2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉代替(41mg,0.24mmol)自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(72mg,97%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.87(1H,s),7.52(1H,d),7.36(1H,d),7.20(1H,t),7.14(1H,t),7.07(1H,s),5.05(2H,s),4.20(2H,t),3.07(2H,t),2.94(2H,q),1.39(3H,t)
實施例6-29
4-[6-乙基-4-(1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-29-1獲得之化合物(72mg,0.195mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(34mg,40%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.18(1H,s),7.51(1H,d),7.36(1H,d),7.17(1H,t),7.12(1H,t),6.89(1H,s),6.55(1H,s),4.07(2H,t),4.04(2H,t),3.46(2H,m),2.84(2H,q),1.34(3H,t)
製備例6-30-1
4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
藉由已知專利(參考文獻：WO 2006/104356)之方法合成之。
製備例6-30-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
除了使用自製備例6-30-1獲得之化合物(51mg,0.214mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(21mg,30%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ9.21(1H,s),7.13(1H,s),5.23(2H,s),4.25(2H,t),3.30(2H,t),2.98(2H,q),1.43(3H,t)
實施例6-30
4-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-30-2獲得之化合物(21mg,0.053mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(6mg,24%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ9.08(1H,s),6.83(1H,s),6.27(1H,br s),5.01(2H,s),4.39(2H,s),4.03(2H,t),3.99(2H,t),3.42(2H,m),3.16(2H,t),2.78(2H,q),1.27(3H,t)
製備例6-31-1
2,4-雙-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
藉由已知專利(參考文獻：WO 2006/104356)之方法合成之。
製備例6-31-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,4-雙-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
除了使用自製備例6-31-1獲得之化合物(74mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(70mg,74%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.09(1H,s),5.27(2H,s),4.23(2H,t),3.35(2H,t),2.96(2H,q),1.40(3H,t)
實施例6-31
4-[4-(2,4-雙-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-31-2獲得之化合物(33mg,0.07mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(21mg,57%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.88(1H,s),6.35(1H,br s),5.30(2H,s),4.46(2H,s),4.12(2H,t),4.06(2H,t),3.48(2H,m),3.31(2H,t),2.87(2H,q),1.35(3H,t)
製備例6-32-1
3-(4-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例3-49-5獲得之化合物(101mg,0.271mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物(43mg,55%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ6.96(1H,s),4.51(2H,m),4.18(1H,m),3.80(2H,m),3.20(1H,br s),2.91(2H,q),2.54(1H,br s),1.38(3H,t)
實施例6-32
3-[4-(2,4-雙-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
將自製備例6-32-1獲得之化合物(20mg,0.07mmol)及自製備例6-31-1獲得之化合物(32mg,0.105mmol)溶解於2mL丁醇中，加入二異丙基乙基胺(27mL,0.105mmol)，隨後於150℃在微波反應器中攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫後，進行真空蒸餾。以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為8:92之甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(16mg,43%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.00(1H,s),5.24(2H,s),4.51(2H,m),4.20(2H,t),4.12(1H,m),3.76(2H,m),3.33(2H,t),2.91(2H,q),1.37(3H,t)
製備例6-33-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,4-雙-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
將247mg(1mmol)自製備例1-1-1獲得之化合物及369mg(1.2mmol)自製備例6-31-1獲得之化合物溶解於5mLN,N-二甲基甲醯胺中，加入388mL(3mmol)二異丙基乙基胺，隨後攪拌16小時。反應溶液進行真空蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥，進行真空蒸餾。藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物的管柱層析法純化而獲得367mg(76%)標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.09(1H,s),5.27(2H,s),4.23(2H,t),3.34(2H,t),2.89(2H,t),1.78(2H,m),1.03(3H,t)
實施例6-33
4-[4-(2,4-雙-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-33-1獲得之化合物(48mg,0.1mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(38mg,69%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.88(1H,s),6.72(1H,br s),5.15(2H,s),4.45(2H,s),4.12(2H,t),4.05(2H,t),3.48(2H,m),3.31(2H,t),2.81(2H,t),1.74(2H,m),1.01(3H,t)
製備例6-34-1
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
除了使用自製備例1-80-1獲得之化合物(34mg,0.136mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(27mg,57%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.10(1H,s),5.13(2H,s),4.19(2H,t),3.20(2H,t),2.93(2H,q),2.79(3H,s),1.38(3H,t)
實施例6-34
4-[6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-34-1獲得之化合物(27mg,0.065mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(17mg,55%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.90(1H,s),6.42(1H,br s),5.02(2H,s),4.46(2H,s),4.07(4H,m),3.48(2H,m),3.18(2H,t),2.85(2H.q),2.78(3H,s),1.34(3H,t)
實施例6-35
3-[6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用自製備例1-80-1獲得之化合物(15mg,0.06mmol)代替自製備例6-31-1獲得之化合物外，藉由與實施例6-32相同之方法獲得標題化合物(6mg,21%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.03(1H,s),5.11(2H,s),4.51(2H,m),4.15(2H,t),4.12(1H,m),3.74(2H,m),3.42(1H,br s),3.19(2H,t),2.89(2H,q),2.78(3H,s),2.57(1H,br s),1.36(3H,t)
製備例6-36-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
除了使用自製備例1-80-1獲得之化合物(122mg,0.48mmol)代替自製備例6-31-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-33-1相同之方法獲得標題化合物(151mg,88%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.11(1H,s),5.18(2H,s),4.19(2H,t),2.87(2H,t),2.79(3H,s),1.76(2H,m),1.02(3H,t)
實施例6-36
4-[4-(2-甲基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-36-1獲得之化合物(43mg,0.1mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(38mg,78%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.90(1H,s),6.50(1H,s),5.02(2H,s),4.50(2H,s),4.07(2H,q),3.48(2H,m),3.18(2H,t),2.77(2H,t),2.77(3H,s),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
製備例6-37-1
2-苯基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
藉由已知專利(參考文獻：WO 2006/104356)之方法合成之。
製備例6-37-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-苯基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
除了使用自製備例1-37-1獲得之化合物(61mg,0.193mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(49mg,64%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.49(2H,m),7.51(3H,m),7.13(1H,s),5.22(2H,s),4.22(2H,t),3.27(2H,t),2.96(2H,q),1.04(3H,t)
實施例6-37
4-[6-乙基-4-(2-苯基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-37-2獲得之化合物(25mg,0.053mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(13mg,45%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.56(2H,m),7.56(3H,m),6.97(1H,s),6.30(1H,br s),5.14(2H,s),4.55(2H,s),4.14(4H,m),3.53(2H,m),3.28(2H,t),2.92(2H,q),1.04(3H,t)
製備例6-38-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-苯基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
除了使用自製備例6-37-1獲得之化合物(379mg,1.2mmol)代替自製備例6-31-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-33-1相同之方法獲得標題化合物(408mg,83%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.50(2H,m),7.52(3H,m),7.12(1H,s),5.22(2H,s),4.22(2H,t),3.27(2H,t),2.90(2H,t),1.79(2H,m),1.04(3H,t)
實施例6-38
4-[4-(2-苯基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
除了使用自製備例6-38-1獲得之化合物(49mg,0.1mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(34mg,62%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 +CD3 OD)；δ8.50(2H,m),7.52(3H,m),6.95(1H,s),5.22(2H,s),4.22(2H,t),3.27(2H,t),2.90(2H,t),1.79(2H,m),1.04(3H,t)
製備例6-39-1
2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
藉由已知專利(參考文獻：WO 2006/104356)之方法合成之。
製備例6-39-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶
除了使用自製備例1-39-1獲得之化合物(73mg,0.24mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(91mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.30(1H,s),7.52(1H,s),7.11(1H,s),7.09(1H,s),5.15(2H,s),4.19(2H,t),3.23(2H.t),2.96(2H,q),1.40(3H,t)
實施例6-39
4-[6-乙基-4-(2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-2-酮
以2mL丁醇稀釋自製備例6-39-2獲得之化合物(28mg,0.06mmol)及哌-2-酮(12mg,0.12mmol)，再於微波反應器中加熱至150℃並攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫後，進行真空蒸餾。以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為8:92之甲醇與二氯甲烷之混合物的柱色層分析予以純化而獲得標題化合物(12mg,38%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.32(1H,s),7.51(1H,s),7.11(1H,s),6.91(1H,s),6.28(1H,br s),5.02(2H,s),4.50(2H,s),4.08(4H,t),3.49(2H,m),3.20(2H,t),2.87(2H,q),1.36(3H,t)
實施例6-40
3-[6-乙基-4-(2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷-1,2-二醇
除了使用3-胺基-丙烷-1,2-二醇(11mg,0.12mmol)代替哌-2-酮外，藉由與實施例6-39相同之方法獲得標題化合物(11mg,35%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ8.29(1H,s),7.51(1H,s),7.08(1H,s),6.90(1H,s),5.24(1H,t)，5.02(2H,s),4.07(4H,t),3.85(1H,m),3.62(4H,m),3.17(2H,t),2.86(2H,q),1.34(3H,t)
製備例6-41-1
3-側氧基-哌啶-1,4-二羧酸第三丁酯4-乙酯
藉由已知出版物(參考文獻：J. Med. Chem. 2006,49,7843至7853)之方法合成之。
製備例6-41-2
2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4,5,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯
將自製備例6-41-1獲得之化合物(0.37g,1.36mmol)溶解於10mL甲苯中，再加入甲基-肼(94mg,2.04mmol)，並於攪拌下進行迴流16小時。反應溶液冷卻至室溫後，藉由真空蒸餾移除溶劑。藉由使用比例為10:90之甲醇與二氯甲烷之混合物的管柱層析法予以純化，獲得0.26g(74%)標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD);δ4.39(2H,s),3.63(2H,s),3.48(3H,s).2.40(2H,t),1.50(9H,s)
製備例6-41-3
2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽
將自製備例6-41-2獲得之化合物(256mg,1.01mmol)溶解於10mL 4.0M鹽酸二烷溶液中,再攪拌1小時。藉由真空蒸餾移除溶劑以形成固體，並以乙醚洗滌。獲得標題化合物(190mg,99%)。
1 H NMR(500MHz,CD3 OD)；δ4.40(2H,s),3.75(3H,s),3.51(2H,t),2.82(2H,t)
製備例6-41-4
6-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
將自製備例2-2-1獲得之化合物(35mg,0.15mmol)及自製備例6-41-3獲得之化合物(34mg,0.18mmol)稀釋於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入二異丙基乙基胺(97mg,0.75mmol)，再攪拌4小時。反應溶液進行真空蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物的管柱層析法純化而獲得標題化合物(20mg,38%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),4.82(2H,s),4.02(2H,t),3.59(3H,s),2.86(2H,q),2.67(2H,t),1.32(3H,t)
實施例6-41
6-[6-乙基-2-(3-側氧基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
將自製備例6-41-4獲得之化合物(20mg,0.057mmol)及哌-2-酮(11mg,0.114mmol)稀釋於2mL丁醇中，於微波反應器中加熱至150℃，並攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫後，進行真空蒸餾。以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為15:85之甲醇與二氯甲烷之混合物的管柱層析法予以純化而獲得標題化合物(7mg,29%)。
1 H NMR(400MHz,cDCl3 )；56.81(1H,s),6.72(1H,br s),4.67(2H,s),4.35(2H,s),3.98(2H,t).3.88(2H,t),3.57(3H,s),3.44(2H,m),2.80(2H,q),2.56(2H,t),1.30(3H,t)
製備例6-42-1
乙酸2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4,5,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
除了使用自製備例6-41-3獲得之化合物(14mg,0.072mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6-3-1相同之方法獲得標題化合物(11mg,37%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.90(1H,s),5.43(1H,m),4.77(2H,m),4.58~4.42(3H,m),4.25(1H,dd),3.97(2H,t),3.54(3H,s),2.86(2H,q),2.63(2H,t),2.09(3H,s),2.08(3H,s),1.32(3H,t)
實施例6-42
6-[2-(2,3-二羥基-丙氧基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
除了使用自製備例6-42-1獲得之化合物(11mg,0.022mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物(6mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)；δ7.14(1H,s),4.83(2H,s),4.46(1H,dd),4.35(1,dd),4.08(2H,t),4.01(2H,t),3.69(2H,m),3.51(3H,s),2.92(2H,q),2.63(2H,t),1.36(3H,t)
製備例6-43-1
2-(2-羥基-乙基)-3-側氧基-1,2,3,4,5,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯
除了使用2-肼基-乙醇(160mg,2.1mmol)代替甲基-肼外，藉由與製備例6-41-2相同之方法獲得標題化合物(297mg,75%)。
1 H NMR(500MHz,CD3 OD)；δ4.35(2H,s),3.98(2H,br s),3.90(2H.m),3.58(2H,t),2.40(2H,br s),1.46(9H,s)
製備例6-43-2
2-(2-羥基-乙基)-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽
除了使用自製備例6-43-1獲得之化合物(297mg,1.05mmol)代替自製備例6-41-2獲得之化合物外，藉由與製備例6-41-3相同之方法獲得標題化合物(297mg,75%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)；δ4.39(2H,s),4.19(2H,t),3.84(2H,t),3.51(2H,t),2.82(2H,t)
製備例6-43-3
6-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(2-羥基-乙基)-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
除了使用自製備例6-43-2獲得之化合物(40mg,0.18mmol)代替自製備例6-41-3獲得之化合物外，藉由與製備例6-41-4相同之方法獲得標題化合物(38mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 );δ7.00(1H,s),4.82(2H,s),4.09(2H,t),4.00(2H,t),3.93(2H,t),2.88(2H,q),2.69(2H,t),1.33(3H,t)
實施例6-43
6-[6-乙基-2-(3-側氧基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2-羥基-乙基)-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
除了使用自製備例3-43-3獲得之化合物(38mg,0.1mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(23mg,52%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 +CD3 OD);δ6.86(1H,s),4.68(2H,s),4.36(2H,s),4.04~3.92(6H,m),3.85(2H,t),3.44(2H,t),2.84(2H,q),2.59(2H,t),1.32(3H,t)
製備例6-44-1
3-側氧基-2-苯基-1,2,3,4,5,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯
除了使用苯基-肼(227mg,2.1mmol)代替甲基-肼外，藉由與製備例6-41-2相同之方法獲得標題化合物(190mg,43%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.86(1H,d),7.66(1H,d),7.40(2H,t),7.20(1H,t),4.42(2H,s),3.62(2H,br s),2.43(2H,br s),1.47(9H,s)
製備例6-44-2
2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽
除了使用自製備例6-44-1獲得之化合物(190mg,0.6mmol)代替自製備例6-41-2獲得之化合物外，藉由與製備例6-41-3相同之方法獲得標題化合物(150mg,99%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)；δ7.63(2H,d),7.47(2H,t),7.36(1H,t),4.30(2H,s),3.50(2H,t),2.82(2H,t)
製備例6-44-3
6-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
除了使用自製備例6-44-2獲得之化合物(45mg,0.18mmol)代替自製備例6-41-3獲得之化合物外，藉由與製備例6-41-4相同之方法獲得標題化合物(22mg,35%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.70(2H,d),7.43(2H,t),7.26(1H,t),7.10(1H,s),4.91(2H,s),4.10(2H,t),2.93(2H,q),2.74(2H,t),1.37(3H,t)
實施例6-44
6-[6-乙基-2-(3-側氧基-哌-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酮
除了使用自製備例6-43-3獲得之化合物(22mg,0.053mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例6-1相同之方法獲得標題化合物(9mg,36%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.79(2H,d),7.39(2H,t),7.18(1H,t),6.81(1H,s),6.72(1H,br s),4.69(2H,br s),4.30(2H,s),3.94(2H,br s),3.87(2H,t),3.39(2H,br s),2.82(2H,q),2.60(2H,t),1.30(3H,t)
實施例7-1
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-14獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.381mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(71mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.14(1H,d),7.36(1H,s),5.26(2H,s),4.37(3H,br),4.33(3H,br),3.67至3.78(3H,br),3.44(1H,br),2.79(2H,t),2.16(1H,m),2.04(2H,t),1.90(1H,m),1.65(2H,m),1.47(2H,m),0.93(3H,t),0.83(3H,t)
實施例7-2
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-14獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(71mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.06(1H,d),7.34(1H,s),5.24(2H,s),4.36(3H,br),4.31(3H,br),3.64至3.78(3H,br),3.39(1H,br),2.79(2H,t),2.33(1H,m),2.16(1H,m),1.88(1H,m),1.63(2H,m),0.98(6H,d),0.93(3H,t)
實施例7-3
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-13獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(75mg,74%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.20(1H,d),7.36(1H,s),5.26(2H,s),4.37(3H,br),4.33(3H,br),3.65至3.77(3H,br),3.39(1H,br),2.79(2H,t),2.16(1H,m),1.90(1H,m),1.82(3H,s),1.63(2H,m),0.93(3H,t)
實施例7-4
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-13獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.381mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(69mg,65%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.14(1H,d),7.36(1H,s),5.26(2H,s),4.37(3H,br),4.33(3H,br),3.67至3.78(3H,br),3.44(1H,br),2.79(2H,t),2.16(1H,m),2.04(2H,t),1.90(1H,m),1.65(2H,m),1.47(2H,m),0.93(3H,t),0.83(3H,t)
實施例7-5
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-13獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物，以給出標題化合物(71mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.06(1H,d),7.34(1H,s),5.24(2H,s),4.36(3H,br),4.31(3H,br),3.64至3.78(3H,br),3.39(1H,br),2.79(2H,t),2.33(1H,m),2.16(1H,m),1.88(1H,m),1.63(2H,m),0.98(6H,d),0.93(3H,t)
實施例7--6
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-129獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(75mg,72%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.85(1H,d),7.26(1H,s),5.16(2H,s),4.35(3H,br),4.21(3H,br),3.66(1H,br),3.20(1H,br),3.04(1H,br),2.77(2H,t),1.76至1.85(5H,br),1.62(2H,m),1.45(2H,m),0.93(3H,t)
實施例7-7
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-129獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.381mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(70mg,64%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.76(1H,d),7.25(1H,s),5.16(2H,s),4.36(3H,br),4.23(3H,br),3.68(1H,br),3.19(1H,br),3.05(1H,br),2.77(2H,t),2.02(2H,t),1.84(1H,br),1.77(1H,br),1.64(2H,m),1.47(4H,m),0.93(3H,t),0.82(3H,t)
實施例7-8
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-129獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(20mg,18%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.69(1H,d),7.26(1H,s),5.11(2H,s),4.37(2H,br),4.24(4H,br),3.67(1H,br),3.26(1H,br),3.14(1H,br),2.77(2H,t),2.34(1H,m),1.79(2H,br),1.64(2H,m),1.48(2H,br),0.93(9H,m)
實施例7-9
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-125獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(73mg,71%)。
1 H NMR(400MHz,DMS0)；δ7.85(1H,d),7.26(1H,s),5.16(2H,s),4.35(3H,br),4.21(3H,br),3.66(1H,br),3.20(1H,br),3.04(1H,br),2.77(2H,t),1.76至1.85(5H,br),1.62(2H,m),1.45(2H,m),0.93(3H,t)
實施例7-10
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-125獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.381mmol)獲得標題化合物(68mg,62%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.76(1H,d),7.25(1H,s),5.16(2H,s),4.36(3H,br),4.23(3H,br),3.68(1H,br),3.19(1H,br),3.05(1H,br),2.77(2H,t),2.02(2H,t),1.84(1H,br),1.77(1H,br),1.64(2H,m),1.47(4H,m),0.93(3H,t),0.82(3H,t)
實施例7-11
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-125獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)獲得標題化合物(27mg,25%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.69(1H,d),7.26(1H,s),5.11(2H,s),4.37(2H,br),4.24(4H,br),3.67(1H,br),3.26(1H,br),3.14(1H,br),2.77(2H,t),2.34(1H,m),1.79(2H,br),1.64(2H,m),1.48(2H,br),0.93(9H,m)
實施例7-12
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-69獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(85mg,81%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.84(1H,d),7.29(1H,s),5.19(2H,s),4.46(2H,d),4.35(2H,t),4.27(2H,t),3.84(1H,br),3.11(2H,t),2.78(2H,t),1.80(5H,d),1.62(2H,t),1.30(2H,m),0.93(3H,t)
實施例7-13
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-69獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.381mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(66mg,61%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.73(1H,d),7.27(1H,s),5.16(2H,s),4.46(2H,d),4.35(2H,t),4.24(2H,t),3.85(1H,br),3.07(2H,t),2.77(2H,t),2.01(2H,t),1.79(2H,br),1.62(2H,m),1.46(2H,m),1.29(2H,br),0.93(3H,t),0.83(3H,t)
實施例7-14
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-69獲得之化合物(102mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(26mg,24%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.61(1H,d),7.23(1H,s),5.13(2H,s),4.46(2H,d),4.36(2H,t),4.21(2H,t),3.80(1H,br),3.02(2H,t),2.76(2H,t),2.28(1H,m),1.77(2H,br),1.63(2H,m),1.30(2H,br),0.98(6H,d),0.93(3H,t)
實施例7-15
1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-丁-1-酮之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-4獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.036mL,0.380mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(30mg,28%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.27(1H,s),5.17(2H,s),4.35(2H,t),4.25(2H,t),3.77(2H,br),3.72(2H,br),3.54(4H,br),2.77(2H,t),2.32(2H,t),1.64(2H,m),1.51(2H,m),0.89(6H,m)
實施例7-16
2-甲基-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-哌-1-基}-丙-1-酮之鹽酸鹽
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-4獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化合物(29mg,27%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.29(1H,s),5.19(2H,s),4.37(2H,t),4.26(2H,t),3.79(2H,br),3.74(2H,br),3.56(4H,br),2.90(1H,m),2.78(2H,t),1.64(2H,m),1.03(6H,d),0.93(3H,t)
實施例7-17
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.369mmol)及乙酸酐(0.038mL,0.369mmol)獲得標題化合物(30mg,16%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ6.95(1H,s),5.08(2H,s),4.30(2H,t),4.18(4H,br),3.83(1H,m),3.72(1H,m),3.48(2H,br),2.74(2H,t),1.85(3H,s),1.66(2H,m),0.93(3H,t)
實施例7-18
乙酸4-乙醯基胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基酯
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.369mmol)及乙酸酐(0.038mL,0.369mmol)獲得標題化合物(35mg,17%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),6.23(1H,br),5.10(2H,s),4.50(1H,d),4.25(4H,br),4.13(2H,br),3.96(2H,m),3.63(2H,m),2.79(2H,t),2.06(3H,s),2.00(3H,s),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例7-19
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丁醯胺
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.369mmol)及丁酸酐(0.067mL,0.406mmol)獲得標題化合物(30mg,15%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.09(1H,s),5.21(2H,s),4.63(1H,br),4.43(2H,t),4.32(4H,m),3.96(1H,q),3.83(1H,q),3.60(2H,br),2.86(2H,t),2.21(2H,t),1.81(2H,m),1.70(2H,m),1.22(3H,t),0.97(3H,t)
實施例7-20
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-異丁醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.409mmol)及異丁酸(0.041mL,0.443mmol)獲得標題化合物(90mg,45%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ7.08(1H,s),5.21(2H,s),4.56(1H,br),4.43(2H,t),4.32(4H,m),3.97(1H,q),3.84(1H,q),3.62(2H,br),2.86(2H,t),2.51(1H,m),1.81(2H,m),1.20(6H,m),1.05(3H,t)
實施例7-21
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-丙醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.370mmol)及第三丁酸(0.045g,0.443mmol)獲得標題化合物(30mg,15%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),6.27(1H,br),5.17(2H,s),4.91(1H,br),4.34(2H,br),4.28(2H,m),4.16(2H,br),4.09(1H,q),3.95(1H,q),3.64(1H,br),3.54(1H,br),2.82(2H,t),1.79(2H,m),1.23(9H,s),1.07(3H,t)
實施例7-22
2-羥基-N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.370mmol)及乙醇酸(0.034g,0.443mmol)獲得標題化合物(25mg,13%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.19(1H,br),6.74(1H,s),5.12(2H,s),4.60(1H,br),4.38(4H,m),4.17(4H,br),4.06(1H,q),3.95(1H,q),3.53(3H,br),2.76(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例7-23
2-羥基-N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2-甲基-丙醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.370 mmol)及2-羥基異丁酸(0.046g,0.443mmol)獲得標題化合物(42mg,20%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.30(1H,d),6.74(1H,s),5.11(2H,s),4.84(1H,br),4.35(4H,m),4.16(2H,t),4.06(1H,q),3.92(1H,q),3.84(1H,br),3.56(1H,m),2.76(2H,t),1.74(2H,m),1.44(6H,s),1.00(3H,t)
實施例7-24
3-羥基-2-羥基甲基-N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2-甲基-丙醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.370mmol)及2,2-雙-羥基甲基丙酸(0.06g,0.443mmol)獲得標題化合物(37mg,17%)。
1 H NMR(400MHz,CDC13 )；δ7.80(1H,br),6.72(1H,s),5.19(1H,br),5.08(2H,s),4.56(2H,br),4.35(2H,br),4.26(2H,br),4.15(2H,br),4.01(1H,br),3.89(1H,br),3.77(4H,br),3.56(2H,br),2.77(2H,t),1.76(2H,m),1.11(3H,t),1.03(3H,t)
實施例7-25
3-羥基-N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二甲基-丙醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.370mmol)及2,2-二甲基-3-羥基丙酸(0.052g,0.443mmol)獲得標題化合物(45mg,21%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.11(1H,d),6.73(1H,s),5.09(2H,s),4.32(4H,m),4.11(2H,br),4.05(1H,q),3.92(1H,q),3.44至3.59(4H,m),2.77(2H,t),1.75(2H,m),1.17(6H,s),1.01(3H,t)
製備例7-26-1
六氫-吡咯并[3,4-d]唑-2-酮之鹽酸鹽
將自製備例1-114-3獲得之化合物(0.12g,0.593mmol)溶解於二氯乙烷(30mL)中。在其中加入二異丙基乙基胺(0.31mL,1.78mmol)及羰基二咪唑(0.192g,1.19mmol)，並攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥而獲得標題化合物(60mg,61.2%)。
實施例7-26
(S)-5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-六氫-吡咯并[3,4-d]唑-2-酮
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備例7-26-1獲得之化合物(60mg,0.365mmol)及自製備例1-1-3獲得之化合物(0.14g,0.365mmol)獲得標題化合物(9mg,5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),6.08(1H,br),5.23(1H,br),5.11(2H,d),4.48(1H,t),4.31(3H,m),4.19(2H,t),4.10(2H,d),3.52(1H,m),3.39(1H,m),2.77(2H,t),1.68(2H,m),0.91(3H,t)
製備例7-27-1
3,4-二疊氮基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將2,5-二氫-1H-吡咯(1.3g,18.70mmol)及二碳酸二第三丁酯(6.12g,28.05mmol)稀釋於二氯甲烷(30mL)中，並於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化。將經純化之化合物(3.0g,17.73mmol)溶解於比例為3:1之四氫呋喃與水之混合物(60mL)中。在其中加入四氧化鋨(3.61mL,2mo1%)及N-甲基嗎啉氧化物(2.91g,24.82mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應溶液過濾通過矽鈣石，隨後於減壓下蒸餾濾液。將遺留之殘質溶解於二氯甲烷(80mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入二異丙基乙基胺(9.77mL,56.09mmol)及甲磺醯氯(3.18mL,41.13mmol)。於室溫進行反應2小時，再以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，以二甲基甲醯胺(40mL)稀釋，在反應溶液中加入疊氮化鈉(7.29g,112.18mmol)，隨後於80℃進行反應16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(2.6g,步驟4：54%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.15(2H,t),3.75(2H,t),3.38至3.50(2H,m),1.46(9H,s)
製備例7-27-2
3,4-二胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之三鹽酸鹽
將自製備例7-28-1獲得之化合物(2.5g,9.716mmol)溶解於甲醇(40mL)中。在其中加入Pd/C(木炭上之鈀)(0.25g,10wt%)以進行氫化。反應混合物過濾通過矽鈣石後，於減壓下揮發。以二氯甲烷(30mL)稀釋遺留之殘質。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(10mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(1.5g,73%)。
MS(M+1):102.1
實施例7-27
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3,4-二胺之二鹽酸鹽
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(560mg,1.393mmol)、自製備例7-28-2獲得之化合物(440mg,2.09mmol)及二異丁胺(1.21mL,6.965mmol)進行反應。於減壓下蒸餾反應混合物以移除溶劑後，在其中加入二碳酸二第三丁酯(0.912g,4.179mmol)，以二氯甲烷(30mL)稀釋，並於室溫攪拌2小時，反應溶劑於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為4:1之二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法進行純化。以二氯甲烷(30mL)稀釋遺留之殘質。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(10mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以乙醚清洗固體而獲得標題化合物(230mg,31%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ6.82(1H,s),5.22(2H,s),4.80(2H,br),4.38(1H,br),4.37(2H,t),4.25(2H,t),3.95(2H,br),3.50(2H,br),2.81(2H,t),1.76(2H,m),1.04(3H,t)
實施例7-28
N-{4-乙醯基胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自實施例7-28獲得之化合物(150mg,0.278mmol)及乙酸酐(0.053g,0.556mmol)獲得標題化合物(50mg,33%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.46(2H,br),6.62(1H,s),4.78(2H,br),4.50(2H,br),3.90(6H,br),3.48(2H,br),2.82(2H,t),2.08(6H,s),1.78(2H,m),1.10(3H,t)
實施例7-29
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(88mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036g,0.380mmol)獲得標題化合物(51mg,57%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),6.07(1H,br),5.31(2H,s),4.44(2H,t),4.37(2H,t),4.33(2H,t),3.66(2H,m),2.82(2H,t),1.99(3H,s),1.71(2H,m),1.00(3H,t)
實施例7-30
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丁醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(88mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062g,0.380mmol)獲得標題化合物(61mg,65%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),6.06(1H,br),5.31(2H,s),4.44(2H,t),4.37(2H,t),4.33(2H,t),3.68(2H,m),2.82(2H,t),2.14(2H,t),1.73(2H,m),1.61(2H,m),1.00(3H,t),0.91(3H,t)
實施例7-31
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-異丁醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)獲得標題化合物(10mg,11%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),6.09(1H,br),5.32(2H,s),4.45(2H,t),4.37(2H,t),4.33(2H,t),3.68(2H,m),2.82(2H,t),2.32(1H,m),1.73(2H,m),1.14(6H,d),0.87(3H,t)
實施例7-32
2-羥基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(100mg,0.206mmol)及乙醇酸(0.019g,0.247mmol)獲得標題化合物(40mg,40%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.36(1H,t),6.92(1H,s),5.27(2H,s),4.48(2H,t),4.38(5H,d),4.12(2H,br),3.74(2H,m),2.83(2H,t),1.78(2H,m),1.02(3H,t)
實施例7-33
2-羥基-2-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(100mg,0.206mmol)及2-羥基異丁酸(0.026g,0.247mmol)獲得標題化合物(65mg,61%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.41(1H,br),6.72(1H,s),5.29(2H,s),4.48(2H,t),4.38(4H,m),3.71(2H,m),3.14(1H,br),2.84(2H,t),1.79(2H,m),1.44(6H,s),0.85(3H,t)
實施例7-34
3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(100mg,0.206mmol)及2,2-雙-羥基甲基丙酸(0.033g,0.247mmol)獲得標題化合物(30mg,27%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.46(1H,br),6.97(1H,s),5.29(2H,s),4.49(2H,t),4.37(4H,m),3.78(6H,m),3.64(2H,br),3.02(1H,br),2.84(2H,t),1.79(2H,m),1.06(3H,s),0.90(3H,t)
實施例7-35
3-羥基-2,2-二甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(100mg,0.206mmol)及2,2-二甲基-3-羥基丙酸(0.03g,0.247mmol)獲得標題化合物(70mg,64%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.99(1H,s),6.68(1H,br),5.36(2H,s),4.54(2H,t),4.42(4H,m),3.75(2H,q),3.58(2H,d),3.16(1H,t),2.90(2H,t),1.82(2H,m),1.21(6H,s),0.90(3H,t)
製備例7-36-1
(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(2.23mg,5.54mmol)及(R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.23g,11.08mmol)獲得標題化合物(424mg,14%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.32(2H,s),4.39(4H,br),4.22(3H,br),3.41(2H,br),2.81(2H,t),1.74至1.96(4H,br),1.72(2H,m),1.46(9H,s),0.99(3H,t)
實施例7-37
7-[6-丙基-2-((R)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之鹽酸鹽
將自製備例7-36-1獲得之化合物(424mg,0.747mmol)稀釋於二氯甲烷(30mL)中。在其中加入4.0M鹽酸(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(370mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ9.40(1H,br),8.93(1H,br),7.42(1H,s),5.21(2H,s),4.53(1H,m),4.40(1H,m),4.33(2H,t),4.28(2H,t),3.89(1H,br),3.17(2H,br),2.80(2H,t),2.09(1H,m),1.88(2H,m),1.64(3H,m),0.91(3H,t)
製備例7-37-1
(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法,使用自製備例1-1-3獲得之化合物(2.13mg,5.29mmol)及(S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.13g,10.59mmol)獲得標題化合物(1.2g,40%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.32(2H,s),4.39(4H,br),4.22(3H,br),3.41(2H,br),2.81(2H,t),1.74至1.96(4H,br),1.72(2H,m),1.46(9H,s),0.99(3H,t)
實施例7-37
7-[6-丙基-2-((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之鹽酸鹽
將自製備例7-37-1獲得之化合物(400mg,0.705mmol)稀釋於二氯甲烷(30mL)中。在其中加入4.0M鹽酸(4mL)並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗該固體而獲得標題化合物(355mg,100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ9.40(1H,br),8.93(1H,br),7.42(1H,s),5.21(2H,s),4.53(1H,m),4.40(1H,m),4.33(2H,t),4.28(2H,t),3.89(1H,br),3.17(2H,br),2.80(2H,t),2.09(1H,m),1.88(2H,m),1.64(3H,m),0.91(3H,t)
製備例7-38-1
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自實施例1-1-3獲得之化合物(2.13mg,5.29mmol)及(2-胺基-甲基)-胺甲酸第三丁酯(3.02g,7.49mmol)獲得標題化合物(650mg,16%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.19(2H,s),4.33(2H,t),4.22(2H,t),3.51(2H,t),3.34(2H,t),2.76(2H,t),1.69(2H,m),1.42(9H,s),0.98(3H,t)
實施例7-38
N-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙烷-1,2-二胺之鹽酸鹽
將自製備例7-38-1獲得之化合物(650mg,1.234mmol)稀釋於二氯甲烷(30mL)中。在其中加入4.0M鹽酸(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(580mg,94%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.17(3H,br),7.38(1H,s),5.22(2H,s),4.37(4H,br),3.57(2H,br),3.00(2H,br),2.80(2H,t),1.64(2H,m),0.93(3H,t)
製備例8-1-1
(R)-3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將(S)-吡咯啶-3-醇(2g,22.96mmol)及二碳酸二第三丁酯(7.515g,34.44mmol)稀釋於二氯甲烷(50mL)中，並於室溫攪拌2小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化。將經純化之化合物(4.3g,22.96mmol)溶解於二氯甲烷(70mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入二異丙基乙基胺(6mL,34mmol)及甲磺醯氯(1.93mL,25mmol)。於室溫進行反應2小時，並以水及鹽水洗滌該反應混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，以二甲基甲醯胺(70mL)稀釋遺留之殘質。在反應溶液中加入氰化鈉(3.38g,69mmol)，並於80℃進行反應16小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(2g,步驟3：44%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.68(1H,br),3.58(2H,br),3.45(1H,br),3.12(1H,m),2.31(1H,m),2.22(1H,br),1.47(9H,s)
製備例8-1-2
(R)-吡咯啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯-3-甲酯
將自製備例8-1-1獲得之化合物(2g,10mmol)溶解於鹽酸(10mL)中，並於100℃進行反應4小時。將藉由於減壓下蒸餾反應溶液所獲得之遺留之殘質溶解於甲醇(20mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入三甲基氯化矽烷(5.17mL,40.8mmol)。於室溫進行反應16小時，並藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑。反應混合物以二氯甲烷(50mL)稀釋後，在其中加入二異丙基乙基胺(14mL,80mmol)及二碳酸二第三丁酯(2.4g,11mmol)，並於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用吡例為3:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.5g,步驟3:65%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.69(3H,s),3.45至3.66(3H,br),3.33(1H,br),3.04(1H,br),2.11(2H,br),1.44(9H,s)
製備例8-1-3
(R)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自製備例8-1-2獲得之化合物(1.5g,6.542mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入硼氫化鋰之2.0M四氫呋喃溶液(6.54mL,13.08mmol)，並於室溫進行反應16小時。反應溶液以1N鹽酸溶液中和後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後而獲得標題化合物(1.0g,76%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.65(2H,br),3.36至3.53(3H,br),3.15(1H,br),2.43(1H,br),2.00(2H,br),1.65(1H,br),1.49(9H,s)
製備例8-1-4
(S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自製備例8-1-3獲得之化合物(2.26g,11.23mmol)溶解於二氯甲烷(80mL)中並冷卻至0℃。在其中緩慢加入二異丙基胺(2.94mL,16.84mmol)及甲磺醯氯(0.96mL,12.35mmol)。於室溫進行反應2小時，並以水及鹽水洗滌反應混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，以二甲基甲醯胺(50mL)稀釋遺留之殘質。在其中加入疊氮化鈉(2.19g,12.35mmol)，並於80℃進行反應16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，進行使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化。將經純化之化合物(2g,8.84mmol)溶解於甲醇(20mL)中，並在其中加入Pd/C(木炭上之鈀)(0.2g,10wt%)進行氫化。反應混合物過濾通過矽鈣石後，藉由於減壓下揮發而不經進一步純化而獲得標題化合物(2g,89%)。
製備例8-1-5
C-(S)-1-吡咯啶-3-基-甲基胺之二鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-1-4獲得之化合物(1.2g,5.99mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(10mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以乙醚清洗固體而獲得標題化合物(1.0g,96%)。
MS(M+1):101.2
製備例8-1-6
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.3g,3.25mmol)、自製備例8-1-5獲得之化合物(1g,4.43mmol)及二異丁基胺(2.83mL,16.26mmol)進行反應。於減壓下蒸餾反應混合物以移除溶劑後，在其中加入二碳酸二第三丁酯(1.42g,6.50mmol)，以二氯甲烷(30mL)稀釋，並攪拌2小時。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為4:1之二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(400mg,步驟2:22%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ6.76(1H,s),5.18(2H,s),4.68(1H,br),4.35(2H,t),4.19(2H,t),3.74(2H,m),3.55(1H,m),3.27(2H,m),3.19(1H,m),2.79(2H,t),2.50(1H,m),2.10(1H,m),1.75(2H,m),1.45(9H,s),1.01(3H,t)
製備例8-1-7
C-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲基胺之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-1-6獲得之化合物(400mg,0.706mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(350mg,98%)。
MS(M+1):467.4
實施例8-1
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例8-1-7獲得之化合物(100mg,0.206mmol)及乙酸酐(0.02mL,0.206mmol)獲得標題化合物(60mg,57%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),6.30(1H,br),5.14(2H,s),4.35(2H,t),4.20(2H,t),3.76(2H,m),3.53(1H,m),3.43(1H,m),3.29(2H,m),2.78(2H,t),2.58(1H,m),2.18(1H,m),2.02(3H,s),1.77(3H,m),0.99(3H,t)
實施例8-2
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-丁醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例8-1-7獲得之化合物(100mg,0.206mmol)及丁酸酐(0.034mL,0.206mmol)獲得標題化合物(45mg,41%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.92(1H,br),5.17(2H,s),4.36(2H,t),4.22(2H,t),3.78(2H,m),3.57(2H,m),3.31(2H,m),2.80(2H,t),2.58(1H,m),2.22(2H,m),2.14(1H,m),1.79(5H,m),1.03(6H,m)
實施例8-3
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-異丁醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製備例8-1-7獲得之化合物(100mg,0.206mmol)及異丁酸(0.023mL,0.247mmol)獲得標題化合物(50mg,45%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.88(1H,br),5.17(2H,s),4.36(2H,t),4.26(2H,t),3.78(2H,m),3.57(2H,m),3.31(2H,m),2.82(2H,t),2.60(1H,m),2.45(1H,m),2.16(1H,m),1.79(3H,m),1.20(6H,d),1.03(3H,t)
製備例8-4-1
(S)-3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以二氯甲烷(50mL)(R)-吡咯啶-3-醇(7.7g,62.31mmol)及二碳酸二第三丁酯(20.40g,93.46mmol)稀釋，並於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸餾反應溶液後，使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物進行管柱層析法予以純化。將經純化之化合物(11.4g,61.0mmol)溶解於二氯甲烷(70mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入二異丙基乙基胺(15.904mL,91.3mmol)及甲磺醯氯(5.19mL,67mmol)。於室溫進行反應2小時，並以水及鹽水洗滌反應混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，以二甲基甲醯胺(100mL)稀釋遺留之殘質。在其中加入氰化鈉(8.97g,183mmol)，並於80℃進行反應16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(3.7g,步驟3:30.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.68(1H,br),3.58(2H,br),3.45(1H,br),3.12(1H,m),2.31(1H,m),2.22(1H,br),1.47(9H,s)
製備例8-4-2
(S)-吡咯啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯-3-甲酯
將自製備例8-4-1獲得之化合物(3g,15.29mmol)溶解於鹽酸(18mL)中，並於100℃進行反應4小時。於減壓下蒸餾反應溶液後，將遺留之殘質溶解於甲醇(20mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入三甲基氯化矽烷(7.76mL,61.15mmol)。於室溫進行反應16小時後，藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑。以二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物。在其中加入二異丙基乙基胺(21.30mL,122.3mmol)及二碳酸二第三丁酯(3.67g,16.82mmol)，並於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為3:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(2.6g,步驟3:74%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.69(3H,s),3.45至3.66(3H,br),3.33(1H,br),3.04(1H,br),2.11(2H,br),1.44(9H,s)
製備例8-4-3
(S)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自製備例8-4-2獲得之化合物(2.6g,11.34mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入硼氫化鋰之2.0M四氫呋喃溶液(11.34mL,22.68mmol)，並於室溫進行反應16小時。反應溶液以1N鹽酸中和後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後而獲得標題化合物(1.1g,48%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.65(2H,br),3.36至3.53(3H,br),3.15(1H,br),2.43(1H,br),2.00(2H,br),1.65(1H,br),1.49(9H,s)
製備例8-4-4
(R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自製備例8-4-3獲得之化合物(6.0g,29.81mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入二異丙基乙基胺(7.8mL,44.72mmol)和甲磺醯氯(2.54mL,32.79mmol)。於室溫進行反應2小時，隨後以水及鹽水洗滌反應混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，以二甲基甲醯胺(100mL)稀釋遺留之殘質。在反應溶液中加入疊氮化鈉(5.814g,89.43mmol)，並於80℃進行反應16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，進行使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化。將經純化之化合物(4.5g,19.9mmol)溶解於甲醇(50mL)中。在其中加入Pd/C(木炭上之鈀)(0.5g,10wt%)以進行氫化。反應混合物過濾通過矽鈣石後，藉由於減壓下揮發而不經另外之純化而獲得標題化合物(4g,67%)。
製備例8-4-5
C-(R)-1-吡咯啶-3-基-甲胺之二鹽酸鹽
將自製備例8-4-4獲得之化合物(1.5g,7.49mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(10mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(1.0g,77%)。
MS(M+1):101.2
製備例8-4-6
{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.2g,2.96mmol)、自製備例8-4-5獲得之化合物(1g,4.43mmol)及二異丁基胺(2.6mL,14.78mmol)進行反應。反應混合物於減壓下蒸餾以移除溶劑後，在其中加入二碳酸二第三丁酯(1.29g,5.91mmol)，以二氯甲烷(30mL)稀釋，並於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為4:1之二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(250mg,步驟2:15%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ6.76(1H,s),5.18(2H,s),4.68(1H,br),4.35(2H,t),4.19(2H,t),3.74(2H,m),3.55(1H,m),3.27(2H,m),3.19(1H,m),2.79(2H,t),2.50(1H,m),2.10(1H,m),1.75(2H,m),1.45(9H,s),1.01(3H,t)
製備例8-4-7
C-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲胺之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-4-6獲得之化合物(250mg,0.441mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(235mg,99%)。
MS(M+1):467.4
實施例8-4
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-乙醯胺
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-4-7獲得之化合物(80mg,0.165mmol)及乙酸酐(0.016mL,0.165mmol)獲得標題化合物(20mg,24%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),6.30(1H,br),5.14(2H,s),4.35(2H,t),4.20(2H,t),3.76(2H,m),3.53(1H,m),3.43(1H,m),3.29(2H,m),2.78(2H,t),2.58(1H,m),2.18(1H,m),2.02(3H,s),1.77(3H,m),0.99(3H,t)
實施例8-5
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-丁醯胺
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-4-7獲得之化合物(80mg,0.165mmol)及丁酸酐(0.027mL,0.165mmol)獲得標題化合物(25mg,28%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.92(1H,br),5.17(2H,s),4.36(2H,t),4.22(2H,t),3.78(2H,m),3.57(2H,m),3.31(2H,m),2.80(2H,t),2.58(1H,m),2.22(2H,m),2.14(1H,m),1.79(5H,m),1.03(6H,m)
實施例8-6
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基甲基}-異丁醯胺
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-4-7獲得之化合物(80mg,0.165mmol)及異丁酸酐(0.018mL,0.198mmol)獲得標題化合物(30mg,34%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.88(1H,br),5.17(2H,s),4.36(2H,t),4.26(2H,t),3.78(2H,m),3.57(2H,m),3.31(2H,m),2.82(2H,t),2.60(1H,m),2.45(1H,m),2.16(1H,m),1.79(3H,m),1.20(6H,d),1.03(3H,t)
製備例8-7-1
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(2.13g,5.29mmol)及(2-胺基-乙基)-胺甲酸第三丁酯(3.02g,7.49mmol)獲得標題化合物(650mg,16%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.19(2H,s),4.33(2H,t),4.22(2H,t),3.51(2H,t),3.34(2H,t),2.76(2H,t),1.69(2H,m),1.42(9H,s),0.98(3H,t)
製備例8-7-2
N-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙烷-1,2-二胺之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-7-1獲得之化合物(650mg,1.234mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(580mg,94%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)；δ8.17(3H,br),7.38(1H,s),5.22(2H,s),4.37(4H,br),3.57(2H,br),3.00(2H,br),2.80(2H,t),1.64(2H,m),0.93(3H,t)
實施例8-7
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-乙醯胺
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-7-2獲得之化合物(95mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)獲得標題化合物(55mg,62%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.24(1H,br),5.20(2H,s),4.32(2H,t),4.22(2H,t),3.54(2H,t),3.43(2H,t),2.77(2H,t),1.97(3H,s),1.68(2H,m),0.98(3H,t)
實施例8-8
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-丁醯胺
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-7-2獲得之化合物(95mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.380mmol)獲得標題化合物(63mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.24(1H,br),5.20(2H,s),4.32(2H,t),4.22(2H,t),3.56(2H,t),3.45(2H,t),2.77(2H,t),2.12(2H,t),1.70(2H,m),1.60(2H,m),0.98(3H,t),0.88(3H,t)
實施例8-9
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-異丁醯胺
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-7-2獲得之化合物(95mg,0.190mmol)及異丁酸酐(0.021mL,0.228mmol)獲得標題化合物(70mg,74%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.81(1H,s),5.20(2H,s),4.32(2H,t),4.21(2H,t),3.55(2H,t),3.45(2H,t),2.77(2H,t),2.30(1H,m),1.70(2H,m),1.11(6H,d),0.98(3H,t)
實施例8-10
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-四氫吖唉-1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-83獲得之化合物(97mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)獲得標題化合物(45mg,49%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.19(2H,s),4.70(1H,m),4.48(1H,t),4.39(1H,t),4.31(2H,t),4.20(2H,t),3.97(1H,m),3.90(1H,m),2.77(2H,t),1.90(3H,s),1.69(2H,m),0.98(3H,t)
實施例8-11
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-四氫吖唉-1-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-83獲得之化合物(97mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.380mmol)獲得標題化合物(61mg,63%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.18(2H,s),4.68(1H,m),4.48(1H,t),4.3d7(1H,t),4.31(2H,t),4.20(2H,t),3.95(1H,m),3.89(1H,m),2.77(2H,t),2.07(2H,t),1.71(2H,m),1.65(2H,m),0.99(3H,t),0.95(3H,t)
實施例8-12
2-甲基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-四氫吖唉-1-基}-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自實施例1-83獲得之化合物(20mg,0.039mmol)及異丁酸酐(0.004mL,0.047mmol)獲得標題化合物(2mg,10%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.23(1H,t),5.19(2H,d),4.71(1H,m),4.50(1H,t),4.38(1H,m),4.32(2H,t),4.21(2H,t),3.97(1H,m),3.87(1H,m),2.77(2H,t),2.43(1H,m),1.70(2H,m),1.10(6H,d),0.98(3H,t)
實施例8-13
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-126獲得之化合物(200mg,0.409mmol)及乙酸酐(0.043mL,0.45mmol)獲得標題化合物(95mg,47%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.21(1H,s),7.19(1H,br),5.13(2H,s),4.50(1H,m),4.37(2H,br),4.21(2H,br),3.77(1H,m),3.63(1H,m),3.53(1H,m),3.36(1H,m),2.80(2H,t),2.21(1H,m),1.95(4H,m),1.71(2H,m),0.98(3H,t)
實施例8-14
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-126獲得之化合物(200mg,0.409mmol)及丁酸酐(0.074mL,0.45mmol)獲得標題化合物(83mg,39%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.21(1H,s),7.19(1H,br),5.14(2H,s),4.45(1H,m),4.37(2H,br),4.22(2H,br),3.76(1H,m),3.63(1H,m),3.49(1H,m),3.32(1H,m),2.80(2H,t),2.24(3H,t),1.96(1H,m),1.71(2H,m),1.56(2H,m),0.98(3H,t),0.89(3H,t)
實施例8-15
2-甲基-1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自實施例1-126獲得之化合物(200mg,0.409mmol)及異丁酸(0.046mL,0.491mmol)獲得標題化合物(55mg,26%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.21(1H,s),7.18(1H,br),5.12(2H,s),4.45(1H,m),4.36(2H,t),4.21(2H,t),3.81(1H,m),3.69(2H,m),3.26(1H,m),3.32(1H,m),2.79(2H,t),2.69(1H,m),2.21(1H,m),1.97(1H,m),1.70(2H,m),1.01(3H,t),0.96(6H,d)
實施例8-16
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-130獲得之化合物(50mg,0.102mmol)及乙酸酐(0.01mL,0.112mmol)獲得標題化合物(10mg,20%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.21(1H,s),7.19(1H,br),5.13(2H,s),4.50(1H,m),4.37(2H,br),4.21(2H,br),3.77(1H,m),3.63(1H,m),3.53(1H,m),3.36(1H,m),2.80(2H,t),2.21(1H,m),1.95(4H,m),1.71(2H,m),0.98(3H,t)
實施例8-17
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-130獲得之化合物(50mg,0.102mmol)及丁酸酐(0.02mL,0.112mmol)獲得標題化合物(27mg,51%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.21(1H,s),7.19(1H,br),5.14(2H,s),4.45(1H,m),4.37(2H,br),4.22(2H,br),3.76(1H,m),3.63(1H,m),3.49(1H,m),3.32(1H,m),2.80(2H,t),2.24(3H,t),1.96(1H,m),1.71(2H,m),1.56(2H,m),0.98(3H,t),0.89(3H,t)
實施例8-18
2-甲基-1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自實施例1-130獲得之化合物(50mg,0.102mmol)及異丁酸(0.012mL,0.123mmol)獲得標題化合物(21mg,39%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.21(1H,s),7.18(1H,br),5.12(2H,s),4.45(1H,m),4.36(2H,t),4.21(2H,t),3.81(1H,m),3.69(2H,m),3.26(1H,m),3.32(1H,m),2.79(2H,t),2.69(1H,m),2.21(1H,m),1.97(1H,m),1.70(2H,m),1.01(3H,t),0.96(6H,d)
製備例8-19-1
(S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.1g,2.72mmol)及自製備例8-1-4獲得之化合物(0.6g,3.00mmol)獲得標題化合物(200mg,13%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ6.79(1H,s),5.18(2H,s),4.95(1H,br),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.46(4H,m),3.14至3.33(2H,m),2.80(2H,t),2.51(1H,m),2.00(1H,br),1.77(3H,m),1.46(9H,s),1.02(3H,t)
製備例8-19-2
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-19-1獲得之化合物(200mg,0.353mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(150mg,85%)。
MS(M+1):467.4
實施例8-19
1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-19-2獲得之化合物(50mg,0.111mmol)及乙酸酐(0.01mL,0.111mmol)獲得標題化合物(18mg,32%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.19(2H,s),4.36(2H,t),4.24(2H,t),3.70(2H,m),3.41至3.57(3H,m),3.28(1H,m),2.80(2H,t),2.65(1H,m),2.19(1H,m),2.04(3H,d),1.84(1H,m),1.73(2H,m),1.32(1H,m),1.00(3H,t)
實施例8-20
1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-19-2獲得之化合物(50mg,0.111mmol)及丁酸酐(0.02mL,0.111mmol)獲得標題化合物(20mg,33%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.83(1H,s),5.21(2H,s),4.38(2H,t),4.25(2H,t),3.74(2H,m),3.44至3.53(3H,m),3.24至3.29(1H,m),2.82(2H,t),2.51至2.65(1H,m),2.28(2H,q),2.07至2.17(1H,m),1.64至1.85(5H,m),1.04(6H,m)
實施例8-21
2-甲基-1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-19-2獲得之化合物(50mg,0.111mmol)及異丁酸(0.012mL,0.133mmol)獲得標題化合物(20mg,33%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.18(2H,s),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.69(2H,m),3.45至3.52(2H,m),3.31(1H,m),2.80(2H,t),2.50至2.65(2H,m),2.15(1H,m),1.66至1.83(4H,m),1.13(6H,d),1.00(3H,t)
製備例8-22-1
(R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.68g,4.16mmol)及自製備例8-4-4獲得之化合物(1.0g,4.993mmol)獲得標題化合物(700mg,30%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ6.79(1H,s),5.18(2H,s),4.95(1H,br),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.46(4H,m),3.14至3.33(2H,m),2.80(2H,t),2.51(1H,m),2.00(1H,br),1.77(3H,m),1.46(9H,s),1.02(3H,t)
製備例8-22-2
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-22-1獲得之化合物(700mg,1.235mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗該固體而獲得標題化合物(600mg,97%)。
MS(M+1):467.4
實施例8-22
1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-22-2獲得之化合物(100mg,0.222mmol)及乙酸酐(0.02mL,0.222mmol)獲得標題化合物(35mg,31%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.19(2H,s),4.36(2H,t),4.24(2H,t),3.70(2H,m),3.41至3.57(3H,m),3.28(1H,m),2.80(2H,t),2.65(1H,m),2.19(1H,m),2.04(3H,d),1.84(1H,m),1.73(2H,m),1.32(1H,m),1.00(3H,t)
實施例8-23
1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-22-2獲得之化合物(100mg,0.222mmol)及丁酸酐(0.04mL,0.222mmol)獲得標題化合物(40mg,33%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.83(1H,s),5.21(2H,s),4.38(2H,t),4.25(2H,t),3.74(2H,m),3.44至3.53(3H,m),3.24至3.29(1H,m),2.82(2H,t),2.51至2.65(1H,m),2.28(2H,q),2.07至2.17(1H,m),1.64至1.85(5H,m),1.04(6H,m)
實施例8-24
2-甲基-1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基}-吡咯啶-1-基)-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-22-2獲得之化合物(100mg,0.223mmol)及異丁酸(0.025mL,0.267mmol)獲得標題化合物(37mg,31%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.18(2H,s),4.35(2H,t),4.21(2H,t),3.69(2H,m),3.45至3.52(2H,m),3.31(1H,m),2.80(2H,t),2.50至2.65(2H,m),2.15(1H,m),1.66至1.83(4H,m),1.13(6H,d),1.00(3H,t)
實施例8-25
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-四氫吖唉-1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例3-26獲得之化合物(90mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)獲得標題化合物(40mg,44%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.38(1H,m),5.30(2H,d),4.53(1H,m),4.31至4.35(5H,m),4.22(1H,m),4.12(1H,m),2.83(2H,t),1.91(3H,s),1.73(2H,m),1.00(3H,t)
實施例8-26
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-四氫吖唉-1-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例3-26獲得之化合物(90mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.380mmol)獲得標題化合物(50mg,52%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.38(1H,m),5.31(2H,d),4.53(1H,m),4.31至4.42(5H,m),4.23(1H,m),4.14(1H,m),2.83(2H,t),2.08(2H,t),1.73(2H,m),1.63(2H,m),1.00(3H,t),0.94(3H,t)
實施例8-27
2-甲基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-四氫吖唉-1-基}-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自實施例3-26獲得之化合物(90mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)獲得標題化合物(65mg,67%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.39(1H,m),5.31(2H,d),4.54(1H,m),4.31至4.44(5H,m),4.26(1H,m),4.09(1H,m),2.83(2H,t),2.43(1H,m),1.73(2H,m),1.10(6H,d),1.00(3H,t)
製備例8-28-1
(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(2.23g,5.54mmol)及(R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.23g,11.08mmol)獲得標題化合物(424mg,14%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.32(2H,s),4.39(4H,br),4.22(3H,br),3.41(2H,br),2.81(2H,t),1.74至1.96(4H,br),1.72(2H,m),1.46(9H,s),0.99(3H,t)
製備例8-28-2
7-[6-丙基-2-((R)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-28-1獲得之化合物(424mg,0.747mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(370mg,98%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ9.40(1H,br),8.93(1H,br),7.42(1H,s),5.21(2H,s),4.53(1H,m),4.40(1H,m),4.33(2H,t),4.28(2H,t),3.89(1H,br),3.17(2H,br),2.80(2H,t),2.09(1H,m),1.88(2H,m),1.64(3H,m),0.91(3H,t)
實施例8-28
1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-28-2獲得之化合物(96mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)獲得標題化合物(50mg,52%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.31(2H,s),4.62(1H,m),4.26至4.50(6H,m),3.44至3.57(2H,m),2.80(2H,t),2.12(2H,m),2.06(3H,s),1.97(1H,br),1.70(3H,m),0.99(3H,t)
實施例8-29
1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-28-2獲得之化合物(96mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.380mmol)獲得標題化合物(30mg,29%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.32(2H,s),4.64(1H,m),4.24至4.51(6H,m),3.45至3.54(2H,m),2.80(2H,t),2.49(0.4H,t),2.22(1.6H,t),2.12(2H,br),1.98(2H,br),1.70(2H,m),1.62(2H,m),1.00(3H,t),0.93(3H,t)
實施例8-30
2-甲基-1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-28-2獲得之化合物(96mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.228mmol)獲得標題化合物(60mg,59%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.31(2H,s),4.60(1H,m),4.25至4.50(6H,m),3.48至3.59(2H,m),2.80(2H,t),2.62(1H,t),2.12(1.7H,m),1.99(2.3H,br),1.72(2H,m),1.06(6H,m)0.99(3H,t)
製備例8-31-1
(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(2.13g,5.29mmol)及(S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.13g,10.59mmol)獲得標題化合物(1.2g,40%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.32(2H,s),4.39(4H,br),4.22(3H,br),3.41(2H,br),2.81(2H,t),1.74至1.96(4H,br),1.72(2H,m),1.46(9H,s),0.99(3H,t)
製備例8-31-2
7-[6-丙基-2-((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-31-1獲得之化合物(400mg,0.705mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)並，攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(355mg,100%)。
實施例8-31
1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-31-2獲得之化合物(96mg,0.190mmol)及乙酸酐(0.036mL,0.380mmol)獲得標題化合物(46mg,47%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.31(2H,s),4.62(1H,m),4.26至4.50(6H,m),3.44至3.57(2H,m),2.80(2H,t),2.12(2H,m),2.06(3H,s),1.97(1H,br),1.70(3H,m),0.99(3H,t)
實施例8-32
1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-31-2獲得之化合物(96mg,0.190mmol)及丁酸酐(0.062mL,0.380mmol)獲得標題化合物(70mg,68%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.32(2H,s),4.64(1H,m),4.24至4.51(6H,m),3.45至3.54(2H,m),2.80(2H,t),2.49(0.4H,t),2.22(1.6H,t),2.12(2H,br),1.98(2H,br),1.70(2H,m),1.62(2H,m),1.00(3H,t),0.93(3H,t)
實施例8-33
2-甲基-1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-31-2獲得之化合物(96mg,0.190mmol)及異丁酸(0.021mL,0.380mmol)獲得標題化合物(50mg,49%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.31(2H,s),4.60(1H,m),4.25至4.50(6H,m),3.48至3.59(2H,m),2.80(2H,t),2.62(1H,t),2.12(1.7H,m),1.99(2.3H,br),1.72(2H,m),1.06(6H,m)0.99(3H,t)
製備例8-34-1
(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.64g,4.065mmol)及自製備例8-1-3獲得之化合物(0.9g,4.472mmol)獲得標題化合物(600mg,26%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)；δ7.08(1H,s),5.34(2H,s),4.43(2H,t),4.36(2H,t),3.67(2H,m),3.14至3.53(4H,m),2.88(2H,t),2.78(1H,br),2.13(1H,br),2.00(1H,br),1.77(3H,m),1.50(9H,s),1.07(3H,t)
製備例8-34-2
7-[6-丙基-2-((R)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-34-1獲得之化合物(600mg,1.06mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體以獲得標題化合物(500mg,94%)。
MS(M+1):467.4
實施例8-34
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-34-2獲得之化合物(100mg,0.222mmol)及乙酸酐(0.02mL,0.222mmol)獲得標題化合物(45mg,40%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.30(2H,s),4.26至4.46(6H,m),3.74(2H,m),3.36至3.51(2H,m),2.86(2H,t),2.80(1H,m),2.25(1H,m),2.06(3H,s),1.98(1H,m),1.80(1H,m),1.78(2H,m),1.03(3H,t)
實施例8-35
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-34-2獲得之化合物(100mg,0.222mmol)及丁酸酐(0.04mL,0.222mmol)獲得標題化合物(32mg,27%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.31(2H,s),4.23至4.56(6H,m),3.68至3.77(2H,m),3.34至3.50(2H,m),2.86(2H,t),2.75(1H,m),2.34(1H,m),2.23(2H,t),1.95至2.20(2H,m),1.62至1.81(4H,m),1.03(3H,t),0.96(3H,m)
實施例8-36
2-甲基-1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-34-2獲得之化合物(100mg,0.222mmol)及異丁酸(0.025mL,0.267mmol)獲得標題化合物(80mg,67%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.25至4.46(6H,m),3.66至3.80(2H,m),3.34至3.56(2H,m),2.85(2H,t),2.82(1H,m),2.68(1H,m),2.09至2.23(1H,m),1.76至1.98(1H,m),1.78(2H,m),1.14(6H,d),1.03(3H,t)
製備例8-37-1
(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.91g,2.258mmol)及自製備例8-4-3獲得之化合物(0.5g,2.484mmol)獲得標題化合物(500mg,39%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)；δ7.08(1H,s),5.34(2H,s),4.43(2H,t),4.36(2H,t),3.67.(2H,m),3.14至3.53(4H,m),2.88(2H,t),2.78(1H,br),2.13(1H,br),2.00(1H,br),1.77(3H,m),1.50(9H,s),1.07(3H,t)
製備例8-37-2
7-[6-丙基-2-((S)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋自製備例8-37-1獲得之化合物(500mg,0.881mmol)。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(4mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物(420mg,95%)。
MS(M+1):467.4
實施例8-37
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-37-2獲得之化合物(100mg,0.222mmol)及乙酸酐(0.02mL,0.222mmol)獲得標題化合物(30mg,27%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.30(2H,s),4.26至4.46(6H,m),3.65至3.77(2H,m),3.33至3.53(2H,m),2.86(2H,t),2.80(1H,m),2.25(1H,m),2.06(3H,s),1.98(1H,m),1.80(1H,m),1.78(2H,m),1.03(3H,t)
實施例8-38
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-37-2獲得之化合物(100mg,0.222mmol)及丁酸酐(0.04mL,0.222mmol)獲得標題化合物(35mg,29%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.31(2H,s),4.23至4.56(6H,m),3.68至3.77(2H,m),3.34至3.50(2H,m),2.86(2H,t),2.75(1H,m),2.34(1H,m),2.23(2H,t),1.95至2.20(2H,m),1.62至1.81(4H,m),1.04(3H,t),0.96(3H,m)
實施例8-39
2-甲基-1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-37-2獲得之化合物(100mg,0.222mmol)及異丁酸(0.025mL,0.267mmol)獲得標題化合物(40mg,34%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.25至4.46(6H,m),3.66至3.80(2H,m),3.34至3.56(2H,m),2.85(2H,t),2.82(1H,m),2.68(1H,m),2.09至2.23(1H,m),1.76至1.98(1H,m),1.78(2H,m),1.14(6H,d),1.03(3H,t)
實施例9-1
{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸乙酯
將自實施例1-114獲得之化合物(200mg,0.369mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.15mL,1.108mmol)及氯甲酸乙酯(0.035mL,0.369mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由比例為20:1之使用二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(130mg,65.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.38(1H,br),7.21(1H,s),5.29(1H,d),5.14(2H,s),4.36(2H,t),4.20(2H,t),4.11(1H,br),3.99(2H,q),3.89(1H,br),3.73(2H,br),3.42(2H,br),2.76(2H,t),1.63(2H,m),1.16(3H,t),0.94(3H,t)
實施例9-2
{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲酯
將自實施例1-114獲得之化合物(800mg,1.478mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.62mL,4.433mmol)及氯甲酸甲酯(0.126mL,1.625mmol)並，於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(540mg,69.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.75(1H,s),5.52(1H,br),5.11(2H,s),4.37(1H,br),4.27(2H,t),4.14(2H,t),4.09(1H,t),3.91(1H,q),3.86(1H,q),3.67(3H,s),3.49(2H,m),2.74(2H,t),1.62(2H,m),0.93(3H,t)
實施例9-3
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸乙酯
將自實施例1-14獲得之化合物(200mg,0.381mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.16mL,1.142mmol)及氯甲酸乙酯(0.04mL,0.381mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(56mg,28%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.19(2H,s),4.77(1H,br),4.36(1H,br),4.33(2H,t),4.19(2H,t),4.12(2H,m),3.83(1H,m),3.65(2H,m),3.48(1H,q),2.76(2H,t),2.23(1H,m),1.94(1H,m),1.69(2H,m),1.25(3H,t),0.98(3H,t)
實施例9-4
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸4-氟-苯酯
將自實施例1-14獲得之化合物(200mg,0.381mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.16mL,1.142mmol)和氯甲酸4-氟苯酯(0.05mL,0.381mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(200mg,88.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.06至7.15(4H,m),6.83(1H,s),5.24(2H,s),4.49(1H,m),4.37(2H,t),4.25(2H,t),3.92(1H,m),3.74(2H,m),3.63(1H,m),2.81(2H,t),2.35(1H,m),2.09(1H,m),1.72(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-5
環戊烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-14獲得之化合物(200mg,0.381mmol)及環戊烷羧酸(0.05mL,0.456mmol)獲得標題化合物(65mg,31.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.82(1H,s),5.62(1H,d),5.23(2H,s),4.64(1H,m),4..37(2H,t),4.24(2H,t),3.88(1H,m),3.69(2H,t),3.47(1H,q),2.80(2H,t),2.49(1H,m),2.28(1H,m),1.97(1H,m),1.64至1.88(8H,m),1.61(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-6
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸乙酯
將自實施例3-58獲得之化合物(200mg,0.411mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.17mL,1.142mmol)及氯甲酸乙酯(0.04mL,0.411mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(120mg,58.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.99(1H,s),5.35(2H,s),5.20(1H,br),4.48(2H,t),4.41(2H,t),4.36(2H,t),4.13(2H,q),3.65(2H,q),2.86(2H,t),1.75(2H,m),1.26(3H,t),1.04(3H,t)
實施例9-7
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸4-氟-苯酯
將自實施例3-58獲得之化合物(200mg,0.411mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.17mL,1.234mmol)及氯甲酸4-氟苯酯(0.06mL,0.411mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(130mg,55.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.99(1H,s),5.35(2H,s),5.20(1H,br),4.48(2H,t),4.41(2H,t),4.36(2H,t),4.13(2H,q),3.65(2H,q),2.86(2H,t),1.75(2H,m),1.26(3H,t),1.04(3H,t)
實施例9-8
環戊烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(200mg,0.411mmol)及環戊烷羧酸(0.054mL,0.494mmol)獲得標題化合物(65mg,30.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),6.24(1H,br),5.30(2H,s),4.44(2H,t),4.38(2H,t),4.34(2H,t),3.66(2H,q),2.79(2H,t),2.49(1H,m),1.63至1.88(8H,m),1.51(2H,m),0.96(3H,t)
實施例9-9
環己烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-14獲得之化合物(200mg,0.381mmol)及環己烷羧酸(0.06mL,0.456mmol)獲得標題化合物(80mg,37.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),6.32(1H,d),5.09(2H,s),4.54(1H,m),4.28(2H,t),4.08(2H,t),3.79(1H,m),3.57(2H,m),3.41(1H,q),2.75(2H,t),2.19(1H,m),2.07(1H,m),1.92(1H,m),1.61至1.86(7H,m),1.38(2H,m),1.16至1.35(5H,m),0.98(3H,t)
實施例9-10
環己烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(200mg,0.411mmol)及環己烷羧酸(0.06mL,0.494mmol)獲得標題化合物(43mg,19.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),6.22(1H,br),5.32(2H,s),4.45(2H,t),4.39(2H,t),4.36(2H,t),3.67(2H,q),2.83(2H,t),2.05(1H,m),1.65至1.86(7H,m),1.14至1.47(5H,m),0.98(3H,t)
實施例9-11
5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-14獲得之化合物(200mg,0.381mmol)及5-氯噻吩-2-羧酸(0.074g,0.456mmol)獲得標題化合物(150mg,66.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.56(1H,d),7.49(1H,m),6.79(1H,d),6.70(1H,s),4.94(2H,s),4.72(1H,br),4.11(2H,br),3.98(2H,br),3.75(1H,m),3.60(3H,br),2.78(2H,t),2.23(1H,m),2.13(1H,m),1.70(2H,m),1.01(3H,t)
實施例9-12
5-氯-噻吩-2-羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(200mg,0.411mmol)及5-氯噻吩-2-羧酸(0.08g,0.494mmol)獲得標題化合物(64mg,27.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.28(1H,s),6.94(2H,br),6.84(1H,d),5.29(2H,s),4.54(2H,t),4.37(2H,t),4.31(2H,t),3.80(2H,q),2.80(2H,t),1.70(2H,m),0.96(3H,t)
實施例9-13
3,4,5-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-苯甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-14獲得之化合物(200mg,0.381mmol)及3,4,5-三氟苯甲酸(0.08g,0.456mmol)獲得標題化合物(125mg,53.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.47(2H,m),6.75(1H,s),6.61(1H,br),5.09(2H,s),4.77(1H,br),4.21(2H,t),4.12(2H,t),3.85(1H,m),3.62(3H,m),2.78(2H,t),2.31(1H,m),2.12(1H,m),1.69(2H,m),0.99(3H,t)
實施例9-14
3,4,5-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-苯甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(200mg,0.411mmol)及3,4,5-三氟苯甲酸(0.087g,0.494mmol)獲得標題化合物(66mg,27.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.44(3H,m),6.95(1H,s),5.29(2H,s),4.57(2H,t),4.37(2H,t),4.34(2H,t),3.83(2H,q),2.80(2H,t),1.70(2H,m),0.99(3H,t)
製備例9-15-1
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸4-硝基-苯酯
將自實施例1-114獲得之化合物(1g,1.900mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.8mL,5.710mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.422g,2.094mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為3:1之二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(600mg,51.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.24(2H,d),7.32(2H,d),6.79(1H,s),5.31(1H,br),5.30(2H,s),4.46(1H,br),4.33(2H,t),4.21(2H,t),3.89(1H,q),3.72(2H,t),3.62(1H,q),2.77(2H,t),2.33(1H,m),2.05(1H,m),1.69(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-15
1-環戊基-3-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-脲
將自製備例9-15-1獲得之化合物(100mg,0.177mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.075mL,0.5322mmol)及環戊胺(0.017mL,0.1774mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(70mg,70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.73(1H,s),5.58(1H,br),5.26(1H,br),5.06(2H,br),4.42(1H,m),4.28(2H,t),4.10(2H,m),4.00(1H,m),3.77(1H,q),3.53(2H,m),3.36(1H,br),2.73(2H,t),2.18(1H,m),1.87(3H,m),1.70(2H,t),1.53至1.69(4H,m),1.35(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-16
1-(3,4-二氟-苯基)-3-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-脲
將自製備例9-15-1獲得之化合物(100mg,0.177mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.075mL,0.5322mmol)及3,4-二氟苯胺(0.018mL,0.1774mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(62mg,57.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.98(1H,d),7.34(1H,m),6.86(2H,m),6.69(1H,s),6.43(1H,br),5.00(2H,br),4.45(1H,br),4.24(2H,t),4.06(2H,m),3.71(1H,q),3.57(2H,m),3.45(1H,m),2.70(2H,t),2.17(1H,m),1.95(1H,m),1.63(2H,m),0.97(3H,t)
實施例9-17
將自製備例9-15-1獲得之化合物(100mg,0.177mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.075mL,0.5322mmol)及5-氯噻吩-2-磺醯胺(0.035g,0.1774mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(60mg,50.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.45(1H,d),6.76(3H,br),5.07(2H,s),4.37(1H,br),4.29(2H,br),4.13(2H,br),3.72(1H,m),3.58(2H,br),3.46(1H,br),2.70(2H,t),2.17(1H,m),1.93(1H,m),1.63(2H,m),0.94(3H,t)
實施例9-18
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲酯
將自實施例1-14獲得之化合物(200mg,0.381mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中並冷卻至0℃。加入三乙胺(0.16mL,1.142mmol)及氯甲酸甲酯(0.03mL,0.381mmol)並於室溫攪拌3小時。減壓蒸餾該反應溶液，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱色層析法而獲得標題化合物(155mg,80.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.52(1H,br),5.30(2H,s),4.50(1H,br),4.31(2H,br),4.17(2H,t),3.80(1H,m),3.59(5H,m),3.52(1H,br),2.75(2H,t),2.20(1H,m),1.95(1H,m),1.67(2H,m),0.97(3H,t)
實施例9-19
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
將自實施例3-58獲得之化合物(160mg,0.329mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.17mL,1.234mmol)及氯甲酸甲酯(0.025mL,0.411mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(100mg,50.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.96(1H,s),5.40(1H,br),5.29(2H,s),4.38(2H,t),4.33(2H,t),4.34(2H,t),3.62(3H,s),3.53(2H,m),2.81(2H,t),1.70(2H,m),0.99(3H,t)
實施例9-20
{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲酯
將自實施例1-13獲得之化合物(100mg,0.190mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.08mL,0.571mmol)及氯甲酸甲酯(0.02mL,0.190mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(80mg,82.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.52(1H,br),5.30(2H,s),4.50(1H,br),4.31(2H,br),4.17(2H,t),3.80(1H,m),3.59(5H,m),3.52(1H,br),2.75(2H,t),2.20(1H,m),1.95(1H,m),1.67(2H,m),0.97(3H,t)
實施例9-21
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-14獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及甲酸(0.01mL,0.228mmol)獲得標題化合物(37mg,40.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.17(1H,s),6.77(1H,s),6.21(1H,br),5.14(2H,s),4.63(1H,br),4.26(2H,t),4.17(2H,t),3.81(1H,m),3.62(2H,t),3.51(1H,m),2.75(2H,t),2.25(1H,m),1.98(1H,m),1.67(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-22
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-13獲得之化合物(100mg,0.190mmol)及甲酸(0.01mL,0.228mmol)獲得標題化合物(41mg,45.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.17(1H,s),6.77(1H,s),6.21(1H,br),5.14(2H,s),4.63(1H,br),4.26(2H,t),4.17(2H,t),3.81(1H,m),3.62(2H,t),3.51(1H,m),2.75(2H,t),2.25(1H,m),1.98(1H,m),1.67(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-23
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-58獲得之化合物(100mg,0.206mmol)及甲酸(0.01mL,0.247mmol)獲得標題化合物(55mg,60.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.22(1H,S),6.95(1H,s),6.14(1H,br),5.31(2H,s),4.47(2H,t),4.36(2H,t),4.33(2H,t),3.73(2H,q),2.82(2H,t),1.71(2H,m),1.00(3H,t)
製備例9-24-1
N-甲基-N-(S)-吡咯啶-3-基-乙醯胺之鹽酸鹽
以二氯甲烷(30mL)稀釋(S)-3-胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(200mg,1.074mmol)及乙酸酐(0.1mL,1.074mmol)。在其中緩慢加入三乙胺(0.75mL,5,369mmol)，並攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後後，溶解於二甲基甲醯胺(20mL)中並冷卻至0℃，在其中加入氫化鈉(26.0mg,0.651mmol)並進行反應30分鐘。在反應混合物中加入碘甲烷(0.041mL,0.651mmol)，並進行反應16小時。所得溶液於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，使用比例為3:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之柱色層分析予以純化。以二氯甲烷(30mL)稀釋經純化之化合物。在其中加入4.0M鹽酸二烷溶液(1mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固體而標題化合物(70mg,96%)。
MS(M+1):143.5
實施例9-24
N-甲基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
根據與實施例1-1相同之方法，使用自製備例9-24-1獲得之化合物(70mg,0.392mmol)、自製備例1-1-3獲得之化合物(160mg,0.392mmol)及二異丙基乙基胺(0.14mL,16.26mmol)獲得標題化合物(30mg,15%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.36(1H,br),5.19(2H,s),4.52(1H,br),4.33(2H,br),4.19(2H,t),3.78(2H,m),3.41(2H,m),2.89(3H,d),2.72(2H,t),2.10至2.21(4H,m),2.00(1H,m),1.68(2H,m),0.91(3H,t)
製備例9-25-1
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸4-硝基-苯酯
將自實施例3-58獲得之化合物(300mg,0.617mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.26mL,1.851mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.137g,0.679mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為2:1之二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(300mg,90.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.23(2H,d),7.30(2H,d),6.96(1H,s),5.74(1H,t),5.32(2H,s),4.53(1H,t),4.37(2H,t),4.33(2H,t),3.71(2H,q),2.83(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例9-25
1-甲基-3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-脲
將自製備例9-25-1獲得之化合物(70mg,0.130mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.06mL,0.390mmol)及2M甲胺之四氫呋喃溶液(0.06mL,0.130mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(60mg,95.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.31(2H,s),4.85(1H,br),4.44(2H,t),4.36(2H,t),4.32(2H,t),3.61(2H,q),2.82(2H,t),2.78(3H,d),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例9-26
吡咯啶-1-羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺
將自製備例9-25-1獲得之化合.物(50mg,0.093mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.04mL,0.279mmol)及吡咯啶(0.01mL,0.093mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(50mg,100.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.30(2H,s),4.95(1H,br),4.46(2H,t),4.34(2H,t),4.32(2H,t),3.67(2H,q),3.31(4H,br),2.81(2H,t),1.87(4H,br),1.70(2H,m),0.99(3H,t)
實施例9-27
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-脲
將自製備例9-25-1獲得之化合物(150mg,0.279mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.04mL,0.836mmol)及7N氨之甲醇溶液(0.1mL,0.4178mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(46mg,35.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.90(1H,s),5.76(1H,br),5.26(2H,s),4.41(2H,t),4.36(2H,t),4.30(2H,t),3.57(2H,q),2.78(2H,t),1.68(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-28
N-{4-羥基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-114獲得之化合物(1g,1.847mmol)及甲酸(0.09mL,2.216mmol)獲得標題化合物(270mg,30.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.22(1H,s),6.95(1H,s),6.14(1H,br),5.31(2H,s),4.47(2H,t),4.36(2H,t),4.33(2H,t),3.73(2H,q),2.82(2H,t),1.71(2H,m),1.00(3H,t)
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.14(1H,s),6.83(1H,br),6.74(1H,s),5.09(2H,s),4.33(2H,m),4.24(2H,t),4.11(2H,t),3.99(1H,m),3.89(1H,m),3.51(2H,m),2.73(2H,t),1.66(2H,m),0.97(3H,t)
實施例
N-{4-氯-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
將自實施例7-17獲得之化合物(60mg,0.131mmol)溶解於甲苯(20mL)中。在其中加入氧氯化磷(0.05mL,0.526mmol)，並於100℃進行反應3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(6.4mg,10%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),6.15(1H,br),5.10(2H,s),4.54(1H,br),4.43(1H,br),4.22(2H,br),4.01至4.15(5H,m),3.88(1H,m),3.60(1H,d),2.78(2H,t),2.02(3H,s),1.70(2H,m),1.00(3H,t)
實施例9-30
7-[2-(2-甲基-3a,4,6,6a-四氫-吡咯并[3,4-d]唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自實施例7-17獲得之化合物(130mg,0.285mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入二異丙基乙基胺(0.075mL,0.427mmol)及甲磺醯氯(0.025mL,0.313mmol)。於室溫進行反應1小時後，加入1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯，另外進行反應3小時，隨後以水及鹽水洗滌反應混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(52mg,37.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.80(1H,s),5.19(2H,s),5.09(1H,m),4.71(1H,t),4.34(2H,t),4.19(2H,t),4.08(1H,d),3.92(1H,d),3.50(2H,m),2.76(2H,t),1.96(3H,s),1.65(2H,m),0.97(3H,t)
實施例9-31
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例7-38獲得之化合物(90mg,0.180mmol)及甲酸(0.008mL,0.216mmol)獲得標題化合物(19mg,23.2%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.15(1H,s),6.78(1H,d),5.43(1H,br),5.11(2H,d),4.30(2H,t),4.20(2H,t),3.55(2H,t),3.46(2H,t),2.73(2H,q),1.67(2H,m),0.96(3H,t)
實施例9-32
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙基}-胺甲酸甲酯
將自實施例7-38獲得之化合物(90mg,0.180mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.075mL,0.180mmol)及氯甲酸甲酯(0.014mL,0.180mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(66mg,76.0%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.98(1H,s),5.67(2H,br),5.25(2H,s),4.33(2H,t),4.14(2H,t),3.64(3H,s),3.53(2H,m),3.39(2H,q),2.74(2H,t),1.66(2H,m),0.94(3H,t)
實施例9-33
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-咪唑啶-2-酮
將自實施例7-38獲得之化合物(100mg,0.209mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.086mL,0.618mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.046g,0.269mmol)，並於室溫攪拌3小時。將反應溶液冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.086mL,0.618mmol)及7N氨之甲醇溶液(0.05mL,0.309mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(45mg,46.4%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)；δ7.39(1H,s),5.67(2H,br),5.25(2H,s),4.39(2H,t),4.29(2H,t),3.98(2H,t),3.38(2H,m),2.83(2H,t),1.67(2H,m),0.94(3H,t)
實施例9-34
7-[6-丙基-2-(3a,4,6,6a-四氫-吡咯并[3,4-d]唑-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例9-30所揭示者相同之方法，使用自實施例9-28獲得之化合物(120mg,0.242mmol)獲得標題化合物(9mg,9.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.26(1H,s),6.79(1H,br),6.72(1H,s),5.19(1H,br),5.01(2H,s),4.59(1H,br),3.92至4.16(7H,m),3.71(1H,br),2.78(2H,t),1.70(2H,m),0.97(3H,t)
實施例9-35
7-(2-甲氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(500mg,1.241mmol)及甲醇(0.08mL,1.862mmol)獲得標題化合物(200mg,41%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.29(2H,s),4.36(2H,t),4.29(2H,t),4.00(3H,s),2.81(2H,t),1.72(2H,m),0.99(3H,t)
實施例9-36
7-(2-乙氧基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(200mg,0.497mmol)及乙醇(0.044mL,0.745mmol)獲得標題化合物(61mg,30%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.29(2H,s),4.40(2H,t),4.36(2H,t),4.29(2H,t),2.81(2H,t),1.71(2H,m),1.30(3H,t),1.00(3H,t)
實施例9-37
7-(2-疊氮基-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例1-1-3獲得之化合物(2.0g,4.965mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(30mL)及水(10mL)中。在其中加入疊氮化鈉(1.614g,24.824mmol)，並於150℃進行反應24小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓蒸餾下後，藉由使用比例為2:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.2g,59%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.99(1H,s),5.30(2H,s),4.38(2H,t),4.33(2H,t),2.85(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例9-38
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺
將自實施例9-37獲得之化合物(310mg,0.757mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入1M三甲基膦之四氫呋喃溶液(1.04mL,0.91mmol)，並進行反應16小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾，以獲得標題化合物(270mg,93%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)；δ7.14(1H,s),6.31(2H,s),5.06(2H,s),4.31(2H,t),4.14(2H,t),2.70(2H,t),1.61(2H,m),0.91(3H,t)
實施例9-39
N-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙醯胺
將自實施例9-38獲得之化合物(300mg,0.783mmol)溶解於吡啶(30mL)中，並冷卻至0℃。在其中緩慢加入乙醯氯(0.11mL,1.565mmol)，並進行反應16小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為2:1之二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(47mg,14.2%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)；δ6.96(1H,s),5.29(2H,s),4.39(2H,t),4.30(2H,t),2.84(2H,t),2.49(3H,s),1.69(2H,m),0.98(3H,t)
製備例9-40-1
(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙基)-胺甲酸第三丁酯
將自製備例1-1-3獲得之化合物(2g,4.965mmol)及N*1*-甲基-乙烷-1,2-二胺(0.73g,9.93mmol)溶解於正丁醇(50mL)中。於150℃進行反應16小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷(40mL)稀釋遺留之殘質。在其中加入三乙胺(2.1mL,14.89mmol)及二碳酸二第三丁酯(3.25g,14.89mmol)，隨後進行反應3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為3:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.54g,57.5%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.17(2H,s),5.04(1H,br),4.33(2H,t),4.22(2H,t),3.70(2H,t),3.31(2H,q),3.17(3H,s),2.75(2H,t),1.69(2H,m),1.38(9H,s),0.97(3H,t)
製備例9-40-2
N*1*-甲基-N*1*-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙烷-1,2-二胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-4所揭示者相同之方法，使用自製備例9-40-1獲得之化合物(1.54g,2.849mmol)獲得標題化合物(1.21g,90%)。
MS(M+1):441.2
實施例9-40
N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙基)-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例9-40-2獲得之化合物(200mg,0.419mmol)及乙酸酐(0.053mL,0.567mmol)獲得標題化合物(80mg,40%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ7.01(1H,s),5.16(2H,s),4.32(2H,t),4.23(2H,t),3.72(2H,t),3.40(2H,q),3.18(3H,s),2.77(2H,t),1.87(3H,s),1.68(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-41
N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]啶-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙基)-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-40-2獲得之化合物(200mg,0.419mmol)及甲酸(0.036mL,0.946mmol)獲得標題化合物(57mg,30%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ8.14(1H,s),6.77(1H,s),5.15(2H,s),4.30(2H,t),4.23(2H,t),3.75(2H,t),3.48(2H,q),3.18(3H,s),2.76(2H,t),1.68(2H,m),0.99(3H,t)
實施例9-42
(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙基)-胺甲酸甲酯
將自製備例9-40-2獲得之化合物(200mg,0.419mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)中,並冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(0.198mL,1.258mmol)及氯甲酸甲酯(0.044mL,0.567mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法獲得標題化合物(130mg,62.2%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.17(2H,s),4.31(2H,t),4.23(2H,t),3.73(2H,t),3.63(3H,s),3.38(2H,q),3.18(3H,s),2.76(2H,t),1.68(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-43
7-(6-丙基-2-[1,2,4]三唑-1-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
將自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)及1,2,4-三唑(0.07g,1.04mmol)溶解於甲苯(5mL)中。在其中加入碳酸鈉(0.11g,1.04mmol)、雙(二亞苄基丙酮)二鈀(40mg,0.044mmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基黃嘌呤(40mg,0.066mmol)，並於迴流下攪拌4小時。反應完成後，在其中加入二氯甲烷(20mL)，並過濾通過矽鈣石以移除固體。以水(10mL)洗滌所過濾之固體。藉由管柱層析法(顯影溶液：5%甲醇/二氯甲烷)進行濃縮過程，以獲得白色固體形式之標題化合物(0.22g,0.50mmol,產率：68%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ9.16(1H,s),8.16(1H,s),7.10(1H,s),5.42(2H,s),4.47(4H,br),2.92(2H,t),2.79(2H,t),1.82(2H,m),1.05(3H,t)
製備例9-44-1
2-[1,2,4]三唑-1-基-乙醇
將1,2,4-三唑鈉鹽(1.50g,16.47mmol)及2-氯乙醇(2.65g,32.95mmol)溶解於甲醇(30mL)，並於迴流下攪拌8小時。反應完成後，移除溶液。遺留之殘質以乙酸乙酯稀釋後，以水洗滌。反應混合物以硫酸鎂乾燥後，藉由濃縮過程而獲得黃色液體形式之標題化合物(0.45g,3.98mmol,產率：24%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.15(1H,s),7.95(1H,s),4.34(2H,t),4.11(2H,m),2.28(1H,br)
實施例9-44
7-[6-丙基-2-(2-[1,2,4]三唑-1-基-乙氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)和自製備例9-44-1獲得之2-[1,2,4]三唑-1-基-乙醇(117mg,1.04mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(160mg,0.33mmol,產率：45%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.20(1H,s),7.95(1H,s),6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.77(2H,t),4.61(2H,t),4.36(2H,t)4.32(2H,t),2.83(2H,t),1.78(2H,m),1.01(3H,t)
實施例9-45
[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)和自製備例9-44-1獲得之2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺(115mg,1.04mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(107mg,0.22mmol,產率：30%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.61(1H,s),6.85(1H,s),6.79(1H,s),5.31(1H,m),5.16(2H,s),4.31(2H,t),4.21(2H,t),3.66(2H,m),2.90(2H,t),2.77(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實施例9-46
2-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-乙胺
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)和自製備例9-44-1獲得之2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺(115mg,1.04mmol)代替1,2,4-三唑進行反應,隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(125mg,0.25mmol,產率：35%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.40(1H,s),7.64(1H,s),6.97(1H,s),5.30(2H,s),4.41(2H,t),4.39(2H,t),3.32(2H,t),2.95(2H,m),2.86(2H,t),2.77(2H,t),1.75(2H,m,1.01(3H,t)
實施例9-47
7-[2-(3-硝基-吡咯-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)和自製備例9-44-1獲得之3-硝基吡咯(117mg,1.04mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(150mg,0.31mmol,產率：42%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.56(1H,s),7.73(1H,s),7.07(1H,s),6.87(1H,s),5.41(2H,s),4.47(4H,br),2.91(2H,t),1.79(2H,m),1.04(3H,t)
實施例9-48
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基胺
將自實施例9-47獲得之化合物(50mg,0.10mmol)溶解於乙酸乙酯(10mL)中。在其中加入氯化錫水合物(0.10g,0.40mmol)及少量濃鹽酸,並於室溫攪拌。反應完成後，以乙酸乙酯稀釋所得混合物，以水及碳酸氫鈉洗滌，乾燥並濃縮。藉由製備HPLC及冷凍乾燥而獲得標題化合物(10mg,0.02mmol,產率：22%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,TFA salt)；δ7.80(2H,m),7.54(1H,s),6.33(1H,m),5.34(2H,s),4.40(4H,br),2.90(2H,t),1.73(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-49
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙醯胺
將自實施例9-48獲得之化合物(0.25g,0.56mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中。在其中加入三乙胺(0.16g,1.66mmol),並於0℃在其中緩慢滴加乙酸酐(57mg,0.56mmol)。反應完成後，所得混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後，藉由管柱層析法(顯影溶液；比例為2:1之乙酸乙酯與正己烷之混合物)而獲得白色固體形式之標題化合物(20mg,0.04mmol,產率：7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )；δ9.92(1H,s),7.98(1H,d),7.66(1H,m),7.48(1H,s),5.37(2H,s),4.40(2H,m),4.38(2H,m),2.89(2H,t),1.73(2H,m),0.97(3H,t)
製備例9-50-1
2-(吡-2-基胺基)-乙醇
在單乙醇胺(1.08g,17.46mmol)中加入2-氯吡(1.0g,8.73mmol)，並於溶劑的不存在下於迴流下攪拌。反應完成後，藉由管柱層析法(顯影溶液；10%甲醇/二氯甲烷)進行濃縮過程而獲得黃色固體形式之標題化合物(1.21g,8.70mmol，產率：99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.95(2H,s),7.82(1H,s),4.99(1H,br),3.85(2H,t),3.58(2H,m),3.16(1H,br)
實施例9-50
2-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡-2-基-胺基}-乙醇
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)和自製備例9-50-1獲得之2-(吡-2-基胺基)-乙醇(145mg,1.04mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(150mg,0.30mmol，產率：41%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ9.05(1H,s),8.30(1H,m),8.24(1H,d),6.93(1H,s),5.21(2H,s),4.92(1H,m),4.46(2H,m),4.29(2H,m),4.19(2H,m),3.92(2H,m),2.84(2H,t),1.73(2H,m),1.04(3H,t)
製備例9-51-1
3-(2-羥基-乙基)-咪唑啶-2,4-二酮
將海因(3.0g,29.98mmol)溶解於二甲基甲醯胺(30mL)中。在其中加入2-氯乙醇(2.65g,32.97mmol)及碳酸鉀(4.56g,32.97mmol)，並再攪拌下加熱至100℃。反應完成後，移除溶劑。遺留之殘質以乙酸乙酯稀釋後，以1N鹽酸水溶液及水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。藉由濃縮過程而獲得黃色液體形式之標題化合物(0.5g,3.47mmol,產率：12%)。
MS(M+1):145.2
實施例9-51
3-(2-羥基-乙基)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-咪唑啶-2,4-二酮
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)和自製備例9-51-1獲得之3-(2-羥基-乙基)-咪唑啉-2,4-二酮(150mg,1.04mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(230mg,0.45mmol,產率：61%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )；δ7.48(1H,s),5.32(2H,s),4.83(1H,t),4.53(2H,s),4.41(2H,m),4.36(2H,m),3.56(4H,m),2.87(2H,t),1.72(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-52
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基胺
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)和3-胺基吡唑(86mg,1.04mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(60mg,0.13mmol,產率：18%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.27(1H,d),6.97(1H,s),5.97(1H,d),5.32(2H,s),4.40(2H,m),4.37(2H,m),4.03(2H,br),2.86(2H,t),1.78(2H,m),1.04(3H,t)
實施例9-53
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.30g,0.74mmol)並以3-胺基吡唑(86mg,1.04mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(40mg,0.09mmol,產率：12%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )；δ12.16(1H,s),9.34(1H,br),7.59(1H,br),6.56(1H,br),5.18(2H,s),4.39(2H,m),4.24(2H,m),2.80(2H,t),1.67(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-54
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙醯胺
根據與實施例9-49所揭示者相同之方法，使用自實施例9-52獲得之化合物(0.25g,0.56mmol)獲得白色固體形式之標題化合物(10mg,0.02mmol,產率：3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.18(1H,d),7.52(1H,s),7.17(1H,d),6.89(1H,s),5.25(2H,s),4.39(2H,m),4.28(2H,m),2.83(2H,t),1.74(2H,m),1.04(3H,t)
實施例9-55
7-[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.0g,2.48mmol)和4-甲基吡唑(285mg,3.48mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(860mg,1.91mmol，產率：77%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.26(1H,s),7.62(1H,s),7.01(1H,s),5.35(2H,s),4.42(2H,br),2.89(2H,t),1.81(2H,m),1.05(3H,t)
實施例9-56
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基胺
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.0g,2.48mmol)和4-胺基-1H-吡唑(289mg,3.48mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(100mg,0.22mmol,產率：9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )；δ7.91(1H,s),7.49(1H,s),7.36(1H,s),5.31(2H,s),4.41(2H,m),4.38(2H,m),4.32(2H,br),2.90(2H,t),1.71(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-57
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}-乙醯胺
根據與實施例9-49所揭示者相同之方法，使用自實施例9-56獲得之化合物(0.10g,0.22mmol)獲得白色固體形式之標題化合物(20mg,0.04mmol,產率：18%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )；δ10.20(1H,s),8.76(1H,s),7.79(1H,s),7.54(1H,s),5.34(2H,s),4.42(2H,m),4.40(2H,m),2.91(2H,t),2.04(3H,s),1.74(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-58
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.0g,2.48mmol)和4-胺基-1H-吡唑(289mg,3.48mmol)代替1,2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物(75mg,0.17mmol，產率：7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )；δ12.45(1H,br),9.14(1H,s),7.84(1H,br),7.51(1H,br),7.24(1H,s),5.16(2H,s),4.41(2H,m),4.38(2H,m),2.81(2H,t),1.69(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-59
3-[4-(8-側氧基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三拒并[4,3-a]吡-7-基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
將自實施例3-10獲得之化合物(100mg,0.226mmol)溶解於乙腈(3mL)及pH 6.7之緩衝溶液(2mL)中。在其中加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(10mg)、氯化鈉(61mg,0.678mmol)及次氯酸鈉水溶液(0.05mL)，並攪拌24小時。在所得混合物中加入乙酸乙酯(15mL)，並以水(5mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法而獲得標題化合物(22mg,21%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.73(1H,s),4.70-4.63(6H,m),2.89-2.79(4H,m),1.77-1.68(2H,m),1.01-0.96(3H,m)
實施例9-60
7-{6-丙基-2-[(S)-3-(吡咯啶-1-羰基)-吡咯啶-1-基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-酮
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-57獲得之化合物(130mg,0.27mmol)及吡咯啶(0.038mL,0.54mmol)獲得標題化合物(15mg,11%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ6.93(1H,s),5.05(2H,s),4.30-4.14(4H,m),3.75-3.26(9H,m),2.72-2.68(2H,m),2.17-2.04(2H,m),1.95-1.80(4H,m),1.78-1.57(2H,m),0.90(3H,t)
實施例9-61
3-[6-丙醯基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
根據與實施例9-59所揭示者相同之方法，使用自實施例3-10獲得之化合物(100mg,0.226mmol)獲得標題化合物(35mg,33%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.04(1H,s),5.41(2H,s),4.67(2H,t),4.44(4H,s),3.06-3.00(2H,m),2.86-2.82(2H,m),1.27(3H,t)
實施例9-62
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸丁基醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-57獲得之化合物(100mg,0.21mmol)及丁胺(0.031mL,0.42mmol)獲得標題化合物(60mg,53%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.62(2H,br),5.22-5.12(2H,m),4.34-4.18(4H,m),3.90-3.89(2H,m),3.74-3.69(1H,m),3.59-3.49(1H,m),3.31-3.23(2H,m),2.98-2.91(1H,m),2.80-2.75(2H,m),2.32-2.22(2H,m),1.76-1.67(2H,m),1.54-1.47(2H,m),1.40-1.34(2H,m),1.01-0.91(6H,m)
實施例9-63
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸丁基-甲基-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-57獲得之化合物(100mg,0.21mmol)及N-甲基丁基胺(0.052mL,0.42mmol)獲得標題化合物(41mg,36%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.78(1H,s),5.20-5.11(2H,m),4.35-4.18(4H,m),3.91-3.57(4H,m),3.41-2.74(8H,m),2.31-2.15(2H,m),1.74-1.29(6H,m),1.01-0.91(6H,m)
實施例9-64(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸環戊基醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-57獲得之化合物(100mg,0.21mmol)及環戊胺(0.042mL,0.42mmol)獲得標題化合物(46mg,40%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.76(1H,s),5.74(2H,d),5.21-5.11(2H,m),4.35-4.32(2H,m),4.25-4.18(3H,m),3.89-3.78(2H,m),3.71-3.67(1H,m),3.57-3.50(1H,m),2.95-2.90(1H,m),2.76(2H,t),2.29-2.18(2H,m),2.04-1.97(2H,m),1.74-1.58(6H,m),1.43-1.36(2H,m),0.99(3H,t)
實施例9-65
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸環己基-甲基-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-57獲得之化合物(100mg,0.21mmol)和N-甲基環己基胺(0.049mL,0.42mmol)獲得標題化合物(96mg,79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.20-5.11(2H,m),4.45(1H,br),4.34(2H,t),4.19(3H,t),3.93-3.57(4H,m),3.34-3.30(1H,m),2.95(1.6H,s),2.84(1.3H,s),2.76(2H,t),2.34-2.12(2H,m),1.91-1.53(8H,m),1.45-1.34(3H,m),1.21-1.08(1H,m),0.99(3H,t)
實施例9-66
N-甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-11獲得之化合物(30mg,0.066mmol)及包括於四氫呋喃中之2M甲基胺(0.043mL,0.086mmol)獲得標題化合物(19mg,60%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),6.69(1H,br),5.30(2H,s),4.62(2H,t),4.41-4.33(4H,m),2.86-2.80(5H,m),2.70-2.66(2H,t),1.80-1.71(2H,m),1.01(3H,t)
實施例9-67
N,N-二甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-11獲得之化合物(100mg,0.22mmol)及包括於四氫呋喃之2M二甲基胺(0.14mL,0.29mmol)獲得標題化合物(45mg,42%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.29(2H,s),4.70(2H,t),4.39-4.31(4H,m),3.05(2H,s),2.96(2H,s),2.88-2.79(4H,m),1.79-1.70(2H,m),1.01(3H,t)
實施例9-68
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-1-吡咯啶-1-基-丙-1-酮
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-11獲得之化合物(100mg,0.22mmol)及吡咯啶(0.029mL,0.29mmol)獲得標題化合物(70mg,65%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.29(2H,s),4.71(2H,t),4.39-4.31(4H,m),3.47(4H,t),2.84-2.79(4H,m),2.02-1.72(6H,m),1.01(3H,t)
實施例9-69
N-環戊基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-11獲得之化合物(100mg,0.22mmol)及環戊胺(0.042mL,0.42mmol)獲得標題化合物(70mg,61%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.97-5.95(1H,m),5.29(2H,s),4.64(2H,t),4.38-4.32(4H,m),4.23-4.15(1H,m),2.85(3H,t),2.65(3H,t),2.01-1.92(3H,m),1.79-1.53(6H,m),1.42-1.34(2H,m),1.01(3H,t)
實施例9-70
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-11獲得之化合物(50mg,0.11mmol)及氯化銨(12mg,0.22mmol)獲得標題化合物(32mg,61%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.01(1H,s),5.31(2H,s),4.63(2H,t),4.41-4.34(4H,m),2.87-2.71(4H,m),1.81-1.68(2H,m),1.04-0.96(3H,m)
實施例9-71
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙腈
以氯甲烷(5mL)稀釋自實施例9-70獲得之化合物(120mg,0.263mmol)。於0℃在其中加入三氟乙酸(74μL,0.527mmol)，並攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為3:97之甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(66mg,57%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.98(1H,s),5.30(2H,s),4.62-4.59(2H,m),4.39-4.34(4H,m),3.00-2.68(4H,m),1.80-1.67(2H,m),1.04-0.95(3H,m)
製備例9-72-1
N’-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羰基}-肼羧酸第三丁酯
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例1-57獲得之化合物(200mg,0.415mmol)及第三丁基卡肼(82mg,0.623mmol)獲得標題化合物(70mg,28%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.14(1H,br),6.76(2H,s),5.15-5.14(2H,m),4.34-4.17(4H,m),3.90-3.74(3H,m),3.58-3.56(1H,m),3.10-3.06(1H,m),2.76(2H,t),2.30-2.23(2H,m),1.73-1.68(2H,m),1.46(9H,s),0.99(3H,t)
實施例9-72
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-羧酸醯肼之鹽酸鹽
藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理自製備例9-72-1獲得之化合物(70mg,0.118mmol)，以獲得標題化合物(50mg,79%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ11.28(1H,s),7.30(1H,s),5.22-5.20(2H,m),4.37-4.27(4H,m),3.70-3.17(8H,m),2.81-2.78(2H,m),2.33-2.13(2H,m),1.70-1.64(2H,m),0.95(3H,t)
製備例9-73-1
N’-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯基}-肼羧酸第三丁酯
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實施例3-11獲得之化合物(150mg,0.329mmol)及第三丁基卡肼(67mg,0.494mmol)獲得標題化合物(90mg,48%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.49(1H,s),6.94(1H,s),6.89(1H,s)5.28(2H,s),4.66(2H,t),4.37-4.32(4H,m),2.96-2.77(4H,m),1.82-1.69(2H,m),1.44(9H,s),1.03(3H,t)
實施例9-73
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸醯肼之鹽酸鹽
藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理自製備例9-73-1獲得之化合物(90mg,0.158mmo1)，以獲得標題化合物(20mg,25%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)；δ7.61(1H,s),5.66(2H,s),5.20-4.95(2H,m),4.71-4.60(4H,m),2.99(4H,br),1.81(2H,br),1.06(3H,br))
製備例9-74-1
(2-羥基-丙基)-胺甲酸第三丁酯
以四氫呋喃(150mL)稀釋DL-1-胺基-2-丙醇(5g,66.57mmol)。在其中加入二碳酸二第三丁酯(18.9g,86.6mmol)，並於室溫攪拌24小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:4之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(11g,63%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.97(1H,br),3.91-3.88(1H,m),3.29-3.24(1H,m)3.04-2.97(1H,m),2.48(1H,br),1.45(9H,s),1.18(3H,d)
製備例9-74-2
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(3g,7.54mmol)及自製備例9-74-1獲得之化合物(1.96g,11.18mmol)獲得標題化合物(2.48g,61%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30-5.25(3H,m),4.98(1H,br),4.37-4.34(4H,m)3.51-3.35(2H,m),2.83(2H,t),1.80-1.70(2H,m),1.42(9H,s),1.37(3H,d),1.01(3H,t)
製備例9-74-3
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙胺之鹽酸鹽
藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理自製備例9-74-2獲得之化合物(2.48g,4.58mmol)，以獲得標題化合物(2.19g,100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.37-8.28(3H,m),7.44(1H,s),5.42-5.38(1H,m),5.25(2H,s)4.44-4.28(4H,m),3.17-3.08(2H,m),2.87-2.83(2H,m),1.74-1.65(2H,m),1.36-1.31(3H,m),0.96(3H,t)
實施例9-74
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-甲醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法處理自製備例9-74-3獲得之化合物(200mg,0.42mmol)及甲酸(25mg,0.53mmol)，以獲得標題化合物(22mg,11%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.20(2H,d),6.95(1H,s),6.41(1H,br),5.37-5.16(3H,m),4.50-4.30(4H,m),3.75-3.69(1H,m),3.55-3.43(1H,m),2.85-2.83(2H,m)1.79-1.68(2H,m),1.39(3H,d),1.01(3H,t)
製備例9-75-1
(2-羥基-1-甲基-乙基)-胺甲酸第三丁酯
以四氫呋喃(150mL)稀釋DL-1-胺基-2-丙醇(5g,66.57mmol)。在其中加入二碳酸二第三丁酯(18.9g,86.6mmol)，並於室溫攪拌24小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:4之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(11g,63%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.71(1H,br),3.77(1H,br),3.66-3.61(1H,m),3.53-3.48(1H,m)2.81(1H,br),1.45(9H,s),1.16(3H,d)
製備例9-75-2
{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(3g,7.54mmol)及自製備例9-75-1獲得之化合物(1.96g,11.18mmol)獲得標題化合物(2.9g,72%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.31(2H,s),4.38-4.35(5H,m),4.28-4.24(1H,m)4.15-4,09(1H,m),2.83(2H,t),1.78-1.72(2H,m),1.43(9H,s),1.30-1.24(3H,m),1.01(3H,t)
製備例9-75-3
1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理自製備例9-75-2獲得之化合物(2.9g,5.35mmol)，以獲得標題化合物(2.56g,100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.38(1H,br),7.45(1H,s),5.26(2H,s),4.50-4.29(2H,m)3.71-3.63(1H,m),2.85(2H,t),1.74-1.65(2H,m),1.32(3H,d),0.96(3H,t)
實施例9-75
N-{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法處理自製備例9-75-3獲得之化合物(200mg,0.42mmol)及甲酸(25mg,0.53mmol)，以獲得標題化合物(59mg,30%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.19-8.16(1H,m),6.95(1H,s),6.03(1H,d),5.35-5.27(2H,m),4.51-4.33(7H,m),2.85-2.82(2H,m),1.79-1.71(2H,m),1.35(3H,d),1.01(3H,t)
實施例9-76
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-乙醯胺
根據與實施例1-22中所揭示者相同之方法處理自製備例9-74-3獲得之化合物(200mg,0.42mmol)，以獲得標題化合物(148mg,73%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.98(1H,s),6.54-6.51(1H,m),5.35-5.26(3H,m),4.38-4.32(4H,m),3.70-3.64(1H,m),3.47-3.49(1H,m),2.83(2H,t)1.98-1.97(3H,m),1.81-1.70(2H,m),1.39-1.30(3H,m),1.01(3H,t)
實施例9-77
N-{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
根據與實施例1-22所揭示者相同之方法處理自製備例9-75-3獲得之化合物(200mg,0.42mmol)，以獲得標題化合物(139mg,68%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.98(1H,s),6.46(1H,d),5.35-5.26(2H,m),4.40-4.22(7H,m),2.83(2H,t),1.99(3H,s),1.79-1.70(2H,m),1.31-1.30(m,3H),1.01(3H,t)
製備例9-78-1
(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-胺甲酸第三丁酯
根據與製備例9-75-1所揭示者相同之方法處理2-胺基-2-甲基-1-丙醇(3g,33.65mmol)，以獲得標題化合物(4.8g,75%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ4.73(1H,br),4.15-4.10(1H,br),3.58-3.57(2H,m),1.43(9H,s),1.28-1.25(6H,m)
製備例9-78-2
{1,1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(3g,7.54mmol)及自製備例9-78-1獲得之化合物(2.11g,11.18mmol)，以獲得標題化合物(2.44g,59%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ7.39(1H,s),6.62(1H,br),5.22(2H,s),4.39-4.28(6H,m)2.84(2H,t),1.73-1.64(2H,m),1.34(9H,s),1.27(6H,s),0.96(3H,t)
製備例9-78-3
1,1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-4所揭示者相同之方法處理自製備例9-78-2獲得之化合物(2.44g,4.39mmol)，以獲得標題化合物(2.16g,100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.38(1H,s),7.45(1H,s),5.26(2H,s),4.44-4.33(6H,m)2.85(2H,t),1.75-1.65(2H,m),1.37(6H,s),0.96(3H,t)
實施例9-78
N-{1,1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法處理自製備例9-78-3獲得之化合物(300mg,0.61mmol)及甲酸(84mg,1.83mmol)，以獲得標題化合物(177mg,60%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.16(2H,s),5.08(1H,s),4.34-4.32(2H,m),4.21-4.18(2H,m),3.71(2H,s),2.76(2H,t),1.75-1.66(2H,m),1.39(1H,s),1.01(3H,t)
實施例9-79
N-{1,1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
根據與實施例1-22所揭示者相同之方法處理自製備例9-78-3獲得之化合物(200mg,0.41mmol)，以獲得標題化合物(58mg,28%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.99(1H,s),6.31(1H,s),5.32(2H,s),4.46(2H,s),4.41-4.37(4H,m),2.83(2H,t),1.92(3H,s),1.80-1.70(2H,m),1.47(6H,s),1.01(3H,t)
實施例9-80
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-胺甲酸甲酯
以二氯甲烷(5mL)稀釋自製備例9-78-3獲得之化合物(200mg,0.42mmol)。於0℃在其中加入三乙胺(0.3mL,0.21mmol)及氯甲酸甲酯(80μL,0.84mmol)，並攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為5:95之甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(119mg,57%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.46-5.10(4H,m),4.39-4.30(4H,m),3.64(3H,s),3.58-3.36(2H,m),2.83(2H,t),1.80-1.70(2H,m),1.39-1.31(3H,m),1.01(3H,t)
實施例9-81
{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
根據與實施例9-80所揭示者相同之方法處理自製備例9-75-3獲得之化合物(200mg,0.42mmoL)，以獲得標題化合物(88mg,42%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.34-5.26(2H,m),5.16(1H,br),4.39-4.30(6H,m),4.13(1H,br),3.65-3.63(3H,m),2.83(2H,t),1.80-1.70(2H,m),1.31(3H,d),1.01(3H,t)
實施例9-82
{1,1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
根據與實施例9-80所揭示者相同之方法處理自製備例9-78-3獲得之化合物(200mg,0.42mmol)，以獲得標題化合物(38mg,18%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),5.16(1H,s),4.40-4.30(6H,m),3.59(3H,s),2.85-2.79(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.45(6H,s),1.01(3H,t)
實施例9-83
7-[2-(2-氟-乙氧基)-6-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(500mg,1.24mmol)及2-氟乙醇(119mg,1.86mmol)獲得標題化合物(144mg,27%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.31(2H,s),4.85-4.83(1H,m),4.73-4.71(1H,m),4.68-4.66(1H,m),4.61-4.59(1H,m),4.38-4.32(4H,m),2.86-2.82(2H,t),1.80-1.70(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-84
7-[6-丙基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(500mg,1.24mmol)及2,2,2-三氟乙醇(0.2mL,1.86mmol)獲得標題化合物(240mg,42%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.98(1H,s),5.33(2H,s),4.84-4.78(2H,m),4.37-4.36(4H,m),2.87-2.83(2H,m),1.79-1.73(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-85
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-吡咯啶-2-酮
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1g,2.48mmol)及1-(3-羥基丙基)-2-吡咯啶酮(390mg,2.73mmol)獲得標題化合物(1.09g,86%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.30(2H,s),4.39(4H,m),4.32(2H,m),3.46(4H,m),2.83(2H,t),2.38(2H,t),2.08(4H,m),1.76(2H,m),1.03(3H,t)
製備例9-86-1
(3-羥基-丙基)-胺甲酸第三丁酯
以二氯甲烷(10mL)稀釋胺基-1-丙醇(1g,13.3mmol)及二碳酸二第三丁酯(2.9g,13.3mmol)，並於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(2.26g,97%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.66(2H,m),3.29(2H,m),2.89(1H,m),1.66(2H,m),1.45(2H,m)
製備例9-86-2
{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(4.59g,11.4mmol)及自製備例9-86-1獲得之化合物(2.2g,12.5mmol)而獲得標題化合物(3g,58%)。
MS(M+1):456.7
製備例9-86-3
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-4所揭示者相同之方法處理自製備例9-86-2獲得之化合物(1g,2.19mmol)，以獲得標題化合物(1.0g,96%)。
MS(M+1):478.9
實施例9-86
{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-胺甲酸甲酯
以二氯甲烷(3mL)稀釋自製備例9-86-3獲得之化合物(100mg,0.21mmol)、氯甲酸甲酯(0.016mL,0.21mmol)及三乙胺，並於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(56mg,54%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.45(2H,t),4.38(2H,t),4.32(2H,t),3.67(3H,s)3.38(2H,m),2.83(2H,t),2.38(2H,t),2.02(2H,m),1.75(2H,m),1.03(3H,t)
實施例9-87
N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例9-86-3獲得之化合物(80mg,0.165mmol)及乙酸酐(0.016mL,0.165mmol)獲得標題化合物(20mg,24%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.45(2H,t),4.36(2H,t),4.32(2H,t),3.42(2H,m),2.85(2H,t),2.02(5H,m),1.85(2H,m),1.03(3H,t)
製備例9-88-1
(4-羥基-丁基)-胺甲酸第三丁酯
根據與製備例9-86-1所揭示者相同之方法，使用4-胺基-1-丁醇(1g,11.2mmol)及二碳酸第三丁酯(2.45g,11.2mmol)獲得標題化合物(2.05g,97%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ3.66(2H,m),3.15(2H,m),1.58(4H,m),1.43(9H,s)
製備例9-88-2
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.89g,4.7mmol)及自製備例9-88-1獲得之化合物(980mg,5.18mmol)獲得標題化合物(900mg,38%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.59(2H,t),4.15(2H,t),3.19(2H,m),3.67(3H,s)2.84(2H,t),1.86(2H,m),1.78(2H,m),1.67(2H,m),1.43(9H,s)1.03(3H,t)
製備例9-88-3
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-4所揭示者相同之方法處理自製備例9-88-2獲得之化合物(900mg,1.62mmol)，獲得標題化合物(765mg,96%)。
MS(M+1)：491.97
實施例9-88
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-胺甲酸甲酯
根據與實施例9-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-88-3獲得之化合物(100mg,0.20mmol)及氯甲酸甲酯(0.015mL,0.20mmol)獲得標題化合物(50mg,49%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),5.29(2H,s),4.37(4H,m),4.32(2H,t),3.66(3H,s),3.27(2H,m),2.85(2H,t),1.85(2H,m),1.76(2H,m),1.03(3H,t)
實施例9-89
N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例9-88-3獲得之化合物(100mg,0.20mmol)及乙酸酐(0.016mL,0.20mmol)獲得標題化合物(45mg,47%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.28(2H,s),4.38(4H,m),4.36(2H,t),3.34(2H,m),2.83(2H,t),1.97(3H,s),1.73(2H,m),1.71(4H,m)1.03(3H,t)
實施例9-90
N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-86-3獲得之化合物(100mg,0.21mmol)及甲酸(0.009mL,0.23mmol)獲得標題化合物(10mg,11%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.20(1H,s)6.94(1H,s),5.29(2H,s),4.47(2H,t),4.37(2H,t),4.33(2H,t),3.49(2H,m),2.85(2H,t),2.05(2H,m),1.76(2H,m),1.03(3H,t)
實施例9-91
N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-86-3獲得之化合物(100mg,0.20mmol)及甲酸(0.009mL,0.20mmol)獲得標題化合物(10mg,10.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.19(1H,s),6.93(1H,s),5.30(2H,s),4.39(4H,m),4.32(2H,t),3.40(2H,m),2.83(2H,t),1.87(2H,m),1.74(4H,m),1.03(3H,t)
實施例9-92
7-[6-丙基-2-(3-吡咯-1-基-丙氧基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(290mg,0.72mmol)及1-(3-羥基丙基)-吡咯(390mg,0.8mmol)獲得標題化合物(100mg,30%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.94(1H,s),6,68(2H,m),6.13(2H,m)5.29(2H,s),4.32(6H,m),4.12(2H,t),3.46(4H,m),2.85(2H,t),2.25(2H,m),2.08(4H,m),1.79(2H,m),1.03(3H,t)
製備例9-93-1
[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-甲基-胺甲酸第三丁酯
將[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-胺甲酸第三丁酯(10g,36mmol)稀釋於二甲基甲醯胺中。於0℃在其中加入氫化鈉(2.16g,54mmol)，並攪拌30分鐘。隨後，於0℃在其中加入碘甲烷(2.5mL,40mmol)並攪拌。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(7.2g,70%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.65(2H,m),3.25(2H,m),1.56(9H,s),0.84(2H,s),0(6H,s),
製備例9-93-2
(2-羥基-乙基)-甲基-胺甲酸第三丁酯
藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理化合物(7.2g,25mmol)後，根據與製備例9-86-1所揭示者相同之方法，使用二碳酸第三丁酯(11.5g,25mmol)獲得標題化合物(2.8g,70%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ3.15(2H,d),3.09(2H,d),2.93(3H,s),1.62(9H,s)
製備例9-93-3
甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
使用自製備例9-93-2獲得之化合物(1.9g,11.7mmol)及自製備例1-1-3獲得之化合物(4.3g,10.7mmol)獲得標題化合物(3.8g,60%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.31(2H,s),4.49(2H,m),4.37(4H,m),3.63(2H,m),2.97(3H,s),2.83(2H,t),1.76(2H,m),1.47(9H,s),1.03(3H,t)
製備例9-93-4
甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺之鹽酸鹽
藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理自製備例9-93-3獲得之化合物(3.8g,7.0mmol)，以獲得標題化合物(2.67g,80%)。
MS(M+1):478.94
實施例9-93
N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-93-4獲得之化合物(22mg,0.043mmol)及甲酸(0.009mL,0.052mmol)獲得標題化合物(5mg,25%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.08(1H,d)6.95(1H,s),5.31(2H,s),4.52(4H,m),4.33(4H,m),3.77(1H,t),3.67(1H,t),3.01(1H,d),2.83(2H,t),1.76(2H,m),1.03(3H,t)
製備例9-94-1
(S)-3-乙氧基羰基胺基-吡咯啶-1-羧酸苄酯
以四氫呋喃稀釋根據與實施例1-4所揭示者相同之方法處理(S)-3-第三丁氧基羰基胺基-吡咯啶-1-羧酸苄酯而獲得之化合物(2g,9.9mmol)。隨後，共同攪拌反應混合物與溴乙酸乙酯(1.6g,9.9mmol)及三乙胺。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:2之己烷與乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(1.52g,70%)。
MS(M+1):306.36
製備例9-94-2
(S)-3-[第三丁氧基羰基-(2-羥基-乙基)-胺基]-吡咯啶-1-羧酸(E)-((Z)-2-丙烯基)-戊-2,4-二烯酯
將自製備例9-94-1獲得之化合物(1.52g,4.96mmol)稀釋於四氫呋喃後，並於0℃與硼氫化鋰(2.0M之四氫呋喃溶液)(3.72mL,7.44mmol)共同攪拌。根據與製備例9-86-1所揭示者相同之方法，使用二碳酸二第三丁酯(957mg,4.38mmol)獲得標題化合物(850mg,54%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.36(5H,m),5.13(2H,s),4.50(1H,m),3.69(5H,m),3.35(5H,m),1.46(9H,s)
製備例9-94-3
(2-羥基-乙基)-(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯
將自製備例9-94-2獲得之化合物(850mg,1.37mmol)稀釋於甲醇中，與Pd/C(木炭上之鈀)(85mg,0.137mmol)共同攪拌以進行氫化。移除Pd/C後，藉由於減壓下蒸餾反應混合物而獲得標題化合物(400mg,75%)。
MS(M+1)：231.31
製備例9-94-4
(2-羥基-乙基)-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，將自製備例9-94-3獲得之化合物(400mg,1.73mmol)與自製備例1-1-3獲得之化合物(699mg,1.73mmol)及三乙胺稀釋於正丁醇中，並於120℃和迴流下攪拌16小時。藉由於減壓下蒸餾反應混合物而獲得標題化合物(720mg,72%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.77(1H,s),5.23(2H,s),5.17(1H,m),4.68(2H,m),4.19(2H,m),3.79(4H,m),3.43(4H,m),2.78(2H,t),2.18(1H,m),1.75(2H,q),1.69(9H,s),1.01(3H,t)
製備例9-94-5
2-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基胺基}-乙醇之鹽酸鹽
根據與實施例1-4所揭示者相同之方法處理自製備例9-94-4獲得之化合物(720mg,1.2mmol)，以獲得標題化合物(600mg,94%)。
MS(M+1):534.02
實施例9-94
(2-羥基-乙基)-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-胺甲酸甲酯
根據與實施例9-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-94-5獲得之化合物(100mg,0.19mmol)及氯甲酸甲酯(0.015mL,0.19mmol)獲得標題化合物(20mg,20%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.98(1H,s),5.17(2H,s),4.68(1H,m),4.33(2H,m),4.20(2H,m),3.77(7H,m),3.46(4H,m),2.76(2H,t),2.18(2H,m),1.73(2H,m),0.99(3H,t)
實施例9-95
甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
根據與實施例9-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-93-4獲得之化合物(100mg,0.19mmol)及氯甲酸甲酯(0.018mL,0.19mmol)獲得標題化合物(10mg,10%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.29(2H,s),4.37(2H,m),4.35(4H,m),3.68(3H,s),3.65(2H,m),3.01(3H,d),2.83(2H,t),1.76(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-96
N-(2-羥基-乙基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例9-94-5獲得之化合物(100mg,0.20mmol)及乙酸酐(0.016mL,0.20mmol)獲得標題化合物(10mg,10%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.79(1H,s),5.20(2H,s),4.50(2H,m),4.33(4H,m),3.89(2H,m),3.50(4H,m),2.78(2H,t),2.76(2H,t),2.17(3H,m),2.03(2H,m),1.73(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-97
N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例9-93-4獲得之化合物(100mg,0.20mmol)及乙酸酐(0.018mL,0.20mmol)獲得標題化合物(10mg,10%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )；δ6.93(1H,s),5.28(2H,s),4.49(2H,m),4.33(4H,m),3.74(2H,m),3.65(2H,m),3.05(3H,d),2.83(2H,m),2.05(3H,m)1.73(2H,m),1.02(3H,t)
製備例9-98-1
[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺甲酸第三丁酯
將根據與製備例9-86-1所揭示者相同之方法，將使用二乙醇胺(5g,47mmol)及二碳酸第三丁基酯(10.25g,47mmol)獲得之化合物(9.6g,99%)稀釋於二氯甲烷中。隨後，於於0℃共同攪拌反應混合物與第三丁基二甲基氯化矽烷(7.1g,47mmol)及咪唑(6.4g,94mmol)。於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(12g,80%)。
MS(M+1):320.52
製備例9-98-2
[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基})-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例9-98-1獲得之化合物(1.43g,4.5mmol)及自製備例1-1-3獲得之化合物(2g,4.96mmol)獲得標題化合物(1.3g,43%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.9(1H,s),5.27(2H,s),4.45(2H,m),4.32(4H,m),3.67(4H,m),3.38(2H,m),2.83(2H,t),1.72(2H,m),1.41(9H,s),1.02(3H,t),0.96(9H,s),0(6H,s)
製備例9-98-3
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基胺基}-乙醇之鹽酸鹽
根據與實施例1-4所揭示者相同之方法處理自製備例9-98-2獲得之化合物(1.3g,7.0mmol)，以獲得標題化合物(900mg,90%)。
MS(M+1):508.97
實施例9-98
(2-羥基-乙基)-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯
根據與實施例9-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-98-3獲得之化合物(100mg,0.19mmol)及氯甲酸甲酯(0.015mL,0.19mmol)獲得標題化合物(20mg,20%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.30(2H,s),4.54(2H,m),4.32(4H,m),3.80(2H,m),3.70(3H,s),3.56(2H,m),2.83(2H,t),1.76(2H,m),1.02(3H,t)
製備例9-99-1
3-(2-羥基-乙基)-唑啉-2-酮
將二乙醇胺(6g)稀釋於四氫呋喃中，於0℃與氫化鈉及第三丁基二甲基氯化矽烷一起攪拌。根據與實施例1-4所揭示者相同之方法處理，獲得標題化合物(2.0g,90%)。
MS(M+1):132.13
實施例9-99
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-唑烷-2-酮
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製備例9-99-1獲得之化合物(179mg,1.37mmol)及自製備例1-1-3獲得之化合物(0.5g,1.24mmol)獲得標題化合物(130mg,40%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.95(1H,s),5.31(2H,s),4.56(2H,t),4.33(6H,m),3.78(2H,t),3.69(2H,t),2.88(2H,t),1.76(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-100
乙酸2-(乙醯基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺基)-乙酯
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例9-98-3獲得之化合物(100mg,0.20mmol)及乙酸酐(0.018mL,0.20mmol)獲得標題化合物(20mg,18%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,s),5.31(2H,s),4.54(2H,m),4.36(4H,m),4.24(2H,t),3.78(2H,m),3.69(2H,m),2.20-2.14(3H,d),1.76(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-101
N-(2-羥基-乙基)-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製備例9-98-3獲得之化合物(100mg,0.20mmol)及甲酸(0.008mL,0.22mmol)獲得標題化合物(5mg,5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ8.15(1H,d),6.96(1H,s),5.30(2H,s),4.58(2H,m),4.32(4H,m),3.83(2H,t),3.75(2H,m),2.88(2H,t),1.75(2H,m),1.02(3H,t)
實施例9-102
N-(2-羥基-乙基)-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製備例9-98-3獲得之化合物(100mg,0.20mmol)及乙酸酐(0.018mL,0.20mmol)獲得標題化合物(5mg,5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ6.97(1H,d),5.31(2H,s),4.60(1H,t),4.54(1H,t),4.37(2H,d),4.32(2H,d),3.80(4H,m),3.71(1H,t),3.63(1H,t),2.86(2H,m)2.16(3H,d),1.75(2H.m),1.02(3H,t)
實施例9-103
3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-丙腈
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(1.0g,2.48mmol)及N-甲基-β-丙胺酸腈(0.46mL,4.96mmol)獲得標題化合物(300mg,27%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.80(1H,s),5.18(2H,s),4.34(2H,m),4.22(2H,m),3.92(2H,t),3.27(3H,s),2.79(2H,t),2.70(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
製備例9-104-1
3-甲基胺基-丙醯胺
將氫氧化鉀(6.0g,107.14mmol)溶解於第三丁醇(15mL)中。在其中緩慢滴加N-甲基-β-丙胺酸腈，並於90℃進行反應1小時。自反應溶液中移除固體材料後，將反應溶液冷卻至-15℃，並在其中加入水(5mL)。藉由於減壓下蒸餾反應溶液而獲得標題化合物(3.03g,81.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.53(1H,br),5.52(1H,br),2.84(2H,t),2.44(3H,s),2.37(2H,t)
實施例9-104
3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-丙醯胺
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(0.5g,1.24mmol)及自製備例9-104-1獲得之化合物(253mg,2.48mmol)獲得標題化合物(396mg,68.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.79(1H,s),6.58(1H,br),5.30(1H,br),5.17(2H,s),4.25(4H,m),3.88(2H,t),3.17(3H,s),2.78(2H,t),2.50(2H,t),1.71(2H,m),1.00(3H,t)
製備例9-105-1
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用乙二醇(0.55mL,9.92mmol)及自製備例1-1-3獲得之化合物(2.0g,4.96mmol)獲得標題化合物(1.30g,61.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.95(1H,s),5.31(2H,s),4.77(1H,br),4.51(2H,t),4.37(2H,t),4.30(2H,t),3.97(2H,t),2.80(2H,t),1.72(2H,m),1.00(3H,t)
實施例9-105
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-咪唑啶-2,4-二酮
將自製備例9-105-1獲得之化合物(1.3g,3.03mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中。在其中加入三乙胺(0.84mL,6.06mmol)，並冷卻至0℃。在反應溶液中加入甲磺醯氯(0.26mL,3.33mmol)，並進行反應30分鐘。隨後，反應溶液以水及鹽水洗滌後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下揮發。將遺留之殘質溶解於二甲基甲醯胺(30mL)中。隨後，在其中加入海因(129mg,1.29mmol)及碳酸鉀(150.65mg,1.09mmol)，並於70℃進行反應16小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及碳酸氫鈉水溶液洗滌。以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為9:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物(208.1mg,41.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)；δ8.01(1H,s),7.31(1H,s),5.15(2H,s),4.33(2H,m),4.24(2H,m),4.06(2H,m),3.75(4H,s),2.79(2H,t),1.63(2H,m),0.94(3H,t)
實施例9-106
2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺基}-乙醇
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備例1-1-3獲得之化合物(3.0g,7.45mmol)及2-(甲基胺基)乙醇(1.2mL,14.90mmol)獲得標題化合物(3.12g,94.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)；δ3.77(1H,s),5.18(2H,s),4.34(2H,m),4.21(2H,m),3.86(2H,m),3.79(2H,m),3.22(3H,s),2.77(2H,t),1.71(2H,m),0.98(3H,t)
實施例9-107
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-胺甲酸甲酯
將自實施例9-38獲得之化合物(1g,2.61mmol)及三乙胺(0.79g,7.83mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中。在其中緩慢滴加光氣(0.52g,5.21mmol)(20%甲苯溶液)，並於室溫攪拌1小時。於減壓下移除溶劑後，將遺留之殘質溶解於甲醇(10mL)中。在其中加入甲醇鈉(0.46g,2.61mmol)，並於迴流下攪拌3小時。反應完成後，於減壓下移除溶劑。藉由管柱層析法(顯影溶液：5%甲醇/二氯甲烷)而獲得黃色固體形式之標題化合物(0.13g,0.29mmol,產率：11%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )；δ7.37(1H,s),6.97(1H,s),5.32(2H,s),4.43(2H,m),4.38(2H,m),3.81(3H,s),2.85(2H,t),1.75(2H,m),1.01(3H,t)
實驗1.　血小板凝集之抑制 用於凝集研究之血小板製備
人類血小板凝集反應測試係用以驗證測試化合物是否為ADP受體之促效劑或拮抗劑之功能實驗方法。有效地抑制藉由ADP造成之血小板凝集反應的測試化合物係習知之促效劑。自全血單離之血小板產品係自城南血液中心(Chung-Nam blood center,Dae-joen,South Korea)購買。自400mL之含有56mL之CPDA-1抗凝集劑之全血中分離血小板。為了單離血小板產品，將400mL之全血於260Xg離心5分鐘，隨後將所獲得之PRP(富血小板血漿)於370Xg進行二次離心6分鐘。將血小板塊(109 /mL)懸浮於45mL血漿中，隨後於22℃儲血器中搖動超過1小時以安定之。於24小時內在實驗中使用經安定化之血小板產品。小心地轉移PC(血小板濃縮物)至新的50mL離心管中。使用動物血液計數器(ABC Vet,ABX diagnostics,France)計數血小板之數目。將體積為30mL之自相同供體採集之PC之體積於室溫下於1500g離心10分鐘，以製備自體血漿蛋白(PPP)。藉由以PPP稀釋而將血小板計數調整至血小板數目為3至4×108 /mL。
ADP誘導凝集之抑制效果的評估
室溫下，於96-孔平底板(Costar,USA)中確定ADP誘導凝集的抑制。以體積為188μL之樣品量，將經稀釋之血小板分量於96孔板之各孔中。在各孔中加入體積為2μL之溶解於DMSO溶液中的測試化合物，使最終濃度為0.01微莫耳濃度(μM)、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM以及30μM。將包括測試化合物之血小板立即以1050rpm於振盪器上混合1分鐘，並於室溫培養20分鐘。隨後，加入體積為10μL之400μM ADP：於0.2mL/孔之總反應體積中，最終濃度為20μM之ADP。於室溫搖動板3分鐘後，使用微滴定板閱讀器(microtiter plate reader)(Softmax,Molecular Devices)確定樣品於595nm之吸收量。
Ki 之計算
為了計算ADP之EC50 ，藉由加入運載子(DMSO)代替拮抗劑來實現基於ADP的連續稀釋之劑量依存曲線。與不含拮抗劑之0和20μM之間之ADP控制組的吸收結果相比，自反應培養3分鐘時，於595nm處吸收量之增加計算凝集抑制。藉由使用棱柱軟體(Prism software)(GraphPad,San Diego CA)進行非線性回歸分析衍生S形劑量-反應曲線及Ki 。某些所測得之效能(模擬人類PRP,Ki )係顯示於下表1中。
實驗2 . 人類P2Y12受體細胞膜與[ 3 H]2-Mes-ADP之結合分析
藉由結合於表達P2Y12受體之HEK細胞內的[3H]-2MesADP測量測試化合物是否結合至P2Y12受體。根據測試化合物之量之效能可通過上揭測試，通過對於P2Y12受體的競爭性結合測試可知於結合測試中，以放射性同位素標記結合材料(2-Mes-ADP)，並隨後測量對放射性標記材料結合的抑制程度。
P2Y12膜蛋白碎片之製備
將所收集之P2Y12細胞再懸浮於含有蛋白酶抑製劑雞尾酒之低滲緩衝液(10mM HEPES,10mM NaCl,1mM EDTA,1mM EGTA pH 7.4)中。於冰上培養15分鐘後，於冰上均質化細胞(玻璃/聚四氟乙烯(teflon)均質器；1,000rpm,10行程)。於500Xg離心15分鐘以獲得上清液，隨後於30,000再離心上清液30分鐘。將膜片調整至濃度為1mg/mL，並於-80℃儲存。
P2Y12受體細胞膜與[ 3 H]2-Mes-ADP之結合分析
將體積為100μL之200μg膜蛋白分量入96孔板中。在各孔中加入體積為50μL之測試化合物及[3 H]2-Mes-ADP(最終：1nM)。將0.2mL/孔之總反應於室溫下培養1小時。藉由使用96孔細胞收集器過濾通過GF/B過濾器以終止反應。以冰冷洗滌緩衝溶液(10mM HEPES,pH 7.4,138mM NaCl)洗滌過濾器10次。於閃爍計數器中計數結合至P2Y12受體膜之放射性。以不具有化合物之測試組之CPM確定總結合，並以含有10μM之2-Mes-ADP之測試群之CPM確定非專一性結合。各測試化合物之結合活性(μM)係顯示於下表2中。以下述者計算結合抑制百分率：[100-(於測試材料之存在下之專一性結合/於測試材料之不存在下之專一性結合×100)]。

Claims (6)

  1. 一種具有下式1之化合物或其醫藥可接受之鹽， 其中，T係表示N或C，取代基係視需要經由1至2個選自下列所組成群組之取代基取代：側氧基；視需要經由氟取代之C1 -C4 -烷基；羥基-C1 -C4 -烷基；C1 -C4-烷氧基；苯基；以及呋喃基，且係表示選自下列結構之雜環： P係表示視需要經由鹵素取代之C1 -C6 烷基，以及R係表示選自下列基之基：(i)-C1 -C6 -烷基-R1 其中，R1 係選自羥基；羧基；胺甲醯基；硫代胺甲醯基；C1 -C6 -烷氧基羰基；視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之C6 -C10 -芳氧基；C6 -C10 -芳基羰氧 基；包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之3員至7員雜芳基；以及包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羥基取代之3員至7員雜環，(ii)-NR2 R3 其中，R2 及R3 係各自獨立選自氫；視需要經由胺基(該胺基係視需要經由甲醯基、C1 -C6 -烷基羰基、C1 -C6 -烷氧基羰基或胺甲醯基取代)、氰基、胺甲醯基、羥基、羧基、羥基-C6 -C10 -芳基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基羰基、羥基-C1 -C6 -烷氧基、包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環(該雜環係視需要經由側氧基、C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基羰基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代)、或包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基取代之C1 -C6 -烷基；C1 -C6 -烷基羰基；甲醯基；C1 -C6 -烷氧基羰基；胺甲醯基；視需要經由羥基或羥基C1 -C6 -烷氧基取代之C3 -C6 -環烷基；包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環(該雜環係視需要經由C1 -C6 -烷基羰基取代)；C6 -C10 -芳基；C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基；包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之3員至7員雜芳基， (iii)-O-R4 其中，R4 係選自下列基：(a)氫，(b)視需要經由下列基取代之C1 -C6 -烷基：羥基；C1 -C6 -烷氧基；胺基(該胺基係視需要經由C1 -C6 -烷基、羥基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基羰氧基-C1 -C6 -烷基、甲醯基、C1 -C6 -烷基羰基、胺甲醯基、C1 -C6 -烷基胺基羰基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代)；鹵素；氰基；胺甲醯基；醯肼基羰基；羧基；側氧基；C1 -C6 -烷基羰氧基-C1 -C6 -烷氧基；視需要經由鹵素取代之C6 -C10 -芳基；包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基-C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷基取代之3員至7員雜芳基；包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由側氧基、C1 -C6 -烷基羰基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之3員至7員雜環；於雜芳基內包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由鹵素取代之3員至7員雜芳基羰基胺基；於雜環內包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基；於雜環內包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基胺基；視需要經由鹵素取代之C6 -C10 -芳氧基羰基胺基；C3 -C6 -環烷基胺基羰基；或視需要 經由鹵素取代之C6 -C10 -芳基羰基胺基，(c)視需要與苯環并合之C3 -C6 -環烷基，(d)視需要經由C1 -C6 -烷氧基羰基或羧基取代之C1 -C6 -烷基胺基-C1 -C6 -烷基，(e)C3 -C6 -環烷基羰基胺基-C1 -C6 -烷基，(f)C3 -C6 -環烷基磺醯基胺基-C1 -C6 -烷基，(g)視需要經由羥基、鹵素、胺基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷基磺醯基或胺基磺醯基取代之C1 -C6 -烷基羰基胺基-C1 -C6 -烷基，(h)視需要經由鹵素取代之C1 -C6 -烷基磺醯基胺基-C1 -C6 -烷基，(i)視需要經由下列基取代之C6 -C10 -芳基：氰基；甲醯基；羧基；C1 -C6 -烷氧基羰基；羥基-C1 -C6 -烷基；羧基-C1 -C6 -烷基；C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷基；羧基-C1 -C6 -烷氧基；C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷氧基；或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環，(j)包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷基羰基取代之3員至7員雜環，(k)包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基，(iv)-S-R5 其中，R5 係選自C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳基-C1 -C6 - 烷基或包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基，(v)-C(=O)-R6 其中，R6 係選自羥基；C1 -C6 -烷氧基；胺基；視需要經由氰基、羥基、羧基、C1 -C6 -烷氧基羰基或C6 -C10 -芳基取代之C1 -C6 -烷基胺基；C6 -C10 -芳基胺基；以及包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羥基、羧基、C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之3員至7員雜環，(vi)包括1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基，該雜芳基視需要經由一個或多個選自下列之取代基取代：C1 -C6 -烷基；胺基；C1 -C6 -烷氧基；C1 -C6 -烷氧基羰基；C6 -C10 -芳基；羧基；以及硝基，其中，該取代基係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、C1 -C6 -烷氧基、甲醯基、C1 -C6 -烷基羰基、C1 -C6 -烷氧基羰基、C3 -C6 -環烷基、C6 -C10 -芳基或胺基單取代或二取代；(vii)飽和或部份不飽和之單環或并合之包括1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至10員雜環，該雜環係通過環原子氮與骨架相連接，且視需要經由一個或多個選自下列基之取代基取代：(a)羥基、鹵素、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基、醯肼基羰基，(b)未經取代或經由C1 -C6 -烷基(該C1 -C6 -烷 基係視需要經由羥基取代)、甲醯基、C1 -C6 -烷基羰基或C1 -C6 -烷氧基羰基獨立單取代或二取代之胺基，(c)未經取代或經由C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、羥基、羥基-C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基或C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基磺醯基單取代或二取代之胺甲醯基，(d)視需要經由C6 -C10 -芳基取代之C1 -C6 -烷氧基亞胺基，(e)視需要經由羥基、鹵素或胺基(該胺基係視需要經由C1 -C6 -烷基羰基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代)取代之C1 -C6 -烷基，(f)C1 -C6 -烷氧基，(g)視需要經由羥基或鹵素取代之C1 -C6 -烷基羰基，(h)視需要經由C1 -C6 -烷基羰氧基取代之C1 -C6 -烷氧基羰基，(i)C1 -C6 -烷基磺醯基，(j)C1 -C6 -烷基羰氧基，(k)視需要經由下列基取代之C1 -C6 -烷基羰基胺基：羥基；胺基；氰基；鹵素；C1 -C6 -烷氧基；或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由胺基取代之3員至7員雜芳基，(l)C3 -C6 -環烷基羰基胺基， (m)於雜芳基中包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由鹵素取代之3員至7員雜芳基羰基胺基，(n)C1 -C6 -烷基磺醯基胺基，(0)視需要經由羥基取代之C6 -C10 -芳基，(p)C3 -C6 -環烷基，(q)C3 -C6 -環烷基-C1 -C6 -烷基，(r)視需要經由鹵素取代之C1 -C6 -芳氧基羰基胺基，(s)視需要經由鹵素取代之C6 -C10 -芳基羰基胺基，(t)C3 -C6 -環烷基胺基羰基胺基，(u)視需要經由鹵素取代之C6 -C10 -芳基胺基羰基胺基，(v)於雜芳基中包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由鹵素取代之3員至7員雜芳基磺醯基胺基羰基胺基，以及(w)於雜環中包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基；以及(viii)疊氮基。
  2. 如申請專利範圍第1項之具有式1化合物或其醫藥可接 受之鹽，其中，P、、R及T係如下定義者：T係表示N或C，取代基係視需要經由1至2個選自下列所組成群組之取代基取代：側氧基；視需要經由氟取代之C1 -C4 -烷基；羥基-C1 -C4 -烷基；C1 -C4 -烷氧基；苯基；以及呋喃基，且係表示選自下列結構之雜環： P係表示視需要經由鹵素取代之C1 -C6 -烷基，以及R係表示選自下列基之基：(i)-C1 -C6 -烷基-R1 其中，R1 係選自羥基；羧基；胺甲醯基；硫代胺甲醯基；C1 -C6 -烷氧基羰基；視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之C6 -C10 -芳氧基；C6 -C10 -芳基羰氧基；包括1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之5員至6員雜芳基；以及視需要羥由羥基取代之包括1至2個氮原子之5員至6員雜環，(ii)-NR2 R3 其中，R2 及R3 係各自獨立選自氫；視需要經由胺基(該胺基係視需要經由胺甲醯基取代)、羥基、羧基、羥基-C6 -C10 -芳基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基羰基、羥基-C1 -C6 -烷氧基，或包括1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子之5員至6員雜環(該雜環係視需要經由側氧基或C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基取代)取代之C1 -C6 -烷基；視需要經由羥基或羥基-C1 -C6 -烷氧基取代之C3 -C6 -環烷基；包括1至2個氮原子之4員至6員雜環；C6 -C10 -芳基；C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基；包括1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之5員至6員雜芳基，(iii)-O-R4 其中，R4 係選自下列基：(a)氫，(b)視需要經由下列基取代之C1 -C6 -烷基：羥基；C1 -C6 -烷氧基；胺基(該胺基係視需要經由甲醯基或C1 -C6 -烷基羰基取代)；側氧基；C1 -C6 -烷基羰氧基-C1 -C6 -烷氧基；視需要經由鹵素取代之C6 -C10 -芳基；包括1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經由羧基-C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷基取代之5員至6員雜芳基；包括1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經由側氧基取代之4員至6員雜環；或於雜芳基中包括1至2個氮原子之5員至6員雜芳基羰基胺 基，(c)視需要與苯環并合之C3 -C6 -環烷基，(d)視需要經由C1 -C6 -烷氧基羰基或羧基取代之C1 -C6 -烷基胺基-C1 -C6 -烷基，(e)C3 -C6 -環烷基羰基胺基-C1 -C6 -烷基，(f)C3 -C6 -環烷基磺醯基胺基-C1 -C6 -烷基，(g)視需要經由羥基、鹵素、胺基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷基磺醯基或胺基磺醯基取代之C1 -C6 -烷基羰基胺基-C1 -C6 -烷基，(h)視需要經由鹵素取代之C1 -C6 -烷基磺醯基胺基-C1 -C6 -烷基，(i)視需要經由下列基取代之C6 -C10 -芳基：氰基；甲醯基；羧基；C1 -C6 -烷氧基羰基；羥基-C1 -C6 -烷基；羧基-C1 -C6 -烷基；C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷基；羧基-C1 -C6 -烷氧基；C1 -C6 -烷氧基羰基-C1 -C6 -烷氧基；或包括1至2個氮原子之5員至6員雜環，(j)視需要經由C1 -C6 -烷基取代之包括1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子之4員至6員雜環，(k)包括1至2個氮原子之5員至6員雜芳基；(iv)-S-R5 其中，R5 係選自C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基或包括1至2個氮原子之5員至6員雜芳基； (v)-C(=O)-R6 其中，R6 係選自羥基；C1 -C6 -烷氧基；胺基；視需要經由氰基、羥基、羧基、C1 -C6 -烷氧基羰基或C6 -C10 -芳基取代之C1 -C6 -烷基胺基；C6 -C10 -芳基胺基；以及包括1至2個氮原子且視需要經由羥基、羧基、C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷氧基羰基取代之5員至6員雜環，(vi)包括2至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5員至6員雜芳基，該雜芳基視需要經由一個或多個選自C1 -C6 -烷基；胺基；羧基；C1 -C6 -烷氧基；C1 -C6 -烷氧基羰基；以及C6 -C10 -芳基之取代基取代，其中，該取代基係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基羰基、C3 -C6 -環烷基或C6 -C10 -芳基單取代或二取代，(vii)飽和或部份不飽和之單環或并合之包括1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至10員雜環，該雜環係通過環原子氮與該骨架相連接，且視需要經由一個或多個選自下列基之取代基取代：(a)羥基、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基，(b)未經取代或經由C1 -C6 -烷基(該烷基係視需要經由羥基取代)或C1 -C6 -烷氧基羰基單取代或二取代之胺基，(c)未經取代或經由C1 -C6 -烷基、羥基、羥基-C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基或C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -烷基磺醯基單取代或二取代之胺甲醯基， (d)視需要經由C6 -C10 -芳基取代之C1 -C6 -烷氧基亞胺基，(e)視需要經由羥基、鹵素或胺基取代之C1 -C6 -烷基，(f)C1 -C6 -烷氧基，(g)視需要經由羥基或鹵素取代之C1 -C6 -烷基羰基，(h)視需要經由C1 -C6 -烷基羰氧基取代之C1 -C6 -烷氧基羰基，(i)C1 -C6 -烷基磺醯基，(j)C1 -C6 -烷基羰氧基，(k)視需要經由下列基取代之C1 -C6 -烷基羰基胺基：羥基；胺基；氰基；鹵素；C1 -C6 -烷氧基；或包括1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由胺基取代之5員至6員雜芳基，(l)C3 -C6 -環烷基羰基胺基，(m)於雜芳基中包括1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子之5員至6員雜芳基羰基胺基，(n)C1 -C6 -烷基磺醯基胺基，(o)視需要經由羥基取代之C6 -C10 -芳基，(p)C3 -C6 -環烷基，以及(q)C3 -C6 -環烷基-C1 -C6 -烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之具有式1化合物或其醫藥可接受之鹽，其中： T係表示N或C，P係表示視需要經由氟取代之C1 -C4 -烷基，取代基係視需要經由1至2個選自下列所組成群組之取代基取代：側氧基；視需要經由氟取代之C1 -C4 -烷基；羥基-C1 -C4 -烷基；C1 -C4 -烷氧基；苯基；以及呋喃基，且係表示選自下列結構之雜環：，以及R係表示選自下列基之基：(i)-C1 -C4 -烷基-R1 其中，R1 係選自羥基；羧基；胺甲醯基；硫代胺甲醯基；C1 -C4 -烷氧基羰基；視需要經由羧基或C1 -C4 -烷氧基羰基取代之苯氧基；苯甲醯氧基；包括1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或C1 -C4 -烷氧基羰基取代之噻唑基；以及視需要經由羥基取代之吡咯啶基，(ii)-NR2 R3 其中，R2 及R3 係各自獨立選自氫；視需要經由胺基(該胺基係視需要經由胺甲醯基取代)、羥基、羧基、羥基苯基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷氧基羰基、羥基-C1 -C4 -烷氧基或視需要經由側氧基或苄基取代之吡咯 啶基或噻唑啶基取代之C1 -C4 -烷基；視需要經由羥基或羥基-C1 -C4 -烷氧基取代之C3 -C6 -環烷基；包括1個氮原子之4員至5員雜環；吡唑基；苯基；苄基；嘧啶基；以及視需要經由羧基或C1 -C4 -烷氧基羰基取代之噻唑基，(iii)-O-R4 其中，R4 係選自下列基：(a)氫，(b)視需要經由下列基取代之C1 -C4 -烷基：羥基；C1 -C4 -烷氧基；胺基(該胺基係視需要經由甲醯基或C1 -C4 -烷基羰基取代)；側氧基；C1 -C4 -烷基羰氧基-C1 -C4 -烷氧基；視需要經由鹵素取代之苯基；吡啶基；視需要經由羧基-C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基羰基-C1 -C4 -烷基取代之唑基；包括1個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經由側氧基取代之5員雜環；或吡啶基羰基胺基，(c)視需要與苯環并合之C5 -C6 -環烷基，(d)視需要經由C1 -C4 -烷氧基羰基或羧基取代之C1 -C4 -烷基胺基-C1 -C4 -烷基，(e)C5 -C6 -環烷基羰基胺基-C1 -C4 -烷基，(f)C5 -C6 -環烷基磺醯基胺基-C1 -C4 -烷基，(g)視需要經由羥基、鹵素、胺基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷基磺醯基或胺基磺醯基取代之C1 -C4 -烷基羰基胺基-C1 -C4 -烷基， (h)視需要經由鹵素取代之C1 -C4 -烷基磺醯基胺基-C1 -C4 -烷基，(i)視需要經由下列基取代之苯基：氰基；甲醯基；羧基；C1 -C4 -烷氧基羰基；羥基-C1 -C4 -烷基；羧基-C1 -C4 -烷基；C1 -C4 -烷氧基羰基-C1 -C4 -烷基；羧基-C1 -C4 -烷氧基；C1 -C4 -烷氧基羰基-C1 -C4 -烷氧基；或哌基，(j)四氫呋喃基；視需要經由C1 -C4 -烷基取代之吡咯啶基；或四氫吖唉基，(k)吡啶基，(iv)-S-R5 其中，R5 係選自苯基、苄基及嘧啶基，(v)-C(=O)-R6 其中，R6 係選自羥基；C1 -C4 -烷氧基；胺基；視需要經由氰基、羥基、羧基、C1 -C4 -烷氧基羰基或苯基取代之C1 -C4 -烷基胺基；苯基胺基；以及視需要經由羥基、羧基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基羰基取代之吡咯啶基、哌啶基及哌基，(vi)視需要經由一個或多個選自C1 -C4 -烷基；胺基；羧基；C1 -C4 -烷氧基；C1 -C4 -烷氧基羰基；以及苯基之取代基取代之二唑基、異二唑基、四唑基、噻唑基或吡唑基，其中，該取代基係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷氧基羰基、C3 -C6 -環烷基或苯基單取代或二取代， (vii)選自下列結構並視需要經由一個或多個選自群組(a)至(q)之取代基取代之雜環： (a)羥基、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基，(b)未經取代或經由C1 -C4 -烷基(該烷基係視需要經由羥基取代)或C1 -C4 -烷氧基羰基單取代或二取代之胺基，(c)未經取代或經由C1 -C4 -烷基、羥基、羥基-C1 -C4 -烷基、胺基-C1 -C4 -烷基或苄基磺醯基單取代或二取代之胺甲醯基，(d)視需要經由苯基取代之C1 -C4 -烷氧基亞胺基，(e)視需要經由羥基、鹵素或胺基取代之C1 -C4 -烷基，(f)C1 -C4 -烷氧基，(g)視需要經由羥基或鹵素取代之C1 -C4 -烷基羰基，(h)視需要經由C1 -C4 -烷基羰氧基取代之 C1 -C4 -烷氧基羰基，(i)C1 -C4 -烷基磺醯基，(j)C1 -C4 -烷基羰氧基，(k)視需要經由下列基取代之C1 -C6 -烷基羰基胺基：羥基；胺基；氰基；鹵素；C1 -C4 -烷氧基；或視需要經由胺基取代之噻唑基、咪唑基或吡啶基，(l)C3 -C6 -環烷基羰基胺基，(m)吡啶基羰基胺基或呋喃基羰基胺基，(n)C1 -C4 -烷基磺醯基胺基，(o)視需要經由羥基取代之苯基，(p)C3 -C6 -環烷基，以及(q)C3 -C6 -環烷基-C1 -C4 -烷基。
  4. 一種用於預防及治療血管疾病之醫藥組成物，包括作為活性成份之如申請專利範圍第1項之具有式1化合物或其醫藥可接受之鹽，及醫藥可接受之載體，其中，該血管疾病係選自安定型或不安定型心絞痛、動脈粥樣硬化之早期動脈血栓形成併發症、暫時性腦缺血、周圍血管疾病、溶血栓劑或非溶血栓劑造成之心肌梗塞、動脈粥樣硬化疾病參與導致之動脈併發症、外科手術或機械損傷之血栓形成併發症、散播性血管內凝血、栓塞性血小板減少性紫癜病、溶血性尿毒症症候群、敗血症之血栓形成併發症、成人型呼吸窘迫症候群、肝素誘導的血小板減少癥、子癇前癥、子癇、深靜脈血栓形成、靜脈內 血栓形成、血小板減少癥、骨髓增生異常、鐮形細胞性貧血、瘺管阻塞、脈管炎、動脈炎、腎小球性腎炎、血管損傷或發炎之二期血栓形成、偏頭痛、雷諾氏現象、血小板粥樣斑形成及發展、狹窄及再狹窄、以及發炎、哮喘、中樞神經疾病、或與血小板及血小板誘導因子相關之轉變或生長。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該組成物係用於抑制與血小板凝集所導致之血栓形成相關之循環疾病；加速血小板之分離；抗血栓形成；包括皮膚及肌瓣之重建外科；或於生物體內機械性誘導血小板活化。
  6. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該血管疾病係選自靜脈栓塞、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈及腦動脈血栓形成、心肌梗塞、中風、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、血栓性中風、暫時性腦缺血、周圍血管疾病及安定型或不安定型心絞痛。
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