CN105237540B - 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供替格瑞洛的氧化物(1S,2S,3R,5S)‑3‑[7‑{[(1R,2S)‑2‑(3.4‑二氟苯基)环丙基]氨基}‑5‑(丙基亚硫酰基)‑3H‑[1，2，3]三唑并‑[4,5‑d]嘧啶‑3‑基]‑5‑(2‑羟基乙氧基)环戊烷‑1,2‑二醇和(1S,2S,3R,5S)‑3‑[7‑{[(1R,2S)‑2‑(3.4‑二氟苯基)环丙基]氨基}‑5‑(丙基硫酰基)‑3H‑[1，2，3]三唑并‑[4,5‑d]嘧啶‑3‑基]‑5‑(2‑羟基乙氧基)环戊烷‑1,2‑二醇的制备方法、检测方法和该氧化物在替格瑞洛质量控制研究中的应用。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一组替格瑞洛的氧化物，及其制备方法、检测方法和用途。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3.4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙烷基硫代)-3H-[1，2，3]三唑并-[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，是新型抗血小板药物，通过选择性抑制P2Y12受体，从而抑制血栓形成。和氯吡格雷相比，替格瑞洛可以更快、更强、更稳定的抑制P2Y12受体，显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生，具体结构式如下。
目前，关于替格瑞洛药学方面的文献相当丰富，主要集中在原料药及其中间体的合成路线和替格瑞洛的晶型上，在替格瑞洛的有关物质方面则鲜有报道。
在替格瑞洛的氧化降解试验中，硫被氧化可生成亚砜及砜的衍生物，即(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3.4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙基亚硫酰基)-3H-[1，2，3]三唑并-[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(替格瑞洛亚砜，结构式Ⅰ)和(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3.4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙基硫酰基)-3H-[1，2，3]三唑并-[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(替格瑞洛砜，结构式Ⅱ)，HassaneSadouYaye等在Identification of the major degradationpathways ofticagrelor中报道了替格瑞洛的氧化降解机理，但是对于氧化杂质的具体制备方法，并没有文献予以公开。
替格瑞洛片剂为化药注册3类，研究时需与原研制剂进行对比研究，在同步稳定考察过程中，市售品的杂质谱与自研样品不尽相同，但同样存在该氧化杂质，通过对氧化杂质化合物的制备以及结构确证，可以为替格瑞洛有关物质的分析提供对照品，从而提高替格瑞洛的质量标准，为替格瑞洛的安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
氧化物(Ⅰ)、(Ⅱ)通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得化合物结构如下：
各方法解析所得数据如下：
化合物(Ⅰ)：
MS(ESI)：m/z[M-H]-＝537.3；m/z[M+Na]+＝561.2
表1 1H-NMR(500MHz DMSO)数据
| 化学位移(ppm) | 质子数 | 峰型 | 归属 |
| 9.5715-9.8373 | 1H | d | H24 |
| 7.2424-7.3884 | 2H | m | H32,H33 |
| 7.0708 | 1H | s | H36 |
| 5.0739-5.1942 | 3H | m | H11,H12,H15 |
| 4.6062 | 2H | s | H26 |
| 3.9799 | 1H | s | H4 |
| 3.7955 | 1H | s | H8 |
| 3.5241 | 4H | t | H13,H14 |
| 3.2221-3.3317 | 1H | m | H7 |
| 2.9283-3.0958 | 1H | m | H6 |
| 2.8468-2.8954 | 1H | t | H5 |
| 2.6688-2.7664 | 1H | m | H5 |
| 2.0215-2.3238 | 2H | m | H2 |
| 1.3656-1.7924 | 4H | m | H27，H29,30 |
| 0.8190-1.0174 | 3H | m | H28 |
化合物(Ⅱ)：
MS(ESI)：m/z[M-H]-＝553.3；m/z[M+Na]+＝577.3
表2 1H-NMR(500MHz DMSO)数据
| 化学位移(ppm) | 质子数 | 峰型 | 归属 |
| 9.7932-10.0624 | 1H | d | H22 |
| 7.2435-7.3885 | 2H | d | H30,H31 |
| 7.0712-7.1367 | 1H | q | H34 |
| 5.0693-5.1943 | 3H | q | H9,H10,H13 |
| 4.5956 | 2H | s | H2,H6 |
| 3.9765 | 1H | s | H5 |
| 3.7973 | 1H | s | H4 |
| 3.5233 | 4H | s | H11,H12 |
| 3.3221 | 2H | s | H23 |
| 3.2327 | 1H | s | H3 |
| 2.6806-2.7816 | 1H | m | H3 |
| 2.2114 | 1H | s | H37 |
| 2.0258-2.0881 | 1H | m | H37 |
| 1.6914-1.7896 | 1H | m | H27 |
| 1.5150-1.6676 | 2H | m | H25 |
| 1.4320-1.4562 | 1H | m | H28 |
| 0.8053-1.0396 | 3H | m | H26 |
通过结构确证证明该化合物与目标化合物的化学结构相符。
本发明目的在于提供氧化杂质替格瑞洛亚砜和替格瑞洛砜的制备方法。其合成路线如下：
化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)的制备方法如下：
(a)将2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三氮唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇溶于非质子性有机溶剂中与氧化剂发生反应，反应毕，直接进行下一步反应；
其中，所述非质子性有机溶剂选自选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯中的一种，其中优选甲苯；
所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、重铬酸钾、高锰酸钾、氯酸钾、过氧化氢中的一种，其中优选间氯过氧苯甲酸。
(b)向步骤(a)的化合物Ⅴ、Ⅵ的有机溶剂中加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加碱性物质的水溶液搅拌反应，反应结束后静置分层，生成的化合物Ⅲ、Ⅳ溶于机相中，
其中所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选碳酸钾。
(c)有机相中滴加浓盐酸的有机溶剂，反应结束后静置分层，分别浓缩干燥水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1；将白色固体1后处理得化合物Ⅰ纯品；将淡黄色固体后处理得化合物Ⅱ纯品。
其中所述有机溶剂为溶于水的有机溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇丙酮、四氢呋喃、二甲醚、乙酸中的一种，其中优选甲醇。
优选地，化合Ⅰ、Ⅱ的制备方法如下：
(a)将2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三氮唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇溶于甲苯中，滴加间氯过氧苯甲酸的甲苯溶液使其氧化。
(b)向反应液中加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加K2CO3水溶液搅拌反应，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应。
(c)甲苯相中滴加浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩干燥水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1。
(d)将白色固体1用甲醇加热溶解后，降温析出白色固体2，抽滤即得化合物Ⅰ纯品。
(f)将淡黄色固体用水在室温下打浆，抽滤得白色固体3。
(f)将白色固体3在真空干燥箱中烘干，后使用制备液相分离得化合物Ⅱ纯品。
进一步地，优选的制备方法包括以下步骤：
(a)将2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三氮唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇溶于甲苯中，冰水浴冷却至5℃～-5℃，滴加2～5倍摩尔当量的间氯过氧苯甲酸甲苯溶液，保温0℃～-5℃搅拌1-5小时。
(b)向反应液中加入0.5～2倍摩尔当量的(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加0.6～1mol/L的K2CO3水溶液搅拌反应5～8小时，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应。
(c)甲苯相中滴加0.2～0.5mol/L浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩蒸干水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1。
(d)将白色固体1在真空干燥箱中烘干，然后用60～80倍量的甲醇加热回流溶解，室温环境下降温至40～50℃，抽滤得化合物Ⅰ纯品。
(e)将淡黄色固体用5～8倍重量的水室温打浆1～3小时，抽滤得白色固体3。
(f)将白色固体3在真空干燥箱中烘干，后使用制备液相分离。制备液相分离条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂(250*50mm，10μm)；以乙腈-水(体积比为：3～5:7～5)为流动相；检测波长为242nm；流速：50～80ml/min；进样量：10ml；柱温为室温。接收含化合物Ⅱ的洗脱液，浓缩干燥即得纯品。
更进一步地，优选的制备方法包括以下步骤：
(a)将2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三氮唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇溶于甲苯中，冰水浴冷却至-2℃，滴加2～4倍摩尔当量的间氯过氧苯甲酸甲苯溶液，保温0℃搅拌2小时。
(b)向反应液中加入0.5～1倍摩尔当量的(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加0.8mol/L的K2CO3水溶液搅拌反应6小时，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应。
(c)甲苯相中滴加0.3mol/L浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩蒸干水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1。
(d)将白色固体1在真空干燥箱中烘干，然后用70倍量的甲醇加热回流溶解，室温环境下降温至45～50℃，抽滤得化合物Ⅰ纯品。
(e)将淡黄色固体用7倍重量的水室温打浆2小时，抽滤得白色固体3。
(f)将白色固体3在真空干燥箱中烘干，后使用制备液相分离。制备液相分离条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂(250*50mm，10μm)；以乙腈-水(体积比为4：6)为流动相；检测波长为242nm；流速：60ml/min；进样量：10ml；柱温为室温。接收含化合物Ⅱ的洗脱液，浓缩干燥即得纯品。
本发明还提供了两种杂质化合物在替格瑞洛有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
替格瑞洛有关物质检查时的HPLC条件为：
以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-磷酸盐缓冲液为流动相；检测波长为237～245nm；流速：1.0ml/min；进样量：10～20μl；柱温：40～55℃。
进一步的，优选的HPLC条件为：
以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-磷酸盐缓冲液为流动相；检测波长为242nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；柱温：55℃。
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(1)-乙腈(90:10)为流动相A，以磷酸盐缓冲液(2)-乙腈(30:70)为流动相B，按表3进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min，柱温为55℃，检测波长为242nm。精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数以替格瑞洛计应不低于10000，替格瑞洛峰的拖尾因子应不大于1.5，替格瑞洛与各杂质间的分离度应符合要求。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，氧化杂质Ⅰ、Ⅱ峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍(0.7％)。
表3梯度洗脱程序
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 7 | 35 | 65 |
| 15 | 35 | 65 |
| 16 | 0 | 100 |
| 23 | 0 | 100 |
| 25 | 90 | 10 |
| 30 | 90 | 10 |
磷酸盐缓冲液(1)：取1.0mol/l磷酸二氢钠溶液(用磷酸调pH值至3.0)10ml，加水至900ml，摇匀。
磷酸盐缓冲液(2)：取1.0mol/l磷酸二氢钠溶液(用磷酸调pH值至3.0)10ml，加水至300ml，摇匀。
与现有技术相比，本发明涉及的替格瑞洛氧化杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途的有益效果在于：公开了替格瑞洛在生产、储运过程中产生的重要的氧化杂质化合物，此杂质化合物的含量多少直接影响替格瑞洛的药物品质。本发明通过化学合成法获取该化合物，并对其进行结构确证从而确认该化合物的结构，并公开了HPLC检测方法将其作为替格瑞洛有关物质检查时的杂质对照品，从而有效的监控替格瑞洛中的有关物质。本发明的实施有助于替格瑞洛质量标准的提高，从而更好的控制替格瑞洛的产品质量，对人民群众安全用药具有重要的意义。
附图说明
图1替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅰ的质谱图；
图2替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅰ的1H-NMR谱图；
图3替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅱ的质谱图；
图4替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅱ的1H-NMR谱图；
图5替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅰ的HPLC检测图谱；
图6替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅱ的HPLC检测图谱。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅰ、Ⅱ的制备
(1)将15g中间体溶于225mL甲苯中，冰水浴冷却至-2℃，滴加210mL溶有18.06g间氯过氧苯甲酸的甲苯溶液，保温0℃搅拌2.5小时。
(2)向反应液中加入6.8g(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加150mL 0.8mol/L的K2CO3水溶液搅拌反应6小时，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应。
(3)甲苯相中滴加120mL 0.3mol/L的浓盐酸甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩蒸干水相和有机相，得淡黄色固体7.9g和白色固体1。
(4)将白色固体1在真空干燥箱中烘干后得11.4g，然后用700mL甲醇加热回流溶解，室温环境下降温至48℃，抽滤得8.2g纯品，收率43.64％，HPLC检测纯度74.08％(详见附图5)。通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得数据见表1。
(5)将淡黄色固体用55mL的水室温打浆2小时，抽滤得白色固体3。
(6)将白色固3体在真空干燥箱中烘干后得7.03g，后使用制备液相分离。制备液相分离条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(体积比为4：6)为流动相；检测波长为242nm；流速：60ml/min；进样量：10ml；柱温为室温。接收含化合物Ⅱ的洗脱液，浓缩干燥即得纯品6.04g，收率31.21％，HPLC检测纯度99.75％(详见附图6)。通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得数据见表2。
实施例2替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅰ、Ⅱ的制备
(1)将15g中间体溶于225mL甲苯中，冰水浴冷却至-2℃，滴加320mL溶有30g间氯过氧苯甲酸的甲苯溶液，保温0℃搅拌1小时。
(2)向反应液中加入11g(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加120mL 0.8mol/L的K2CO3水溶液搅拌反应6小时，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应。
(3)甲苯相中滴加220mL 0.6mol/L浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩蒸干水相和有机相，得淡黄色固体14.9g和白色固体1。
(4)将白色固体1在真空干燥箱中烘干后得5.92g，然后用360mL的甲醇加热回流溶解，室温环境下降温至50℃，抽滤得纯品4.2g，收率22.34％。通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得数据见表1。
(5)将淡黄色固体用120mL水室温打浆1小时，抽滤得白色固体3。
(6)将白色固体3在真空干燥箱中烘干后得12.21g，后使用制备液相分离。制备液相分离条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(体积比为3：7)为流动相；检测波长为242nm；流速：80ml/min；进样量：10ml；柱温为室温。接收含化合物Ⅱ的洗脱液，浓缩干燥即得纯品10.02g，收率51.8％。通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得数据见表2。
实施例3替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅰ、Ⅱ的制备
(1)将15g中间体溶于225mL甲苯中，冰水浴冷却至-2℃，滴加150mL溶有12g间氯过氧苯甲酸的甲醇溶液，保温0℃搅拌5小时。
(2)向反应液中加入5.6g(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加120mL 1mol/L的K2CO3水溶液搅拌反应6小时，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应。
(3)甲苯相中滴加80mL 0.5mol/L浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩蒸干水相和有机相，得淡黄色固体4.02g和白色固体1。
(4)将白色固体1在真空干燥箱中烘干后得15.7g，然后用1000mL甲醇加热回流溶解，室温环境下降温至40℃，抽滤得纯品11.2g，收率59.6％。通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得数据见表1。
(5)将淡黄色固体用20mL水室温打浆3小时，抽滤得白色固体3。
(6)将白色固体在真空干燥箱中烘干后得3.6g，后使用制备液相分离。制备液相分离条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(体积比为5：5)为流动相；检测波长为242nm；流速：50ml/min；进样量：10ml；柱温为室温。接收含化合物Ⅱ的洗脱液，浓缩干燥即得纯品3.03g，收率15.5％。通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得数据见表2。
实施例4替格瑞洛氧化杂质化合物Ⅰ、Ⅱ的制备
(1)将15g中间体溶于250mL二甲苯中，冰水浴冷却至-2℃，滴加220mL溶有10g高锰酸钾的甲醇溶液，保温0℃搅拌5小时。
(2)向反应液中加入11.1g(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加70mL 0.8mol/L的Na2CO3水溶液搅拌反应6小时，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应。
(3)二甲苯相中滴加100mL 0.3mol/L浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩蒸干水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1。
(4)将白色固体1在真空干燥箱中烘干，然后用80倍量的甲醇加热回流溶解，室温环境下降温至40℃，抽滤得纯品。通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得数据见表1。
(5)将淡黄色固体用5倍重量的水室温打浆3小时，抽滤得白色固体3。
(6)将白色固体在真空干燥箱中烘干，后使用制备液相分离。制备液相分离条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(体积比为5：5)为流动相；检测波长为242nm；流速：50ml/min；进样量：10ml；柱温为室温。接收含化合物Ⅱ的洗脱液，浓缩干燥即得纯品。通过1H-NMR谱、质谱等进行了结构确证，解析所得数据见表2。
实施例5替格瑞洛氧化杂质Ⅰ、Ⅱ在替格瑞洛有关物质检查时作为杂质对照品的应用
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(1)-乙腈(90:10)为流动相A，以磷酸盐缓冲液(2)-乙腈(30:70)为流动相B，按表3进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min，柱温为55℃，检测波长为242nm。
实验步骤：精密称定替格瑞洛待测品10.01mg，至100mL容量瓶中，加35％乙腈溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密量取氧化杂质Ⅰ对照品10.17mg和氧化杂质Ⅱ对照品10.24mg，至100mL容量瓶中，用35％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称取替格瑞洛对照品50.12mg、氧化杂质Ⅰ50.32mg、氧化杂质Ⅱ50.23mg，加35％乙腈溶解并稀释制成每1ml中分别含替格瑞洛501.2μg、氧化杂质Ⅰ503.2μg、氧化杂质Ⅱ502.3μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数以替格瑞洛计应不低于10000，替格瑞洛峰的拖尾因子应不大于1.5，替格瑞洛与各杂质间的分离度应符合要求。精密量取对照品溶液及供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
氧化杂质化合物作为有关物质检查时的对照品测定替格瑞洛的有关物质含量检查结果如下：
如上表所示结果可知，在替格瑞洛的成品中均有相关氧化杂质的存在。
Claims (4)
1.一种替格瑞洛氧化物Ⅰ和氧化物Ⅱ的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
具体反应步骤如下：
(a)将2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三氮唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇溶于非质子性有机溶剂中与氧化剂发生反应，反应毕，直接进行下一步反应；
(b)向步骤(a)的化合物Ⅴ、Ⅵ的有机溶剂中加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加碱性物质的水溶液搅拌反应，反应结束后静置分层，生成的化合物Ⅲ、Ⅳ溶于有机相中；
(c)有机相中滴加浓盐酸的有机溶剂，反应结束后静置分层，分别浓缩干燥水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1；将白色固体1后处理得化合物Ⅰ纯品；将淡黄色固体后处理得化合物Ⅱ纯品；
其中，步骤(a)所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯中的一种，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、重铬酸钾、高锰酸钾、氯酸钾、过氧化氢中的一种；
步骤(b)所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
步骤(c)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲醚、乙酸中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛氧化物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(a)将2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三氮唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇溶于甲苯中，滴加间氯过氧苯甲酸的甲苯溶液使其氧化；
(b)向反应液中加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加K2CO3水溶液搅拌反应，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应；
(c)甲苯相中滴加浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩干燥水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1；
(d)将白色固体1用甲醇加热溶解后，降温析出白色固体2，抽滤即得化合物Ⅰ纯品；
(e)将淡黄色固体用水在室温下打浆，抽滤得白色固体3；
(f)将白色固体3在真空干燥箱中烘干，后使用制备液相分离得化合物Ⅱ纯品。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛氧化物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(a)将2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三氮唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇溶于甲苯中，冰水浴冷却至5℃～-5℃，滴加2～5倍摩尔当量的间氯过氧苯甲酸甲苯溶液，保温0℃～-5℃搅拌1-5小时；
(b)向反应液中加入0.5～2倍摩尔当量的(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加0.6～1mol/L的K2CO3水溶液搅拌反应5～8小时，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应；
(c)甲苯相中滴加0.2～0.5mol/L浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩蒸干水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1；
(d)将白色固体1在真空干燥箱中烘干，然后用60～80倍量的甲醇加热回流溶解，室温环境下降温至40～50℃，抽滤得化合物Ⅰ纯品；
(e)将淡黄色固体用5～8倍重量的水室温打浆1～3小时，抽滤得白色固体3；
(f)将白色固体3在真空干燥箱中烘干，后使用制备液相分离，制备液相分离条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂，柱长*内径为250*50mm，固定相填料粒径为10μm；以乙腈-水为流动相，乙腈与水的体积比为：3～5:7～5；检测波长为242nm；流速：50～80ml/min；进样量：10ml；柱温为室温，接收含化合物Ⅱ的洗脱液，浓缩干燥即得纯品。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛氧化物的制备方法，其特征在于，具体反应步骤如下：
(a)将2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三氮唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇溶于甲苯中，冰水浴冷却至-2℃，滴加2～4倍摩尔当量的间氯过氧苯甲酸甲苯溶液，保温0℃搅拌2小时；
(b)向反应液中加入0.5～1倍摩尔当量的(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，滴加0.8mol/L的K2CO3水溶液搅拌反应6小时，反应结束后静置分层，取甲苯相用于下一步反应；
(c)甲苯相中滴加0.3mol/L浓盐酸的甲醇溶液，反应结束后静置分层，分别浓缩蒸干水相和有机相，得淡黄色固体和白色固体1；
(d)将白色固体1在真空干燥箱中烘干，然后用70倍量的甲醇加热回流溶解，室温环境下降温至45～50℃，抽滤得化合物Ⅰ纯品；
(e)将淡黄色固体用7倍重量的水室温打浆2小时，抽滤得白色固体3；
(f)将白色固体3在真空干燥箱中烘干，后使用制备液相分离，制备液相分离条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂，柱长*内径为250*50mm，固定相填料粒径为10μm；以乙腈-水为流动相，乙腈与水的体积比为4：6；检测波长为242nm；流速：60ml/min；进样量：10ml；柱温为室温，接收含化合物Ⅱ的洗脱液，浓缩干燥即得纯品。
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