CN112876485A - 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 - Google Patents
一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗子宫平滑高频率肌强直性收缩疾病的化合物，所述的化合物对缩宫素引起的子宫平滑肌强直性收缩频率、幅度和活力均有显著的抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于诱导子宫平滑肌收缩的化合物及其药物制剂。
背景技术
子宫平滑肌过度收缩可引起青春期少女、未婚及已婚未育妇女痛经，孕期妇女早产等现象，是妇女常见病，严重影响妇女健康和工作效率。目前，临床上常用的子宫平滑肌松弛药主要有环氧化酶抑制剂(如吲哚美辛)、一氧化氮供体(如硝酸甘油)、β2受体激动剂(如盐酸利托君)及钙离子通道阻滞剂(如硝苯地平)等，这些药物可不同程度的缓解子宫疼痛症状，但具有明显的消化道、心脏、肝脏、肾脏等不良反应，疗效不持久且不宜长期服用，临床使用时具有明显的局限性。
因此，开发具有疗效确切、不良反应小的新型子宫平滑肌舒张药十分必要。
发明内容
一方面本发明提供了一种化合物G及其药学上可接受的盐，其结构如下：
其中R为卤素。
一些实施方案中，所述R任选为F、Cl或Br；优选为Cl。
在一些优选的实施方案中，本发明提供了一种化合物G-1及其药学上可接受的盐，其结构如下：
另一方面，本发明提供了一种式G化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩引起的疾病或疾病状态。
另一方面，本发明提供了一种式G-01化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩引起的疾病或疾病状态。
另一方面，本发明提供了一种式G化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩引起的疾病或疾病状态的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种式G-01化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩引起的疾病或疾病状态的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种栓剂，所述栓剂由Pluronic F-108、Pluronic L31、甘油和化合物G组成。
在一些优选的实施方案中，所述栓剂含由100份Pluronic F-108、1-3份PluronicL31、5份甘油和1份化合物G组成。
在一些优选的实施方案中，所述栓剂含由100份Pluronic F-108、1份PluronicL31、5份甘油和1份化合物G组成。
在一些优选的实施方案中，所述化合物G优选为化合物G-01。
另一方面，本发明提供了一种栓剂，在制备用于预防或治疗高频率子宫平滑肌强直性收缩引起的疾病或疾病状态的药物中的用途，其中所述栓剂由Pluronic F-108、Pluronic L31、甘油和化合物G组成。
在一些优选的实施方案中，所述栓剂的制备方法如下：取100份Pluronic F-108熔融，另称取1份化合物G-01溶于5份甘油中，倒入熔融的Pluronic F-108中，趁热加入1-3份Pluronic L31，搅拌2h，脱泡，并倒入预先涂以液体石蜡的栓模中。置于4℃固化1h，取出，削去多余部分，吸去表面润滑油，包装即得。
本法所述的化合物对缩宫素引起的子宫平滑肌强直性收缩频率、幅度和活力均有显著的抑制作用，且制备得到的栓剂能够明显增强药物释放，具有显著的长效缓释效果，能够减少给药次数，增加患者的顺应性。同时栓剂可阴道给药，降低患者的副作用。
具体实施方式
附图说明
图1为实施例3、实施例4和实施例5的累计释放曲线图。
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
本发明所述的“化合物”包括所有的立体异构体和互变异构体。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
实施例1
化合物G-01
的制备
按照专利申请CN1195353A实施例1的制备方案，将亚硝酸异戊酯加入到含[3aR-(3aα，4α,6α,6aα)]-6-[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊基-1,3-二噁环戊烯-4-甲醇的乙腈溶液中，70℃加热1h。冷却后将反应混合物浓缩纯化(SiO2，洗脱剂，二氯甲烷：乙酸乙酯，4:1)得到式G-01化合物。
实施例2
按照文献方法，制备大鼠离体子宫平滑肌条，取未孕雌性大鼠，实验前5天每天注射2mg/kg的苯甲酸雌二醇造模。5天后，处死大鼠迅速剖取子宫，两个子宫角各取2里面长的子宫段，分别沿肌肉纹理纵向剖开，得2厘米长的子宫肌条4段，将其悬挂置于De-Jalon液中，子宫平滑肌条一段固定在浴槽内T形钩上，一段与肌肉张力换能器连接，加药前负荷1.0g，恒温37℃、饱和氧气孵育。肌肉张力换能器通过Med lab生物信号采集处理系统记录肌肉的收缩情况。
子宫平滑肌条在De-Jalon液中平衡15min，描记正常子宫平滑肌收缩活动的运动波形曲线，然后按下表加入不同的药物处理，记录子宫收缩频率和收缩幅度，计算子宫活力，即子宫活力＝收缩频率×收缩幅度，每组实验平行6次。实验结果见下表。
实验结果显示，与空白对照组相比，缩宫素可显著增强大鼠子宫平滑肌运动波形，对子宫平滑肌收缩的频率、幅度和子宫活力具有显著的激动作用(P＜0.01)；不同浓度的化合物G-01均对缩宫素诱导的子宫平滑肌收缩具有抑制作用(P＜0.01)，且随着化合物G-01浓度的升高，对缩宫素诱导的子宫平滑肌收缩的抑制作用越强。
实施例3
取1000g Pluronic F-108熔融，另称取10g化合物G-01溶于50g甘油中，倒入熔融的Pluronic F-108中，趁热加入10g
L31，磁力搅拌2h，脱泡，并倒入预先涂以液体石蜡的栓模中。置于4℃固化1h，取出，削去多余部分，吸去表面润滑油，包装即得。平均栓重1g，每枚栓剂含化合物G-01为10mg。(体外黏附时间为164.62s，24h药物累积释放率约为86.2％)
实施例4
取1010g Pluronic F-108熔融，另称取10g化合物G-01溶于50g甘油中，倒入熔融的Pluronic F-108中，磁力搅拌2h，脱泡，并倒入预先涂以液体石蜡的栓模中。置于4℃固化1h，取出，削去多余部分，吸去表面润滑油，包装即得。平均栓重1g，每枚栓剂含化合物G-01为10mg。(体外黏附时间为87.83s，24h药物累积释放率约为45.1％)
实施例5
称取聚氧乙烯单硬脂酸酯10g，加入PEG 400 1000g于水浴中加热，使熔融，加入化合物G-01 10g充分搅拌至药物至溶解至匀，脱泡，将其倒入预先涂以液体石蜡的酸模型中。置于4℃固化1h，取出，削去多余部分，吸去表面润滑油，包装即得。平均栓重1g，每枚栓剂含化合物G-01为10mg。(体外黏附时间为29.21s，24h药物累积释放率约为26.3％)
实施例6
取1000g Pluronic F-108熔融，另称取10g化合物G-01溶于50g甘油中，倒入熔融的Pluronic F-108中，趁热加入20g
L31，磁力搅拌2h，脱泡，并倒入预先涂以液体石蜡的栓模中。置于4℃固化1h，取出，削去多余部分，吸去表面润滑油，包装即得。平均栓重1g，每枚栓剂含化合物G-01为10mg。(体外黏附时间为153.19s，24h药物累积释放率约为84.9％)
实施例7
取1000g Pluronic F-108熔融，另称取10g化合物G-01溶于50g甘油中，倒入熔融的Pluronic F-108中，趁热加入30g
L31，磁力搅拌2h，脱泡，并倒入预先涂以液体石蜡的栓模中。置于4℃固化1h，取出，削去多余部分，吸去表面润滑油，包装即得。平均栓重1g，枚栓剂含化合物G-01为10mg。(体外黏附时间为142.90s，24h药物累积释放率约为82.3％)。
Claims (7)
1.一种化合物G及其药学上可接受的盐，其结构如下：
其中R为卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，R任选为F、Cl或Br；优选为Cl。
3.一种化合物G-1及其药学上可接受的盐，其结构如下：
4.一种式G化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗子宫高频率平滑肌强直性收缩引起的疾病或疾病状态。
5.一种式G-01化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗子宫高频率平滑肌强直性收缩引起的疾病或疾病状态。
6.一种式G化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗高频率平滑肌强直性收缩引起的疾病或疾病状态的药物中的用途。
7.一种式G-01化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗高频率平滑肌强直性收缩引起的疾病或疾病状态的药物中的用途。
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|---|---|---|---|
| CN202110099675.6A CN112876485A (zh) | 2021-01-25 | 2021-01-25 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| CN1195353A (zh) * | 1995-07-11 | 1998-10-07 | 英国阿斯特拉药品有限公司 | 新的血小板凝集抑制剂 |
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| CN111116592A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-05-08 | 杭州沧海帆医药科技有限公司 | 嘧啶并三氮唑类化合物及其医药用途 |
-
2021
- 2021-01-25 CN CN202110099675.6A patent/CN112876485A/zh active Pending
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