DE69915675T4

DE69915675T4 - Triazolo[4,5-d]pyrimidin-derivate

Info

Publication number: DE69915675T4
Application number: DE69915675T
Authority: DE
Inventors: Simon Guile; David Hardern; Anthony Ingall; Brian Springthorpe; Paul Willis
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 1999-12-02
Publication date: 2012-08-30
Anticipated expiration: 2019-12-03
Also published as: PL348724A1; TR200101567T2; AU766618B2; IL210398A0; SI1135391T1; KR20070007971A; US20130109702A1; US20030144305A1; IL143232A0; HK1061246A1; CY1110501T1; US6974868B2; IL169013A; IL198040A0; ZA200104094B; NO20012725D0; ATE261970T1; BRPI9915883B8; JP2002531567A; EP1386917B1

Description

GEBIET DER ERFINDNG
Die vorliegende Erfindung stellt neue Triazolo[4,5-d]pyrimidinverbindungen, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
HINTERGRUNG DER ERFINDUNG
Thrombozytenadhäsion und -aggregation sind einleitende Ereignisse bei arterieller Thrombose. Die Adhäsion von Thrombozyten an die sub-endotheliale Oberfläche mag eine wichtige Rolle bei der Reparatur geschädigter Gefäßwände spielen, die diesen Vorgang einleitende Thrombozytenaggregation kann jedoch eine akute thrombotische Verstopfung vitaler Gefäßbahnen verursachen, was zu Ereignissen mit hoher Morbidität wie Herzinfarkt und instabiler Angina führt. Darüber hinaus wird der Erfolg von Eingriffen zur Verhinderung bzw. Linderung dieser Zustände, wie beispielsweise Thrombolyse und Angioplastie, durch thrombozytenvermittelte Okklusion bzw. Reokklusion behindert.
Zur Thrombozytenaggregation kommt es auf einer Reihe von konvergierenden Pfaden. Dabei ist das abschließende gemeinsame Ereignis, unabhängig von dem ursprünglichen Anlaß, eine Quervernetzung von Thrombozyten durch Bindung von Fibrinogen an eine Membranbindungsstelle, das Glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Die hohe Antithrombozytenwirkung von Antikörpern bzw. Antagonisten für GPIIb/IIIa erklärt sich dadurch, daß sie dieses abschließende gemeinsame Ereignis stören. Die Blutungsprobleme, die mit dieser Klasse von Wirkstoffen beobachtet wurden, können jedoch gleichfalls durch diese Wirkung erklärt werden. Thrombin kann eine Thrombozytenaggregation mehr oder weniger unabhängig von anderen Pfaden bewirken, jedoch ist es unwahrscheinlich, daß größere Mengen an Thrombin vorliegen, ohne daß die Thrombozyten zuvor durch andere Mechanismen aktiviert wurden. Thrombininhibitoren wie Hirudin sind hochwirksame Antithrombosemittel, können jedoch ebenfalls zu übermäßigen Blutungen führen, da sie sowohl als Anti-Thrombozytenmittel als auch als Äntikoagulantien wirken (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, S. 1624–1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, S. 1631–1637; Neuhaus K. L. et al. (1994) Circulation 90, S. 1638–1642).
Es wurde gefunden, daß Adenosin-5'-diphosphat (ADP) als einer der Hauptmediatoren bei Thrombose wirkt. Daß ADP eine entscheidende Rolle spielt, wird dadurch belegt, daß andere Mittel wie beispielsweise Adrenalin und 5-Hydroxytryptamin (5HT, Serotonin) nur in Gegenwart von ADP eine Aggregation bewirken. Die begrenzte antithrombotische Wirksamkeit von Aspirin könnte darauf zurückzuführen sein, daß es lediglich eine ADP-Quelle blockiert, nämlich das in thromboxanabhängiger Weise nach der Thrombozytenadhäsion freigesetzte ADP (siehe beispielsweise Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 81–106 und Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 159–168). Aspirin hat keine Wirkung auf eine durch andere ADP-Quellen, wie geschädigte Zeilen oder ADP, das unter Bedingungen eines turbulenten Blutstroms freigesetzt wird, verursachte Aggregation.
Die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation wird durch den sich auf der Thrombozytenmembran befindenden P_2T-Rezeptorsubtyp vermittelt. Der P_2T-Rezeptor (der auch als P2Y_ADP oder P2T_AC bekannt ist) ist primär an der Vermittlung von Thrombozytenaggregation/-aktivierung beteiligt und ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der bislang noch nicht kloniert wurde. Die pharmakologischen Eigenschaften dieses Rezeptors wurden beispielsweise in den Literaturstellen von Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057–1063 und Fagura et al. Br. J. Pharmacology (1998), 124, 157–164 beschrieben. Vor kurzem wurde gezeigt, daß Antagonisten für diesen Rezeptor gegenüber anderen Antithrombosemitteln beträchtliche Vorteile bieten (siehe J. Med. Chem. (1999) 42, 213). Dementsprechend besteht ein Bedarf für weitere P_2T-(P2Y_ADP- oder P2T_AC-)Antagonisten als Antithrombosemittel.
In der internationalen Patentanmeldung WO 9905143 sind allgemein eine Reihe von Triazolo[4,5-d]pyrimidinverbindungen, die als P_2T-(P2Y_ADP- oder P2T_AC-)Antagonisten wirken, offenbart. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Verbindungen, die in den Schutzbereich der internationalen Patentanmeldung WO 9905143 fallen, jedoch dort nicht speziell offenbart sind, eine hohe Wirksamkeit in Kombination mit einer überraschend hohen metabolischen Stabilität und Bioverfügbarkeit aufweisen, so daß die vorhergesagte therapeutische Dosis für eine längere Aggregationsinhibierung beim Menschen Vorteile zeigt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I):
wobei:
R¹ für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C_3-5-Alkyl steht;
R² für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte Phenylgruppe steht;
R³ und R⁴ beide für Hydroxy stehen;
R für XOH steht, wobei X für CH₂, OCH₂CH₃ oder eine Bindung steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate, und Solvate solcher Salze,
mit der Maßgabe, daß:
wenn X für CH₂ oder eine Bindung steht, R¹ nicht für Propyl steht,
wenn X für CH₂ und R¹ für CH₂CH₂CF₃, Butyl oder Pentyl steht, die Phenylgruppe an R² durch Fluor substituiert sein muß,
wenn X für OCH₂CH₂ und R¹ für Propyl steht, die Phenylgruppe an R² durch Fluor substituiert sein muß,
bereitgestellt.
Alkylgruppen, ob nun alleine oder als Teil einer anderen Gruppe, sind geradkettig und vollständig gesättigt.
R¹ steht geeigneterweise für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiertes C_3-5-Alkyl. R¹ steht bevorzugt für gegebenenfalls am endständigen Kohlenstoff durch drei Fluoratome substituiertes C_3-5-Alkyl. Besonders bevorzugt steht R¹ für 3,3,3-Trifluorpropyl, Butyl oder Propyl.
R² steht geeigneterweise für Phenyl oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiertes Phenyl. R² steht bevorzugt für Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl.
R steht geeigneterweise für XOH, wobei X für CH₂, OCH₂CH₂ oder eine Bindung steht.
R steht vorzugsweise für CH₂OH oder OCH₂CH₂OH.
Besonders bevorzugte Verbindungen schließen die folgenden ein:
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol;
[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl)amino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl)amino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol;
[1S-[1α,2α,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]amino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol;
[1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol;
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-[7-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio)-3H-1,2;3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol;
[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-l,2-diol;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate, und Solvate solcher Salze.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, bei dem man:
(a) eine Verbindung der Formel (II):
wobei R, R¹, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind, oder geschützte Derivate davon sind, oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung im 5gliedrigen Ring bilden, oder R für CH₂CH₂OR' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht, und L für eine Abgangsgruppe wie Halogen oder SR steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R² wie in Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist,
oder wobei X für eine Bindung steht, umsetzt:
(b) eine Verbindung der Formel (IV):
wobei R¹ wie in Formel (I) definiert ist und R⁸ für H oder CH₂CH₂OP³ steht, wobei P³ für H oder eine Schutzgruppe steht, oder R⁸ für CH₂COOR' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht und Z für NH₂ oder
steht, wobei R² wie in Formel (I) definiert ist, hydroxyliert,
und sowohl für (a) als auch für (b) anschließend gegebenenfalls und in beliebiger Reihenfolge:
eine oder mehrere funktionelle Gruppen in andere funktionelle Gruppen umwandelt;
gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt;
ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat oder ein Solvat eines solchen Salzes bildet.
Verbindungen der Formel (II) können mit Aminen der Formel (III) in Gegenwart einer Base wie eines tertiären organischen Amins in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden. Andere geeignete Basen schließen anorganische Basen wie Kaliumcarbonat ein.
Die Hydroxygruppen R³ und R⁴ können als OP¹- und OP²-Gruppen geschützt werden, wobei P¹ und P² für Schutzgruppen stehen. Geeignete Schutzgruppen in Verbindungen der Formel (II) sind beispielsweise C_1-6-Alkyl (vorzugsweise Methyl), Benzyl, (C_1-6-Alkyl)₃Si (vorzugsweise t-Butyldimethylsilyl) und eine C(O)C_1-6-Alkylgruppe wie Acetyl. Vorzugsweise bilden die beiden Gruppen P¹ und P² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Alkylidenring wie einen Methyliden- oder Isopropylidenring. Alternativ dazu können P¹ und P² einen Alkoxymethylidenring wie Ethoxymethyliden bilden.
Schutzgruppen können unter Anwendung bekannter Reaktionsbedingungen eingeführt und abgespalten werden. Die Anwendung von Schutzgruppen ist ausführlich in „Protective Groups in Organic Chemistry”, herausgegeben von J W F McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. Auflage, T W Greene & P GM Wutz, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
Esterschutzgruppen lassen sich durch basische Hydrolyse beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydroxids, vorzugsweise eines Alkalihydroxids wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder eines quaternären Ammoniumhydroxids in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol oder wäßrigem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von
bis
vorzugsweise einer Temperatur um Raumtemperatur; oder durch saure Hydrolyse mit einer Mineralsäure wie HCl oder einer starken organischen Säure wie Trichloressigsäure in einem Lösungsmittel wie wäßrigem 1,4-Dioxan abspalten. Trialkylsilylschutzgruppen können beispielsweise mit einer Fluoridionenquelle, zum Beispiel mit Tetra-n-butylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff abgespalten werden. Stehen einer oder beide der Reste P¹ und P² für C_1-6-Alkyl, so kann das Entschützen mit Bortribromid erfolgen. Benzylgruppen lassen sich durch Hydrogenolyse mit einem Übergangsmetallkatalysator, beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bis 5 bar in einem Lösungsmittel wie Essigsäure entfernen.
Verbindungen der Formel (II) lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V):
in welcher R¹ wie in Formel (I) definiert ist und R wie in Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist oder für OCH₂CH₂R' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht, und L wie oben definiert ist und R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung im 5gliedrigen Ring bilden,
mit einem Metallnitrit, beispielsweise einem Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit, in verdünnter wäßriger Säure, beispielsweise 2 M HCl, oder mit einem C_1-6-Alkylnitrit in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa
bis etwa
diazotiert. Bevorzugte Bedingungen sind Isoamylnitrit in Acetonitril bei etwa
Verbindungen der Formel (V), in denen R für CH₂OH steht, R³ und R⁴ für Hydroxyl oder geschützte Derivate davon stehen und L wie oben definiert ist, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VI):
in welcher R¹, L, P¹ und P² wie oben definiert sind, reduziert.
Die Reduktion der Nitrogruppe kann beispielsweise durch Hydrieren mit einem Übergangsmetallkatalysator bei einer Temperatur um Raumtemperatur, beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, in einem Lösungsmittel wie z. B. Ethanol oder mit Eisen in einem sauren Lösungsmittel wie Essigsäure bei einer Temperatur um
erfolgen.
Die Reduktion des Laktams kann mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Ether oder vorzugsweise mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VI) lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
in welcher L und R¹ wie oben definiert sind und L¹ für eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, steht, wobei L und L¹ vorzugsweise gleich sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
in welcher P¹ und P² wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base wie C_1-6-Alkyl-M oder MH, wobei M für ein Metallion steht, beispielsweise n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa
bis etwa
darstellen. Vorzugsweise verwendet man Natriumhydrid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
Es ist möglich, eine oder mehrere funktionelle Gruppen unter Anwendung von Standardchemie in weitere funktionelle Gruppen umzuwandeln. Eine Verbindung, in welcher X für eine Bindung steht, läßt sich durch Behandeln mit einer Base und dann mit LY, wobei L für eine Abgangsgruppe steht und Y für (CH₂)₂OH oder eine geschützte Version davon steht oder Y für CH₂COOR' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht, in eine Verbindung umwandeln, in der X für O(CH₂)₂ steht. Eine Verbindung, in der R für CH₂CH₂OR' steht, kann durch Reduktion, beispielsweise mit DIBAL-H^®, in eine Verbindung umgewandelt werden, in der R für O(CH₂)₂OH steht. Die Gruppe SR¹ läßt sich durch Oxidation des Schwefels umwandeln, beispielsweise mit Oxone^TM oder mCBPA, gefolgt von der Behandlung mit einer Verbindung R^1'-SM, wobei R^1' für eine andere Gruppe R¹ und M für ein Metall wie Natrium steht. Alternativ dazu kann man das Produkt der Schwefeloxidation mit MSH behandeln, wobei M für ein Metall wie Natrium steht, und anschließend mit einer Base und R^1'X behandeln, wobei R^1' für eine andere Gruppe R¹ und X für eine Abgangsgruppe steht. Als Base eignet sich beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin.
Eine Verbindung der Formel (II), in welcher R, R¹, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung im 5gliedrigen Ring bilden, oder R für OCH₂CH₂R' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht, und L für eine Abgangsgruppe wie Halogen steht, lassen sich in eine Verbindung der Formel (II) umwandeln, in der R, R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind und L für NH₂ steht, indem man mit einem Diazotierungsmittel in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, vorzugsweise Isoamylnitrit und Tetrabromkohlenstoff, behandelt.
Eine Verbindung der Formel (II), in der R, R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind und L für NH₂ steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (II), in der R, R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind und L für eine Abgangsgruppe wie Halogen steht, mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Methanol behandelt.
Verbindungen der Formel (V) lassen sich auch darstellen, indem man Verbindungen der Formel (XI):
in welcher R, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind oder R für OCH₂CH₂R' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht, oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung im 5gliedrigen Ring bilden, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel (VII) umsetzt und dann die Nitrogruppe reduziert. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder 1,4-Dioxan in Gegenwart einer nicht nukleophilen Base wie N,N-Diisopropylamin bei einer Temperatur von etwa
bis etwa
vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel (II) bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Verbindungen der Formel (II), in welchen R wie in Formel (I) definiert ist, R³ und R⁴ zusammen eine Bindung im 5gliedrigen Ring bilden und L für SR¹ steht, oder ein geschütztes Derivat davon, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII):
in welcher die R¹-Gruppen wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII):
in welcher R⁷ für H oder ein geschütztes Derivat davon steht, darstellen. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkomplexes, vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), vorgenommen werden.
Verbindungen der Formel (XII) können aus Verbindungen der Formel (XIV) dargestellt werden:
indem man mit einer Verbindung R¹X, in welcher R¹ wie in Formel (I) definiert ist und X für eine Abgangsgruppe wie Halogen steht, umsetzt und anschließend cyclisiert.
Verbindungen der Formel (XI), in denen R für OH oder eine geschützte Version davon steht und R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, lassen sich aus Verbindungen der Formel (XIII), in denen R⁷ für H oder eine Schutzgruppe steht, darstellen, indem man mit einem Bisester von Imidodicarbaminsäure unter Palladiumkatalyse behandelt und anschließend die Doppelbindung hydroxyliert und gegebenenfalls den Stickstoff entschützt. Vorzugsweise verwendet man Imidodicarbonsäurebis-(1,1-dimethylethyl)ester und Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) und anschließend Osmiumtetroxid und Entschützen mit Salzsäure in Methanol.
Verbindungen der Formel (XI), in denen R für OCH₂CO₂R' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl steht und R³ und R⁴ zusammen eine Bindung im 5gliedrigen Ring bilden, lassen sich aus Verbindungen der Formel (XIII) bilden, in denen R⁷ für H oder eine Schutzgruppe steht, indem man mit einem Azid in Gegenwart eines Palladiumkatalysators behandelt und anschließend wie oben beschrieben das Azid reduziert und den Alkohol alkyliert.
Verbindungen der Formel (XI), in denen R für OCH₂CH₂OH und R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, lassen sich aus Verbindungen der Formel (XI), in denen R für OH steht und R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, durch Schützen des Stickstoffs, Alkylieren des Alkohols mit einem 2 Halogenessigsäureester und anschließende Reduktion des Esters und Entschützen des Stickstoffs darstellen. Schützen des Stickstoffs als Carbobenzyloxyderivat mit Chlorameisensäurebenzylester und anschließende Alkylierung des Alkohols mit Bromessigsäureethylester und Kalium-t-butanolat, Reduktion des Esters mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran und Entschützen des Stickstoffs durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle wird bevorzugt. Darüber hinaus ist der Fall bevorzugt, wenn die Alkohole R³ und R⁴ als Isopropylidenring geschützt sind.
Die Amine der Formel (III) lassen sich unter Anwendung von in H Nishiyama et al., Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Band 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, S. 120, J. Vallgarda et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461 oder in der internationalen Patentanmeldung WO 9905143 beschriebenen Vorschriften darstellen.
Salze von Verbindungen der Formel (I) lassen sich darstellen, indem man die freie Säure oder ein Salz davon oder die freie Base oder ein Salz bzw. ein Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base (beispielsweise gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiertes Ammoniumhydroxid oder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid) bzw. Säure (beispielsweise eine Halogenwasserstoffsäure (insbesondere HCl), Schwefelsäure, Oxalsäure oder Phosphorsäure) umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel bzw. Medium durchgeführt werden, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, welches im Vakuum abgezogen werden kann, oder durch Gefriertrocknung. Bei der Umsetzung kann es sich auch um ein metathetisches Verfahren handeln, oder sie kann an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden. Nichttoxische physiologisch unbedenkliche Salze sind bevorzugt, jedoch können auch andere Salze ihren Nutzen haben, z. B. bei der Isolierung bzw. Reinigung des Produktes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als P_2T-(P2Y_ADP- oder P2T_AC-)Rezeptorantagonisten. Dementsprechend eignen sich die Verbindungen zur Verwendung in der Therapie einschließlich der Kombinationstherapie, wobei sie insbesondere zur Verwendung als: Inhibitoren der Thrombozytenaktivierung, -aggregation und -degranulation, Promotoren der Thrombozytendisaggregation, Antithrombosemittel oder bei der Behandlung bzw. Prophylaxe von instabiler Angina, primären arteriellen thrombotischen Komplikationen einer Arteriosklerose wie z. B. thrombotischem oder embolischem Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken, peripherer Gefäßkrankheit, Herzinfarkt mit oder ohne Thrombolyse, arteriellen Komplikationen aufgrund von Eingriffen bei arteriosklerotischen Erkrankungen wie z. B. Anglioplasie, einschließlich Koronarangioplastie (PTCA), Endarterektomie, Stent-Plazierung, Transplantationen von Herz- und anderen Gefäßen, thrombotischen Komplikationen chirurgischer oder mechanischer Schädigungen wie Gewebebergung nach Trauma als Folge eines Unfalls oder eines chirurgischen Eingriffs, rekonstruktiven operativen Eingriffen einschließlich Haut und Muskellappen, Zuständen mit einer diffusen Komponente, bei der es zu einem thrombotischen/Thrombozytenverzehr kommt, wie z. B. disseminierter intravaskulärer Koagulation, thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, hämolytischem urämischem Syndrom, thrombotischen Komplikationen bei Septikämie, Adult Respiratory Distress Syndrome, Anti-Phospholipid-Syndrom, Heparin-induzierter Thrombozytopenie und Prä-Eklamsie/Eklamsie oder Venenthrombose wie Tiefvenenthrombose, venookklusiver Krankheit, hämatologischen Zuständen wie myeloproliferative Krankheit, einschließlich Thrombozythämie, Sichelzellenkrankheit; oder bei der Prävention von mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vivo, wie kardiopulmonärem Bypass und extrakorporaler Membranoxygenation (Prävention von Mikrothromboembolismus), mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vitro, wie die Verwendung bei der Konservierung von Blutprodukten, z. B. Thrombozytenkonzentraten, oder Shunt-Verstopfung wie bei Nierendialyse und Plasmapherese, Thrombose als Sekundärerscheinung nach Gefäßschäden/-entzündung wie Vaskulitis, Arteritis, Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung und Organtransplantatabstoßung, Zuständen wie Migräne, Raynaudsche Gangrän, Zuständen, bei denen Thrombozyten zum zugrundeliegenden Entzündungskrankheitsprozeß in der Gefäßwand beitragen können, wie Bildung/Ausbreitung von atheromatösen Plaques, Stenose/Restenose und anderen entzündlichen Zuständen wie Asthma, bei denen Thrombozyten und von Thrombozyten abgeleitete Faktoren im immunologischen Krankheitsprozeß impliziert sind, indiziert sind.
Weitere Indikationen schließen die Behandlung von ZNS-Störungen und die Prävention des Wachstums und der Ausbreitung von Tumoren ein.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin die Verwendung einer als Wirkstoff erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention der obigen Erkrankungen bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, transitorischer ischämischer Anfälle, peripherer Gefäßkrankheit und stabiler und instabiler Angina, insbesondere instabiler Angina. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei einem Verfahren zur Behandlung bzw. Prävention der obigen Erkrankungen, bei dem man einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten bzw. einem Patienten, bei dem das Risiko einer solchen Erkrankung besteht, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht, zur Anwendung kommen.
Die Verbindungen können topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, als Sirup, als Pulver oder als Granulat, oder parenteral als sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, subkutan, rektal als Zäpfchen oder transdermal verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine oder als eine die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Trägerstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die keine Materialien enthalten, die eine Nebenwirkung, z. B. eine allergische Reaktion, auslösen können.
Trockenpulverformulierungen und unter Druck stehende MFA-Aerosole von erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Zur Inhalation ist die Verbindung zweckmäßigerweise feinteilig. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels eines Trockenpulverinhalationsgerätes verabreicht werden. Bei dem Inhalationsgerät kann es sich um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalationsgerät, z. B. ein durch Einatmen aktiviertes Trockenpulverinhalationsgerät, handeln.
Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einem Trägerstoff, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu mischen. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Zucker und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Es ist weiterhin möglich, die Pulvermischung in Martgelatinekapseln abzufüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das feinteilige Pulver zu kleinen Kügelchen zu verarbeiten, die während des Inhalationsvorgangs zerfallen. Man kann dieses sphäronisierte Pulver in das Arzneimittelreservoir eines Mehrfachdosisinhalationsgeräts, z. B. des als Turbohaler^® bekannten Geräts, füllen, wobei eine Dosierungsvorrichtung die gewünschte Dosis abmißt, die dann vom Patienten inhaliert wird. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägerstoff verabreicht.
Bei der die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann es sich zweckmäßigerweise um Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupe, Pulver oder Granulate zur oralen Verabreichung, um sterile parenterale oder subkutane Lösungen, um Suspensionen zur parenteralen Verabreichung oder um Zäpfchen zur rektalen Verabreichung handeln.
Zur oralen Verabreichung kann man den Wirkstoff mit einem Adjuvans oder einem Trägerstoff, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten, einem Bindemittel wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon und einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffinen und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Benötigt man überzogene Tabletten, so kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, beschichten. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem wäßrigen Lösungsmittel gelösten Polymer beschichten.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol mischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glyzerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
BEISPIELE
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert.
Die NMR-Spektren in den Beispielen wurden auf einem Varian Unity Inova 300- oder 400-Spektrometer aufgenommen, und die MS-Spektren wurden wie folgt gemessen: EI-Spektren wurden auf einem VG 70-250S- oder einem Finnigan Mat Incos-XL-Spektrometer aufgenommen, FAB-Spektren wurden auf einem VG70-250SEQ-Spektrometer aufgenommen, ESI- und APCI-Spektren wurden auf einem Finnigan Mat SSQ7000- oder Micromass Platform-Spektrometer aufgenommen. Präparative HPLC-Trennungen wurden im allgemeinen unter Verwendung von Novapak^®-, Bondapak^® oder Hypersil^®-Säulen, die mit BDSC-18-Umkehrphasenkieselgel gepackt waren, durchgeführt. Flash-Chromatographie (in den Beispielen als (SiO₂) angegeben) wurde mit Matrix-Kieselgel von Fisher, 35–70 μm, durchgeführt. Bei Beispielen, deren Protonen NMR-Spektren das Vorliegen von Rotameren zeigten, sind jeweils nur die chemischen Verschiebungen für das Hauptrotamer angegeben.
Beispiel 1
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)-cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Eine Mischung von 3-(4-Fluorphenyl)-2-propensäure (3,0 g) und Thionylchlorid (5,0 ml) wurde 1 Stunde lang bei 70°C gerührt, und die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal azeotrop mit Dichlormethan eingedampft und dann in Toluol (10 ml) aufgenommen. Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,99 a) in Toluol (40 ml) wurde mit einer Lösung von [3aS-(3aα,6α,7aβ)]-Hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid (3,89 g) in Toluol (40 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit der oben beschriebenen Lösung versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde 16 Stunden lang gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt, die organischen Phasen wurden abgenommen und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Umkristallisieren (Ethanol) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung als farblose Nadeln (5,92 g).
MS (APCI) 364 (M+H⁺, 100%)
b) (3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(4-Fluorphenyl)-cyclopropyl]carboayl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid
Eine Lösung von Diazomethan (2,9 g) in Ether (150 ml) (dargestellt wie in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, fünfte Auflage, Longman Scientific and Technical, S. 432, beschrieben) wurde bei 0°C zu einer Lösung des Produkts aus Schritt a) (5,90 g) und Palladium(II)-acetat (18 mg) in Dichlormethan (350 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei 0°C gerührt. Essigsäure (5 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen, und die organischen Phasen wurden über eine Schicht Kieselgel filtriert. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand umkristallisiert (Ethanol), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als farblose Nadeln (3,81 g) erhielt.
MS (APCI) 378 (M+H⁺, 100%)
c) (1R-trans)-2-(4-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Eine Suspension des Produkts aus Schritt b) (3,74 g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (4,11 g) in Tetrahydrofuran (100 ml)/Wasser (3 ml) wurde bei 50°C 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, mit 2 N HCl angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Aufreinigung (SiO₂, Isohexan:Diethylether 2:1 als Laufmittel) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (1,78 g).
MS (APCI) 179 (M–H⁺, 100%)
d) (1R-trans)-2-(4-Fluorphenyl)cyclopropanamin, (R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1)
Eine Lösung des Produkts aus Schritt c) (1,78 g) und Triethylamin (2,7 ml) in Aceton/Wasser (10:1, 23 ml) wurde bei 0°C im Verlauf von 5 min mit Chlorameisensäureethylester (2,0 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gehalten und dann mit Natriumazid (1,52 g) in Wasser (6 ml) versetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser (350 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Toluol (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet und dann hinter einem Explosionsschild 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde 6 N HCl (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Wasser (150 ml) wurde zugegeben, und die wäßrige Phase wurde mit 2 N NaOH (wäßr.) basisch gestellt und dann mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Das Amin wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und wurde mit einer Lösung von L-Weinsäure (1,48 g) in Ethanol (20 ml) versetzt. Nach 20 Minuten wurde der Feststoff gesammelt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als farblose Nadeln (1,12 g) erhielt.
NMR δH (d₆-DMSO) 1,07-1,39 (1H, m), 1,22-1,29 (1H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,64-2,70 (1H, m), 3,95 (2H, s), 7,06-7,19 (4H, m)
e) (3aR-(3aα,4α,6α (1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
N,N-Diisopropylethylamin (1,29 g) wurde zu einer Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (dargestellt wie in der internationalen Patentanmeldung WO 9703084 beschrieben) (1,0 g) und dem Produkt aus Schritt d) (0,75 g) in Dichlormethan (25 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester:Isohexan 1:1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,25 g) erhielt.
MS (APCI) 515 (M+H⁺, 100%)
f) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,3-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
3-Chlorperoxybenzoesäure (70%, 1,8 g) wurde zu einer Suspension des Produkts aus Schritt e) (1,25 g) in Ethanol (25 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester (500 ml) aufgenommen, mit einer 10%igen wäßrigen Natriummetabisulfitlösung (2 × 100 ml) und einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,4 a) erhielt.
MS (APCI) 547 (M+H⁺, 100%)
g) ([3aR-[3aα,4α,6α(1R*,23*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Natriumhydrogensulfid-hydrat (1,4 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt f) (1,4 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Kochsalzlösung (150 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol (3 × 100 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst und dann mit N,N-Diisopropylethylamin (0,33 g) und 3,3,3-Trifluorpropylbromid (0,48 g) versetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei 50°C wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und dann mit wäßriger Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dann wurde der Rückstand aufgereinigt (SiO₂, Isohexan:Essigsäureethylester 1:1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,4 g) erhielt.
MS (APCI) 569 (M+H⁺, 100%)
h) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-((3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-l,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt g) (1,4 g) in Trifluoressigsäure (10 ml) und Wasser (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester (400 ml) verdünnt und dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung (400 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Methanol:Chloroform 3:47 als Laufmittel), wodurch man die Titelverbindung (0,44 g) erhielt.
MS (APCI) 529 (M+H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,42 (1H, d), 7,27-7,22 (2H, m), 7,14-7,08 (2H, m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,44-4,41 (1H, m), 3,87-3,84 (1H, m), 3,50-3,45 (2H, m), 3,26-3,13 (3H, m), 2,60-2,55 (1H, m), 2,28-2,20 (2H, m), 2,10-2,06 (1H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,49-1,46 (1H, m), 1,33-1,30 (1H, m).
Beispiel 2
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-l,2-diol
a) [3aS-[1(S),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt a) unter Verwendung von 3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure dargestellt.
MS (APCI) 382 (M+H⁺, 100%)
b) [3aS-[1(1S*,26*),3aα,6α,7aβ]]-1-[(2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt b) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) dargestellt.
MS (APCI) 396 (M+H⁺, 100%)
c) (1R-trans)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 7,06 (1H, dt, J = 10,0, J = 8,5 Hz), 6,93-6,80 (2H, m), 2,58-2,52 (1H, m), 1,88-1,82 (1H, m), 1,66 (1H, dt, J = 9,2, J = 5,2 Hz), 1,34 (1H, ddd, J = 8,5, J = 6,5, J = 4,8 Hz).
d) (1R-trans)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanamin, (R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Schritt c) dargestellt.
MS (APCI) 170 (M+H⁺, 100%)
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,28*),6aα]-6-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)-thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Isoamylnitrit (5,1 ml) wurde zu einer Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-Amino-6-chlor-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-4-pyrimidinyl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (dargestellt wie in der internationalen Patentanmeldung WO 9703084 beschrieben) (8,1 g) in Acetonitril (1000 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Dichlormethan:Essigsäureethylester 4:1 als Laufmittel), wodurch man ein Zwischenprodukt erhielt, das nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Schritt d) in die im Untertitel genannte Verbindung umgewandelt wurde.
MS (APCI) 587 (M+H⁺, 100%)
f) [1R-(1α,2α,3β(1R*,26*),5β]]-3-(7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-((3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-l,2-diol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt h) unter Verwendung des Produkts aus Schritt e).
MS (APCI) 547 (M+H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,43 (1H, d), 7,35-7,28 (2H, m), 7,14-7,02 (1H, m), 5,01-4,96 (2H, m), 4,72-4,69 (2H, m), 4,42 (1H, q), 3,87-3,84 (1H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 3,25-3,12 (3H, m), 2,58-2,50 (2H, m), 2,28-2,21 (3H, m), 1,85-1,80 (1H, m), 1,52-1,50 (1H, m), 1,39-1,37 (1H, m).
Beispiel 3
[1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-(2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol,
a) (1R-cis)-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenylimidodicarbonat
Eine Suspension von mit Ether gewaschenem Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,31 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Imidodicarbonsäurebis-(1,1-dimethylether)ester (1,84 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40°C gerührt. Dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur mit (1S-cis)-4-Acetoxy-2-cyclopenten-1-ol (0,5 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,18 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt und dann aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester:Hexan 1:9 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (0,99 g) erhielt.
NMR δH (d₆-DMSO) 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (1H, dt, J = 12,6, 7,4 Hz), 4,51-4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,71-5,77 (2H, m).
b) [1R-(1α,2β,3β,4α)]-2,3,4-Trihydroxycyclopentenylimidodicarbonsäure-bis(1,1-dimethylethyl)ester
Eine Lösung des Produkts aus Schritt a) (17,1 g) in Tetrahydrofuran (500 ml)/Wasser (50 ml) wurde mit N-Methylmorpholin-N-oxid (9,4 g) und anschließend mit Osmiumtetroxid (10 ml, 2,5%ige Lösung in t-Butanol) versetzt. Die Mischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumhydrogensulfit (6,0 g) behandelt. Die Suspension wurde über Celite filtriert, und das Produkt wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester:Hexan 1:1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (19,1 g) erhielt.
NMR δH (d₈-DMSO) 1,44 (18H, s), 1,46-1,60 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,82 (1H, d, J = 4,6 Hz)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-Aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol-hydrochlorid
Das Produkt aus Schritt b) (17,4 a) wurde 18 Stunden lang in 6 M HCl (100 ml)/Methanol (500 ml) gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und dann azeotrop mit Toluol (4 × 200 ml) eingedampft, wodurch man ein farbloses Pulver (8,7 g) erhielt. Dieser Feststoff wurde in Aceton (250 ml), das 2,2-Dimethoxypropan (25 ml) und cHCl (0,2 ml) enthielt, suspendiert und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, eingedampft und azeotrop mit Toluol (3 × 200 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde in 20%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und azeotrop mit Toluol (4 × 200 ml) eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (10,1 g) erhielt.
MS (APCI) 174 (M+H⁺, 100%)
d) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-01
Eine Lösung des Produkts aus Schritt c) (10,0 g) und N,N-Diisopropplethylamin (35 ml) in Tetrahydrofuran (600 ml) wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert, die Lösung wurde im Verlauf von 1 Stunde zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin (dargestellt wie in der internationalen Patentanmeldung WO 9703084 , beschrieben) (25,6 g) in Tetrahydrofuran (1000 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 weitere Stunden lang gerührt. Das Volumen der Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und Essigsäureethylester (1000 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und die organischen Phasen wurden getrocknet, eingedampft und aufgereinigt (SiO₂, Isohexan-Essigsäureethylester als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (14,2 g) erhielt.
MS (APCI) 405 (M+H⁺, 100%)
e) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-Amin-6-chlor-2-(propyl-thio)pyrimidin-4-yl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Eisenpulver (3,0 g) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt d) (2,7 g) in Essigsäure (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,0 g) erhielt.
MS (APCI) 375 (M+H⁺, 100%)
f) (3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-(7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Isoamylnitrit (1,1 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt e) (2,0 g) in Acetonitril (100 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester:Isohexan 1:3 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,9 g) erhielt.
MS (APCI) 386 (M+H⁺, 100%)
g) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Das Produkt aus Schritt f) (13,2 g) wurde 2 Stunden lang in Tetrahydrofuran (200 ml), das 0,88 Ammoniak (5 ml) enthielt, gerührt und dann zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organischen Phasen wurden getrocknet und dann eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (12,5 g) erhielt.
MS (APCI) 367 (M+H⁺, 100%).
h) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol]oxy]essigsäuremethylester
Eine Lösung des Produkts aus Schritt g) (0,50 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde bei 0°C mit Butyllithium (0,62 ml einer 2,5 N Lösung in Hexan) versetzt. Nach 20 Minuten wurde die Suspension mit einer Lösung von Trifauormethansulfonyloxyessigsäuremethylester (0,34 g) (dargestellt nach dem Verfahren von Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester:Hexan 4:6 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,25 g) erhielt.
MS (APCI) 439 (M+H⁺, 100%).
i) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-([6-[7-Brom-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol]oxy]essigsäuremethylester
Das Produkt aus Schritt h) (1,1 g) und Isoamylnitrit (2,4 ml) in Bromoform (30 ml) wurden 30 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester:Isohexan 1:4 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (0,44 g).
MS (APCI) 502/4 (M+H⁺), 504 (100%).
j) (3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-[[6-[7-([2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]essigsäuremethylester
Eine Mischung der Produkte aus Schritt i) (0,80 g) und Beispiel 2, Schritt d) (0,61 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,85 ml) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Aufreinigung (SiO₂, Isohexan:Essigsäureethylester 3:1 als Laufmittel) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung als einen farblosen Schaum (0,77 g).
MS (APCT) 591 (M+H⁺, 100%)
k) (3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-([7-[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol
DIBAL-H^® (1,0 M Lösung in Hexan, 5,15 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts aus Schritt j) (0,76 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (75 ml) gelöst. Eine gesättigte wäßrige Natriumkaliumtartratlösung (75 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang kräftig gerührt. Die organischen Phasen wurden abgenommen und die wäßrige Phase wurde nochmals mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Isohexan:Essigsäureethylester 1:1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,63 g) erhielt.
MS (APCI) 563 (M+H⁺, 100%)
l) [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-(2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt h) unter Verwendung des Produkts aus Schritt k).
MS (APCI) 523 (M+H⁺, 100%)
NMR δH (d₈-DMSO) 8,95 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,39-7,21 (2H, m), 7,10-7,00 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,96 (1H, q, J = 9, 0 Hz), 4,62-4,54 (2H, m), 3,95 (1H, br s), 3,79-3,73 (1H, m), 3,55-3,47 (4H, m), 3,20-3,13 (1H, m), 2,98-2,81 (2H, m), 2,63 (1H, dt, J = 13,6 8,5 Hz), 2,29-2,21 und 2,16-2,09 (1H, m), 2,07-2,00 (1H, m), 1,73-1,33 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Beispiel 4
[1R-(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio-7-[(2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) (3αR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Amin-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
argestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt g) unter Verwendung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (dargestellt wie in der internationalen Patentanmeldung WO 9703084 beschrieben). Das Rohprodukt wurde aufgereinigt (SiO₂, Methanol:Dichlormethan 1:19 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
MS (APCI) 381 (M+H⁺, 100%).
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Amin-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 413 (M+H⁺, 100%).
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-(7-Amin-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
1-Butanthiol (2,38 ml) in DMF (25 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%, 1,09 g) in DMF (50 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung des Produkts aus Schritt b) (3,66 g) in DMF (65 ml) zugetropft, und die so erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam zu einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (1000 ml) gegeben und dann mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Methanol:Dichlormethan 1:19 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,32 g) erhielt.
MS (APCI) 395 (M+H⁺, 100%).
d) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-(7-Amin-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol-acetat
Eine Lösung des Produkts aus Schritt c) (3,3 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Pyridin (2,7 ml), 4-Dimethylaminopyridin (0,4 g) und Essigsäureanhydrid (2,0 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Diethylether:Isohexan 3:2 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,7 g) erhielt.
MS (APCI) 437 (M+H⁺, 100%).
e) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-(7-Brom-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol-acetat
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt i) unter Verwendung des Produkts aus Schritt d).
MS (APCI) 500/502 (M+H⁺), 500 (100%).
f) (3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-6-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol-acetat
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt j) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 2, Schritt d) und des Produkts aus Schritt e).
MS (APCI) 589 (M+H⁺, 100%).
g) (1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolp[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Das Produkt aus Schritt f) (0,64, g) in 80%iger wäßriger Essigsäure (30 ml) wurde 1 Stunde lang auf 80°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Gummi erhielt, das in Methanol (50 ml)/10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung (3 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung (SiO₂, Methanol:Dichlormethan 1:19 als Laufmittel) lieferte einen Feststoff, der umkristallisiert wurde (Acetonitril), wodurch man die Titelverbindung (0,25 g) erhielt.
MS (APCI) 507 (M+H⁺, 100%).
NMR δH (d₈-DMSO) 9,34 (1H, br), 7,40-7,23 (2H, m), 7,11-7,00 (1H, m), 5,06-4,93 (2H, m), 4,76-4,67 (2H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,91-3,84 (1H, m), 3,56-3,39 (2H, m), 3,21-3,08 (1H, m), 3,03-2,83 (2H, m), 2,32-2,17 (1H, m), 2,17-2,03 (2H, m), 1,91-1,77 (1H, m), 1,71-1,32 (4H, m), 1,32-1,17 (2H, m), 0,81 (3H, t).
Beispiel 5
[1S-(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]7-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S*,2R*)]]-6-[7-[[(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt d) und des Produkts aus Beispiel 3, Schritt f).
MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100%).
b) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S*,2R*)]]-6-[[7-[(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 532 (M+H⁺, 100%).
c) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(13*,2R*)]]-6-[7-[[(4-Fluorphenyl)cyclopxopyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Schritt b).
MS (APCI) 515 (M+H⁺, 100%).
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt h) unter Verwendung des Produkts aus Schritt c).
MS (APCI) 575 (M+H⁺, 100%).
NMR δH (d₈-DMSO) 7,26-7,22 (2H, m), 7,11 (2H, t), 4,99-4,90 (1H, m), 4,67-4,63 (1H, m), 3,93 (1H, s), 3,77 (1H, bs), 3,35-3,13 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,59-2,51 (1H, m), 2,15-2,11 (1H, m), 1,91-1,86 (1H, m), 1,53-1,41 (3H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 1,22 (2H, Sextett), 0,80 (3H, t).
Beispiel 6
[1S-(1α,2α,3β,(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol
a) [1S-(1α,2α,3β,(1S*,2R*),5β)]-3-(7-((2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 3, Schritt 1 dargestellt.
MS(APCI) 555 (M+H⁺, 100%)
b) (1S-(1α,2α,3β,(1S*,2R*),5β)]-3-[7-((2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) dargestellt.
MS (APCI) 555 (M+H⁺, 100%)
NMR δH (d₈-DMSO) 9,45 (1H, d), 7,36-7,05 (3H, m), 5,05 (1H, d), 5,02 (1H, d), 4,95 (1H, m), 4,60 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,47 (4H, m), 3,30-3,11 (3H, m), 2,63-2,49 (3H, m), 2,19 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,40 (1H, m).
Beispiel 7
[1S-(1α,2α,3β,5β(1S*,2R*))]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-(7-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) (1S-cis)-2-[[4-([6-Chlor-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-4-pyrimidinyl]amino]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäureethylester
Eine Lösung von Natriumazid (4,70 g) in entgastem Wasser (25 ml) wurde mit einer Lösung von Essigsäure-(1R,4S)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-ylester (9,99 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (365 mg) wurde zugesetzt, und es wurde 10 Minuten lang gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), eingeengt und an einer kurzen Säule (SiO₂, Essigsäureethylester:Isohexan 1:2 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und bei –78°C langsam zu einer Suspension von Natriumhydrid (2,94 g, 60%ige Dispersion in Öl) in Tetrahydrofuran (60 ml) gegeben. Eine Lösung von Bromessigsäureethylester (8,2 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zugefügt, und die Mischung wurde auf 20°C erwärmen gelassen und 30 Minuten lang gerührt. Wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Ether:Isohexan 1:5 als Laufmittel), wodurch man ein farbloses Öl erhielt. Eine Lösung von diesem Öl und Triphenylphosphin (17,89 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt. Wasser (15 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol eingedampft, dann aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester, dann Essigsäureethylester-Methanol-Ammoniak (90:9:1) als Laufmittel), wodurch man ein hellgelbes Öl (7,14 g) erhielt.
Eine Lösung dieser Verbindung in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde innerhalb von 25 Minuten zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]pyrimidin (dargestellt wie in der internationalen Patentanmeldung WO 9703084 beschrieben) (24,8 g) und N,N-Diisopropylethylamin (77,5 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und dann 30 Minuten lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Ether extrahiert (dreimal). Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester:Isohexan 1:4 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (7,39 g) erhielt.
MS (APCI) 367/9 (M-(EtO₂CCH₂O)⁺), 367 (100%)
b) (1S-cis)-2-[[4-[7-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäureethylester
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritte e) und f) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 348/50 (M-(EtO₂CCH₂O)⁺), 348 (100%).
c) [1S-(cis)]-2-[[4-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopeaten-1-yl]oxy]essigsäureethylester
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Schritt b).
MS (APCI) 433 (M+H⁺, 100%).
d) [1S-(cis)]-2[[4-(7-Amino-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]-1-ethanol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt k) unter Verwendung des Produkts aus Schritt c).
MS (APCI) 391 (M+H⁺, 100%).
e) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]2-(6-(7-Amino-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yloxy]ethanol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt d) (454 mg), Osmiumtetroxid (0,17 ml einer 0,1 M Lösung in t-Butanol), N-Methylmorpholin-N-oxid (210 mg) und Pyridin (0,09 ml) in Aceton (5 ml) und Wasser (1 ml) wurde 5 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Natriumhydrogensulfit (330 mg) in Wasser (1 ml) wurde zugesetzt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol eingedampft. Eine Lösung von diesem Material und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) in Aceton (5 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (2 ml) wurde 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugesetzt und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Isohexan:Aceton 5:2 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines weißen Feststoffs (367 mg) erhielt.
MS (APCI) 465 (M+H⁺, 100%)
f) 3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-Brom-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yloxy]ethanol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt i) unter Verwendung des Produkts aus Schritt e).
MS (APCI) 528/30 (M+H⁺), 528 (100%)
g) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-2-(6-(7-Phenylcyclopropyl)amino]-5-((3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxol-4-yloxy]ethanol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt j) unter Verwendung des Produkts aus Schritt f) und (1R-trans)-2-Phenylcyclopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1) (dargestellt wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044, beschrieben).
MS (APCI) 581 (M+H⁺, 100%)
h) (1S-(1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-[7-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt h) unter Verwendung des Produkts aus Schritt g).
MS (APCI) 540 (M+H⁺, 100%).
NMR δH (d₈-DMSO) 7,35-7,16 (5H, m), 4,97 (1H, q), 4,62-4,54 (1H, m), 3,98-3,92 (1H, m), 3,78-3,72 (1H, m), 3,55-3,44 (4H, m), 3,26-3,19 (2H, m), 3,16-3,07 (1H, m), 2,70-2,61 (1H, m), 2,58-2,52 (1H, m), 2,23-2,18 (1H, m), 2,05-1,97 (1H, m), 1,86 (1H, s), 1,54-1,46 (1H, m), 1,38-1,30 (1H, m).
Beispiel 8
[1S-(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-(5-(Butylthio)-7-((2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-([7-[(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 3, Schritt f) und des Produkts aus Beispiel 2, Schritt d) dargestellt.
MS (APCI) 519 (M+H⁺, 100%).
b) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[[7-[(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) dargestellt.
MS (APCI) 551 (M+H⁺, 100%).
c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[5-(Butylthio)-7-([2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) dargestellt.
MS (APCI) 533 (M+H⁺, 100%)
d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-(5-(Butylthio)-7-[(2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt h) unter Verwendung des Produkts aus Schritt c) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,15-6,98 (3H, m), 6,67 (1H, s), 5,11-5,09 (1H, m), 4,82-4,76 (1H, m), 4,34-4,21 (3H, m), 3,7 (1H, s), 3,2-2,92 (4H, m), 2,77 (1H, m), 2,42-2,36 (1H, m), 2,2-2,18 (1H, m), 1,42-1,25 (6H, m), 0,9 (3H, q).
MS (APCI) 493 (M+H⁺, 100%)
Beispiel 9
[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-(5-(Butylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxethoxy)cyclopentan-l,2-diol
a) [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[Tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]carbaminsäurephenylmethylester
Kaliumcarbonat (39,3 g) wurde zu einer Suspension von [3αR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-Amino-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol-hydrochlorid (dargestellt wie in WO 9905142 beschrieben) (27,1 g) in 4-Methyl-2-pentanon (500 ml) gegeben. Wasser (150 ml) wurde dann zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Chlorameisensäurebenzylester (23,1 g). Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf die organische Phase abgetrennt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert (2 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Dichlormethan:Methanol, 95:5 bis 90:10 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (39,23 g) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 7,32 (5H, m), 5,65 (1H, br s), 5,10 (2H, br s), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, br s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s).
b) [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-Dimethyl-6-(2-hydroxyethoxy)tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]carbaminsäurephenylmethylester
Kalium-tert.-butanolat (3,6 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung des Produkts aus Schritt a) (39,23 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde Bromessigsäureethylester (3,7 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann mit weiterem Bromessigsäureethylester (3,7 ml × 4) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Dann wurde die so erhaltene Suspension portionsweise mit Lithiumborhydrid (2,79 g) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei < 5°C gerührt. Eisessig (23 g) wurde tropfenweise zur kalten Mischung gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde Wasser (100 ml) zugetropft, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden dann getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester:Hexan, 25:75 bis 50:50 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (38,6 g) erhielt.
MS (APCI) 218 (M+H⁺, 100%).
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-Amino-2,2-dimethyltetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol
Eine Suspension von 5% Palladium-auf-Aktivkohle (4 g) in Ethanol wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt b) (39,96 g) in Ethanol (250 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 1,2 bar 20 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (23,65 g) erhielt.
MS (APCI) 160 (M+H⁺, 100%).
d) 2-(Butylthio)-4,6-dichlorpyrimidin-5-amin
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e) unter Verwendung von 2- (Butylthio)-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin (dargestellt wie in DE 2223644 beschrieben) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 4,20 (2H, br s), 3,10 (2H, t), 1,70 (2H, m), 1,47 (2H, m), 0,95 (3H, t).
e) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[(6-[(5-Amino-2-(butylthio)-6-chlorpyrimidin-4-yl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt d) unter Verwendung der Produkte aus den Schritten c) und d) dargestellt.
MS (APCI) 433 (M+H⁺, 100%).
f) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-((5-(Butylthio)-7-chlor-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Schritt e) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 5,53 (1H, m), 5,21 (1H, m), 4,88 (1H, d), 4,05 (1H, m), 3,50 (4H, m), 3,24 (2H, t), 2,70 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,13 (1H, t), 1,79 (2H, m), 1,55 (5H, m), 1,37 (3H, s), 0,98 (3H, t).
g) (3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-[[5-(Butylthio)-7-[2-phenylcyclopropyl]amino-3a-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt j) unter Verwendung des Produkts aus Schritt f) dargestellt.
MS (APCI) 541 (M+H⁺, 100%).
h) [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt h) unter Verwendung des Produkts aus Schritt g) dargestellt.
MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,30 (2H, m), 7,18 (3H, m), 5,12 (1H, d), 5,04 (1H, d), 4,96 (1H, q), 4,59 (2H, m), 3,94 (1H, s), 3,76 (1H, m), 3,51 (4H, m), 3,22 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,21-1,53 (6H, m), 0,80 (3H, t).
Pharmakologische Daten
Die Darstellung für den Assay der erfindungsgemäßen Verbindungen auf P_2T-Rezeptor-Agonist/Antagonist-Wirkung in gewaschenen Human-Thrombozyten wurde wie folgt durchgeführt.
Venöses Humanblut (100 ml) wurde zu gleichen Teilen auf 3 Röhrchen verteilt, die jeweils 4 ml 3,2%iges Trinatriumcitrat als Anti-Coagulans enthielten. Die Röhrchen wurden 15 Minuten lang bei 240 G zentrifugiert, was ein thrombozytenreiches Plasma (PRP) ergab, dem 300 ng/ml Prostacyclin zugesetzt wurden, um die Thrombozyten während des Waschvorgangs zu stabilisieren. Erythrozytenfreies PRP wurde durch 10 Minuten Zentrifugieren bei 125 G und anschließendes 15 minütiges Zentrifugieren bei 640 G erhalten. Der Überstand wurde verworfen und das Thrombozytenpellet in 10 ml modifizierter kalziumfreier Tyrode-Lösung [CFT, Zusammensetzung: 137 mM NaCl, 11,9 mM NaHCO₃, 0,4 mM NaH₂PO₄, 2,7 mM KCl, 1,1 mM MgCl₂, 5,6 mM Dextrose] resuspendiert, mit 95% O₂/5% CO₂ begast und bei 37°C gehalten. Nach dem Zusatz von weiteren 300 ng/ml PGI₂ wurde die gepoolte Suspension noch einmal 15 Minuten bei 640 G zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Thrombozyten wurden zunächst in 10 ml CFT resuspendiert, wonach die schließliche Thrombozytenzahl mit weiterem CFT auf 2 × 10⁵/ml eingestellt wurde. Diese schließlich erhaltene Suspension wurde unter Luftausschluß bei 3°C in einer 60-ml-Spritze gelagert. Zur Erholung von der PGI₂-Inhibierung ihrer normalen Funktion wurden Thrombozyten erst 2 Stunden nach der letzten Resuspendierung für Aggregationsstudien verwendet.
Bei allen Studien wurden 3-ml-Aliquots Thrombozytensuspension in Röhrchen mit CaCl₂-Lösung (60 μl einer 50 mM Lösung mit einer Endkonzentration von 1 mM) gegeben. Humanfibrinogen (Sigma, F4883) und 8-Sulfophenyltheophyllin (8 SPT, zur Blockierung jeglicher P₁-Agonist-Wirkung von Verbindungen) wurden zur Einstellung von Endkonzentrationen von 0,2 mg/ml (60 μl einer 10 mg/ml Lösung von koagulierbarem Protein in Kochsalzlösung) bzw. 300 nM (10 μl einer 15 mM Lösung in 6% Glukose) zugesetzt. Anschließend wurden Thrombozyten bzw. Puffer in einem Volumen von 150 μl in die einzelnen Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben. Alle Messungen der Thrombozyten der einzelnen Spender wurden jeweils dreimal durchgeführt.
Die Agonist/Antagonist-Wirkungsstärke wurde wie folgt bewertet.
Die Aggregationsreaktionen in den Platten mit 96 Vertiefungen wurden über die mit dem Plattenlesegerät bei 660 nm bestimmten Änderungen der Extinktion gemessen. Bei dem verwendeten Plattenlesegerät handelte es sich entweder um ein Bio-Tec Ceres 900C- oder ein Dynatech MRX-Gerät.
Zur Bestimmung eines Baseline-Wertes wurde die Extinktion der einzelnen Vertiefungen in der Platte bei 660 nm gelesen. Den einzelnen Vertiefungen wurde dann Kochsalzlösung bzw. die entsprechende Lösung von Testverbindung in einem Volumen von 10 μl zur Einstellung einer Endkonzentration von 0, 0,01, 0,1, 1, 10 bzw. 100 mM zugesetzt. Die Platte wurde dann 5 Minuten lang auf einem Rotationsschüttler bei Einstellung 10 geschüttelt, und die Extinktion bei 660 nm wurde abgelesen. Eine Aggregation zu diesem Zeitpunkt deutete auf eine Agonistenwirkung der Testverbindung hin. Dann wurde Kochsalzlösung bzw. ADP (30 mM; 10 μl von 450 mM) in die einzelnen Vertiefungen gegeben, und die Platte wurde vor dem Ablesen der Extinktion wiederum bei 660 nm weitere 5 Minuten lang geschüttelt.
Die Agonistenwirkstärke wurde als prozentuale Inhibierung der ADP-Kontrollreaktion abgeschätzt, wodurch man einen IC₅₀-Wert erhielt. Erfindungsgemäße Verbindungen haben pIC₅₀-Werte von über 5,0.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
wobei: R¹ für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes geradkettiges C_3-5-Alkyl steht; R² für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte Phenylgruppe steht; R³ und R⁴ beide für Hydroxy stehen; R für XOH steht, wobei X für CH₂, OCH₂CH₃ oder eine Bindung steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate, und Solvate solcher Salze, mit der Maßgabe, daß: wenn X für CH₂ oder eine Bindung steht, R¹ nicht für Propyl steht, wenn X für CH₂ und R¹ für CH₂CH₂CF₃, Butyl oder Pentyl steht, die Phenylgruppe an R² durch Fluor substituiert sein muß, wenn X für OCH₂CH₂ und R¹ für Propyl steht, die Phenylgruppe an R² durch Fluor substituiert sein muß.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für 3,3,3-Trifluorpropyl, geradkettiges Butyl oder geradkettiges Propyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² für Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R für CH₂OH oder OCH₂CH₂OH steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei es sich um: [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol; [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]-3-[7-[[2(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol; [1S-[1α,2α,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol; [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol; [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-[7-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol; [1S-[1α,2α,3β(iS*,2R*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol; bei denen die Alkylgruppen geradkettig sind; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate, und Solvate solcher Salze handelt.
Die Verbindung [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(n-propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)-cyclopentan-1,2-diol.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Adjuvans und/oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen und/oder peripherer Verschlußkrankheit, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von instabiler oder stabiler Angina, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen und/oder peripherer Verschlußkrankheit.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von instabiler oder stabiler Angina.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfallen und/oder peripherer Verschlußkrankheit.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von instabiler oder stabiler Angina.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man eine Verbindung der Formel (II):
wobei R, R¹, R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder geschützte Derivate davon sind, oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung im 5gliedrigen Ring bilden, oder R für CH₂CH₂OR' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht, und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umsetzt, und anschließend gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge: eine oder mehrere funktionelle Gruppen in andere funktionelle Gruppe umwandelt; gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat oder ein Solvat eines solchen Salzes bildet.
Die folgenden Verbindungen: [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol]oxy]essigsäuremethylester; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-[7-Brom-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol]oxy]essigsäuremethylester; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazoio[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cycopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]essigsäuremethylester; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[[7-[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Amino-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-mino-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanolacetat; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Brom-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanolacetat; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanolacetat; [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S*,2R*)]]-6-[[7-[(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S*,2R*)]]-6-[[7-[(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1S*,2R*)]]-6-[7-[[(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; [1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol; [1S-cis)-2-[[4-[7-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäureethylester; [1S-(cis)]-2-[[4-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäureethylester; [1S-(cis)]-2-[[4-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]-1-ethanol; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yloxy]ethanol; [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-Brom-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yloxy]ethanol; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-(7-Phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxol-4-yloxy]ethanol; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[[7-[(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[[7-[(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]7-6-[5-(Butylthio)-7-[[2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-[6-[[5-(Butylthio)-7-chlor-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol; [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-[[5-(Butylthio)-7-[2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol.
Verbindungen der Formel (II):
wobei R, R¹, R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder geschützte Derivate davon sind, oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung im 5gliedrigen Ring bilden, oder R für CH₂CH₂OR' steht, wobei R' für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht, und L für eine Abgangsgruppe steht.