PT89482B

PT89482B - Processo para a preparacao de derivados de nucleosidos disesoxi-didesidro-carboxilico

Info

Publication number: PT89482B
Application number: PT89482A
Authority: PT
Inventors: Richard Storer; Peter Leslie Myers; Robert Vince; Mei Hua
Original assignee: Univ Minnesota
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-19
Publication date: 1994-02-28
Also published as: DK23489D0; KR0127137B1; GB8901187D0; NO169123B; MY103801A; FR2626002A1; SE8900192D0; RU2114846C1; IT8947546A0; LU87437A1; AT397801B; IE890153L; FI93546C; DE3901502C2; JPH02196788A; GB2217320B; AU626278B2; FI890286A; OA09031A; IL88999A0

Description

De scrição

A presente invenção refere-se a análogos de nucleosidos didesoxi-carbocíclicos. Mais especificamente refere-se aos análogos de nucleosidos de purina 2’,3’-didesoxi-2 ’ , 3 ’-dide sid r o-ca rbocícli co s e a sua utilização em terapia, em particular como agentes anti-virais.

Dada a semelhança entre as funções do vírus e da célula hospedeira é difícil atacar selectívamente um se pretende manter intacta a célula hospedeira» Deste modo, os vírus eficazes contra tes anri-virais isto é pa ra o t ave 1 existem relativamente poucos agentes de per si e é difícil encontrar agenque possuem um índice terapêutico aceitável, que possuam um efeito anti-viral significativo nível de dosagem ao qual o agente possua um perfil a cej^ de toxicidade ou de efeitos secundários»

U:n grupo de vírus que assumiu re cor. z eme n t o ; ’,.ί'ΐ importância essenci&l é constituído pelos retrovírus res- | pensáveis pelo síndroma da Itr.un od e f i ciên ci ·-< Adquirida Humana (AIDS) (òIDâ). Anteriormente esses vírus hoviam sido designados por diversas terminologias mas recentemente são designados como vírus da imun odef i ciên cia humana (HIV*s); dois desses vi-

rus, o HIV-I	e o HIV-II,	foram isolados,	por uni	processo repe—
titivo, em pa	cien t e s que	sofriam de	SIDA	e d e e	s t a d o s associa —
dos tais como	o complexo	associado à	SIDA	(,.RC)	e de linfadeno-
patif! generalizada persistente.
	Embora	se adrr.ita	q ue d	i v e r s o	s nucleósidos

são úteis para o tratamento de estados associados com as j.nfecI çõos dos HIV, apenas a zidovudina (aZT, Retrovírus) recebeu a

I aprovação regulamentar para o tratamento de tais estados. Cont tudo, sabe-se que a zidovudina possui graves efeitos secundários, provocando a supressão da medula óssea originando uma diminuição de globos brancos com a consequente anemia pronunciada, sendo necessário a, entes eficazes, uue sejam menos cito t óxiCO S O

Descobriu—se agora uma nova classe de análogos de nucleósidos que possuem actividade anti-viral. Consequentemente, num primeiro aspecto, proporciona-sa um composto de fórmula ( l)

X

^H°_C^H \ _/ o “ o (I) eni que X representa hidrogénio,

representa hidrogénio, OR ou NRR ;

R, R e n podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados entre hidrogénio, a 1 ti trilo ( C - 0^) e arilo;

e respectivos derivados farmaceuticamente aceitá\'eis.

Faz-se observar aos especialistas na matéria que os compostos de formula (i) são compostos cis e, além disso, que o anel do ciclopenteno dos compostos de fórmula (l): cantem dois centros quirais (indicados nai fórmula (i) por *) e portanto podem existir na forma de dois isómeros ópticos (isto é, enantiómeros) e suas misturas, incluindo as misturas racémicas. Consideram—se englobados no âmbito da presente in-i venção rodos esses isómeros e respectivas misturas incluindo as mi st tirais racémicas.

Deste modo, nos compostos de fórmula ou o centro quiral ao qua1 a base está ligada tra na configuração R e o seu

CIÍpOH está ligado se encontra signado como isómero D), ou o se e n con -

cen tro	quiral	a o	qua 1 o	radical
na conf	i i.uraçã	o	t o 1. a	se	guir de-
centro	q uira1	a o	i j u :-i	1 a	b a s e e s

tá ligada se encontra na configuração S e o centro quiral ao qu:-il o radicai CH₂0H está ligado se encontra na configuração R (a seguir designado como isómero L)_o Convenientemente, os compostos encontrar-se-ão na forma de uma mistura racémica ou essencialmente como isómero D puro. Os isómeros D podem ser representados pela fórmula (Ia)

(Ia)

I

em que X e 4 possuem as significações definidas (Ι)» As referências seguintes aos compostos de para a fórmula fórmula (l) englobam os compostos de fórniul··

Também se faz matéria que observar aos especialistas na de fórmula (1) podem existir formas tautoaéricas considerando-se todos esses alguns dos compostos tautónieros englobados no âmbito da premente invenção

Tal como agora utilizado, o teimo halogéneo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo; iiuando X fôr halogóneo, representa prei erenc Íalinente o cloro.

Conforme agora utilizado, alquilo(C₁-C^) ref ei e- se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo e t-butilo. Convenientemente alquilo ( C - 0,, ) lepresenta me tilo.

Conforme aqui utilizado, arilo significa um radical aromático rriono- ou poli-cíclico e engloba tituído e substituído (tal como o fenilo, tolilo, arilo insubsxililo e anisilo) e aralquilo insubstituído e substituído incluindo aralquilo(C₁-C^) tal como fenalauilo(C^-C^), por exemplo benzilo ou i'ene t i 1 o .

Nos compostos de fórmula (i), 2 representa preferencialmente amino»

Numa classe preferida de compostos de fórrau la (l), X representa OR, em particular Oh.

Noutra classe preferida de compostos de fórmula (l), X representa NRR^, eni particular N li , ou hidrogénio o i

Os compostos pa r t i cul a rmer. t e preferidos de formula (I) são auueles em que /. representa AH,, e .v representa | ii, XE., ou especialmente OH. Tais compostos particulares pos- suem ínaeces terapêuticos espe ci-ι Irnen te desejáveis como agentei a n t i - v i r a i s ο ί ι i

Com o termo derivado farir.aceuticaniento ;

aceitável pretende-se significar qualquer sal, ester ou sal de tal ester fartna ceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), ou qualquer outro composto que ao .sor administrado a? uma paciente seja susceptível de proporcionar (directa ou indi* rectamente) um composto de fórmula (i) ou um merabolito ou um ssu resíduo activo de modo anti-viral.

Os ésteres preferidos dos compostos de fórmula (I) englobam os ésteres de ácidos carboxílico em que o ra d i ca 1 não hidrogénio, carbonilo do agrupamento ester se selecciona entre alquilo que cadeia linear ou ramificada (por exem plo meti].o, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo), a 1 coxi-a Igui lo (por exemplo metoxi—metilo), aralquilo (por exemplo benzilo) aril-oxi-alquilo (por exemplo fenoxi-metilo), arilo (por exem-ί j I pio fenilo opcionalmente substituido por halogeneo, alquilo- j (C^-C) ) ou ί 1 coxi ( C - C^) ) ; ésteres sulfonato tal como de alquilou aralquil-sulfonilo (por exem; lo de metano-sulfonilo) ; ésteres de amin oá cici o s (por exemplo <Je L-valilo ou L-isoleucilo) ! e ésteres mono-, di- ou tri-fosfato. '

I I

Relativamente aos ésteres anterí ormente des-f critos, salvo quando especificado de outro modo, qualquer radical alquilo presente contem van t a jo sarnen t e entre 1 e 18 áto mos de carbono, particularmente entre 1 e 'f átomos de carbono.

qualquer radical arilo presente em t?is ésteres contem vantajo samente um grupo fenilo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (i) englobam os derivados de bases e de

ve i s ,

f ácidos orgânicos e inorgânicos famacouticamenre Os exemplos de ácidos adequados englobam cs ácidos clorídrico nítrico, perclórico, fu.márico, maleico láctico, s.olicílico, succínico, toluenoacético, cítrico, metar.o-sulfónico, naftaleno-2-sulfónico e benzenobromídrico, sulfúrico fosfórico, glicólico,

-p-sulfónico, tartárico, benzóico, malónico,

Outros ácidos como o ácido oxálico, embora não próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser a preparação de sais úteis como intermediários para ' p f ármi co ,

- s til f ún i co sendo eles úteis para a obtenção dos compostos da de ácido farmaceuticamente

Os sais derivados de bases apropriada alcalinos (por exemplo sódio, ), de a món io e englobam os sais de metais metais alcalino-terrosos (por exemplo magnésio de ΝΓ<^+ (em que R representa alquiloí C -C,, ) ) .

relação a: um composto de acordo bani tantos compostos de fórmula f a rma ceuticamente a ce i t áveis o seguidamente em invenção englocom a presente (I) como os seus derivados englobam:

Os compostos específicos de fórmula (l) (la, 4cc) - 4- ( 6-hidr oxi-9H-purin-9-il )-2-ciclo-oentenj 1-carbinol (ia? ^or) -4 - (6-amin o-9H-purin-9-il)-2-ciclo-pentenil-carbinol);

(lq;, 4<f) - 4- ( 6-nier ca p t o — OH-pur in-9-il )-2-ciclo-pentenil-carbinol (ioc, W -4 - ( 2-a min o-6 - cio ro-9H-pur in-9-i 1 )-2-ciclo-pentenil-carj(1 q-, 4<j) -4 - ( 2-amino-6-hidroxi-9H-pur in-9-il )-2 -ciclo-pentenil- ca rbinol;

(lqf, 4<ç) - 4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il) -2 na forma de uma mistura racémica ou de um enantiómero simples» ciclo-pentenil-ca rbinol;

Os compostos da presente invenção possuets por si próprios actividade anti-viral e/ou são netaboliziíveis em tais compostos, Dm particular estes compostos são eficazes para inibir a replicação de retrovírus, incluindo o retrovírus humanos tais como os vírus da imunodeficiência humana (HIV’s), os agentes causadores da SIDA.

Alguns compostos da presente invenção possuem actividade anticancerígena, em particular aqueles em que Z representa hidrogénio.

Deste modo, como aspecto adicional da invenção, proporciona-se um composto de fórmula (i) ou um seu derivado farmaceuticaniente aceitável para utilização como agen te terapêutico activo, em particular como agente anti-viral, por exemplo para o tratamento de infecções retrovírais, ou co-j mo agente anti-cancerígeno.

ciona- se

Num aspecto adicional ou um método para o tratamento de uma alternativo proporinfecção virai, em pnrticular uma infecção provocada por um re tais como o HIV, num mamífero incluindo o homem, o nistração de uma quantidade eficaz de um qual consiste na admiI composto anti-viral de fórmula (i) ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitá ve 1.

Também se proporciona num aspecto adicional ou alternativo a utilização de um composto de fórmula (i) ou de um seu derivado f arma ceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção virai ou para utilização como agente anti-cancerígeno.

Os compostos da presente invenção que possuem actividade anti-viral também são úteis para o tratamento de estados relacionados com a SIDA tais como o complexo relacionado com a SIDA (ARC), linfadenopatia generalizada progres7

siva (FGL) , estados neurológicos relacionados con: > dl;.; (tais como a demência ou a paraparese tropical), ;.mti-corpo positivo anti-HIV e estados IiIV-ρο sitivo s, sarcoma de Kaposi e tromboc i t o p e n i a ρ ór p ur a .

Os compostos anti-virais cm presente inven ção também são úteis para evitar a progressão de doenças clinicas de indivíduos que possuam anticorpos anti-HIV ou antígenos de HIV positivos e na profilaxia após a exposição ao HIV_O

Os compostos anti-virais de fórmula (i) ou os seus derivados farmaceuticaniente aceitáveis também podem ser utilizados para evitar a contaminação virai de fluídos fisiológicos tais como o sangue ou o sémen in vitro.

alguns dos compostos de fórmula (i) também são úteis como intermediários para a preparação de outros compostos de: presente invenção.

Faz-se notar aos especialistas na matéria que as referências aqui contidas sobre tratamento são extensíveis à profilaxia assim como ao tratamento de sintomas ou de infecções conhecidas.

Também se composto da presente invenção tratamento variará não só com faz notar que a quantidade de um necessária para utilização no o composto particular seleccionado mas também com a via de administração, a natureza do estado que se pretende tratar e a idade e estado do paciente e finalmente dependerá da opinião do médico ou veterinário assi tentes. Contudo, considera-se geralmente uma dose adequada

a que	varia entre 1 e	750 mg/kg, por exemplo	en tre 10 e	750
mg/kg	de peso do corpo	por	dia, tal conio 3 a	120 mg por	quilo-
β r a m a	de peso do corpo	d 0	paciente por dia,	de preferência en-
tre 6	e 90 mg/kg/dia,	ma i s	preferencialmente	en tre 15 θ	60

mg/kg/dia«

\.·

Λ y

I r-se converti-entemente numa dose simples ou em doses divididas ι dm ini stradajò is sub-doses¹ por dia .

Administra-se o composto convenien tenien te í numa forma de dosagem unitária, por exemplo contendo entre 10 J e ÍÕOO mg, convenientemente entre 20 e 1000 mg, temente entre JO θ 7θ0 mg de ingrediente activo de forma de dosagem.

mais convenien— por unidade

Idealmente administrar-se-á o ingrediente activo pairai conseguir no plasma concentrações de pico do composto activo compreendidas entre 1 e 75 ytiM aproximadamente, de preferência entre 2 e 5θ/uM, mais preferencialmente entre e 30 aproximadamente por exemplo, por a 5/ de ingrediou por adminisforma de une pílula grande contendo entre 1 e ί Os níveis desejáveis no san-|

Isto pode ser conseguido, injecção intravenosa de uma solução desde 0,1 ente activo, opcionalmente uma solução salina, tração oral n ,·

100 mg/kg de ingrediente activo. gue podem ser mantidos através de uma infusão contínua para proporcionar entre 0,01 e 5>θ mg/kg/hora aproximadamente, ou por infusões intermitentes contendo entre 0,4 e 15 mg/kg de ingrediente a

Embora para utilização em terapia seja possível administrar um composto da presente invenção na forma bruta química e preferével apresentar o ingrediente activo como formulação farmacêutica.

Por conseguinte, a invenção também propor-í ciona uma formulação farmacêutica constituída, por um composto de fórmula (i) ou por um seu derivado farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou vários veículos farmaceuticamente

aceitáveis e opcionalmente com outros ingredientes terapêuti- : cos e/ou profiláticos. Os veículos devem ser 'aceitáveis' no ' sentido em que este termo significa compatibilidade com outros' ingredientes da formulação e não seja prejudicial para o pa cieA te. T ¹ .Ás formulações farmacêuticas englobam as de administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bocal e sub-lingua1), vaginal ou parenteral (incluindo a intramuscular e intravenosa) ou as formas adequadas para administração por inalação ou por insuflação. (quando apropriado, é possívelj i apresentar convenientemente as formulações em unidades de dosagem discretas e podem ser preparadas por qualquer dos métodos conhecido na especialidade farmacêutica. Todos os métodos englobam o passo de colocar em associação o composto activo com veículos líquidos ou com veículos sólidos finamente divididos ou com ambos e depois, se necessário, dar uma configuração ao produto na formulação desejada.

As formulações farmacêuticas adequadas pa-i ra administração oral podem ser convonientemente apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, comprimidos ou pa_s •ilhas contendo cada uma o ingrediente activo numa quantidade predeterminada; na forma de pó ou de grânulos; como solução, : suspensão ou emulsão» Também se pode apresentar o ingrediente activo na forma de uma pílula grande, electuário ou pasta. I às pastilhas e as capsulas para administração oral podem con ter excipientes convencionais tais como os agentes ligantes, agentes de enchimento, lubrificantes, agentes de desintegração ou humectantes. às pastilhas podeni ser revestidas de acordo corr. métodos bem conhecidos na especialidade. As preparações líquidas orais podem apresentar-se na forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ₍! ou podem apresentar-se como um produto seco para constituição | corn agua ou com outro veículo adequado, antes de utilização» Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como os agentes de suspensões, emulsionontes, veículos não aiuosos (os quais podem englobar óleos comestíveis), ou con se rv'i n tes.

Também é possível formular os compostos de acordo com a presente invenção parót administração paronteral (por exemplo por injecção, na forma de uma massa para injecção ou infusão contínua) e é possível apresenta-los na forma de dosagem unitária ei.i ampolas, seringas pr é-en chida s , ou em recipientes de dose múltipla com adição de um conservante. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em óleo ou em veículos aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como os agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes. alternativa, o ingrediente activo pode apresentar-se na forma de pó, obtido por isolamento acético do sólido esterilizado ou por liofilização a partir da solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo água esterilizada livre de pirogéneo, antes d ei utilização.

Para administração tópica ' epiderme, é possível formular os compostos de acordo com a invenção na for ma de unguentos, cremes ou loçoes, ou na forma de um emplastro transdermal. Por exemplo, é possível formular os unguentos e base aquosa ou oleosa com tes esnessantes e/ou gelificantes adequados.

os cremes com um a genpodem e conterão ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa mente um ou vários agentes emulsionantes, agentes dores, agentes dispersantes, agentes de suspensão, gera 1agentes e spe ssan te s,

As formulações adequadas para administração tópica na boca englobam os comprimidos constituídos pelo ingrediente activo numa base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou goma de alcantira; as pastilhas constituídas pelo ingredientes activo numa base inerte tal como a gelatina e a

glicerina ou a sacarose e acácia; e produtos p ra lavagem cia boca constituídos pelo ingrediente activo num veículo líquido a dequado .

As formulações farmacêuticas ra administração rectal em que o veículo é adequadas patim só J. ido apresen- I supositórios de dosagem unitária tam-se preferencialmente como

Os veículos adequados englobam a manteiga de ca cau e outro materiais normalmente utilizados na especialidade, podendo supositórios ser con venien t enien t e formados por mistura do posto activo com os veículos macios ou fundidos seguindo-se como arrefecimento e a formatação nos moldes

As formulações adequadas para administrac o m o p e s s á r i o s , tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou aspersões para além do ingrediente activo os veículos apropriados conhecidos na especialidade.

ção vaginal podem ser apresentadas

Para administração intranasal é possível utilizar os compostos da invenção na forma de uma a sper sa o líquida ou nfi fortna de cotas .>s gotas podem ser formuladas aquosa contendo também um ou vários n unia base agent e s dispersantes, de embalagens pressurizadas

Para administração por inalação, fornecessem-se os compostos de acordo com a presente invenção convenien temente a partir de um insuflador, nebulizador ou embalagem pressurizada ou noutro meio conveniente para fornecer uma aspersão eni aerossol» As embalagens pressurizadas podem conter um propulsor adequado tal como dicloro-difluoro-metano, tricloro-f1uoro-metano, dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono ou outro gaz adequado. No caso de se tratar de uai aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser deternijnada adaptan do uma válvula para fornecer uma quantidade calibrada.

Em alternativa, para administração por ina a ç ã o o u p o r in s uf 1 a ç ã o , os compostos de acordo com a invenção podem assumir a fornia uma composição de pó seco, por exenipio uma mistura de

PÓ do composto e de uma base de pó adequada tal como a lactose o amido. 3 composição em pó pode apredosagem unitária, por exemplo em cápsulas ou cartuchos ou por exemplo em embalagens de .'gelatina ou ampolas a partir dais quais se administra o pó com o auxílio de uni inalador ou de um insuflador.

Quando desejado, é possível utilizar as formulações anteriormente descritas adaptadas para proporcionar uma libertação sustentada do ingrediente activo.

As composiçoes farmacêuticas de acordo com a presente invenção também podem conter outros ingredientes activos tais como agentes anti-microbianos, ou conservantes.

Também é possível utilizar os compostos da invenção em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo outros agentes an ti —inf ecção.

Em particular, é possível utilizar os com postos da invenção em conjunto com conhecidos agentes anti-viDeste modo, a invenção proporciona num aspecto adicional uma combinação constituida or um composto da fórmula (i) ou de uni seu derivado fisiologicamente aceitável em conjunto com outro agente terapeuticamente activo, em particular um agente anti-viral.

As combinações anteriormente referidas podem ser apresentadas convenientemen ce para utilização na fornia de uma formulação farmacêutica pelo que as formulações farmacêuticas constituídas por uma combinação conforme anteriormente definida em conjunto com veículos f a rm.: ce u t i ca uni ca j.

vais constituem uni aspecto adicional da presente invenção

Os agentes terapêuticos adequados para utilização nessas combinações englobam os nucleósidos acíclicos tais como aciclovir, interferões tais como /-i inibi dore s de do transporte excreção renal de nucleósidos tais tais como probenicida, como dipiridamol, inibidores desoxi-nucleósidos tais como

- d i d e s o x i - c i t i d in a

-dide soxi-a deno sina , 2 ’ , 3 ¹ -didesoxi-ino sina , , 3'-didesoxi3 ' - didesoxi-2 ’ ,3'-didesidro-tiiiiidina θ -moduladores tais como interleucina II (IL2) e lador da colónia de macrófagos granulocitos (O

- t iniid ina e 2 ' , i-CSF) , itnun o e stiniu— eritropoetina e ampligeno

Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados sequencial ou simultaneamente em formulações farmacêutica separadas ou comb ina das

Quando se utiliza um ou um seu derivado farmaceuticamente composto cie fórmula a ce i cavei eni con.bin a —

Ç éi O vírus, a com um segundo agente terapêutico activo contra dose de cada composto pode diferir daquela o mesmo que se utiliza quando se aplica só o composto são facilmente determinadas pelos especialistas

ó) possível preparar os compostos de fórmula (l) e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis por qualquer método conhecido na especialidade para a preparação de compostos de estrutura análoga.

f ini'.! o η o r .ί r

·.

Os métodos seguir; os --.rupos Á e - fo especificado de outro rio d o

Ll t de ia ar tida que possuam grupos funcionais ou podem ser-lhes convenientemente aplicadas, peio cue protecção pode ser necessária como passo intermediário a d e s - ^; ι

ou finai para proporcionar o composto desejado. A protecção e a d e s p r o + tecçao dos grupos funcionais podem efectu.r-se utilizando meioè por exmplo, é possível proteger os gru- ; seleccionado entre aralquilo (por exem2,'i-dinitro-fenilo) ;

convencionais, lssir.1, pos amii) o com um grupo pio benzilo), acilo ou arilo (por exemplo quando desejado, efectua-se a remoção subsequente do grupo de protecção por hidrólise ou por hidrogenolise conforme apropria., do, utilizando condições normalizadas. Os grupos hidroxilo po| dem ser protegidos utilizando qualquer grupo de protecção hi- ; dróxilo convencional, por exemplo conforme descrito em ’Protec-L □ McOmie (Plenum I tive Groups in Organic Chemistry*, Gd. J

Press, 1973) ou 'Protective Groups in Organic oynthesis' por

Greene (John Wiley and Gons, 1Ç81)

Tlieodo ra

Os exemplos os grupos t-butilo ou d if en il-nie tilo como tetra-hide grupos de protecção hidroxilo adequados englobam seleccionados entre alquilo (por exemplo metilo, metoxi-metilo), aralçuilo (por exemplo benzilo, ou trifenil-metilo), grupos heterocíclicos tais dropiranilo, acilo (por exemplo ecetilo ou benzoilo) e grupos j sililo tais como trialquil-sililo (por exemplo t-butil-dimetilS possível remover os grupos de protecção hidroxilo exemplo, é possíe heterocíclicos ί

-sililo) técnicas convencionais. Deste modo, por por vel remover os cilo por s o1volise, ou a ca lín js.

grupos alquilo, sililo, a por exemplo por hidrólise

De modo idêntico é possível remover os çrupos a_ sob condições acidas ra 1c ui1o tais por hidrólise como trifenil-metilo por solvolise, por exemplo j sob condições ácidas. Os grupos aral-uilo tais |

Os grupos aralçuilo como o benzilo podem ser clivados por hidrogenolise na presença de um catalisador de metal nobre tal como o paládio em carlilo utilizando uma fonte de iões flure to tais como fluoreco de tetra-n-butil-amónioo

Num primeiro processo (.-.) e possível preparar os cor.moetos de fórmula (i) e os seus derivados f.irrnaceuticarnen te aceitáveis fazendo reagir um composto de fórmula (II)

Ε

(II) (em que são substituintes que possuam as significações j na fórmula (i) ou representam fornias suas protegidas; hidróxilo no agrupamento ciclopentenil-carbinol pode estar na forma protegida) ou um seu derivado aceitável com um. reagente seleccionado entre indicadas e o grupo f a rma ceuti ca n:en t e ácido fórmico e i seus derivados reactivos, seguindo-se quando referido reagentej

I ção dos grupos indesejados introduzidos pelo e/ou seguindo-se a remoção de quaisquer grupos de protecção oresentes

Os exemplos de derivados adequados de ácido fórmico que se podem utilizar no processo (.-\) anterior engló bani os o r t of ornia t o s (por tatos de di -ι lcoxi-metilo lo), acido ditiofónnico, exemplo ortoformato de trietilo), ace (por exemplo acetato de dietoxi-metiformamida, acetato de formamidina ou s—triazina

Os grupos indesejados introduzidos eido fórmico ou por utn seu derivado reactivo podem ser nientemente removidos por hidrólise suave, por exemplo

conve - | utilizando um ácido inorgânico tal como o acido clorídrico aniuoso.

Quando se ut quilo tal como o ortoformato de bem o solvente conveniente para que se podem utilizar englobam a -forniamida ou dime til-a ce taniida ) ilizar um ortoformato de trialitrietilo este constituirá ta πιο reacção. Os outros solventes s arnicas (por exemplo dimetil, hidrocarbonetos clorados (por exemplo clicloro-me tano) , ésteres (por exemplo tetra-liidrol furano) ou nitrilos (por exemplo acetonitrilo).

Em alguns casos, (por exemplo quando se utilizar um ortoformato de trialquiln tal como o ortoformato o) a reacção efectua-se preferencialmente talisador tal como um ácido forte (acido de ca de um ca nítrico ou clorídrico concentrado) \ r ea cç ~ o ti uni? temperatura compreendida entre -25°C pio entre 0°C e 100°C, e convenienteaante à ρ o d e e +150°C, sulfúr i co, j

I e i e ct ua r-sa por exemtempera t ura ambien te o

Noutro processo (B) os compostos de fórmula (l) e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis ou as suas formas protegidas são submetidos a uma reacção cie in t or conver-; são pelo que o substituinte X presente inicialinente é substitui do por uni substituinte X diferente e/ou o grupo r presente inicialmente é substituído por um ijuando necessário a remoção de presentes.

grupo Z diferente seguindo-se quaisquer grupos de protecção

Num dos aspectos cio processo (b) é possível preparar os compostos de fórmula (i) em nua -v representa uni grupo RR^ (em que R e R^ possuem as significações anteriores) por auinação de um composto correspondente de fórmula(i) e:u que X representa um átomo de halogéneo (por exemplo cloro)

* poasível efectuar a aminoção por reacão co , · -.1 · . ~ r-t-u·. (em çi-ie r. e R possuem as signit ícacoes can .nteriores/ venientemente num solvente como um álcool (por exemplo metanol^

Pode efe ctuar-se rea

Utlicl ra tura cie refluxo j O v e cu u u. ·

O Ll do n uni tubo vedado se utilizar uma amónia lí..

temperatura entre uida. -. 3 a de q u a d a s ρ; i r a a conversão dos halogene t o s ea a minas secunclás também foram descritas por 'Ϊ.Τ. Harrison e outros, Compendiam or Organic áynthetic Xethods, 'iley-Inerscience, New York (1971) nas páginas 250-252 miseive1 com a agua tal como um álcool (por éter (por exemplo dioxano uma cetone (por exemplo acetona), t il-f ormamida ) ou um sulfóxj.do (por ou etanol),

Ull;

convenientemente na um exemplo i t e t r a ~b.idr o. uniy amido (por exerh exemplo d i nie t il-sul ácido ou de uma

Noutro aspecto do processo (B) é possível preparar os compostos de formulai (i) em que x representa um grupo OR (em que R possui as significações anteriores) por deslocamento do átomo de halogeneo (por exemplo cloro) com um anião RO apropriado. çuando R representar um átomo de hidrogénio a reacção de deslocamento pode efectuar-se por hidrólise a -uai pode ocorrer em água ou numa mistura de água e de um s o 1ve nte me tan o1 f tiran o ) , pio (iime f óxiclo ) , base. Os ácidos adequados englobam os ácidos orgânicos tais como o ácido p-tolueno-sulfénico e os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, nítrico ou sulfúrico. .As bases ade- ; quadas englobam as bases inorgânicas tais como os hidróxidos ou carbonatos de metal alcalino (por exemplo hidróxido ou car-l bonito de sódio ou de potássio). Também se pode utilizar como solvente de reacção um ácido aquoso oli uma base. Λ hidrólise pode efectuar-se convenientemente a uma temperatura compreendida entre -10°C e +150°C, por exemplo ao refluxo. Quando R representar um grupo alquilo(C^-C^) ou arilo o anião RO formal -se convenientemente a partir de um álcool ROlí correspondente ί utilizando uma base inorgânica tal como um metal alcalino (por

exemplo sódio metálico) ou hidreto de metal alcalino (por exen pio hidreto de sódio). A reacção coai o anião formado ir. si tu pode efectuar-se convenientenientc à temperatura ambiente. '

Num outro aspecto adicional do processo (B) é possível preparar os compostos de fórmula (l) em _Vjue _< representa um grupo SH fazendo reagir o composto halogenado de fórmula (l) com tio-ureia num solvente adequado tal como um álcool (por exemplo n-propanol) a uma temperatura elevada (por exemplo ao refluxo) seguindo-se a hidrólise alcalina₀.-,3 bases adequadas que se podem utilizar englobam os hidroxi- ! dos de metal alcalino (por exemplo o hidróxido de sódio). A reacção pode efectuar-se convenientemente de acordo com o método de G. G. Urquart e outros, Org. Syn. Goll. Vol. _3, 363(1953), por exemplo fazendo o refluxo do produto intermó- | dio com NAOH aquoso durante um período cie tempo compreendido ; entre 0,25 e 5 horas aproximadamente. i

Num outro aspecto do processo (b) é possível preparar os compostos de fórmula (l) em que X representa um átomo de hidrogénio reduzindo o composto halogenado de fórmula (1) utilizando um sistema redutor que não afecte o resto da molécula. Os agentes de redução adequados que se podem utilizar para efectuar a reacção de desa1ogenaç“o desejada englobam o zinco me ta lico/água utilizando o método descrito por J. R. Marshall e outros, Jo Cheir.. Soc. , 1004 (1951)« I

Sm alternativa, é possível efectuar a reacção por fotolise num solvente adequado tal como o tetra-hidrofurano contendo 10% de trietil-aniina e convenientemente num reactor fotoquímico de Rayonet (2537--') de acordo com o método de V_o Nair | o outros, J. Org. Cliern. , 52, 13 ²+(198?)·

Ainda noutro aspecto do processo (b) é possível preparar os compostos de fórmula (l) em que X representa um átomo de halogéneo a partir de um composto halogenad° diferente de fórmula (i) por métodos convencionais de per19 ínuta hclogeneto/halogeneto. 3m alternativa, quando - roprosentar cloro, este sub s t i t uin t e pode ser substituído -por outros j .'tomos de halogéneo utilizando diversos cloretos de p-(halo)- ) benzeno-diazónio de acordo com procedimentos bem conhecidos.

possível

(I) em que .í representa um grupo SP. em <._;ue R representa alqui-l lo(q-C, ) ou arilo a partir dos tiois correspondentes utilizan do métodos normalizados de alquilação ou de arilação, por exem pio conforme descrito na Patente dos Estados Unidos N-. 4 383 1)14 í possível preparar conveniencemence comp o

tos t ir de fórmula (1) de um composto em que X representa um grupo h.i dróxilo a pa_r correspondente de fórmula (±) em .jue f repré senta NIÚ, por reacção com aícido nitroso, por exemplo utilizando procedimento utilizado por J. Davoll em J. ámer. Chem. Soe»,

22, '30-74 (1951)”«

Muitas das reacções anteriormente descritas foram intensivamente assinaladas no contexto da síntese dos nucleósidos de puri.na, por exemplo em Núcleoside Analogs , Eiology and Medicai Àpplications, R. T. wa 1ker e outros, eds, Plenum Pless, New York (1979) nas paginas 193-233, cuja indicação agora se indica como referência.

m ente £ possível aceitáveis dos compostos preparar os sais farmaceuticada invenção conforme descrito tente dos Jstados Unidos N?. 4 383 114 cuja indicação se deixa aqui como referência. Assim, por exemplo, quando se desejar preparar um sal de adição de acido de um composto de fórmula (i), ó possível converter o produto de ...u-.i It.uer dos procedimentos anteriores num sal por tratamento da base livre resultante com um ácido adequado utilizando métodos convencio nais. i5 possível preparar sais de adição de .acido f.arnmcenti-l comente aceitáveis fazendo reagir a base livre com um ácido apropriado, opcionalmente na presença de um solvente adequado vel preparar sais de sódio) tal como um álcool

t a η o 1 ou isopropanol) possí1 ca 1in o s a d e Ç] ut< d a inorgunicos fazendo tal como um alcoxid o (por exemplo opcionalmente na presença de (por exemplo metanol). Tamb um solvente possível sa i s í arm sais, incluindo outros sais farmaceuticamen compostos de formula (i) utilizando métodos convencionjo la (i) num fosfato ou possível converter um composto de noutro ester farniaceuticamente f ó rmue ce i tav el por com reacção com um agente de fosforilação, como un;

ou halogeneto ' crso , conforme apropriado í possível converter um ester ou sal de um composto de fórmula (i) no coriposto original, por exemplo por hidrólise

Os compostos sais representam compostos novos cional dai presente invenção.

Os compostos presenta hidrogénio ou hidróxido tamente a partir do composto 2a

NH • · de fórmula (li) e os seus e constituem um aspecto a>dide fórmula (li) em .jue 0 repodem ser preparados direc2a por reacção com um excesso de uma pirimidina de fórmula (III)

(III)

(en; que Y representa um átomo de halogéneo, por exemplo cloro e L representa hidrogénio ou hidróxilo) no presença de uma base de amina tal como tr ietil-amin.a e num solvente alcoólico (por exemplo n-butanol), convenientemente ao refluxo.

possível preparar compostos de fórmula (li) em uue z representa NH_? utilizando o composto de fórmula 2a por reacção com um excesso de pirimidina de fórmula (IV)

(IV) /\ A

H₂x n y (em que Y possui as significações definidas na fór ΪΪ1 ula (III) anterior) sob condições idênticas às imediatamente descritas antes para a preparação dos compostos de fórmula (li) em que Z representa hidrogénio ou hidróxilo para proporcionar um composto de fórmula (v)

(V) o v,uai pode ser diazotad (em que Ar representa um (Τ’

-fen i1o, tal como um anião, por exemplo um solvente como a água, um ni co tal represen ta um cloreto) num como o ácido acético ou uma mistura sua, halogeneto á cid o or mente próximo da temperatura ambiente, para proporcionar um composto de fórmula, (VI)

(VI)

HO-CH

X

(em que Ar possui as significações imediatamente definidas antes) o qual se pode converter no composto desejado de fórmula (li) por redução utilizando por exemplo um metal redutor tal como o zinco na presença de um ácido, por exemplo ácido acético. Faz-se observar que a escolha do agente redutor dependerá da natureza do grupo X,

pent-2-eno (la ) por hidrólise na presença de uma base suave, tal como um hidróxido de metal alcalino-terroso.

Apresenta-se seguidamente uni processo de síntese particularmente conveniente dos compostos de fórmula (i) através de compostos 6-cloro de fórmula (li)

It i ! i i il

1' i:

NHAc

HO— / \\ / // \ /

HO--

* 25

composto 2a e os compostos de fórmulas (V) e (VI) são intermediários novos e constituem aspectos adicionais da presente invenção.

composto la é um composto conhecido de_s crito na Patente dos Estados Unidos N2. 4 138 562.

Quando se pretender um composto de fórmula (l) na forma de isómero simples é possível obtê-lo quer por resolução do produto final quer por síntese estereoespecífica a partir de material de partida isomericamente puro ou a partir de qualquer intermediário conveniente.

Pode efectuar-se a resolução do produto final ou de um intermediário ou de um material de partida correspondente por qualquer método adequado conhecido na especialidade: ver por exemplo *Stereochemistry of Carbon Compounds' por Eo Lo Eliel (McGraw Hill, 1962) e 'Tables of Resolving Agents’ por S_o H. Xilen»

Um método conveniente para a obtenção de compostos de centros quiral puros de fórmula (i) é a conversão enzima tica de unia mistura racémica do composto ou de um seu percursor. Através de um tal método é possível obter ambos os compostos (+) e (-) de fórmula (i) numa forma opticamente pura. As enzimas adequadas englobam as desaminases tais como adenosina desaminase.

A invenção será ainda descrita tomando como referência os seguintes exemplos pormenorizados eni que se efectuaram as análises elementares nos Laboratórios M-H-W, Phoenix, AZ _o Fez-se determinação dos pontos de fusão num equipamento Mel-Temp e encontram-se corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear foram obtidos em espec trómetros Jeol FX 9OQFT ou Nicollet NT300 e foram registados em DMSO—Dg

Os desvios químicos estão espressos em ppm

a juzante de Me^Si. Os espectros de mo grânulos KBr com um espectrometro e os espectros UV foram determinados

IV foram determinados

Nicollet 5OXC FT-IR num espectrofotámetro coBeckmann DU-8_O Os espectros de massa foram obtidos com um espectrometro de massa AEI Scientific Apparatus Limited MS-30. Efectuou-se a cromatografia de camada fina (TLC) em camadas de 0,25 mm de gel de silica Merck (malha 230-400)_oTodos os produtos químicos e solventes são de qualidade pró pria para reagentes salvo quando especificado de outro modo.

termo ingrediente activo tal como utilizado nos exemplos designa um composto de fórmula (i) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Exemplo 1 ( + )- (10(,4^) -4-/V 5-amino-6«-cloro-4-pir idiminil) -a min o 7-2-ci ciopentenil-carbinol (3a)

Fez-se o refluxo durante a noite de uma mistura de ΙΑ-acetil-amino-3^~acetoxi-metil ciclopent-2-eno (la) (3,0 g; 15 mmol) e de hidróxido de bário aquoso (θ,5Ν; I 300 ml). Após o arrefecimento neutralizou-se com gelo seco. Filtrou-se o precipitado, e concentrou-se até à secura a solução aquosa. Extraiu-se o resíduo com etanol absoluto e concentrou-se novamente para proporcionar 1,6 g (14 mmol) de 2a na forma de um xarope incolor_e

A este xarope adicionou-se 5-amino—4,6

-dicloro-pirimidina (4,59 g?

mmol) e n-butanol ( 5θ ml) mmol), trietil-amina (4,2 g;

e fez-se o refluxo da mistura durante 24 hora s.

Procedeu-se á remoção dos so1ven t e s voláteis, fez-se a absorção do resíduo em gel de si lica (7 g), tou-se uma coluna de cromatografia intermitente (4,0 empa cox 12 cm) e eluiu-se com CHCl^/MeOH (20:1) para (74$>) do composto 3a ♦ p.f. 13θ-132°0_ο analítica por recristãlização a partir de acetato de etilo (EtOAc), p.fo 134-135°C, EM (30 ev, 200°C); m/e 240 e 242 proporcionar 2,69 g

Obteve-se uma amostra i

(Μ⁺ β Μ⁺42), 209 (Μ⁺31), 144 (B ⁺ ); IV: 3600-2600 (0Η), 1620, 1580 (C=C, C=N) ; Anal» (C₁₍₎H CIN^O) C, Η, N»

Exemplo 2 ( + ) - (lq, 4<\) -4-/72-amino-6-cloro-4-pirimidinil )-amino7-2-ciclopentenil—carbinol (4a)

(3,7 g; 22,8 mmol) fez-se o refluxo adicionou-se 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina trietil-amina (15 ml) e n-butanol (75 ml) θ da mistura durante 48 horas. Procedeu-se à remoção dos sol ventes voláteis, tratou-se o resíduo com metanol para separar o subproduto não dissolvido (o duplo nucleósido de pirimidina)

Fez-se a absorção da solução de metanol em gel de silica (8 g) empacotada numa coluna (4,0 x 14 cm) e eluiu-se (40:1) pa ra proporcionar 1,52 g (42%) de compos

O produto recristalizou a partir porcionar 4a; p.f. 132—134°C, EM 242 (M⁺ e M⁺+2), 209 de acetato de etilo para pro(30 ev, 200°C); m/e 240 e (M⁺~31), 144 (B⁺); IV: 36OO-3OOO (NH_O, OH), 1620, 158O (C=C, C=N);

Anal» (C_1OH₁₃C1N₄) C,H, N.

Exemplo 3 ( + )-(1^,4^)-4-(/7 2-amino-6-cloro-5-( 4-cloro-f enil) -azo7-4-pirimidinil—amino)-2-ciclopentenil—carbinol (5^a)

Preparou-se uma solução fria de sal de diazónio a partir de p-cloro-anilina (1,47 g? 11,5 mmol) em HC13N (25 ml) e de nitrito de sódio (. 87O mg; 12,5 mmol) em água (10 ml). Adicionou-se esta solução a uma mistura de 4a (2,40 g; 10 mmol), de ácido acético (5θ ml), de água (5° ml) e de tri-hidrato de acetato de sódio (20 g). Agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Fil- 28

trou-se o precipitado amarelo e lavou-se com água fria até ficar neutro, depois secou-se ao ar na hotte para proporcionar 3,60 g (9^%) de 5a, p.f. 229°C (decomposição). Obteve-se a amostra analítica a partir de acetona/metanol (1:2), p.f. 21+1-243°C (decomposição) , EM (30ev, 26O°C): m/e 378 e 380

M⁺+2), 282 (B⁺); IV: 3600-3000 (NH , OH), 1620, 158O (C=C, C=N);

Anal. (Α6^Η16^Ο12^Ν6^{Ο) C}» ^H» ^N‘

Exemplo h ( + ) - (let, U>() -U-/T2 , õ-diamlno-ó-clor o-l+-pir imid inil ) -amino7-2-ci ciopentenil-carbinol (6a)

Durante 3 horas levou-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto uma mistura de 5θ (379 ^mgí 1 mmol), pó de zinco (0,65 g; 10 mmol), de ácido acético (0,32 ml) água (15 ml) e de etanol (15 ml), deu-se à evaporação dos solventes.

(2 g),

Removeu-se o zinco , de e procedo resi duo em gel de silica (2 g) , empacotou-se uma coluna (2,0 x cm) e eluiu-se com CHCl^/MeOH (15^:1)· de rosa» A purificação adicional proporcionou 170 mg (66% de 6a na

168-17O°C, EM (M⁺31), 159 (B⁺); C=N);

a partir forma

p.f.

+ (30 ev, 220°C) iv·. 3600-3000 m/ e (NH_O,

Anal. ( C10H_1ZíC1N₅)

C, N, N.

Obteve—se um xarope de metanol/éter cor de

255 OH) cristais cor de e 257 (M⁺+2), 224 1620, 1580 (C=C, rosa ,

Exemplo 5 + )-10(

-1|- ( 6- cloro — urin-9-il)-2-ci clopen tenil-ca rbino1

Agitou—se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 3a (1,3θ gi 5A mmol), de ortoformato de trietilo (30 ml) e de ácido clorídrico (12N; 0,50 ml)»

Evapprou-se o solvente a 35°C in va cno, Adicionou-se a o resíduo ácido clorídrico aquoso (0, 5N; 30 ml) e agitou-se a mistur parai plí 7-8 com silica (8 g), empacocom CHCl /MeOH brancos de durante 1 hora, neutralizou-se a mistura xido de sódio IN e absorveu-se em gel de tou-se numa coluna (4,0 x 8 cm) e eluiu-se (2o:l) para proporcionar 1,12 g (82%) de cristais

Re crista 1izou-se o produto bruto a partir de p.f. 108-110°C_? EM (30

219 (M⁺“31), 154 (B⁺);

li i d r ó acetato de e ev, 200°C);

IR; 36007a e tilo para proporcionar 7^a , πι/e 2p0 e 252 (M⁺ e M⁺ + 2), -2800 (OH), 1600 (C=C, C=N) mal, (C₁₁H₁₁C1N^O) C, H,

N.

Exemplo 6 (+)(1^,4^)-4-(6-hidroxi-9H —purin-9~i1)-2-ci clopent enil-carbinol (8a)

Durante 3 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 7^a (251 mg; 1 mmol) e de hidróxido de SÓdio aquoso (0,2N; 10 ml). Após o arrefecimento ajustou-se a mistura de reacção para pH 5-6 com ácido acético. Absorveu-se a mistura de reacção em gel de silica (2 g) empacotado numa coluna (2,θ) x 11 cm) e eluiu-se

105 mg (45$ de 8a, com

CHCl^/MeOH (10:1) para proporcionar produto bruto branco recristalizou a partir de água/metanol (3^J1) para proporcionar 8a , p.f, 248-250°C (decomposição), EM (3θ ev, 300°c); m/e 232 (M ), 214 (M⁺“18), 136 (B⁺); IV; 3600-2600 (OH), 1680, 1600 (C=0,

C=C, C=N);

Anal, (0_1χΗ₁₂Ν₄0₂) C, Η, N.

Exemplo 7 ( + ) - (ltf., 4 qQ -4- ( 6-amino-9H-purin-9-il) - 2-ci clopentenil -carbinol

12*1

Fez-se passar amónia líquida para unia bomba contendo uma solução de 7a (25O mg; 1 mmol) em metanol (5 ml) a -80°Co Ved ou—se a bomba e aqueceu—se a 60°C durante 24 horas o Evaporou-se a amónia e o metanol e recristalizou-se o resíduo a partir de água para proporcionar 187 mg (81 %) de cristais branco sujo de 9a , p.f. 198-200°C» EM (jO ev, 210°C): m/e 231 (M⁺), 213 (M⁺18), 135 (B⁺); IV: 3600-2600 (NH , OH), I7OO, 1600 (C=C, C=N) ;

Anal» (^Ch^H ₁3^N5°) ^c» ^h? ⁿ°

Exemplo 8 ( + )-(10( ,4<<) —4-( 6—mer capto —9H—purin—9-*il )—2 —ciclopentenil —carbinol 10a

Durante 2 horas levou—se ao refluxo uma mistura de 7a (125 mg; 0,5 mmol), de tio-ureia (40 mg; 0,64 mmol) e de n-propanol (5 ml)o Após o arrefecimento isolou-se o precipitado por filtração, veu-se em hidróxido de sódio para pH 5 com ácido acético, bruto 10a (90 mg; 73$), p.f» lavou-se com n-propanol e dissol(1N; 5 ml)o Ajustou-se a solução

Isolou-se novamente o produto 260—262°C (decomposição) e recristalizou-se a partir de N,N—dimetil-formamida para proporcionar 10a, p»f» 263-265°C (decomposição)o EM (30 ev, 290°C): m/e 248 (M⁺), 23O (M⁺“18), 152 (B⁺); TV: 3600-3200 (OH), 3100, 2400 (SH), 1600 (C=C, C=N) ;

Anal» ( O^H^N^O s) C, H, N<>

Exemplo 9 ( + )- (1^, 4 çQ-4-(2-Amino--6~cloro-9H-purin-9~il)-2-ciclopentenil-carbinol (13a)

Agitou—se durante a noite unia mistura de

6a (1,41 g; 5,5 mmol), de ortoformato de trietilo (30 ml) e de ácido clorídrico (12N; 1,40 ml)o Secou-se a suspensão in vacuo.

clorídrico deluído (0,5^; 40 ml) e fez-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora_o Neutra lizou-se a mistura para pH 8 com hidróxido de sódio IN e absorveu-se em gel de silica (7»5 g) empacotado numa coluna (4,0 x x 10 cm) e eluiu-se g (80%) de cristais talizou-se a partir -147°Co EM (30 ev, 30), 169 (B⁺); IV:

com CHCl^/MeOH 520:1) branco sujo de 13¾ » pa ra proporcionar

1,18 produto bruto recris de etanol para,proporcionar 13a, p.f. 145220°C): m/e 265 e 267 (M ⁺ e M⁺+2), 235 (M⁺

3600-2600 (NH₂, OH), 1620-1580 (C=C, C=N ) ;

Anal. (C_1XH₁₂N 0C1.3/4 HgO) C, Η, N.

Exemplo 10 (+)-(1^,4^)-4-( 2-a mino—6-hidroxi-9H~purin-9-il)—2-ciclopentenil-carbinol (14a)

Durante 5 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 13θ (266 mg; 1 mmol) e de hidróxido de sódio aquoso (O,33N), abs orveu-se em gel de silica (2 g) enpacotado numa co — I luna (2,0 x 7,5 cm) e eluiu-se com CHCl^/MeOH (5:1). O produto bruto recristãlizou-se a partir de metanol/água (1:4) para proporcionar 152 mg (61%) de cristais brancos de 14a, p.f. 254-256°C (decomposição), EM (30 ev, 200°c): m/e 247 (M⁺), 217 (M⁺30), 151 (B ⁺ ); IV: 3600-2600 (NH₂, OH), 1700, 1600 ( C=C, C=C, C=N);

Anal. ( C₁i^Hi3N5⁰2.3/4 H.,0) C, H, N_o

Exemplo 11 (+)-(1^,4^) -4-(2,6—diamino—9H-purin-9-il)-2-ciclopentenil-ca rbinol (15¾)

Fez-se passar amónia líquida para uma solução de 13¾ (265 mg; 1 mmol) em metanol (10 ml) a -80°C numa bomba₀ Vedou-se a bomba e aqueceu-se a 75°C durante 48 to rãs. evaporou-se a amónia e o metanol. Absorveu-se o resíduo

em gel de silica (2 g) empacotado numa coluna (2,0 x 10 cm) e eluiu-se com CHCl^/MeOH (15»1)<> 0 produto bruto recristalizou a partir de etanol para proporcionar 196 mg (80^G) de 15a , p.f.

152-155°Co EM (30 ev, 200°c): m/e 246 (M⁺), (M⁺“30), 150 (B⁺); IV: 3600-3000 (NH_2? OH), (C=0, C=C, C=N);	229 (M⁺17), 216 1700, 1650, 1600
Anal. (^Ch^Hi4^N6°) ^C»^H» ^No

Exemplo 12 (1S,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-ilj-Z-ciclopentenil-carbinol /ΓlS_t4R)-4-(2,6-diamino—9H—purin—9-il)-2-ciclopenteno metano17 (a) Intermediário li Durante 2,5 horas agitou-se à temperature ambiente (IR,2S,3R,5R)— amino-9H-purin-9-il/~5-7( (1,1-di- | metil-etil) -dimetil-silil-oxi)me ti 1^7-1,2-ci clopentanodiol ( -) Aristeromicina¹ (12,5θ5 g)* cloreto de terc-butil-dimetilsililo (?,8 g) e imidazol (12,96 g) em dimetil-formamida seca (85 ml)o Diluiu-se a solução resultante com acetato de etilo (5® ml), depois lavou-se com água (3 X 100 ml) e com uma solução salina (50 ml) antes de ter cristalizado um sólido branco. Recolheu-se este sólido por filtração, lavou-se com acetato de etilo e depois secou-se in va cuo para proporcionar o produto em epígrafe (3,92 g) ; ¹Hn.m_or<> (DMSO-d₆) 8»15 (1H), 8„O9 (lH), 7.19 (2H), 5.00 (1H)_P 4.72 (ih), 4o69 (ih), 4.36 (1H), 3»85 (1H), 3.67 (2H), 2,23 (IH), 2,09 (1H), 1.79 (IH), 0_o89 (9H), 0.07 (6H)_O

1.

Journal of the American Chemical Society 1983, vol, 105,

4049-4055„ (b) Intermediário 2 : ( 4R, 3«· 8, 6R, 60R)—4—yS—amino —9H—purin-9— — i 2^7-6- yT (1, l-dimet il- etil) — dime til — silil-oxi)met i 1^7-3 a , 5,6,6a - — tetra—hidro-4H-ciclopenta—l,3—d ioxo1 —2 —t iona

Tratou-se uma suspensão do Intermediário 1 (3,45 g) em dimetil-formamida seca (56 ml) com 1,1’ -tio-carbonil-di-imidazol (3,3g) proporcionando

Decorridas 15,5 horas amarela.

à tempera t ura uma solução ambiente combinou-se a terior (e

Diluiu-se solução resultante com scala de 6/) o óleo resi a originada na experiência ane removeu—se o solvente lavou— se com agua (2 n:l) , secou-se (HgSO^) do amarelo» Lavou-se dual com acetato de etilo x 20 ml) e com uma solução e evaporou-se para proporcionar um este sólido com éter dietílico (25 ml), é ter com ^max (IH)

3.78 e um sólido (E^ ^59) ctn (2H), 5.81 2.28 (2H), cor de creme ^ΧΗ r

Γϊί «13 o (IH),

0.90

5-37 (9H), ar o produto ue (3,61 g);

dg) 8.27

5-28 (1H), (c) Intermediário 3 metil-silil-oxi)me (1*R,4’s)-9-Z5-(((1

1-dimetil-etil)di9 til) -2-οϊο1ορβηΐθη-1-ΐ]/7-9Η-ρατ in-6-amina

Tratou—se uma solução de Intermediário 2 (3>57 g) em tetra-hidrofurano seco (25 ml)

1,3~dimetil-2-f enil-1,3,2-<iiazaf o sf olidina com uma solução de (4,94 g) em tetra—hidrofurano seco (10 ml) e depois agitou—se à temperatura arabiente durante 8^/4 horas, Removeu—se o solvente por evaporação» Combinou-se o óleo residual com o produto resultante da experiência anterior (escala de 40%) , depois submeteu-se a cromatografia em coluna de sílica (200 g, Merck 7734), eluiu— se com clorofórmio e depois com misturas de clorofórmio/etaum sólido branco. Lavou-se este sólido ml) e depois recolheu-se por filtração» e depois secou-se in o produto em epígrafe (1,47 g) ;

, ’ 44-3); 1H r.m.n. (DMSO-d^) (1H), 7»20 (2H), 6_O12 (1H), 5»95 (1H), 5°6O 2.96 (1H), 2.69 (1H), 1,65 (1H), 0 o 74 (9H), proporcionar dietílico (25 ainda o sólido com éter (10 ml) va cuo para proporcionar λ (etanol) 261_o4nm(E, max

8„14 (1H), 80OO (1H), 3.66 (2H)

0.02(6H)o nol com pa ra éter

Lavo u— se

(d) Intermediário 4 : 1-óxido de (1’R,4’S)-9-/í-(((1,1-dimetil -et il)dime t il-silil —oxi)me til)-2—ciclopenten-l-i17-9H-purin-6-amina

Tratou—se uma solução de Intermediário 3 (1>37 g) em clorofórmio (3θ ml) com ácido m—cloro—peroxi—benzói co a 80-90^ (1,29 g) e depois agitou-se a temperatura ambiente durante 3 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e dissol·· goma residual em acetato de etilo (10 ml). Obte um sólido branco cristalizado. Recuperou-se este evaporação e dissolveu-se o filtrado depois lavou-se de sódio (3 x 10 ml) produtos aquosos veu-se ve — se sólido e em clorofórmio com uma solução aquosa e com uma solução da lavagem foram Procedeu-se à noo material por (100 ml) saturada de bicarbonato salina (2 x 10 ml). 0s vamente extraídos com clorofórmio (50 ml), cagem (MgSO^) das soluções orgânicas combinadas, e depois porou-se para proporcionar um sólido. Lavou-se este sólido éter dietílico (25 ml ) e depois recolheu-se por filtração. Lavou-se ainda o sólido branco com éter (10 ml) e depois secou-se in va cuo para proporcionar o produto em epígrafe (1,16 g);

(etanol) 235.4nm 1324), 263»2nm (248), ^Hr.m.n. (

5.87 (1H), 5.72 (IH), 0.89 (9H) ^max ,0/

3OO,2nm (E^ ' 1 cm

7.16 (IH)

75);

(2H), 6.21 (1H),

2.82 (1H), 1.74 se evacom

1324), 263»2nm ( lcm lcm (CDC1_q) 8.72 (1H), 8.02 (1H), (1H), 3.68 (2H), 3.0¼

0.06 (6h)o (l‘R,4’S)-7-25-(((l,l(e)

-dime til-etil ) dimetil-silil—oxi)metil)-2- ci clopenxen-l-il_7-2-imino-1,2-di-hidro2(lf 2, k^oxadíazoloTZÍ, 2-_17~9H-purina

Intermediário 5 : bromidrato de

Tratou-se uma suspensão agitada e arrefecida com gelo de intermediário 4 (1,08 g) em metanol (20 ml) com uma solução de brometo de cianogeno (0,34 g) em metanol (20 ml) adicionada durante 5 minutos. Decorridos 15 minutos deixou—se a suspensão aquecer até à temperatura ambiente proporcionando uma solução. Decorridos 9θ minutos removeu-se o solvente por evaporação. Lavou-se o resíduo com éter dietílico (25 ml) e depois recolheu—se por filtração. Lavou-se ainda

o sói ido com éter (25 ml) e depois secou-se in va cuo para pro-! porcionar o produto em epígrafe (1,37 g); n (etanol)| no/ _η c/ ^max'

228_o22nm (E^X'° 530), 285.2nm (445) 5 H r.m_on, ( CDC1J

J. cm 1 cm3

10_o20 (1H), 10.02 (1H), 8.37 (lH), 6.25 (1H), 6.01 (1H),} (1H), 3.69 (2H), 3.05 (1H), 2.86 (1H), 1.73 (1H), 0_o86 (9«), 0.03 (6h)o (f) Intermediário 6 : (1 *R, 4 ♦ S)-9-/Í-( ( (1,1-d ime t il-e t il ) dimetil-silil-oxi)metil) -2-ciclopenten-1-11^7-6-ciano-imino-1,6-di- i -hidro-l-metoxi-9H-purina!

I

Agitou-se à temperatura ambiente uma lução de Intermediário 5 (1,36 g) em dimetil-formamida e depois tratou-se com trietil-amina (1,2 ml). Decorridos minutos adicionou-se iodo-metano (0,54 ml) proporcionando uma 3

Decorridas 3/4 horas removeu-se o solvente Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (20 ml)o Lavou-se ainda a solução e com uma solução salina (20 ml), (MgSO^J e evaporou-se para proporcionar um sólido, este sólido com éter dietílico (25 ml) e depois recolheu-se por filtração. Lavou—se ainda este sólido branco com éter (10 ml) e depois secou—se in va cuo para proporcionar em epígrafe (0,865 g)i 7 (etanol) 227»2nm (E,

-------Tc/ Amax ' lcm 287<>Onm (E, ¹⁰ 544); 1H r.m.n cm

5.85 (1H), 5.65 (1H), (1H), 1.68 (1H), O088 solução amarela por evaporaçao. (100 ml) e água água (2 x 20 ml) (MgSO. ) (10 ml) orgânica com secou-se

Lavou—se o produto 449),

6.24 (1H), (etanol) 227»2nm (E

8.23 (1H), 7.96 (1H),

4.21 (3H), 3.66 (2H), 3.04 (1H), 2.77 (9H), 0,05 (6H).

(g) Intermediário 7 ^! ( 1 · R, 4 · S)-9-.^-(((1, l~d ime t j 1 —et il)-di- me t il-si lil-oxi ) me t il )-2-ciclopenten-l-ijJ7-6-metoxi-amino-9H-purin-2—amina

Agitou-se e aqueceu-se ao refluxo uma solução do Intermediário 6 (802 mg) e de 1,8-diazabicicl0/5,4,07 undec-7-eno (0,45 ml) em etanol (80 ml). Interrompeu-se o a quê cimento decorridas 9 horas e deixou-se a solução à temperatura

ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente por evaporação. Combinou-se o óleo residual com o produto resultante da experiência anterior (escala de 4$, depois submeteu-se a croma tografia em coluna de silica (40 g, Merck 9385), eluiu-se com clorofórmio e depois com misturas de clorofórmio/etanol para proporcionar uma espuma. Triturou-se esta espuma com éter dietílico (10 ml) e recolheu-se por filtração o sólido resultante. Lavou-se ainda o sólido com éter (5 ml) e depois se-

cou-	se in	va cuo
(594	rng) ;	λ max
-dg)	9 o 76	(IH),
5o 26	(IH),	3.72
(1H)	, 0.83	(9H)

para proporcionar o produto em epígrafe (etanol) 282.2ntn (£^⁷° 409); ^Hr.m.n. (DMSO— lcm

7.32 (1H), 6.53 (2H), 6.08 (1H), 5.88 (1H), (3H), 3.61 (2H), 2.90 (1H), 2.50 (1H), 1.52 0.02 (6H).

(h) Intermediário 8 : (lS,4R)-4-^2-amino-6-metoxi-amino-9H-purin-9-i_17~2-ci clopenteno-me tanol

Agitou-se ã temperatura ambiente uma solução de intermediário 7 (356 mg) em tetra-hidrofurano (35 ml) e depois tratou-se com fluoreto de tetrabutil-aménio (solução 1,OM em tetra-hidrofurano; 1,4 ml). Decorridos 90 minutos temperou—se a reacção com água (1 ml) e depois faz-se a remoção dos solventes por evaporação. Submeteu-se o óleo residual a cromatografia em coluna de silica (20 g, Merck 7734), eluiu-se com clorofórmio e depois com misturas de clorofórmio/etanol para proporcionar o produto em epígrafe no estado sólido (243 mg); λ ( H 6 a pH6) 280.2nm (E^ 534); ¹H r.m.n. (DMSO-dg 9°75 (1H), 7.39 (1H), 6.52 (2H), 6.10 (1H), 5.84 (1H), 5.27 (IH), 4.73 (1H), 3-40 (2H), 2.83 (IH/, 2.55 (1«), 152 (1H) .

(1S,4R)-4-/2,6-diamino —9H~Purin-9-il7-2-ciclopenteno-carbinol

Tratcu-se uma solução agitada e arrefecida com gelo de Intermediário 8 (210 mg) em água (10 ml) e em tetra-hidrofurano (50 ml) com uma amalgama de alumínio _/a partir de alumínio (237 mg) e de uma solução aquosa de cloreto de mer- 37 -

curio a 0,5^7 que se adicionou em pequenas porções durante 15 minutos» Decorridos 15 minutos deixou-se a mistura agitada aquecer até à temperatura ambiente» Decorridas 15 horas filtrou-se a mistura resultante através de terras de diatomáceas para se removerem os componentes insolúveis. Estes foram lava dos com água/tetra-hidrofurano (1;5; 60 ml)» Procedeu-se à

Submeteu-se o resíduo a coluna de silica (10 g, Msrck 9385), e eluiuclorofórmio/etanol para proporcionar o pro forma de uma espuma (159 mg >’ -⁸¹° max (^tatnpão a pH6) 255.0 nm (E 302), 2

UlGl A 1 CCU

H r.m.n» (DMSO-d^) 7»61 (1H), 6.66 (2H),

3.45 evaporação dos filtrados combinados, crornatografia em —se com misturas duto em epígrafe na de (cl.04, metanol);

280.8 nm (E⁷^ 381), lcm ’

6.10 (1H), 5»87 (1H), 5.76 (2H), 5.38 (1H), 4.76 (1H), (2H), 2.87 (1H), 2.60 (1H), 1.60 (ih).

Exemplo 13 (IS, 4R)-4-amino-6-hidroxi«.9H-purin-9-il)-2-ciclopentenil-carbinol (1*R,4* s)-2-amino-l,9-di-hidro-9~2^~hidroxi-metil-2-ciclopenten

- 1-iJL/ — 6H—pur in-6-ona

Tratou—se uma solução turva do composto da epígrafa do Exemplo 12 (144 mg) em tampão de pH 6 Ο,1M (10 ml) (a partir de 28,4 g de ortofosfato de di-sódio em 2 litros de água, ajustado com ácido ortoíosfórico) com uma solução de adenosina desaminase (0,5 ml? 778 unidades), em glicerol a 5<$ /fosfato de potássio 0,01M, pH 6,0, e depois agitou-se e aqueceu-se a 37°C. Decorridas 18,5 horas arrefeceu-se a suspen-

Exemplo 14

Preparação de enantiómeros de (lX,4x)-4-(2-amino-6-hidroxi-9H-pur)-2-ci clopentenil-ca rbino1 (a) IS, 4R)-4-(2- amino-6-hidroxi-9H-purin-9-i1)-2-ciclopentenil-carbinol

Dissolveu-se o composto análogo de diamino (100 mg) (Exemplo 11) em 3 ml de tampão K^PO^ a 0,05M (pH 7,4) com aquecimento (5θ°θ)<> Arrefeceu—se a solução até à temperatura ambiente e adicionou—se 40 unidades de adenosina desaminase (sigma, Type VI, mucosa intestinal de vitela)» Após 3 dias de incubação à temperatura ambiente formou-se uni precipitado e removeu-se por filtração proporcionando 18,2 mg. Concentrou-se o filtrado até 1,5 ml e arrefeceu-se durante 2 dias. 0 sólido nou 26,8 mg. Fez-se partir de água

p.f. 2Ó9-272°C, adicional obtido por filtração proporcioa recristalização das duas fracções para proporcionar

Z<£7_d sólio produto em epígrafe

62.1 (£0.3 MeOH)o (b) (IR, 4 S) - 4-(2-amino-6-hidroxi-9H-Pur in-9-il)-2-ciclopente nil-ca rbino1

Fez-se a combinação dos filtrados a partir da preparação do isómero IS,4R (Exemplo 14a) e evaporou-se até à secura. 0 material de partida diamino não alterado foi separado numa coluna intermitente de gel de silica de metanol/clorofórmioo Dissolveu-se o composto tampão Κ^ΡΟ^ 0,05M„ PH7,4 (15 ml) e adicionou-se de adenosina desaminase. Fez-se a 27°C. A TLC indicou te 96 horas a reagido. Aqueceu-se utilizando 10;t

800 unidades ção durante 3 de sna t ura da incubação da solução duranque restava algum a solução em água produto em ebuliproteína para se remover a

Adicionou—se mais 800 unidades de adenosina minutos e filtrou-se de sa de

- 39 aígua . O produto em epígrafe branco e no estado sólido colhido por filtração a partir de água. p.f. 265-270°C_o

61.1 (ç0o3 MeOH).

+

foi rez^⁴

Exemplo 15 ( + ) (1^, 4o( ) -4-( 2-atnino-6-hidroxi-9H-purin-9-il) - 2-ci clopentenil-a cetoxi-carbinol (130 mg, 0, mmol) numa (0,09 ml);

0,6 mmol) .

horas.

A uma suspensão do produto do Exemplo 10 50 mmOl) e de 4-dimetil-amino-piridina (5 mg; 0,04 mistura de acetonitrilo (6 ml) e de trietil-araina 0_?66 mmol) adicionou-se anidrido acético (0,06 ml; Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante

Adicionou-se metanol .(1 ml) para temperar ção, Concentrou-se a solução e a reacabsorveu—se em (1,5 g) empacotado numa coluna (2,0 x 12 cm) e as fracções de gel de silica eluiu-se com

CHCl^/MeOH (20:1). Recolheu-se cedeu-se à

Lavou-se o produto sólido com MeOH/AcOEt : produção de 123 mg (85%)o Uma purificação adicional a partir de metanol proporcionou o produto em epígrafe na forma de cristais semelhantes a agulhas, p.f, 237-239°C« produto e proconcentração para proporcionar um sólido branco.

Exemplo 16 ( 1 S, 4R) -4-/2-amino«»9H-Purin-9-il7-2-ci clopentenil- carbinol

Tratou-se uma solução agitada e arrefeci—· da com gelo de (1 S, 4R)-4~2Í2“^atni^no“6~tne toxi-amino-9H-purin-9-il7-2-ciclopenteno-metanol (intermediário 8, Exemplo 12) (1,202 gl em tetra-hidrofurano (25θ ml) e água (5θ ml) com amálgama de alumínio (a partir de alumínio (1, 761 g) e de uma solução aquosa de cloreto de mercúrio a 0,5$) adicionada em pequenas por ções durante 1 hora e 47 minutos. Decorridos 35 minutos deixou-se a mistura agitada aquecer até à temperatura ambiente.

Decorridas 16 horas e $C minutos adicionou-se mais amálgama de alumínio (a partir de 235 mg de alumínio) durante 14 minutos» Decorridas mais 4 horas e 10 minutos filtrou-se a mistura resultante através de terras de diatomáceas para se removerem os componentes insolúveis» Fez-se a lavagem destes com tetra-hidrofurano/água (5:1, 300 ml)_o Procedeu-se à evaporação dos filtrados combinados para se obter uma espuma amarela. Submeteu-se a espuma a cromatografia em coluna de silica (33,8 g, Merck 7734) preparada em clorafromio e eluiu-se com misturas de clorofórmio/etanol para proporcionar diversas fracções (578 mg, 420 mg e 40 mg). Λ partir de isopropanol fez-se a cristalização separadamente das duas fracções maiores» Procedeu-se à combinação dos filtrados com a menor fracção da coluna e submeteu-se a cromatografia de camada fina preliminar (Merck 5717) processada três vezes em clorof órmio/ine tan ol 10:l_o FezI -se a eluição dos pratos com acetato etilo/etanol (1:1) para proporcionar Submeteu-se o sólido a cromatografia Merck 7734) preparada em clorofórmio de clorof órmio/me tanol/trietil-amina de etilo e com acetato de um sólido castanho (45 mg,» em coluna de silica (2,7 g, e eluiu-se com misturas para proporcionar uma goma (17 mg). Após uma cristalização não conseguida a partir de isopropanol e tratamento com carvão em metanol, secou-se por congelamento uma solução aquosa do material recuperado para proporcionar o composto em epígrafe (15 mg).

‘‘Hnmr	(DMSO-d₆) 1.62	(1H),	2.63	(1H),	2.89 (1H),	3.45 (2H),
4.73	(1H); 5.48 (III),	5.91	(1H),	6.14	(1H), 6.50	(2H), ?«98
(1H),	8.57 (1H).
Ma s s	spec, 232.

REIVINDICAÇÕES

Claims

Processo para a preparação de um composto de fórmula (i) em que X é hidrogénio, NRR , SR, OR ou halogeneo;

2 1

Z é hidrogénio, OR ou NRR ;

R, R e R podem ser iíguais ou diferentes e são se 1 e cciona do s do entre hidrogénio, alquilo (C^-C^) e arilo;

e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis caracterizado por:

(a) Fazer-se reagir ura composto de fórmula (li) (II)

YCH em que X e Z são como definido anteriormente ou são as suas formas protegidas e Y é OH ou uma sua forma protegida com um ácido fórmico reagente seleccionado de entre reactivos seguido, se necessário, pos de remoção presentes; ou por remoção e seus derivados de quaisquer gru (b) interconverter-se forrr.a protegida noutro um composto de fórmula (i) ou uma sua composto de fórmula (i) por substitui ção do substituinte Z por outro substituinte Z, seguindo, se ne cessário, pela remoção de quaisquer grupos de protecção presen tes.

- 2? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no método (a) o reagente ser seleccionado de entre ácido fórmico, um ortoformato, um acetato de dialcoxi-metilo, ácido di-tio-fórmico, formamida, s-triazina ou acetato de formamidina.

- 3^ê -

Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por no método (A) o solvente ser um ortoformato de trialquilo, uma amida, um hidrocarboneto clorado, um éter ou um nitrilo»

- M -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por no método (a) a reacção ser realizada a uma temperatura compreendida entre -25°C e + 150°C.

- 5« -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no método (b) converter-se um composto de fórmula (i) na qual X é halogáneo num composto de fórmula (i) na qual X é NRR^, OR, SR ou H_e

- U3

Processo de acordo com qualquer das rei- vindicações de la 5, caracterizado por Z na fórmula (II) ser H, OH ou NH 2’ - 7- » Processo de acordo com qualquer das rei- vindicações dela 6, caracterizado por Z na fórmula (il) ser nh₂» - 85 - Processo de acordo com qualquer da s rei- vindicações dela 7, caracterizado por X na fórmula (II) ser hidrogénio, cloro, NH₂, SH ou OH» - 9⁵ - Processo de acordo com qualquer das rei- vindicações de la 7, caracterizado por X na fórmula (II) ser OH. - 105 - Processo de acordo com qualquer da s rei- vindicações dela 8, caracterizado por X na fórmula (II) ser H ou NH₂» - 115 _ Processo de acordo com qualquer das rei- vindicações de la 8, caracterizado por o composto de fórmula

(l) ser seleccionado de entre:

( 13(, 4<f) -4-( 6-cloro-9H-purin-9-il) -2 - cicl o-pen tenil ca rbinol ; (4*^) -4-( 6-bidroxi-9H~purin-9-il) -2-ciclo-pentenil carbinol;

(l<y, 4^-)-4- ( 6-amino-9H-purin-9-il) - 2- ci clo-pentenil carbinol ;

(lcp 4<γ) -4- ( 6-mer capto-9H-purin-9-il) -2-ciclo-pentenil carbinol;

(4tf) -4 - ( 2 ,6-d iamino —9H—pur in-9-il ) -2 - ci cl open tenil ca rbinol;

(1 γ, 4e^)-4-( 2-amino-6-cloro-9H-pur in-9-i1) - 2- ci clo-pentenil ca rbinol;

e ( 1^, 4γ)-4-( 2-amino-9H-purin-9-il)-2-ci clo-pentenil carbinol;

Processo de acordo com qualquer das reivir dicações de 1 a 5, caracterisado por o composto de fórmula (i) ser (IX, 4 *,)- 4- ( 2—amino-6—hidroxi—9H-purin—9-il) -2 - ci clopente nil-ca rbinol o

- 13« -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 12, caracterizado por o composto de fórmula (II) estar sob a forma de uma mistura essencialmente racéniica .

- 14? -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 12, caracterizado por o composto de fórmula (li) consistir essencialmente num isómero óptico.

- 15« -

Processo de acordo com qualquer das rei—

T til d ί C e “ 0 S ^r' 9 1 a 12, caracterizado por 0 composto de fórmula (li) consistir essencialmente no isómero D. - 16- - Processo de acordo com qualquer das rei- vindicações de 1 a 14, caracterizado por se incluir 0 passo

adicional de se converter um composto racémico de fórmula (i) ou fórmula (li) num isómero óptico simples de um composto de fórmula (i) ou fórmula (li) igual ou diferente.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados nos

Estados Unidos da

América em 20 de Janeiro de 1988 e em 5 de

Dezembro de 1988, sob os números de série 146,252

Reino Unido em 7 de Setembro de e 278.652

1988, sob respectivamente e o número 8821011»7»