CN104250251B - 一种替格瑞洛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替格瑞洛的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物；（2）式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物；（3）式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物；（4）式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I。本发明方法反应条件温和，后处理简单，能有效控制杂质，提高产品的光学纯度，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备，具体涉及一种小分子抗凝剂替格瑞洛的制备方法。
背景技术
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]并嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊基-1,2-二醇（替格瑞洛，ticagrelor），CAS号为274693-27-5，以下列结构式所示：
替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷、普拉格雷等）不同，替格瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
美国阿斯利康公司的专利WO0034283公开了一种替格瑞洛的制备方法，该方法的反应式见下：
该方法反应路线较长，部分步骤转化率低，分离困难，部分试剂没有商业化或者价格昂贵，另外，最后的丙叉保护基脱除时易导致环丙胺片段的部分消旋，而且异构体后处理难以除去，不宜于工业化生产。
美国阿斯利康公司又在WO0192263公开了一种相应路线较短的合成替格瑞洛的方法：
由于该方法在五元环片段和嘧啶片段对接时，将硝基嘧啶改为氨基嘧啶，导致氨基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要较高温度和较长时间才能获得可接受的转化率，并且由于反应条件的剧烈，使得较多杂质的产生不可避免。另外，该方法最后仍然需要强酸条件下的脱除丙叉基保护，因此并没有克服WO0034283方法存在的缺陷。
奥斯拜客斯制药有限公司（Auspex Pharmaceuticals Inc）的专利WO2011017108考虑到WO0192263专利在五元环片段和嘧啶片段对接时的缺陷，重新将硝基引入嘧啶环。虽然反应活性有所提高，
但是反应步骤增多，反应总收率下降。同时，本方法仍然没有解决强酸脱保护的问题。
另外，中国专利CN102311437公开了利用光延（Mitsunobu）反应，将嘧啶并三唑与五元环羟基化物对接，有效规避了环丙基胺对接以后的强酸脱保护步骤，
但是，Mitsunobu反应所需试剂偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）、三苯基膦以及由此引入的三苯氧膦和肼二酯化合物很难以简便的方法除去，因此，该方法也不适用于工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应条件温和，步骤较短，后处理简单，能有效规避强酸脱丙叉保护导致的产物消旋，提高光学纯度，从而得到杂质有效控制的，高光学纯度替格瑞洛的制备方法。
本发明提供了一种替格瑞洛的制备方法。
本发明方法包括以下步骤：
（1）式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物；
（2）式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物；
（3）式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物；
（4）式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I化合物。
本发明方法中，步骤(1)所述的碱选自无机碱或有机碱的一种或几种；碱与式III化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为-20℃-20℃，优选为-10℃-10℃；溶剂为选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙醇的一种或几种，优选为二氯甲烷；无机碱以水溶液的方式加入反应体系，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或者几种，优选为碳酸钾；有机碱选自二异丙基乙基胺（DIPEA）、三乙胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯（DBU）的一种或几种，优选为二异丙基乙基胺（DIPEA）、三乙胺。
步骤（2）所述的酸性条件为用强酸将反应体系的pH值调为1-3；所述的还原可以是化学还原，也可是催化氢化还原；所述的强酸选自盐酸、硫酸或三氟乙酸的一种或者几种，优选为盐酸；所述的化学还原，还原剂为铁粉、氯化亚锡、锌粉的一种或几种；还原剂与式IV化合物的摩尔比为1-10:1；所述催化氢化还原，采用钯碳、铂碳或兰尼镍作为催化剂，催化剂和IV化合物的质量比为5%-10%：1；反应温度为0℃-100℃；反应溶剂为水或醇，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇的一种或者几种。
步骤（3）所述的重氮化反应使用无机亚硝基化合物或者有机亚硝酸酯化合物作为重氮化试剂；所述的无机亚硝基化合物选自亚硝酸钠、亚硝酸钾的一种或几种、所述的有机亚硝酸酯化合物选自亚硝酸异丙酯或亚硝酸异戊酯的一种或几种；以无机亚硝基化合物为重氮化试剂时，需加入酸，加入酸的摩尔量为式V化合物的1-10倍，优选为2-5倍，所述的酸为乙酸，亚硝基化合物与式V化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为-10℃-20℃；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醇的一种或几种，优选为二氯甲烷。
以有机亚硝酸酯化合物为重氮化试剂时，亚硝酸酯化合物与式V化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为0℃-100℃；反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙腈的一种或几种，优选为乙腈或二氧六环的一种或几种。
步骤（4）所述在碱性条件下使用的碱为有机碱或无机碱；所述的有机碱选自二异丙基乙基胺（DIPEA）、三乙胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯(DBU)的一种或几种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或者几种；反应温度为0℃-100℃，优选为0℃-30℃；反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或二氧六环的一种或几种，优选为二氯甲烷；式VI和式VII化合物的摩尔比为1：1.0-5.0，优选为1:1.0-2.0；碱和式VII化合物的摩尔比为1.0-5.0：1。
本发明的效果：
（1）与现有技术相比，实现了在将式IV化合物还原过程中同时脱去丙叉保护基团的两步并一步，然后在亚硝基化合物的存在下进行重氮化关环，从而使得反应步骤大大缩短，成本大大下降，有利于工业化的实现。
（2）本发明人实现此设计方案时惊奇地发现，硝基在酸性条件下还原成氨基，并且，在此酸性条件下，同时脱去丙叉保护基，产物式V化合物虽然含有较多的氢键供体和受体，但是由于本身的脂溶性，并没有出现发明人原来担心的水溶性过大，难以萃取分离纯化的问题。
（3）在重氮化过程中，式V化合物的环戊烷基上由于脱保护而裸露的两个相邻的羟基不仅没有受到重氮化的影响，而且加大了原料在水相的溶解度，使得重氮化和关环步骤更容易发生，收率更高。在后处理过程中，由于保护基的去除和羟基的裸露，脂溶性的下降，使得式VI化合物更容易结晶析出。
（4）由于式VI化合物和(1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺（式VII）对接以及后处理无需用强酸，通过简单后处理，就可以得到高光学纯度的替格瑞洛（比旋光度为-61.5°）。
本发明方法反应条件温和，后处理简单，能有效控制杂质，提高产品的光学纯度，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
一、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-硝基-6-氯-2-（丙硫烷基）-4-嘧啶基]氨基}-3aH-四氢环戊二烯基并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇（式IV化合物）的合成
实施例1
100毫升三口瓶中加入式II化合物（4,6-二氯-2-（丙基硫代）嘧啶-5-胺）（2.68克，20毫摩尔），二氯甲烷（25毫升），冷却到0℃，加入式III化合物（[3αR-（3aα,4α,6α,6aα）]-6-氨基-四氢-2,2二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇）的酒石酸盐（3.65克，10毫摩尔），滴加碳酸钾（4.2克，30毫摩尔）的水溶液10毫升。滴加完后，保温0℃，搅拌30分钟，然后升温至室温（25℃），继续搅拌2小时。分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷10毫升洗，二氯甲烷层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，残余物用柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=0-20%：1梯度洗脱），得到1.25克产物式IV化合物，以化合物III的投料量计，产率28%。
本实施例制得的产品经检测确证为式IV化合物：
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
MS(ESI):m/z=450.99[M+H+];
1HNMR(400MHz,DMSO):δ=12.71(s,1H),9.75(m,1H),4.67–4.56(m,3H),4.10–3.90(m,1H),3.87–3.74(m,2H),3.57(s,2H),3.27–3.03(m,2H),2.21(m,1H),1.94(m,1H),1.80–1.59(m,2H),1.44–1.33(m,3H),1.26–1.17(m,3H),0.98(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ=165.34,155.72,113.29,110.14,85.54,84.83,82.90,71.26,69.58,60.45,57.80,32.89,32.45,26.50,24.21,23.20,13.63;
实施例2
150毫升三口瓶中加入化合物II（5.4克，20毫摩尔），化合物III的酒石酸盐(7.2克，20毫摩尔)，二氯甲烷（50毫升），冷却到-20℃，滴入碳酸钾（8.2克，30毫摩尔）的水溶液30毫升。滴加完毕，升温至0℃搅拌2小时。分出二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，残余物用柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=0-20%：1梯度洗脱），得到2.5克产物式IV化合物，以化合物III的投料量计，产率28%。
本实施例制得的产品经检测确证为式IV化合物
实施例3
150毫升三口瓶中加入化合物II（5.4克，20毫摩尔），二氯甲烷（50毫升），冷却到0℃，加入4.1克碳酸钾。将化合物III的酒石酸盐(3.65克，10毫摩尔)，加入20毫升二氯甲烷，滴入碳酸钾（4.1克，15毫摩尔）的水溶液20毫升制备游离物，将含有游离物的二氯甲烷层分离。缓慢滴加至化合物II及碳酸钾的反应瓶中，滴加完毕，保温0℃搅拌2小时。分出二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，残余物用柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=0-20%：1梯度洗脱），，得到3.5克产物式IV化合物，以化合物III的投料量计，产率78%。
本实施例制得的产品经检测确证为式IV化合物
实施例4
150毫升三口瓶中加入化合物II（8.0克，30毫摩尔），二氯甲烷（50毫升），冷却到0℃。将化合物III的酒石酸盐(3.65克，10毫摩尔)，加入30毫升二氯甲烷，加入二异丙基乙基胺（DIPEA，6.5克，50毫摩尔）制备化合物III的游离物，将此含有游离物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至化合物II的反应瓶中，滴加完毕，保温0℃搅拌5小时。体系用水20毫升洗三次，用饱和食盐水洗1次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，残余物用柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=0-20%：1梯度洗脱），得到3.5克产物式IV化合物，以化合物III的投料量计，产率78%。
本实施例制得的产品经检测确证为式IV化合物
二、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-（丙硫烷基）-4-嘧啶基]氨基}5-（2-羟基乙氧基）-1,2-环戊烷二醇（式V化合物）的合成
实施例5
100毫升三口瓶中加入式IV化合物(0.9克，2毫摩尔)，铁粉（0.9克，16毫摩尔），甲醇（10毫升），加热到60℃后滴入浓盐酸（4毫升）的甲醇（4毫升）溶液，滴加完毕在60℃反应2小时。冷却到室温（25℃），用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8-9，并加入饱和食盐水，体系用二氯甲烷（30毫升，3次）萃取，二氯甲烷层合并，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂，残余物用柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=0-10%：1梯度洗脱），得到产物式V化合物0.57克，产率：75%。
本实施例制得的产品经检测确证为式V化合物
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
MS(ESI):m/z=379[M+H+];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=6.97(d,J=6.8Hz,1H),4.84(m,3H),4.74(d,J=5.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.20(q,J=7.7Hz,1H),3.89(m,J=6.2Hz,1H),3.81(s,1H),3.64(m,1H),3.53–3.40(m,4H),3.04–2.86(m,2H),2.55(m,1H),1.64(m,J=7.3Hz,2H),1.25(m,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ=155.51,152.97,137.85,120.41,83.06,75.62,74.76,71.21,60.81,55.20,35.21,32.61,23.26,13.79;。
实施例6
25毫升三口瓶中加入氯化亚锡二水物（3.6克，16毫摩尔），加入4毫升浓盐酸，加热到60℃至澄清，保温，缓缓分批加入式IV化合物（1.8克，4毫摩尔），加毕在60℃反应2小时。冷却到室温，用1N氢氧化钠水溶液调节pH=8-9，体系用二氯甲烷（30毫升，3次）萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，残余物用柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=0-10%：1梯度洗脱），得到产物式V化合物1.06克，产率：70%。
本实施例制得的产品经检测确证为式V化合物
实施例7
100毫升单口瓶中加入式IV化合物（1.8克，4毫摩尔），加入甲醇50毫升，加入4毫升浓盐酸，加入10%的钯碳0.2克，氢气置换3次，室温还原过夜。撤去氢气，用1N氢氧化钠水溶液调节pH=8-9，体系用二氯甲烷（10毫升，3次）萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，残余物用柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=0-10%：1梯度洗脱），得到产物式V化合物1.2克，产率：80%。
本实施例制得的产品经检测确证为式V化合物
三、（1S,2S,3R,5S）-5-（丙硫烷基）-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）-1,2-环戊烷二醇（式VI化合物）的合成
实施例8
100毫升三口瓶中加入式V化合物(0.5克，1.32毫摩尔)，丙酮（10毫升），乙酸（3毫升），保持温度在20℃，滴入亚硝酸钠（0.11毫克，1.59毫摩尔）的水（0.5毫升）溶液。滴加完毕后搅拌2小时，用碳酸氢钠调节pH=8-9，用乙酸乙酯萃取（30毫升，3次），乙酸乙酯层合并，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂，残余物用柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯），得到无色固体，0.46克，收率89%。
本实施例制得的产品经检测确证为式VI化合物
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
MS(ESI):m/z=390[M+H+];
1HNMR(400MHz,DMSO)δ5.13(q,J=9.1Hz,1H),4.81(m,2H),4.62(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),3.98(d,J=3.4Hz,1H),3.79(m,1H),3.46-3.53(m,4H),3.22(m,2H),2.73(m,1H),2.14(m,1H),1.76(m,2H),1.01(t,J=8.0Hz,3H);
13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.09,152.26,151.21,132.33,82.12,75.04,74.08,71.33,62.47,60.75,33.52,33.34,22.20,13.62.;
实施例9
100毫升三口瓶中，加入式V化合物（3.8克,10毫摩尔），亚硝酸异戊酯（2毫升，15毫摩尔），乙腈（50毫升)，加热到70℃反应2小时，旋转蒸发脱溶剂，残余物用乙酸乙酯：正己烷体积比为1:1的混合溶剂15毫升，重结晶得到产物式VI化合物，无色固体，3.0克，收率77%。
本实施例制得的产品经检测确证为式VI化合物
四、替格瑞洛(Ticagrelor)的合成
实施例10
25毫升三口瓶中加入式VI化合物（0.39克，1毫摩尔）,碳酸钾（0.41克,3毫摩尔），式VII化合物（反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基胺）的扁桃酸盐（0.35克，1.1毫摩尔），水（3毫升），二氯甲烷（20毫升），室温搅拌4小时。分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，柱层析分离（淋洗剂为：乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=0-10%：1梯度洗脱），得到无色固体替格瑞洛450毫克，收率：86.2%。
本实施例制得的产品经检测确证为式VII化合物替格瑞洛。
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
MS(ESI):m/z=523[M+H+];
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.38(d,J=4.1Hz,1H),7.32(m,2H),7.08(1H),5.13(d,J=6.4Hz,1H),5.07(d,J=4.1Hz,1H),4.96(t,J=9.1Hz,1H),4.62(m,1H),4.56(m,1H),3.95(s,1H),3.76(m,1H),3.55–3.46(m,4H),3.16(m,1H),2.95(m,1H),2.90–2.85(m,1H),2.64(m,1H),2.13(m,1H),2.09–1.97(m,1H),1.52(m,3H),1.38(m,1H),0.82(t,J=7.3Hz,3H).;
13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.63,154.42,149.89,139.65,123.63,123.30,117.59,117.42,115.37,115.20,82.25,74.81,74.15,71.31,60.98,60.76,34.56,33.71,32.80,24.50,22.75,15.49,13.43。
比旋光度为-61.5°，（旋光的测量条件：测量条件--波长：589nm，样品浓度：200毫克/100毫升，温度：20℃，溶剂:甲醇（分析纯））。
对比例：
以WO0192263等专利的用浓酸后脱保护方法得到的旋光值（如上述文献报道）分别如下表：
| 盐酸（摩尔/升） | 脱丙叉时间（小时） | 旋光值 |
| 4 | 3 | -47° |
| 6 | 3 | -51° |
| 12 | 3 | -49° |
上述结果说明本发明方法制得产品纯度高。
Claims (8)
1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物；
(2)式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物；
(3)式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物；
(4)式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I化合物；
其中，步骤(2)所述的酸性条件为用强酸将反应体系的pH值调为1-3；所述的还原为催化氢化还原；所述的强酸选自盐酸、硫酸或三氟乙酸的一种或者几种；所述催化氢化还原，采用钯碳、铂碳或兰尼镍作为催化剂，催化剂和IV化合物的质量比为5％-10％:1；反应温度为0℃-100℃；反应溶剂为水或醇，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或者几种。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱选自无机碱或有机碱的一种或几种；碱与式III化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为-20℃-20℃；溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙醇的一种或几种；无机碱以水溶液的方式加入反应体系，无机碱水溶液的浓度为1-5摩尔/升，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或者几种；有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)反应温度为-10℃-10℃；无机碱为碳酸钾，无机碱水溶液的浓度为1-3摩尔/升，有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，所述的还原所用的强酸为盐酸。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的重氮化反应使用无机亚硝基化合物或者有机亚硝酸酯化合物作为重氮化试剂；所述的无机亚硝基化合物选自亚硝酸钠、亚硝酸钾的一种或几种；所述的有机亚硝酸酯化合物选自亚硝酸异丙酯或亚硝酸异戊酯的一种或几种；以无机亚硝基化合物为重氮化试剂时，需加入酸，加入酸的摩尔量为式V化合物的1-10倍，所述的酸为乙酸；无机亚硝基化合物与式V化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为-10℃-20℃；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醇的一种或几种；或
以有机亚硝酸酯化合物为重氮化试剂时，有机亚硝酸酯化合物与式V化合物的摩尔比为1-10:1；反应温度为0℃-100℃；反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或乙腈的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)以无机亚硝基化合物为重氮化试剂时，加入酸的摩尔量为式V化合物的2-5倍；反应溶剂选自二氯甲烷；或
以有机亚硝酸酯化合物为重氮化试剂时，反应溶剂选自乙腈或二氧六环的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述在碱性条件下使用的碱为有机碱或无机碱；所述的有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯的一种或几种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或者几种；反应温度为0℃-100℃；反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环的一种或几种；式VI和式VII化合物的摩尔比为1：1.0-5.0；碱和式VII化合物的摩尔比为1.0-5.0：1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)反应温度为0℃-30℃；反应溶剂为二氯甲烷；式VI和式VII化合物的摩尔比为1:1.0-2.0。
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