CN105503854A - 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法，属于医药技术领域。其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.400±0.2°、7.067±0.2°、12.562±0.2°、13.372±0.2°、13.942±0.2°、16.939±0.2°、17.406±0.2°、18.709±0.2°、19.376±0.2°、21.206±0.2°、22.229±0.2°、24.562±0.2°、25.036±0.2°、27.912±0.2°。本发明方法制备的达沙替尼新晶型物具有纯度高、稳定、适于工业化规模生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
达沙替尼化学名为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-1,3-噻唑-5-酰胺
结构式为：
分子式：C22H26ClN7O2S
分子量：488.01
达沙替尼，商品名Sprycel，此前亦称BMS-354825，是百时美施贵宝公司生产的一种酪氨酸激酶抑制剂，其主要用于伊马替尼(imatinib)治疗后期的慢性粒细胞性白血病(chronicmyelogenousleukemia)以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病(Ph+ALL)患者。该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症，包括加速期的前列腺癌。达沙替尼主要针对费城染色体(Philadelphiachromosome)、SRC基因(SrcGene)、c-Kit、复合弗激酶以及其他酪氨酸激酶，但并不针对EGFR、Her2等erbB激酶。该药能抑制Bcr-Abl,SRC激酶家族(SRC，LCK，YES，FYN)，c-KIT，EPHA2和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用，可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。
布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司在中国申请的专利(公开号CN1980909)记载了达沙替尼的五种晶态形式及其制备方法，这五种晶态形式包括：一水合物、丁醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、纯形式的N-6以及纯形式的T1H1-7。
一水合物：达沙替尼、乙醇和水加热至75～80℃使其完全溶解，冷却至70℃保温1小时，在2小时内冷却至5℃，并在0～5℃保温2小时，过滤，用乙醇﹕水(1﹕1)洗涤，干燥。
丁醇溶剂合物：在回流温度下，将达沙替尼溶解于丁醇中，冷却，过滤，丁醇洗涤，干燥。
乙醇溶剂合物：将化合物5D、正丁醇、DIEPA加热至120℃，保温12小时，冷却至20℃搅拌过夜。将结晶过滤，滤饼用正丁醇洗涤。所得滤饼返回到反应器中，加入乙醇，在80℃加入水使其快速溶解。冷却至20℃过滤，乙醇﹕水(1﹕1)、正庚烷各洗涤一次，干燥。
纯形式的N-6：向化合物5D、羟乙基哌嗪在NMP中的混合物中加入DIEPA，110℃加热25分钟获得溶液，冷却至约90℃，滴加到80℃热水中并在80℃下保温搅拌15分钟，缓慢冷却至室温，过滤，水洗涤，干燥。
纯形式的T1H1-7：将达沙替尼一水合物在高于脱水温度下加热制得。
南京卡文迪许公司申请的专利(公开号CN102086195)记载了一种含一分子结晶水且不含其它有机溶剂的的达沙替尼多晶型物III及制备方法，该方法将达沙替尼加入水中，在搅拌下加热，保温养晶，温度降至室温过滤收集固体，并干燥。
现有技术仍存在一定缺点，即无法有效地在制备过程中有效降低产品的有关物质来提高产品质量。
因此，目前本领域存在着这样的需求，即适于工业化规模生产、理化性能优异的产品。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法，本发明的得到不含结晶水的达沙替尼新晶型物具有稳定性好的特征，采用的技术方案如下：
本发明的目的在于提供一种达沙替尼无水合物的新晶型物，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.400±0.2°、7.067±0.2°、12.562±0.2°、13.372±0.2°、13.942±0.2°、16.939±0.2°、17.406±0.2°、18.709±0.2°、19.376±0.2°、21.206±0.2°、22.229±0.2°、24.562±0.2°、25.036±0.2°、27.912±0.2°。
优选地，所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，有如表1所示的X-衍射数据，典型的X-射线粉末衍射谱图见图1：
表1达沙替尼无水合物的新晶型物的X-衍射数据
优选地，所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，其红外吸收谱图在734cm-1、774cm-1、813cm-1、862cm-1、1183cm-1、1194cm-1、1216cm-1、1293cm-1、1391cm-1、1412cm-1、1456cm-1、1511cm-1、1537cm-1、1583cm-1、1620cm-1、2815cm-1、2876cm-1、2936cm-1、3061cm-1、3197cm-1、3418cm-1处有吸收峰。其典型的红外吸收光谱图如图2。
优选地，所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，其DSC扫描结果在288.46℃有最大吸热峰。其典型的DSC扫描图见图3。其典型的TGA扫描图见图4。
本发明还提供了一种如上所述任一的达沙替尼无水合物的新晶型物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)将达沙替尼溶解于无水甲醇中；所述甲醇与达沙替尼的体积与重量之比(L/kg)不低于20﹕1；
2)搅拌加热至25℃-65℃；
3)保温养晶0.17h-48h；
4)温度降至室温，过滤收集固体，干燥后获得达沙替尼无水合物的新晶型物。
优选地，步骤1)所述甲醇与达沙替尼的体积与重量之比(L/kg)为20:1-50:1；步骤2)所述加热，至40℃～65℃；步骤3)所述养晶，时间为0.5h-24h。
更优选地，步骤2)所述加热，至60℃至65℃；步骤3)所述养晶，时间为1h-8h。
优选地，所述的方法步骤如下：
1)将达沙替尼溶解于无水甲醇中；所述甲醇与达沙替尼的体积与重量之比(L/kg)为30:1；
2)搅拌加热至65℃；
3)全溶后保温养晶1h；
4)温度降至室温，过滤收集固体，干燥后获得达沙替尼无水合物的新晶型物。
以上所述任一方法在制备达沙替尼无水合物的新晶型物中的应用。
本发明适于工业化规模生产，工艺收率高，成本低，收率高、质量可控、操作简便、有利于实现产业化等优点，且产品为新晶型，稳定性良好。
本发明有益效果：
1.本发明的提供了一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法，本发明得到的不含结晶水的达沙替尼新晶型物，具有纯度高、稳定性好、适于工业化规模生产等优点，同时，本发明方法具有原料来源易得、成本低、反应选择性高、收率高、生产效率高、质量可控、操作简便、有利于实现产业化等优点。
2.该方法得到的达沙替尼晶型未见报道，该晶型产物稳定，经加速及长期试验，目标化合物水分及杂质无明显增加。可显著改善本品制剂的质量及溶出度，从而提高药物有效性。
3.本发明制备方法可有效去除杂质，很好起到纯化的作用。通过采用甲醇作为重结晶的溶剂，可得到不含结晶水的目标化合物。目标化合物经检测，水分含量不高于0.7％，纯度大于99.9％，杂质少。
附图说明
图1为本发明达沙替尼新晶型物X射线粉末衍射图。
图2为本发明达沙替尼新晶型物红外吸收光谱图.
图3为本发明达沙替尼新晶型物DSC扫描图。
图4为本发明达沙替尼新晶型物TGA扫描图。
图5为加速6个月试验X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
本发明的目的在于提供一种达沙替尼无水合物的新晶型物，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.400±0.2°、7.067±0.2°、12.562±0.2°、13.372±0.2°、13.942±0.2°、16.939±0.2°、17.406±0.2°、18.709±0.2°、19.376±0.2°、21.206±0.2°、22.229±0.2°、24.562±0.2°、25.036±0.2°、27.912±0.2°。
所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，有如表1所示的X-衍射数据，典型的X-射线粉末衍射谱图见图1：
所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，其红外吸收谱图在734cm-1、774cm-1、813cm-1、862cm-1、1183cm-1、1194cm-1、1216cm-1、1293cm-1、1391cm-1、1412cm-1、1456cm-1、1511cm-1、1537cm-1、1583cm-1、1620cm-1、2815cm-1、2876cm-1、2936cm-1、3061cm-1、3197cm-1、3418cm-1处有吸收峰。其典型的红外吸收光谱图如图2。
优选地，所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，其DSC扫描结果在288.46℃有最大吸热峰。其典型的DSC扫描图见图3。其典型的TGA扫描图见图4。
实施例1
将达沙替尼粗品12kg和无水甲醇360L加入至反应器中，室温搅拌加热至65℃，养晶1小时，自然降至室温。抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤并抽干，在45～55℃，真空度≤-0.090MPa条件下减压干燥。得白色的达沙替尼无水合物的新晶型物8.9kg，收率74.2％，产品纯度99.94％。
实施例2
将达沙替尼粗品12kg和无水甲醇240L加入至反应器中，搅拌加热至40℃，养晶10分钟，自然降至室温。抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤并抽干，在45～55℃，真空度≤-0.090MPa条件下减压干燥。得白色的达沙替尼无水合物的新晶型物7.1kg，收率59.2％，产品纯度99.80％。
实施例3
将达沙替尼粗品12kg和无水甲醇1200L加入至反应器中，室温25℃搅拌加热，全溶后养晶0.5小时，自然降至室温。抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤并抽干，在45～55℃，真空度≤-0.090MPa条件下减压干燥。得白色的达沙替尼无水合物的新晶型物8.4kg，收率70.0％，产品纯度99.62％。
实施例4
将达沙替尼粗品12kg和无水甲醇240L加入至反应器中，搅拌加热至60℃，养晶8小时，自然降至室温。抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤并抽干，在45～55℃，真空度≤-0.090MPa条件下减压干燥。得白色的达沙替尼无水合物的新晶型物8.4kg，收率70.0％，产品纯度99.73％。
实施例5
将达沙替尼粗品7kg和无水甲醇350L加入至反应器中，搅拌加热至60℃，养晶24小时，自然降至室温。抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤并抽干，在45～55℃，真空度≤-0.090MPa条件下减压干燥。得白色的达沙替尼无水合物的新晶型物4.6kg，收率65.7％，产品纯度99.81％。
实施例6
将达沙替尼粗品7kg和无水甲醇350L加入至反应器中，搅拌加热至50℃，养晶48小时，自然降至室温。抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤并抽干，在45～55℃，真空度≤-0.090MPa条件下减压干燥。得白色的达沙替尼无水合物的新晶型物5.1kg，收率72.9％，产品纯度99.79％。
实施例7：对照实施例
将达沙替尼粗品13.5g和乙醇500mL加入至反应器中，搅拌加热至全溶，养晶1小时，降至室温。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤并抽干，在45～55℃，真空度≤-0.090MPa条件下减压干燥。达沙替尼10.6g，收率78.5％，产品纯度99.4％。
实施例8：达沙替尼新晶型物的特性检测试验
一、溶解性：
参照中国药典2010年版二部凡例进行试验。精密称取达沙替尼新晶型物适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表2。
表2达沙替尼新晶型物溶解性
| 溶剂 | 化合物量(g) | 溶剂量(ml) | 溶解情况 | 结论 |
| 甲醇 | 0.1038 | 960 | 完全溶解 | 极微溶解 |
| 乙醇 | 0.1102 | 1006 | 未完全溶解 | 几乎不溶 |
| 乙腈 | 0.1041 | 1000 | 未完全溶解 | 几乎不溶 |
| 水 | 0.1030 | 1002 | 未完全溶解 | 几乎不溶 |
二、稳定性：
将本发明的达沙替尼新晶型物采用上市包装进行加速试验，置40±2℃；RH75±5％的恒温恒湿培养箱6个月，分别于1、2、3、6个月末取样检验外观、有关物质、含量和干燥失重，并与0月结果比较分析。结果见表3。
表3达沙替尼新晶型物加速试验结果
三、加速实验：
对40±2℃、RH75±5％条件下放置6个月的本品进行X-射线粉末衍射检验，结果见图5，并与0月谱图比较分析。
经加速试验表明本发明的达沙替尼新晶型物理化性质稳定，晶型未发生变化。
四、结晶水含量确定实验
TGA扫描图(图4)显示达沙替尼新晶型物无明显失水过程，卡氏水分法测定的该化合物水分为0.30％，有机溶剂残留量符合中国药典2010年版规定的限度要求；上述实验结果表面本发明的达沙替尼新晶型物不含结晶水，为无水合物。
五、结晶水形成实验
经实验发现，将本发明的达沙替尼新晶型无水合物置于空气环境中一段时间，不会形成含有结晶水的化合物。实施例9：效果对比
本实施例将本发明制备的达沙替尼新晶型物与按照专利CN1980909和专利CN102086195得到的达沙替尼的效果进行比较。
实验一，产品稳定性对比试验：
将本发明的达沙替尼新晶型物与按照专利CN1980909和专利CN102086195得到的达沙替尼进行加速稳定性试验比较，纯度结果见表4。
表4加速试验纯度对比
实验二，产品纯度对比试验：
本发明的达沙替尼新晶型物与专利CN1980909，专利CN102086195得到的达沙替尼进行纯度比较实验，结果见表5。
表5纯度对比
与现有技术相比较，本发明主要优点为：
1、产品为不含结晶水的新晶型，理化性能优异，稳定性好。
2、该方法得到的达沙替尼晶型未见报道，该晶型产物稳定，经加速及长期试验，目标化合物水分及杂质无明显增加。可显著改善本品制剂的质量及溶出度，从而提高药物有效性。
3、工艺精制过程简单易行，去除杂质效果良好。
该制备方法可有效去除杂质，很好起到纯化的作用。通过采用甲醇作为重结晶的溶剂，可得到不含结晶水的目标化合物。目标化合物经检测，水分含量不高于0.7％，纯度大于99.9％，杂质少。本发明适于工业化规模生产，工艺收率高，成本低，杂质易于控制，产品为新晶型，稳定性良好。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (9)
1.一种达沙替尼无水合物的新晶型物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.400±0.2°、7.067±0.2°、12.562±0.2°、13.372±0.2°、13.942±0.2°、16.939±0.2°、17.406±0.2°、18.709±0.2°、19.376±0.2°、21.206±0.2°、22.229±0.2°、24.562±0.2°、25.036±0.2°、27.912±0.2°。
2.根据权利要求1所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，其特征在于，有如下所示的X-衍射数据：
3.根据权利要求1所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，其特征在于，其红外吸收谱图在734cm-1、774cm-1、813cm-1、862cm-1、1183cm-1、1194cm-1、1216cm-1、1293cm-1、1391cm-1、1412cm-1、1456cm-1、1511cm-1、1537cm-1、1583cm-1、1620cm-1、2815cm-1、2876cm-1、2936cm-1、3061cm-1、3197cm-1、3418cm-1处有吸收峰。
4.根据权利要求1所述的达沙替尼无水合物的新晶型物，其特征在于，其DSC扫描结果在288.46℃有最大吸热峰。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的达沙替尼无水合物的新晶型物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)将达沙替尼溶解于无水甲醇中；所述甲醇与达沙替尼的体积与重量之比不低于20﹕1；
2)搅拌加热至25℃-65℃；
3)保温养晶0.17h-48h；
4)温度降至室温，过滤收集固体，干燥后获得达沙替尼无水合物的新晶型物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)所述甲醇与达沙替尼的体积与重量之比为20:1-50:1；步骤2)所述加热，至40℃～65℃；步骤3)所述养晶，时间为0.5h-24h。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2)所述加热，至60℃至65℃；步骤3)所述养晶，时间为1h-8h。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤如下：
1)将达沙替尼溶解于无水甲醇中；所述甲醇与达沙替尼的体积与重量之比为30:1；
2)搅拌加热至65℃；
3)全溶后保温养晶1h；
4)温度降至室温，过滤收集固体，干燥后获得达沙替尼无水合物的新晶型物。
9.权利要求5-8所述任一方法在制备达沙替尼新晶型物中的应用。
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