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CN101891738B - 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 - Google Patents

达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 Download PDF

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CN101891738B
CN101891738B CN2010190260563A CN201019026056A CN101891738B CN 101891738 B CN101891738 B CN 101891738B CN 2010190260563 A CN2010190260563 A CN 2010190260563A CN 201019026056 A CN201019026056 A CN 201019026056A CN 101891738 B CN101891738 B CN 101891738B
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Abstract

本发明公开了达沙替尼的多晶型物，此外，本发明还公开了其制备方法和药物组合物。本发明所提供的达沙替尼多晶型物具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。

Description

达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及达沙替尼的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。
背景技术
达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：
布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司在中国专利申请-申请号CN200580011916.6文件(公开日为2007年6月13日)中记载了达沙替尼的五种晶态形式并披露了相应晶态形式的制备方法。该文件中教导的制备方法为：
一水合物：加入48g达沙替尼、1056ml(22ml/g)乙醇及144ml水加热到75℃溶解净化过滤转移到接收器中。用43ml乙醇和5ml水的混合物冲洗溶解反应器和转移管线。加热溶液到75～80℃使其完全溶解，加热384ml水并使溶液温度保持在75～80℃之间。冷却至75℃加入一水合物晶种(优选)，冷却至70℃保温1h，在2h内冷却至5℃并在0～5℃之间保温2h，过滤淤浆，用96ml乙醇和96ml水的混合物洗涤滤饼，≤50℃减压干燥得41g。
丁醇溶剂合物：在回流(116～118℃)下，在约1g/25ml溶剂的浓度下将达沙替尼溶解在1-丁醇中，制得达沙替尼的结晶丁醇溶剂合物。当冷却时该丁醇溶剂合物从溶液中结晶出来。过滤，用丁醇洗涤，后干燥。
乙醇溶剂合物：向100ml圆底烧瓶中加入4g(10.1mmol)的5D，6.6g(50.7mmol)的7B，80ml正丁醇和2.61g(20.2mmol)的DIPEA。将所得淤浆加热至120℃保温4.5h后冷却至20℃并搅拌过夜。将结晶过滤，湿滤饼用正丁醇(2×10ml)洗涤，得白色结晶产物。将所得湿滤饼返回到100ml反应器中，装入56ml(12ml/g)的200度(proof)乙醇。在80℃再加入25ml乙醇，向此混合物中加入10ml水使其快速溶解。除去加热，在75～77℃观察结晶。将结晶淤浆进一步冷却至20℃接着过滤。湿滤饼用10ml乙醇∶水(1∶1)洗涤一次，接着用10ml正庚烷洗涤一次。在60℃/30in Hg下干燥17小时得3.55g仅含0.19％水的物质。
纯形式的N-6：向化合物5D(175.45，0.445mol)和羟基乙基哌嗪(289.67g，2.225mol)在NMP(1168ml)中的混合物中加入DIPEA(155ml，0.89mmol)。将悬浮液在110℃加热25min获得溶液，然后冷却至约90℃。将所得热溶液滴加到热水(80℃，8010ml)中在80℃保温搅拌15分钟，后缓慢冷却至室温。真空过滤收集固体，用水(2×1600ml)洗涤，在55～60℃下真空中干燥，得到192.45g化合物。
纯形式的T1H1-7(纯形式及药学上可接受的载体)：将达沙替尼一水合物在高于脱水温度下进行加热而制得。
由于达沙替尼几乎不溶于水或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇等有机溶媒，即使在加热情况下溶解也需要使用百倍以上的大量的溶媒，溶解十分困难，不利于工业化规模制备；另外，申请文件CN200580011916.6教导的方法无法有效地在晶型制备过程中降低产品中的有关物质以提高产品的质量。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于达沙替尼而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
发明内容
本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的达沙替尼多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
本发明的目的是提供新的达沙替尼多晶型物。
本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。
具体地说，本发明提供了一种含一分子结晶水且不含其它有机溶剂的达沙替尼多晶型物I，如图1所示。
本发明所提供的达沙替尼的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在9.1±0.2和19.4±0.2有衍射峰，特别是在9.1±0.2、11.1±0.2、13.7±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、23.0±0.2还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；见图2。
达沙替尼的多晶型物I
  峰编号   2θ   Flex宽度   d-值   强度   L/LO
  1   4.520   0.188   19.5333   2322   14
  2   9.060   0.235   9.7527   9061   54
  3   11.100   0.212   7.9645   8989   53
  4   13.260   0.141   6.6716   2361   14
  5   13.640   0.259   6.4865   16278   96
  6   14.580   0.188   6.0704   1155   7
  7   15.100   0.235   5.8625   9371   56
  8   16.100   0.235   5.5005   2594   16
  9   17.440   0.165   5.0808   1298   8
  10   17.820   0.235   4.9733   5443   32
  11   18.280   0.259   4.8492   1295   8
  12   19.380   0.259   4.5764   17013   100
  13   20.040   0.212   4.4271   1157   7
  14   21.560   0.212   4.1183   1641   10
  15   22.000   0.353   4.0369   1720   11
  16   22.940   0.400   3.8736   5828   35
  17   23.540   0.235   3.7762   4597   28
  18   24.280   0.235   3.6628   1489   9
  19   25.680   0.329   3.4662   2926   18
  20   26.200   0.165   3.3985   1128   7
  21   27.860   0.282   3.1997   3236   20
  22   28.360   0.400   3.1444   3833   23
  23   30.040   0.188   2.9723   1169   7
  24   32.260   0.282   2.7726   1455   9
  25   32.980   0.424   2.7137   1485   9
  26   33.980   0.353   2.6361   1136   7
  27   34.420   0.471   2.6034   1461   9
  28   35.000   0.329   2.5616   2299   14
  29   39.460   0.212   2.2817   1118   7
本发明所提供的达沙替尼的多晶型物I，其DSC扫描在第一个吸热峰的范围在100～130℃之间，特别是在120℃左右有吸热峰；其第二吸热峰即最大吸热转变的范围在284～290℃之间，特别是约在286.50℃有吸热峰。本发明的达沙替尼多晶型物I的DSC图谱见图4-1，TGA图谱见图4-2。
此外，本发明的达沙替尼多晶型物I用KBr压片测得的红外吸收图谱，在约：3462.42cm-1、3210.67cm-1、3003.96cm-1、2954.14cm-1、2823.49cm-1、1682.15cm-1、1629.58cm-1、1612.25cm-1、1583.84cm-1、1305.47cm-1、1290.91cm-1、1000.19cm-1、1040.60cm-1处有吸收峰；见图3。
本发明的达沙替尼多晶型物I的固体核磁共振碳谱的特征位移为：16.75±0.2ppm、24.92±0.2ppm、41.72±0.2ppm、43.23±0.2ppm、44.28±0.2ppm、54.01±0.2ppm、55.48±0.2ppm、57.53±0.2ppm、58.70±0.2ppm、62.23±0.2ppm、63.20±0.2ppm、84.66±0.2ppm、127.92±0.2ppm、128.81±0.2ppm、132.70±0.2ppm、137.68±0.2ppm、139.00±0.2ppm、157.17±0.2ppm、162.07±0.2ppm、163.54±0.2ppm、166.84±0.2ppm、167.58±0.2ppm；见图5。
在本发明的实施方案中，本发明提供了达沙替尼多晶型物I，该方法包括如下步骤：
(1)将达沙替尼加入二甲基亚砜(DMSO)或者二甲基甲酰胺(DMF)中，其中：二甲基甲酰胺与达沙替尼的体积与质量比通常大于1∶1；优选地，选自：二甲基甲酰胺与达沙替尼的体积与质量比大于2∶1；最优选地，选自：二甲基甲酰胺与达沙替尼的体积与质量比为3.5∶1至4∶1。其中：二甲基亚砜与达沙替尼的体积与质量比通常大于1∶1；优选地，选自：二甲基亚砜与达沙替尼的体积与质量比大于1.5∶1；最优选地，选自：二甲基亚砜与达沙替尼的体积与质量比为2.5∶1至3∶1。
(2)在搅拌下加热使其溶解；加热温度可为室温至二甲基亚砜(DMSO)或者二甲基甲酰胺(DMF)的回流温度；优选地选自：加热温度可为40℃至100℃；最优选地选自：加热温度可为50℃至80℃。
(3)滴加纯水与有机溶媒的混合溶剂，优选地，温度在为40℃至100℃下；最优选地选自：温度为50℃至80℃；其中，纯水和有机溶媒的混合溶剂体的体积与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的体积比通常大于1∶1；优选地，选自：水和有机溶媒的混合溶剂体的体积与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的体积比大于2∶1；最优选地，选自：水和有机溶媒的混合溶剂体的体积与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的体积比大于3∶1以上。其中，所述有机溶媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种混合的溶剂，优选地，选自乙腈、环己烷、1，2-二氯乙烯、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、1，1，2-三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚；最优选地，选自ICH规定的3类或3类以上的有机溶媒，如：丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、甲醇、丙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚等中的一种或两种以上，使得混合溶剂体系为由水和有机溶媒组成的二元或二元以上混合体系。其中水与上述有机溶媒的重量比例通常大于10％，优选地，选自：水与上述有机溶媒的重量比例大于20％，最优地，选自：水与上述有机溶媒的重量比例大于30％；
(4)滴加完毕，保温后在搅拌下缓缓降温至0～5℃使固体析出完全并养晶；保温时间可在10分钟以上，优选1小时以上；最优选在2小时以上；养晶时间可在10分钟以上，优选1小时以上；最优选在2小时以上；
(5)过滤收集固体，并干燥，优选地，用五氧化二磷助干，在50℃，-0.095MPa减压真空干燥12小时以上。
在本发明的实施方案中，本发明提供了另一种不含结晶水的达沙替尼有机溶媒化物多晶型物II，如图14A和B所示，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图谱，以度表示的2θ在5.7±0.2和14.5±0.2有衍射峰，特别是，在5.7±0.2、11.5±0.2、12.3±0.2、14.5±0.2、17.2±0.2、18.2±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)的衍射峰；见图15-1和15-2。这里，所述的有机溶媒为二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)与达沙替尼不溶的一种或两种以上混合溶剂的混合物；所述达沙替尼不溶的溶剂，优选地，选自乙腈、三氯甲烷、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、1，1，2-三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚；最优选地，选自：丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚等的一种溶剂或两种以上的混合溶剂；更优选地，所述的有机溶媒为二甲基亚砜与丙酮或乙酸乙酯的混合物，或者二甲基甲酰胺与丙酮或乙酸乙酯的混合物。
达沙替尼多晶型物II
  峰编号   2θ   Flex宽度   d-值   强度   L/LO
  1   5.720   0.212   15.4378   17437   74
  2   11.480   0.212   7.7017   4950   21
  3   12.260   0.235   7.2134   8089   35
  4   14.520   0.212   6.0953   23640   100
  5   14.860   0.165   5.9566   1571   7
  6   15.940   0.282   5.5554   1821   8
  7   17.240   0.259   5.1393   5961   26
  8   18.200   0.235   4.8703   6730   29
  9   18.980   0.235   4.6719   1476   7
  10   20.440   0.235   4.3414   1527   7
  11   21.180   0.212   4.1913   3249   14
  12   22.160   0.235   4.0081   6002   26
  13   22.560   0.212   3.9380   4970   22
  14   23.140   0.235   3.8406   2388   11
  15   24.120   0.235   3.6867   1177   5
  16   24.740   0.259   3.5957   7961   34
  17   25.240   0.235   3.5256   13052   56
  18   25.600   0.188   3.4768   3701   16
  19   26.320   0.235   3.3833   3072   13
  20   26.940   0.165   3.3068   1379   6
  21   27.180   0.188   3.2782   1469   7
  22   27.520   0.188   3.2384   1659   8
  23   27.940   0.329   3.1907   1668   8
  24   28.560   0.282   3.1228   1194   6
  25   29.300   0.235   3.0456   1665   8
  26   33.340   0.235   2.6852   1437   7
  27   35.120   0.282   2.5531   1248   6
  28   38.000   0.329   2.3660   1202   6
本发明所提供的达沙替尼多晶型物II，作为代表性地，二甲基甲酰胺/丙酮溶剂化物，其DSC扫描在160～210℃之间有两个吸热峰，其中一个吸热峰约在193℃左右有较大的吸热峰；第三个吸热峰即最大吸热峰在280～290℃之间，特别是约在286.67℃；本发明的达沙替尼多晶型物II的DSC图谱见图17-1，TGA图谱见图17-2。
本发明所提供的达沙替尼多晶型物II，代表性地，其二甲基甲酰胺/丙酮溶剂化物，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3395.73cm-1、3201.34cm-1、3067.99cm-1、2925.57cm-1、2842.67cm-1、2822.19cm-1、1716.01cm-1、1619.56cm-1、1578.34cm-1、1537.01cm-1、1315.41cm-1、1293.55cm-1、1006.06cm-1、984.74cm-1、1056.29cm-1处有吸收峰；见图16。
本发明的达沙替尼多晶型物II的固体核磁共振碳谱的特征位移，代表性地，其二甲基甲酰胺/丙酮溶剂化物：18.80±0.2ppm、26.22±0.2ppm、27.60±0.2ppm、30.99±0.2ppm、36.57±0.2ppm、43.62±0.2ppm、51.57±0.2ppm、52.50±0.2ppm、55.09±0.2ppm、56.98±0.2ppm、62.51±0.2ppm、83.08±0.2ppm、125.43±0.2ppm、126.61±0.2ppm、128.44±0.2ppm、129.33±0.2ppm、132.65±0.2ppm、139.50±0.2ppm、156.34±0.2ppm、161.15±0.2ppm、162.96±0.2ppm、164.68±0.2ppm、165.47±0.2ppm、203.49±0.2ppm。见图18。
在本发明的实施方案中，本发明提供了达沙替尼多晶型物II的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将达沙替尼加入无水二甲基甲酰胺或无水二甲基亚砜中，其中：无水二甲基甲酰胺或无水二甲基亚砜与达沙替尼的体积与重量比通常为大于1∶1；优选地，选自：无水二甲基甲酰胺或无水二甲基亚砜与达沙替尼的体积与重量比为大于2∶1；最优选地，选自：无水二甲基甲酰胺或无水二甲基亚砜与达沙替尼的体积与重量比为大于3.5∶1至4∶1；在搅拌加热使其溶解；
(2)将上述溶液置于数倍于溶液体积的无水有机溶媒环境中，有机溶媒选择条件为达沙替尼不溶或微溶的无水的有机溶媒。这里，有机溶媒与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积比通常应大于1∶1；优选地，选自有机溶媒与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积比大于3∶1，最优选地，选自有机溶媒与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积比大于5∶1。这里，所述的有机溶媒为达沙替尼不溶的一种或两种以上混合溶剂，优选地，选自乙腈、三氯甲烷、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、1，1，2-三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚；最优选地，选自：丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚等的一种溶剂或两种以上的混合溶剂；
(3)使有机溶媒在室温至有机溶媒的回流温度下缓慢挥发至达沙替尼的二甲基甲酰胺或二甲基亚砜溶液中；这里，有机溶媒挥发的时间可以至少为数小时乃至数日；优选地选自24小时以上；最优选地选自72小时以上；
(4)过滤回收固体，并干燥，优选地，在五氧化二磷存在条件下助干，50℃，-0.095MPa减压条件下干燥12小时以上。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。
本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerDiamond DSC；以10℃/min速度加热，从25℃至300℃。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerThermal Analysis Pyris 1 TGA；以10℃/min速度加热，从25℃至500℃。
本发明所涉及的固体核磁共振测试仪器及测试条件为：
仪器：BRUKER AVANCE III 400MHz宽腔固体核磁共振谱仪。
测试条件：CP-MAS；方式：转速14000Hz；扫描次数1404次；弛豫延迟：40s；接触时间：2ms；13C频率：100.6234936MHz；1H频率：400.1413530MHz
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾(0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值至2.5)-甲醇(45∶55)为流动相；检测波长230nm；理论塔板数按达沙替尼峰计算应不低于2000。达沙替尼峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取样品，加流动相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，量取20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。
达沙替尼多晶型物I的特性
一、溶解性：参照中国药典2000年版二部凡例进行试验。
方法：精密称取达沙替尼多晶型物I适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表1。
表1达沙替尼多晶型物I溶解度试验
溶剂   供试品量(g)   加入溶剂量(ml) 溶质∶溶剂 溶解情况 结论
水 0.0101 105 1∶10396   不能完全溶解 几乎不溶
0.1mol/L NaOH溶液 0.0109 120 1∶11009   不能完全溶解 几乎不溶
  0.1mol/L HCl溶液   0.0100   80   1∶8000   完全溶解   极微溶解
  乙腈   0.0106   100   1∶9434   完全溶解   极微溶解
甲醇 0.0106 120 1∶11321   不能完全溶解 几乎不溶
二、稳定性
1、光照试验
将达沙替尼多晶型物I均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。10天的X-射线衍射图见图6；达沙替尼多晶型物I强光照射10天的DSC图见图7。
表2光照试验(4500±500lx)
Figure GSA00000036868100121
注：温度变化23～26℃；相对湿度变化56％～63％
2、高温试验
将达沙替尼多晶型物I原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。60℃考察10天的X-射线衍射图见图8；60℃考察10天的DSC图见图9-1，TGA图见图9-2。
表3高温试验(60℃)
Figure GSA00000036868100122
注：相对湿度变化54％～62％
3、高湿试验
将达沙替尼多晶型物I原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表4。相对湿度为75±5％高湿10天的X-射线衍射图见图10；DSC扫描图见图11-1；TGA图见11-2。
表4高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
Figure GSA00000036868100131
注：温度变化23～26℃
4、加速试验
将达沙替尼多晶型物I的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表5。6个月的X-射线衍射图见图12；DSC扫描图见图13-1；TGA图见图13-2。
表5加速试验(40℃，相对湿度75％)
Figure GSA00000036868100132
实验结果表明，本发明得到的达沙替尼多晶型物I在光照条件下多晶型物I的有关物质会有少量增加，含量有所下降。在高温试验中(60℃)，外观无明显改变但含量有较少量的下降；本发明晶型I在高湿试验中其外观和含量均没有明显变化，吸湿性较小；加速实验结果表明其理化性质相对稳定。
本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化；有关物质有较少量的增加，含量有较少量的下降。试验表明此多晶型I的结晶形态稳定，适宜长期保存。
此外，多晶型I失重(水)过程发生在70℃至150℃之间，根据达沙替尼多晶型物I的TGA扫描图(图4-2)计算失重3.60％；且该化合物经过检测有机溶媒残留量符合ICH规定的限度要求；卡氏水分法测定的水分值为3.59％；综合上述实验结果分析表明本发明的达沙替尼多晶型物I为一水合物。
通过进一步的实验发现，本发明的晶型I在置于强脱水剂的密闭环境中(如变色硅胶、五氧化二磷等)会逐步失去(部分直至全部)结晶水，但将该失去部分结晶水的多晶物露置于空气环境中一段时间后又会逐步回复至本发明晶型I一个结晶水的状态。
达沙替尼多晶物II的特性：
一、溶解性：参照中国药典2000年版二部凡例进行试验。
方法：精密称取达沙替尼多晶型物II适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表6。
表6达沙替尼多晶型物II的溶解度试验
溶剂   供试品量(g)   加入溶剂量(ml) 溶质∶溶剂 溶解情况 结论
水 0.0099 100 1∶10101   不能完全溶解 几乎不溶
0.1mol/L NaOH溶液 0.0100 100 1∶10000   不能完全溶解 几乎不溶
  0.1mol/L HCl溶液   0.0097   80   1∶8247   完全溶解   极微溶解
乙腈 0.0110 120 1∶10910   不能完全溶解 几乎不溶
  甲醇   0.0106   100   1∶9434   完全溶解   极微溶解
二、稳定性
1、光照试验
将达沙替尼多晶型II原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表7。光照10天的X-射线衍射图见图19，光照10天的DSC扫描见图20。
表7光照试验(4500±500lx)
Figure GSA00000036868100151
注：温度变化23～26℃；相对湿度变化56％～63％
2、高温试验
将达沙替尼多晶型物II原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表8。高温10天的X-射线衍射图见图21；高温10天的DSC扫描图见图22。
表8高温试验(60℃)
Figure GSA00000036868100152
注：相对湿度变化54％～62％
3、高湿试验
将达沙替尼多晶型物II原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表9。高湿实验10天的X-射线衍射图见图23，高湿实验10天的DSC扫描图见图24-1，高湿实验10天的TGA扫描图见图24-2。
表9高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
Figure GSA00000036868100161
注：温度变化23～26℃
4、加速试验
将达沙替尼多晶型物II原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表10。40℃加速6个月的X-射线衍射图见图25，40℃加速6个月的DSC扫描图见图26-1，40℃加速6个月的TGA扫描图见图26-2。
表10加速试验(40℃，相对湿度75％)
Figure GSA00000036868100162
由上述结果可知，本发明得到的达沙替尼多晶型物II在光照试验外观无较大改变，有关物质有所增长，含量有所下降；在高温(60℃)试验中，外观和含量均无较大改变，说明其性质相对稳定；本品在高湿试验中其外观和含量均没有明显变化，但显示有较小的吸湿性；加速实验表明其性质相对稳定。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述二种达沙替尼多晶型物I、II中的一种或两种以及药用赋形剂的药用组合物，优选地，该药用组合物含有达沙替尼多晶型物1～500mg，特别优选地，含有达沙替尼约20、50、70、100毫克多晶型物。根据本领域现有技术的教导，并参考本发明所引用的专利，本发明的药用组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药；优选地，为口服药用组合物，特别是，口服片剂、胶囊或颗粒剂。本领域的普通技术人员可根据现有技术的教导对口服药用组合物进行包衣，例如中国专利申请CN 101170996A(公开日为2008年4月30日)。
本发明包含达沙替尼多晶型物的药用组合物，视需要还可含其它治疗成分，例如，伊沙匹隆、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、卡铂、贝伐单抗、苯达莫司汀、厄洛替尼、尼罗替尼、Rituxima、地塞米松、来那度胺、卡培他滨、依西美坦、来曲唑、达卡巴嗪、凡德他尼和Ipilimumab等其中的一种或者多种。
本发明的药用组合物是每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为5～1000毫克/天，更优选为约10～500毫克/天。或者，隔天给药，约10～250毫克/天。
本发明的达沙替尼多晶型物可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：移植物排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肠炎、狼疮、移植物抗宿主病、T-细胞介导的超敏性疾病、牛皮癣、桥本氏甲状腺肿、癌症(包括慢性髓性白血病CML、胃肠道间质瘤GIST，小细胞肺癌SCLC、非小细胞肺癌NSCLC、卵巢癌、黑素瘤、肥大细胞增殖病、生殖细胞瘤、急性髓性白血病AML、小儿肉瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌等)、接触性皮炎、过敏性疾病、哮喘、糖尿病视网膜病变、以及慢性阻塞性肺病等。此外，在本发明的教导下，本领域的技术人员根据现有技术，可确定具体的方法和剂量，例如，专利国际申请，公布号WO2004085388A2。
本发明的有益技术效果体现在：尽管现有技术CN200580011916.6专利文献的报导了达沙替尼多晶型物及其制备方法。但CN200580011916.6提供的制备达沙替尼的多晶型物制备方法通过试验得知该专利文献教导的转晶方法并不适于规模化稳定生产。
现有技术CN200580011916.6专利文献其制备方法是将达沙替尼加入到达沙替尼几乎不溶的醇类有机溶媒或醇类有机溶媒和水的的混合液中(如：醇类溶剂甲醇、乙醇、丁醇等)加热溶解后在降温下析出晶体。
1、由于达沙替尼几乎不溶于水或醇类有机溶剂中，即使在加热情况下也需要使用大量的溶剂，所以转晶工艺繁琐，产品质量可控性差，不适合规模化稳定生产。
2、以专利文件CN200580011916.6中所述的结(转)晶方法不能使原产品的有关物质显著降低，从而提高产品质量；
3、在专利文件CN200580011916.6中按其条件所制备的晶型A稳定性通过实验得知相比于本发明制备的晶型物I的稳定性表现差；
总之专利文件CN200580011916.6中教导的达沙替尼多晶型物的制备方法不适于规模化稳定生产。
然而，本发明提供了适于工业化生产的二种达沙替尼多晶型物，克服了现有技术中存在的问题。
本发明对达沙替尼的二种新的多晶型物，其结晶条件充分考虑到达沙替尼在绝大部分的溶剂中不溶解，提纯十分困难的特点，采用了简便易行的制备方法：
1、本发明制备工艺简单，十分易于操作，工业化生产操作方便，质量可控，收率平行。
2、转晶方案很容易地去处了强极性的杂质使得有关物质可显著降低；
3、本发明制备工艺所制得的多晶型物相比于原方法的多晶型物可显著地改善了产品的外观色泽的问题；
4、本发明制备工艺所制得的多晶型物稳定性好，适于长期贮放；
5、本发明所公开的多晶型I、II在水中的稳定性相比于专利CN200580011916.6中公开的多晶型A在破坏试验中的稳定性好，这使得本发明的多晶型物更加有益于制剂工艺以及制剂长期保存的要求；
6、本发明的多晶型的制备方法可大大降低转晶时有机溶剂使用量，降底了成本；
7、本发明的方法可选择性使用毒性低的3类有机溶剂类制备本发明的多晶型物，在一定程度上降低了有机残留对人体的毒害的潜在影响作用。
以上的优点使本发明有益于对产品的质量的显著提高并且更适宜于工业化生产。
附图说明
图1是本发明达沙替尼多晶型物I的显微镜照片图
图2是本发明达沙替尼多晶型物I的典型的XRPD图
图3是本发明达沙替尼多晶型物I的IR红外吸收光谱图
图4-1和图4-2分别是本发明达沙替尼多晶型物I的DSC扫描图和TGA扫描图
图5是本发明达沙替尼多晶型物I的固体核磁共振碳谱图
图6是本发明达沙替尼多晶型物I强光照射10天的XRPD图
图7是本发明达沙替尼多晶型物I强光照射10天DSC差热扫描图
图8是本发明达沙替尼多晶型物I的60℃考察10天XRPD图
图9-1和图9-2分别是本发明达沙替尼多晶型物I的60℃考察10天DSC扫描图和TGA扫描图
图10是本发明达沙替尼多晶型物I高湿考察10天的XRPD图
图11-1和图11-2分别是本发明达沙替尼多晶型物I高湿考察10天DSC扫描图和TGA扫描图
图12是本发明达沙替尼多晶型物I置40℃环境中考察6月XRPD图
图13-1和图13-2分别是本发明达沙替尼多晶型物I置40℃6月的DSC扫描图和TGA扫描图
图14A和B是本发明达沙替尼多晶型物II的显微镜照片图
图15-1是本发明达沙替尼(二甲基甲酰胺/丙酮)多晶型物II的典型的XRPD图
图15-2是本发明达沙替尼(二甲基亚砜/乙酸乙酯)多晶型物II的典型的XRPD图
图16是本发明达沙替尼多晶型物II的IR红外吸收光谱图
图17-1和图17-2分别是本发明达沙替尼多晶型物II的DSC扫描图和TGA扫描图
图18是本发明达沙替尼多晶型物II的固体核磁共振碳谱图
图19是本发明达沙替尼多晶型物II光照射10天的XRPD图
图20是本发明达沙替尼多晶型物II光照射10天DSC差热扫描图
图21是本发明达沙替尼多晶型物II的60℃10天XRPD图
图22是本发明达沙替尼多晶型物II的60℃10天DSC差热扫描图
图23是本发明达沙替尼多晶型物II高湿10天的XRPD图
图24-1和图24-2分别是本发明达沙替尼多晶型物II高湿10天DSC扫描图和TGA扫描图
图25是本发明达沙替尼多晶型物II置40℃6月留样XRPD图
图26-1和图26-2分别是本发明达沙替尼多晶型物II置40℃6月的DSC扫描图和TGA扫描图
图27是本发明达沙替尼多晶型物I和II的XRPD对比图
图28是本发明达沙替尼多晶型物I和II的红外对比图
图29是本发明达沙替尼多晶型物I和II的DSC对比图
图30是本发明达沙替尼多晶型物I和II的固体核磁共振碳谱对比图
图31是本发明达沙替尼多晶型物I和II的胶囊配方1的溶出曲线
图32是本发明达沙替尼多晶型物I和II的胶囊配方2的溶出曲线
图33是本发明达沙替尼多晶型物I和II的片剂配方1的溶出曲线
图34是本发明达沙替尼多晶型物I和II的片剂配方2的溶出曲线
具体实施方式
实施例1
多晶型物I的制备：
A、在反应瓶中加入达沙替尼10g，二甲基亚砜40ml，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入120ml水和丙酮(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和丙酮(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。得7.7g白色固体。收率：77％。
B、在反应瓶中加入达沙替尼10g，二甲基亚砜40ml，搅拌下缓慢升温至60-70℃，溶解后在保温下加入乙醇∶水(1∶1)的混合液160ml，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用乙醇∶水(1∶1)的混合液淋洗。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。得8.7g白色固体。收率：87％。
Figure GSA00000036868100212
实施例2
多晶型物II的制备：
A、在反应瓶中加入达沙替尼10g，二甲基甲酰胺40ml，升温至60～70℃搅拌下溶解；将上述达沙替尼的二甲基甲酰胺溶液置于丙酮的密闭体系环境中，丙酮的体积为300ml。让丙酮在室温至回流温度下挥发入达沙替尼的二甲基甲酰胺溶液中。历时数小时乃至数日后溶液中析出堆积状晶体后再静置数小时乃至数日。抽滤，滤饼用丙酮淋洗。滤饼于50℃左右(-0.095MPa)减压干燥，用五氧化二磷助干。得6.1g白色固体。收率：61％。
Figure GSA00000036868100221
B、在反应瓶中加入达沙替尼10g，二甲基亚砜40ml，升温至60～70℃搅拌下溶解；将上述达沙替尼的二甲基亚砜溶液置于乙酸乙酯的密闭体系环境中，乙酸乙酯的体积为300ml。让乙酸乙酯在室温至回流温度下挥发入达沙替尼的二甲基亚砜溶液中。历时数小时乃至数日后溶液中析出堆积状晶体后再静置数小时乃至数日。抽滤，滤饼于50℃左右(-0.095MPa)减压干燥，用五氧化二磷助干。得8.1g类白色固体。收率：81％。
Figure GSA00000036868100222
实施例3
达沙替尼胶囊剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述达沙替尼多晶型物I、II，或I、II的任意比例混合物制成含50mg的固体制剂。
Figure GSA00000036868100231
含达沙替尼多晶型物I、II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物的胶囊剂的制造方法是将上述赋形剂中的前四种与达沙替尼多晶型物I、II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物混合均匀，加水适量制得软材，将软材制成湿颗粒后进行干燥，干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀后填入胶囊壳即得到达沙替尼胶囊剂。
溶出曲线：
胶囊配方1
  时间   1#   2#   3#   4#   5#   6#   平均％   SD％
  0   0   0   0   0   0   0   0.00   0.00
  5   62.3   57.9   60.1   58.6   65.4   53.3   59.6   4.12
  10   82.6   83.9   86.7   82.8   85.1   78.4   83.3   2.82
  20   95.3   93.1   92.4   90.2   91.9   92.2   92.5   1.67
  30   97.8   98.9   96.5   98.7   97.4   99.3   98.1   1.06
  45   97.3   98.1   96.0   97.8   96.6   98.1   97.3   0.86
  60   96.7   97.5   95.7   97.3   96.1   97.9   96.9   0.85
胶囊配方1溶出曲线见图31。
胶囊配方2
  时间   1#   2#   3#   4#   5#   6#   平均％   SD％
  0   0   0   0   0   0   0   0.00   0.00
  5   59.9   62.7   58.1   63.5   65.2   57.7   61.2   3.07
  10   86.9   89.5   86.1   84.2   83.3   88.7   86.5   2.44
  20   93.4   96.7   94.8   96.5   95.6   91.2   94.7   2.10
  30   99.5   97.6   98.1   97.3   98.8   99.7   98.5   0.99
  45   98.6   97.2   97.6   96.4   97.5   98.8   97.7   0.90
  60   98.1   96.3   96.7   95.9   96.6   97.4   96.8   0.79
胶囊配方2溶出曲线见图32。
实施例4
达沙替尼片剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述达沙替尼多晶型物I或II，或I、II的任意比例混合物制成含50mg的片剂。
Figure GSA00000036868100241
含达沙替尼多晶型物I、II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物的片剂的制造方法是将上述赋形剂中的前四种与达沙替尼多晶型物I、II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物混合均匀，加水适量制得软材，将软材制成湿颗粒后进行干燥，干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀后压制片剂，所得片剂用欧巴代包衣料包裹薄膜衣即得到达沙替尼片剂。
溶出曲线：
片剂配方1
  时间   1#   2#   3#   4#   5#   6#   平均％   SD％
  0   0   0   0   0   0   0   0.00   0.00
  5   45.8   40.1   47.9   42.5   48.4   42.8   44.6   3.31
  10   75.9   78.8   74.2   79.4   77.3   76.8   77.1   1.91
  20   88.9   86.4   88.2   87.1   87.7   91.7   88.3   1.86
  30   95.5   94.1   93.3   94.9   96.7   97.8   95.4   1.66
  45   98.7   97.9   97.4   96.9   98.3   99.4   98.1   0.90
  60   97.1   97.2   96.8   96.7   97.5   98.2   97.3   0.55
片剂配方1溶出曲线见图33。
片剂配方2
  时间   1#   2#   3#   4#   5#   6#   平均％   SD％
  0   0   0   0   0   0   0   0.00   0.00
  5   40.8   38.6   39.4   37.2   42.9   45.9   40.80   3.17
  10   72.5   70.3   68.4   71.6   67.8   72.3   70.48   2.01
  20   85.1   86.7   82.2   80.5   83.9   84.5   83.82   2.19
  30   92.6   93.8   91.2   95.7   92.4   91.1   92.80   1.74
  45   96.3   97.9   96.7   99.5   98.1   97.2   97.62   1.15
  60   96.0   97.3   95.8   98.2   97.4   96.6   97.60   0.92
同法可以制备含达沙替尼20mg/70mg/100mg的胶囊及片剂。
稳定性对比试验：
以CN200580011916.6所公开方法制备达沙替尼多晶型物A(以下简称为“916.6多晶型物A”)为代表，与本发明的多晶型物I、II(以下简称为“多晶型物I、II”)对比破坏实验的稳定性考察方法及结果：
表16“916.6多晶型物A”与多晶型物I、II破坏实验稳定性考察结果
Figure GSA00000036868100251
Figure GSA00000036868100261
实验方法：
氧化破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加入30％双氧水10ml，室温放置2小时后，用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测。
酸破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加1mol/L的盐酸溶液10ml，于40℃放置1小时后，加入等量的1mol/L的氢氧化钠溶液中和，再用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测。
碱破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加1mol/L的氢氧化钠溶液10ml，于40℃放置1小时后，加入等量的1mol/L的盐酸溶液中和，再用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测
光照破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释稀释制成每1ml约含达沙替尼0.5mg的溶液，置4000lx光照下约6小时。高效液相色谱法检测。
高温破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释稀释制成每1ml约含达沙替尼0.5mg的溶液，置60℃恒温水浴中，约4小时后取出，放冷。高效液相色谱法检测。
有关物质测定检测方法：
色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾(0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值至2.5)-甲醇(45∶55)为流动相；检测波长230nm；理论塔板数按达沙替尼峰计算应不低于2000。达沙替尼峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取样品，加流动相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，量取20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按峰面积归一化法计算总杂及单个杂质。

Claims (11)

1.一种达沙替尼一水合物的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其特征的X-射线衍射图，以度表示的2θ在9.1±0.2、11.1±0.2、13.7±0.2、15.1±0.2、16.100、17.8±0.2、19.4±0.2、23.0±0.2、23.540、25.680、27.860和28.360处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物I，其X-射线衍射图基本上如下图：
Figure FDA0000073629310000011
3.根据权利要求1或2所述的多晶型物I，其DSC扫描在100～130℃之间有第一吸热峰，第二吸热峰在284～290℃之间。
4.根据权利要求3所述的多晶型物I，其DSC扫描在120℃左右有第一吸热峰，第二吸热峰在286.50℃。
5.根据权利要求1或2所述的多晶型物I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3462.42cm-1、3210.67cm-1、3003.96cm-1、2954.14cm-1、2823.49cm-1、1682.15cm-1、1629.58cm-1、1612.25cm-1、1583.84cm-1、1305.47cm-1、1290.91cm-1、1000.19cm-1、1040.60cm-1处有吸收峰。
6.根据权利要求1或2所述的多晶型物I，其固体核磁共振碳谱图碳的特征位移为：16.75±0.2ppm、24.92±0.2ppm、41.72±0.2ppm、43.23±0.2ppm、44.28±0.2ppm、54.01±0.2ppm、55.48±0.2ppm、57.53±0.2ppm、58.70±0.2ppm、62.23±0.2ppm、63.20±0.2ppm、84.66±0.2ppm、127.92±0.2ppm、128.81±0.2ppm、132.70±0.2ppm、137.68±0.2ppm、139.00±0.2ppm、157.17±0.2ppm、162.07±0.2ppm、163.54±0.2ppm、166.84±0.2ppm、167.58±0.2ppm。
7.权利要求1至6中任一权利要求所述多晶型物I的制备方法，包括如下步骤：
(1)将达沙替尼加入二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜中；
(2)在搅拌下加热使其溶解；
(3)滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系；其中，所述有机溶媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种混合的溶剂，选自丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、甲醇、丙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚中的一种或两种以上；
(4)滴加完毕，保温后在搅拌下缓缓降温至0～5℃使固体析出完全并养晶；
(5)过滤收集固体，并干燥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(1)中二甲基甲酰胺与达沙替尼的体积与质量比为3.5∶1至4∶1，或，二甲基亚砜与达沙替尼的体积与质量比为2.5∶1至3∶1。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(2)中加热温度为40℃至100℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤(2)中加热温度为50℃至80℃。
11.一种包含权利要求1至6中任一权利要求所述达沙替尼多晶型物I的药物组合物。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011095125A1 (zh) * 2010-02-02 2011-08-11 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼的合成方法和纯化方法
CN101891738B (zh) 2010-02-08 2011-09-28 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
CN102030745B (zh) * 2010-11-26 2012-05-09 江苏先声药物研究有限公司 Dasatinib溶剂合物及其制备方法
CN102643275B (zh) * 2011-02-21 2016-04-20 江苏先声药物研究有限公司 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法
CN102838594B (zh) * 2011-06-24 2015-06-24 南京圣和药业股份有限公司 一种达沙替尼的制备及精制方法
CN104130251A (zh) * 2011-07-29 2014-11-05 江苏奥赛康药业股份有限公司 达沙替尼化合物及其制备方法
CN103059013B (zh) * 2011-10-18 2016-11-23 北京本草天源药物研究院 达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法
WO2013177367A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
CN103664929B (zh) * 2012-08-30 2016-08-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 达沙替尼多晶型药物及制备方法
CN103709156B (zh) * 2012-09-29 2016-08-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法
CN103819469A (zh) * 2012-11-16 2014-05-28 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种达沙替尼的晶型及其制备方法
CZ306598B6 (cs) 2012-12-06 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
CN103880833B (zh) * 2012-12-19 2018-04-06 北京本草天源药物研究院 达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法和药物组合物
CN105408329A (zh) * 2013-07-25 2016-03-16 巴斯夫欧洲公司 呈晶体形式的达沙替尼的盐
CN104341410A (zh) * 2013-08-09 2015-02-11 上海科胜药物研发有限公司 一种达沙替尼新晶型及其制备方法
CN104515813B (zh) * 2013-09-29 2018-07-31 山东新时代药业有限公司 一种达沙替尼中间体的分析检测方法
US20160264565A1 (en) * 2013-11-08 2016-09-15 Shilpa Medicare Limited Crystalline dasatinib process
RU2567537C1 (ru) * 2014-04-23 2015-11-10 Олег Ростиславович Михайлов Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
CN105130977B (zh) * 2015-07-22 2018-04-20 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种达沙替尼化合物、及其组合物
CN105055327A (zh) * 2015-07-30 2015-11-18 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂
CN104997737A (zh) * 2015-08-05 2015-10-28 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂
CN105130979A (zh) * 2015-08-10 2015-12-09 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗白血病的药物达沙替尼化合物及其制备方法
CN105055367A (zh) * 2015-08-18 2015-11-18 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊
CN105012263A (zh) * 2015-09-01 2015-11-04 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物片剂
WO2017108605A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
EP3555092A4 (en) 2016-12-13 2020-05-13 Princeton Drug Discovery Inc PROTEIN KINASE INHIBITORS
WO2019209908A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of dasatinib
CA3102381A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Handa Oncology, Llc Kinase inhibitor salts and compositions thereof
CN111904933B (zh) * 2019-05-08 2023-06-13 北京化工大学 一种透明水分散型达沙替尼纳米乳及其制备方法
US10799459B1 (en) 2019-05-17 2020-10-13 Xspray Microparticles Ab Rapidly disintegrating solid oral dosage forms containing dasatinib

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053854A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20050215795A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-29 Bang-Chi Chen Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7491725B2 (en) * 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
CN1980909B (zh) 2004-02-06 2010-08-25 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
ES2546847T3 (es) 2005-05-05 2015-09-29 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Formulaciones de un inhibidor de la Src/Abl
EP1937270A1 (en) * 2005-09-21 2008-07-02 Brystol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
WO2010062715A2 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
WO2010067374A2 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 Hetero Research Foundation Polymorphs of dasatinib
WO2010139979A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Processes for preparing crystalline forms
WO2010139981A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Processes for preparing crystalline forms
WO2010139980A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Process for preparing crystalline dasatinib monohydrate
CN101845045A (zh) * 2010-02-02 2010-09-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新的达沙替尼合成方法
CN101812060B (zh) * 2010-02-02 2011-08-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
CN101891738B (zh) 2010-02-08 2011-09-28 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
CN102086195B (zh) * 2011-01-28 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053854A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof

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