JP5589097B2 - ダサチニブ多結晶体、並びにその調製方法及び薬物組成物 - Google Patents

Description

本発明は薬物化合物の多結晶体に関し、より具体的には、ダサチニブの多結晶体に関し、また、本発明はさらに当該多結晶体の調製方法及びその薬物組成物に関する。

ダサチニブ、商品名ＳＰＲＹＣＥＬ^TMは、ＢＭＳ社により開発された経口投与のチロシンキナーゼ阻害剤であり、成人慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に用いられ、フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ球性白血病などの病気の治療にも用いうる。その化学名称はＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）１，３−チアゾール−５−カルボキサミドであり、化学構造は以下の通りである。

ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社は中国特許出願−出願番号ＣＮ２００５８００１１９１６．６の文書（公告日２００７年６月１３日）においてダサチニブの５種の結晶態形を記載し且つ相応の結晶態形の調製方法を開示した。当該文書により開示された調製方法は以下の通りである。

１水和物：４８ｇダサチニブ、１０５６ｍｌ （２２ｍｌ／ｇ）エタノール及び１４４ｍｌ水を加えて７５℃まで加熱して溶解させて浄化ろ過して受取容器に移す。４３ｍｌエタノールと５ｍｌ水との混合物で反応装置及び送液パイプをリンス・溶解する。溶液を７５〜８０℃まで加熱してそれを完全に溶解させ、３８４ｍｌ水を加熱し、且つ溶液温度を７５〜８０℃間に維持させる。７５℃まで冷却して１水和物結晶種（好ましい）を加え、７０℃まで冷却して１ｈ保温し、２ｈ内に５℃まで冷却し且つ０〜５℃間に２ｈ保温し、スラリーをろ過し、９６ｍｌエタノールと９６ｍｌ水との混合物でろ過ケーキを洗浄し、５０℃以下で減圧乾燥して４１ｇを得る。ブタノール溶媒和物：還流（１１６〜１１８℃）下で、約１ｇ／２５ｍｌ溶剤の濃度においてダサチニブを１−ブタノールに溶解させて、ダサチニブの結晶ブタノール溶媒和物を調製した。冷却する時に、当該ブタノール溶媒和物が溶液から結晶される。ろ過を行い、ブタノールで洗浄して、その後乾燥する。エタノール溶媒和物：１００ｍｌ丸底フラスコに４ｇ （１０．１ｍｍｏｌ）の５Ｄ、６．６ｇ （５０．７ｍｍｏｌ）の７Ｂ、８０ｍｌのｎ−ブチルアルコール及び２．６１ｇ （２０．２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加える。得られたスラリーを１２０℃まで加熱して４．５ｈ保温した後２０℃まで冷却し且つ一夜撹拌する。結晶をろ過して、湿ケーキをｎ−ブチルアルコール（２×１０ｍｌ)で洗浄して、白色の結晶生成物を得る。得られた湿ケーキを１００ｍｌ反応装置に戻して、５６ｍｌ（１２ｍｌ／ｇ）の無水エタノール（２００ｐｒｏｏｆ）を加える。８０℃でさらに２５ｍｌエタノールを加え、この混合物に１０ｍｌ水を加えてそれをすみやかにに溶解させる。加熱を止め、７５〜７７℃で結晶を観察する。結晶スラリーをさらに２０℃まで冷却し続いてろ過する。湿ケーキを１０ｍｌエタノール：水（１：１）で一回洗浄し、その後１０ｍｌノルマルヘプタンで一回洗浄する。６０℃／３０ ｉｎ Ｈｇ下で１７ｈ乾燥して水含有量０．１９％の物質３．５５ｇを得る。

純粋なＮ−６：化合物５Ｄ（１７５．４５ｇ，０．４４５ｍｏｌ）とヒドロキシエチルビペラジン（２８９．６７ｇ，２．２２５ｍｏｌ）との、ＮＭＰ（１１６８ｍｌ）における混合物に対してＤＩＰＥＡ （１５５ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を１１０℃で２５分間加熱して溶液を得、その後約９０℃まで冷却する。得られた熱溶液を熱水（８０℃，８０１０ｍｌ）に滴下して８０℃で１５分間保温撹拌し、その後室温まで徐々に冷却する。真空ろ過して固体を収集し、水（２×1600ml)で洗浄し、５５〜６０℃下で真空において乾燥して、１９２．４５ｇ化合物を得る。

純粋なＴ１Ｈ１−７（純粋でありかつ薬学的に許容される担体）：ダサチニブ１水和物を脱水温度よりも高い温度下で加熱することによって得られた。

ダサチニブは水、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アミルアルコールなどの有機溶媒にほぼ溶けず、たとえ加熱条件下でも溶解するには百倍以上の大量の溶媒を使用しなければならないため、溶解が非常に難しく、工業的量産には不利であり、また、出願文書ＣＮ２００５８００１１９１６．６により開示される方法は結晶型の調製過程において製品における関連物質を低減し、製品の品質を有効に向上することができない。

薬物の多結晶型にとって、異なる多結晶型は、融点、化学的安定性、見掛け溶解度、溶解速度、光学及び機械特性、蒸気圧及び密度を含む、異なる化学的及び物理的特性を持つことができる。これらの性質は原薬及び製剤の処理または生産に直接影響を与える可能性があり、且つ製剤の安定性、溶解度及び生物学的利用能に影響を与える可能性がある。そのため、薬物の多結晶型が薬物製剤の品質、安全性及び有効性に対して重要な意義を持っている。ダサチニブに関して、本分野では、工業的量産に適し、理化性能の優れている新しい多結晶型が要求されている。

中国特許出願第２００５８００１１９１６．６号明細書

本発明の発明者は鋭意研究を行った結果、驚くべきことに、新しいダサチニブ多結晶体を発見し、従来の技術に存在する欠点を成功裡に解決した。当該物質は理化の性質に優れており、安定性がよく、工業的量産により適するなどの利点を有する。

本発明の目的は新しいダサチニブ多結晶体を提供することにある。

本発明のさらに１つの目的は前記新しい多結晶体の調製方法を提供することにある。

本発明の第３の目的は前記新しい多結晶体を含有する薬物組成物を提供することにある。

具体的には、本発明は一分子の結晶水を含有し且つその他の溶剤をほぼ含まないダサチニブ多結晶体Ｉを提供する。図１に示す。

本発明により提供されるダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉであって、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線回折図（ＸＲＰＤ）において、強度で示される２θの９．１±０．２及び１９．４±０．２における回折ピークを有し、前記ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉは、前記Ｘ線回折図において、さらに９．１±０．２、１１．１±０．２、１３．７±０．２、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、２３．０±０．２における１つまたは複数の（ランダムに組み合わせ、２以上または全部を含む）回折ピークを有しても良く、前記ダサチニブ１水和物の多結晶体ＩのＸ線回折図の示された例を図２に示す。

本発明により提供されるダサチニブの多結晶体ＩのＸＲＰＤ回折ピークは以下に示す。

本発明により提供されるダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉは示差走査熱量（ＤＳＣ）図において、約１００〜１３０℃の間、特に約１２０℃における第１の吸熱ピーク、及び２８４〜２９０℃の間、特に約２８６．５０℃における第２の吸熱ピーク、即ち最大吸熱ピークを持ち得る。本発明のダサチニブ１水和物の多結晶体ＩのＤＳＣスペクトルの例としては図４−１を参照し、本発明のダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルの示された例を図４−２に示す。

また、本発明のダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉは、ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトル（ＩＲ）において、約３４６２．４２ｃｍ^−１、３２１０．６７ｃｍ^−１、３００３．９６ｃｍ^−１、２９５４．１４ｃｍ^−１、２８２３．４９ｃｍ^−１、１６８２．１５ｃｍ^−１、１６２９．５８ｃｍ^−１、１６１２．２５ｃｍ^−１、１５８３．８４ｃｍ^−１、１３０５．４７ｃｍ^−１、１２９０．９１ｃｍ^−１、１０００．１９ｃｍ^−１、１０４０．６０ｃｍ^−１において吸収ピークを持ち得る、前記ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの赤外吸収スペクトルの示された例を図３に示す。

本発明のダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的なシフト値が１６．７５±０．２ｐｐｍ、２４．９２±０．２ｐｐｍ、４１．７２±０．２ｐｐｍ、４３．２３±０．２ｐｐｍ、４４．２８±０．２ｐｐｍ、５４．０１±０．２ｐｐｍ、５５．４８±０．２ｐｐｍ、５７．５３±０．２ｐｐｍ、５８．７０±０．２ｐｐｍ、６２．２３±０．２ｐｐｍ、６３．２０±０．２ｐｐｍ、８４．６６±０．２ｐｐｍ、１２７．９２±０．２ｐｐｍ、１２８．８１±０．２ｐｐｍ、１３２．７０±０．２ｐｐｍ、１３７．６８±０．２ｐｐｍ、１３９．００±０．２ｐｐｍ、１５７．１７±０．２ｐｐｍ、１６２．０７±０．２ｐｐｍ、１６３．５４±０．２ｐｐｍ、１６６．８４±０．２ｐｐｍ、１６７．５８±０．２ｐｐｍであってもよく、前記ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの示された例を図５に示す。

本発明の実施形態において、本発明は本発明のダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの調製方法を提供し、当該方法は以下のステップを含む。

ステップ（１）、ダサチニブをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に加え、ジメチルホルムアミドとダサチニブとの体積及び質量比が通常１：１〜２００：１（ｍｌ：ｇ）であってもよく、好ましくは、ジメチルホルムアミドとダサチニブとの体積及び質量比が２：１〜２００：１で、最も好ましくは、ジメチルホルムアミドとダサチニブとの体積及び質量比が３．５：１〜４：１である。ジメチルスルホキシドとダサチニブとの体積及び質量比が通常１：１〜２００：１であってもよく、好ましくは、ジメチルスルホキシドとダサチニブとの体積及び質量比が１．５：１〜２００：１で、最も好ましくは、ジメチルスルホキシドとダサチニブとの体積及び質量比が２．５：１〜３：１である。

ステップ（２）、撹拌下で加熱して溶解させる。加熱温度が室温からジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の還流温度までであってもよく、好ましくは、加熱温度が４０℃〜１００℃であってもよく、最も好ましくは、加熱温度が５０℃〜８０℃であってもよい。

ステップ（３）、純水と有機溶媒との混合溶剤を滴下し、前記有機溶媒はダサチニブが溶けないまたはやや溶ける１種または２種以上の混合溶剤である。好ましくは、温度が４０℃〜１００℃で、最も好ましくは、温度が５０℃〜８０℃であり、純水と有機溶媒との混合溶剤の体積とジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの体積比が通常１：１〜２００：１であり、好ましくは、水と有機溶媒との混合溶剤の体積とジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの体積比が２：１〜２００：１で、最も好ましくは、水と有機溶媒との混合溶剤の体積とジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの体積比が３：１以上〜２００：１である。前記有機溶媒はダサチニブが溶けないまたはやや溶ける１種または複数種の混合溶剤であり、好ましくはアセトニトリル、シクロヘキサン、１，２−塩化ビニリデン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ノルマルヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、ジメチルベンゼン、アセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ− ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エステル、ジエチルエーテル、蟻酸エステル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルから選ばれ、最も好ましくはＩＣＨにより規定された３類または３類以上の有機溶媒、例えば、アセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、メタノール、プロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、蟻酸エチル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルなどのうちの１種または２種以上から選ばれ、混合溶剤を水と有機溶媒とからなる２成分または２成分以上の混合系であるようにする。そのうち、水と前記有機溶媒との重量比が通常１０％より大きく、好ましくは、水と前記有機溶媒との重量比が２０％より大きく、最も好ましくは水と前記有機溶媒との重量比が３０％より大きい。

ステップ（４）、滴下を止め、保温した後撹拌下で温度を徐々に０〜５℃まで下げて固体を完全に析出させ、且つ結晶を形成させ、保温時間は１０分間以上であってもよく、好ましくは１時間以上、最も好ましくは２時間以上であり、結晶形成時間は１０分間以上であってもよく、好ましくは１時間以上、最も好ましくは２時間以上である。

ステップ（５）、ろ過して固体を収集し、且つ乾燥を行い、好ましくは、五酸化二リンで乾燥補助を行い、５０℃、−０．０９５ＭＰａで１２時間以上減圧真空乾燥する。

本発明の実施形態において、本発明は結晶水を含まない他種のダサチニブ有機溶媒化合物多結晶体ＩＩを提供し、図１４Ａ及びＢに示す。

本発明により提供されるダサチニブ１水和物の多結晶体ＩＩであって、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線回折図において、強度で示される２θの５．７±０．２及び１４．５±０．２における回折ピークを有し、前記ダサチニブの多結晶体ＩＩは、前記Ｘ線回折図において、さらに５．７±０．２、１１．５±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１７．２±０．２、１８．２±０．２、２２．２±０．２、 ２２．６±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２における１つまたは複数の（ランダムに組み合わせ、２以上または全部を含む）回折ピークを有しても良く、図１５−１及び１５−２を参照する。ここで、前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とダサチニブが溶けない１種または２種以上の混合溶剤との混合物であり、前記ダサチニブが溶けない溶剤は、好ましくはアセトニトリル、トリクロロメタン、シクロヘキサン、１，２−塩化ビニリデン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ノルマルヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、ジメチルベンゼン、アセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ− ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、蟻酸エチル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルから選ばれ、最も好ましくはアセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、蟻酸エチル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルなどのうちの１種または２種以上の混合溶剤から選ばれ、さらに好ましくは、前記有機溶媒がジメチルスルホキシドとアセトンまたは酢酸エチルとの混合物であり、またはジメチルホルムアミドとアセトンまたは酢酸エチルとの混合物である。

本発明のダサチニブ多結晶体ＩＩのＸＲＰＤ図回折ピークを以下に示す。

本発明により提供されるダサチニブ多結晶体ＩＩ、代表的には、ジメチルホルムアミド／アセトン溶媒和物は、そのＤＳＣ図において１６０〜２１０℃間における２つの吸熱ピークを有してよく、そのうちの１つの吸熱ピークが約１９３℃において比較的大きな吸熱ピークを有し、さらに２８０〜２９０℃間、特に約２８６．６７℃における第３の吸熱ピーク、即ち最大吸熱ピークを有する。本発明のダサチニブ多結晶体ＩＩのＤＳＣスペクトルの示された例を図１７−１に示し、ＴＧＡスペクトルの示された例を図１７−２に示す。

本発明により提供されるダサチニブ多結晶体ＩＩ、代表的には、そのジメチルホルムアミド／アセトン溶媒和物は、ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトルにおいて、約３３９５．７３ｃｍ^−１、３２０１．３４ｃｍ^−１、３０６７．９９ｃｍ^−１、２９２５．５７ｃｍ^−１、２８４２．６７ｃｍ^−１、２８２２．１９ｃｍ^−１、１７１６．０１ｃｍ^−１、１６１９．５６ｃｍ^−１、１５７８．３４ｃｍ^−１、１５３７．０１ｃｍ^−１、１３１５．４１ｃｍ^−１、１２９３．５５ｃｍ^−１、１００６．０６ｃｍ^−１、９８４．７４ｃｍ^−１、１０５６．２９ｃｍ^−１に吸収ピークを持ち得、前記ダサチニブ多結晶体ＩＩの赤外吸収スペクトルの示された例を図１６に示す。

本発明により提供されるダサチニブ多結晶体ＩＩ、代表的には、そのジメチルホルムアミド／アセトン溶媒和物の、固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的なシフト値が１８．８０±０．２ｐｐｍ、２６．２２±０．２ｐｐｍ、２７．６０±０．２ｐｐｍ、３０．９９±０．２ｐｐｍ、３６．５７±０．２ｐｐｍ、４３．６２±０．２ｐｐｍ、５１．５７±０．２ｐｐｍ、５２．５０±０．２ｐｐｍ、５５．０９±０．２ｐｐｍ、５６．９８±０．２ｐｐｍ、６２．５１±０．２ｐｐｍ、８３．０８±０．２ｐｐｍ、１２５．４３±０．２ｐｐｍ、１２６．６１±０．２ｐｐｍ、１２８．４４±０．２ｐｐｍ、１２９．３３±０．２ｐｐｍ、１３２．６５±０．２ｐｐｍ、１３９．５０±０．２ｐｐｍ、１５６．３４±０．２ｐｐｍ、１６１．１５±０．２ｐｐｍ、１６２．９６±０．２ｐｐｍ、 １６４．６８±０．２ｐｐｍ、１６５．４７±０．２ｐｐｍ、２０３．４９ ±０．２ｐｐｍであってもよい。前記ダサチニブの多結晶体ＩＩの固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの示された例を図１８に示す。

本発明の実施形態において、本発明はダサチニブ多結晶体ＩＩの調製方法を提供し、当該方法は以下のステップを含む。

ステップ（１）、ダサチニブをジメチルホルムアミドまたは無水ジメチルスルホキシドに加え、無水ジメチルホルムアミドまたは無水ジメチルスルホキシドとダサチニブとの体積及び質量比が通常１：１〜２００：１であり、好ましくは、無水ジメチルホルムアミドまたは無水ジメチルスルホキシドとダサチニブとの体積及び質量比が２：１〜２００：１で、最も好ましくは、無水ジメチルホルムアミドまたは無水ジメチルスルホキシドとダサチニブとの体積及び質量比が３．５：１〜４：１より大きく、撹拌加熱しながら溶解させる。

ステップ（２）、前記溶液を溶液の数倍の体積の無水有機溶媒に注ぎ、有機溶媒を選択する条件はダサチニブが溶けないまたはやや溶ける無水の有機溶媒である。ここで、有機溶媒とジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの体積比が通常１：１〜２００：１で、好ましくは、有機溶媒とジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの体積比が３〜２００：１よりも大きく、最も好ましくは、有機溶媒とジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの体積比が５〜２００：１である。前記有機溶媒はダサチニブが溶けないまたはやや溶ける１種または複数種の混合溶剤であり、好ましくはアセトニトリル、トリクロロメタン、シクロヘキサン、１，２−塩化ビニリデン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ノルマルヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、ジメチルベンゼン、アセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ− ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、蟻酸エチル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルから選ばれ、最も好ましくはアセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、蟻酸エチル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、ブタノン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルなどのうちの１種または２種以上の混合溶剤から選ばれる。

ステップ（３）、有機溶媒を、室温から有機溶媒の還流温度までで、ダサチニブのジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド溶液に徐々に揮発させ、ここでは、有機溶媒の揮発時間は少なくとも数時間ひいては数日であってもよく、好ましくは２４時間以上であり、最も好ましくは７２時間以上である。

ステップ（４）、ろ過して固体を収集し、且つ乾燥を行い、好ましくは、五酸化ニリンの存在下で乾燥補助を行い、５０℃、−０．０９５ＭＰａで１２時間以上減圧真空乾燥する。

本発明において、本発明に係れるＸ線粉末回折測定装置及び測定条件は下記の通りである。陽極回転子ターゲットＸ線回折装置Ｄ／ｍａｘ−２５００／ＰＣ型（株式会社リガク、日本）、銅ターゲット、グラファイト・モノクロメータ、電圧４０ｋＶ、電流１００ｍＡ、拡散スリット及び抗散乱グリッドは共に１°、入射スリット：０．３ｍｍ、スキャン速度５°／ｍｉｎ、スキャン範囲３〜４０°。

本発明に係るＤＳＣ測定装置及び測定条件は以下の通りである。米国Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ、１０℃／ｍｉｎ速度で２５℃から３００℃までに加熱する。

本発明に係るＴＧＡ測定装置及び測定条件は以下の通りである。米国Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡ、１０℃／ｍｉｎ速度で２５℃から５００℃までに加熱する。

本発明に係る固体核磁気共鳴測定装置及び測定条件は以下の通りである。

装置：ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ広中空部固体核磁気共鳴装置。

測定条件：ＣＰ−ＭＡＳ、方式：回転速度１４０００Ｈｚ、走査回数１４０４、緩和遅延４０ｓ、接触時間２ｍｓ、１３Ｃ周波数１００．６２３４９３６ＭＨｚ、１Ｈ周波数４００．１４１３５３０ＭＨｚ。

本発明に係る類縁物質（ここにおいて前記類縁物質は、ダサチニブ以外の不純物を指す）の測定条件及び方法：高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２００５年版２部付録ＶＤ）に基づいて測定する。

カラム条件及びシステム適合性
オクタデシルシリル化シリカゲルを充填剤とし、０．０５ｍｏｌ／Ｌリン二水素カリウム（０．２％トリエチルアンモニウム、リン酸でｐＨ値を２．５まで調節した）−メタノール（４５：５５）を移動相とする。検出波長２３０ｎｍ、理論段数はダサチニブのピークに基づいて計算すれば２０００以上であるべきであり、ダサチニブのピークと隣接する不純物のピークとの分解能が要求を満たす必要がある。

測定方法 サンプルを取り、移動層を加えて溶解させ、且つ０．５ｍｇ／ｍｌの溶液を調製する、２０μｌを量って、それぞれ高速液体クロマトグラフィーに注入し、メイン成分ピークの保持時間の６倍までクロマトグラムを記録する。

ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの特性
一、溶解性：中国薬典２０００年版２部凡例に基づいて試験する。

方法：適量のダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉを精密に量り、所定量の溶剤を徐々に加え、５分間毎に３０秒強く振とうし、３０分間の溶解具合を観察し、結果を表１に示す。

二、安定性
１．光照射試験
ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉを開口のシャーレに均一に分注し、厚さ≦５ｍｍ、距離を調節し、光照射強度を４５００±５００Ｌｘにし、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果を表２に示す。１０日のＸ線回折図は図６に示す。ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、強光照射１０日のＤＳＣ図は図７に示す。

２．高温試験
ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉ原料を密封の清浄ガラスボトルに入れて、６０℃の恒温乾燥装置に放置し、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果を表３に示す。６０℃１０日考察したＸ線回折図を図８に示す。６０℃１０日考察したＤＳＣ図は図９−１に示し、ＴＧＡ図は図９−２に示す。

３．高湿試験
ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉ原料を開口のシャーレに均一に分注し、厚さ≦５ｍｍ、室温（約２５℃）、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養装置に放置し、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果を表４に示す。相対湿度７５±５％の１０日のＸ線回折図は図１０に示し、ＤＳＣ走査図は図１１−１に示し、ＴＧＡ図は１１−２に示す。

４．加速試験
ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉ原料をポリエチレンフィルムのプラスチック袋で密封包装し、４０±２℃、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養装置に６ヶ月放置し、それぞれ１、２、３、６ヶ月末にサンプルを取って測定を行い、且つ０ヶ月の結果と比較する。結果を表５に示す。6ヶ月のＸ線回折図は図１２に示し、ＤＳＣ走査図は図１３−１に示し、ＴＧＡ図は１３−２に示す。

前記実験結果から分かるように、本発明により得られたダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉは光照射下でダサチニブ多結晶体Ｉの類縁物質がわずかに増加し、含有量が減少した。高温試験（６０℃）において外観には顕著な変化が無かったが含有量がわずかに減少した。本発明の多結晶体Ｉは高湿試験において外観及び含有量に共に顕著な変化が無く、吸湿性が低いため、加速実験の結果からその理化性質が相対的に安定であることが示された。

本発明の多結晶体Ｉは長期の参考品観察試験において、結晶型における変化が見られず、類縁物質がわずかに増加し、含有量がわずかに減少した。試験は当該多結晶体Ｉの結晶形態が安定であり、長期の保存に適することを示した。

また、多結晶体Ｉの減量（水）過程が７０℃〜１５０℃の間に発生し、ダサチニブ１水和物の多結晶体ＩのＴＧＡ走査図（図４−２）に基づいて計算した結果減量が３．６０％であり、且つ当該化合物に対して測定した結果は有機溶媒の残留量がＩＣＨにより規定された限度要求に適し、カールフィッシャー水分測定による水分値が３．５９％である。以上の実験結果に基づいて、本発明のダサチニブ多結晶体Ｉが１水和物であることが示された。

更なる実験において、本発明の多結晶体Ｉを強脱水剤の密封環境（例えば変色シリカゲル、五酸化ニリンなど）に置いた際に結晶水が徐々に失われた（一部ないし全部）可能性があるが、当該結晶水を失った多結晶体を大気に一定時間露出させると、本発明の多結晶体Ｉが１水和物の状態に徐々に戻ることが見出された。

ダサチニブ多結晶体ＩＩの特性
一、溶解性：中国薬典２０００年版２部凡例に基づいて試験する。

方法：適量のダサチニブ多結晶体ＩＩを精密に量り、所定量の溶剤を徐々に加え、５分間毎に３０秒間強く振とうし、３０分間の溶解の程度を観察し、結果を表６に示す。

二、安定性
１．光照射試験
ダサチニブ多結晶体ＩＩを開口のシャーレに均一に分注し、厚さ≦５ｍｍ、距離を調節し、光照射強度を４５００±５００Ｌｘにし、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果を表７に示す。１０日のＸ線回折図は図１９に示し、光照射１０日のＤＳＣ図は図２０に示す。

２．高温試験
ダサチニブ多結晶体ＩＩ原料を密封の清浄なガラスボトルに入れて、６０℃の恒温乾燥装置に放置し、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果を表８に示す。高温下で１０日間試験したＸ線回折図を図２１に示す。高温下で１０日間試験ＤＳＣ図を図２２に示す。

３．高湿試験
ダサチニブ多結晶体ＩＩ原料を開口のシャーレに均一に分注し、厚さ≦５ｍｍ、室温（約２５℃）、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養装置に放置し、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果を表９に示す。高湿実験１０日のＸ線回折図を図２３に示し、高湿実験１０日目のＤＳＣ図を図２４−１に示し、高湿実験１０日のＴＧＡ図を２４−２に示す。

４．加速試験
ダサチニブ多結晶体ＩＩ原料をポリエチレンフィルムのプラスチック袋で密封包装し、４０±２℃、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養装置に６ヶ月放置し、それぞれ１、２、３、６ヶ月末にサンプルを取って測定を行い、且つ０ヶ月の結果と比較する。結果を表１０に示す。４０℃加速試験6ヶ月目のＸ線回折図を図２５に示し、４０℃加速試験６ヶ月目のＤＳＣ図を図２６−１に示し、４０℃加速試験６ヶ月目のＴＧＡ図を２６−２に示す。

前記結果から分かるように、本発明により得られたダサチニブ多結晶体ＩＩは光照射下で外観には大きな変化が無く、類縁物質がある程度に増加し、含有量がある程度に減少した。高温試験（６０℃）において外観及び含有量共に大きな変化は無かったため、その性質が相対的に安定であることが示された。本品は高湿試験においてその外観及び含有量共に顕著な変化は無かったが、わずかな吸湿性が認められた。加速実験よりその性質が相対的に安定であることが示された。

本発明の他種の実施形態において、本発明は薬物組成物を提供し、前記薬物組成物は前記２種のダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩのうちの１種または２種及び薬用賦形剤の薬用組成物を含有し、好ましくは、当該薬物組成物はダサチニブ多結晶体１〜５００ｍｇを含有し、特に好ましくは、ダサチニブ約２０、５０、７０、１００ｍｇ多結晶体を含有する。本発明の薬物組成物は各種の剤形に調製し、且つ適当な薬用賦形剤を選択することができる。例えば、治療待ち病気及び対象に基づき、本発明の薬物組成物は、経口投与、非経口投与（例えば筋肉内、腹膜内、静脈内、ＩＣＶ、脳槽内注射または潅流、皮下注射または潅流）、吸入スプレー投与、経鼻投与、陰道投与、直腸投与、舌下投与または局部投与によって投与することができ、好ましくは、経口投与の薬物組成物、特に経口投与錠剤、カプセル剤または顆粒剤である。本分野の当業者は、例えば中国特許出願ＣＮ １０１１７０９９６Ａ（公告日２００８年４月３０日）の、従来の技術の教示に基づいて経口投与薬物組成物に対してコーティングすることができる。

本発明はダサチニブ多結晶体の薬物組成物を含み、ニーズに応じてその他の治療成分、例えばイクサベピロン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシズマブ、ベンダムスチン、エルロチニブ 、ニロチニブ、Ｒｉｔｕｘｉｍａ、デキサメタゾン、レナリドミド、カペシタビン、エキセメスタン、レトロゾール、ダカルバジン、バンデタニブ及びＩｐｉｌｉｍｕｍａｂなどのうちの１種または複数種をさらに含有できる。

本発明の薬物組成物は１日毎に１回または複数回の量で投与し、１日の投与量が約５−１０００ｍｇ／日で、より好ましくは約１０−５００ｍｇ／日である。または１日おきに、約１０−２５０ｍｇ／日、投与する。

本発明のダサチニブは疾病及び症状の治療に用いることができる。例としては、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、腸炎、ルプス、移植片対宿主病、Ｔ−細胞に介在された過敏症、乾癬、橋本甲状腺炎、癌（慢性骨髄性白血病ＣＭＬ、消化管間質腫瘍ＧＩＳＴ、小細胞性肺癌ＳＣＬＣ、非小細胞性肺癌ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、生殖細胞腫瘍、急性骨髄性白血病ＡＭＬ、児童肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌などを含む）、接触性皮膚炎、アレルギー症、喘息、糖尿病性網膜症、及び慢性閉塞性肺疾患などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。それ以外に、本発明の教示の下で、本分野の当業者は従来の技術に基づき、具体的な方法及び投与量を確定できる。例えば、国際公開番号ＷＯ２００４０８５３８８Ａ２を参照する。

本発明の有益な技術効果は、従来技術のＣＮ２００５８００１１９１６．６特許文献はダサチニブ多結晶体及びその調製方法を開示したが、ＣＮ２００５８００１１９１６．６に提供された、ダサチニブ多結晶体を調製する方法は試験によって、当該特許文献により開示された回転結晶方法は工業的な安定量産に適さないことが判明した。

従来技術ＣＮ２００５８００１１９１６．６特許文献の調製方法はダサチニブを、ダサチニブがほとんど溶けないアルコール類有機溶媒またはアルコール類有機溶媒と水との混合溶液（例えばアルコール類溶剤メタノール、エタノール、ブタノールなど）に加え、加熱溶解した後温度を下げて結晶体を析出させる。

１．ダサチニブが水またはアルコール類の有機溶剤にほとんど溶けず、加熱条件下においても大量の溶剤を使用する必要があるため、回転結晶プロセスが複雑で、製品の品質制御性が悪く、工業的な安定量産には適さない。

２．特許文献ＣＮ２００５８００１１９１６．６に記載された回転結晶方法は、元の製品の類縁物質を顕著に低減し、それによって、製品の品質を向上することができない。

３．特許文献ＣＮ２００５８００１１９１６．６に記載された条件に基づいて調製した結晶体Ａの安定性は、本発明により調製した結晶体Ｉと比べて、安定性が悪いことを、実験によって証明した。

まとめると、特許文献ＣＮ２００５８００１１９１６．６において開示されたダサチニブ多結晶体の調製方法は、工業的な安定した量産には適さない。

一方、本発明は工業的量産に適用する２種のダサチニブ多結晶体を提供し、従来の技術における問題を克服した。

本発明はダサチニブの２種の新しい多結晶体に対して、その結晶条件はダサチニブが大過剰の溶剤において溶解せず、精製しにくい特徴を充分に考慮し、簡単で、実施しやすい調製方法を採用する。

１．本発明は調製プロセスが簡単で、操作が非常にしやすく、工業生産が簡易で、品質の制御性がよく、収率が安定である。

２．回転結晶方法は強極性の不純物を非常に簡易に除去し、類縁物質を顕著に低減させる。

３．本発明の調製プロセスにより得られた多結晶体は従来の方法の多結晶体と比べ、製品の外観色調問題を顕著に改善できる。

４．本発明の調製プロセスにより得られた多結晶体は安定性がよく、長期保管に適する。

５．本発明により開示される多結晶体Ｉ、ＩＩの水における安定性は、従来の特許ＣＮ２００５８００１１９１６．６に開示された多結晶体Ａと比べ、破壊試験における安定性が優れており、これは本発明の多結晶体を製剤プロセス及び製剤の長期保存の要求により適用させ、また、試験によって、本発明のダサチニブ多結晶体Ｉ、ＩＩが製剤化された後、その結晶型がほぼ変わらなく、結晶型の安定性が優れており、且つ製剤に含有される原薬の類縁物質が増加しないため、薬物の使用により適用することが証明された。

６．本発明の多結晶体の調製方法は回転結晶時の有機溶剤の使用量を大幅に低減でき、コストを低減した。

７．本発明の方法は、低毒性の３類有機溶剤を選択し使用して本発明の多結晶体を調製することができ、残留有機溶媒の人体に対する害毒の潜在的な影響作用をある程度に低減した。

前記長所は本発明を製品の品質の顕著な向上に有益なものとし、且つ工業的な生産により適するようにする。

本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの顕微鏡写真である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの典型的なＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体ＩのＩＲ赤外吸収スペクトル図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体ＩのＤＳＣ走査図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体ＩのＴＧＡ走査図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、強光照射１０日目のＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、強光照射１０日目のＤＳＣ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、６０℃試験１０日目のＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、６０℃試験１０日目のＤＳＣ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、６０℃試験１０日目のＴＧＡ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、高湿試験１０日目のＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、高湿試験１０日目のＤＳＣ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、高湿考察１０日のＴＧＡ図である。 は本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、４０℃環境において６ヶ月試験後のＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、４０℃において６ヶ月目のＤＳＣ図である。 本発明ダサチニブ１水和物の多結晶体Ｉの、４０℃において６ヶ月目のＴＧＡ走査図である。 図１４Ａ及びＢは、本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの顕微鏡写真である。 本発明ダサチニブ（ジメチルホルムアミド／アセトン）多結晶体ＩＩの典型的なＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ（ジメチルスルホキシド／酢酸エステル）多結晶体ＩＩの典型的なＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩのＩＲ赤外吸収スペクトル図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩのＤＳＣ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩのＴＧＡ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、光照射１０日のＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、光照射１０日のＤＳＣ示差熱量走査図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、６０℃１０日目のＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、６０℃１０日目のＤＳＣ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、高湿１０日目のＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、高湿１０日目のＤＳＣ図ＴＧＡ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、高湿１０日目のＴＧＡ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、４０℃６ヶ月参考品のＸＲＰＤ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、４０℃、６ヶ月目のＤＳＣ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体ＩＩの、４０℃、６ヶ月目のＴＧＡ図である。 本発明ダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩのＸＲＰＤ対比図である。 本発明ダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩの赤外対比図である。 本発明ダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩのＤＳＣ対比図である。 本発明ダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩの固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル対比図である。 本発明ダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩのカプセル処方１の溶出曲線である。 本発明ダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩのカプセル処方２の溶出曲線である。 本発明ダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩの錠剤処方１の溶出曲線である。 本発明ダサチニブ多結晶体Ｉ及びＩＩの錠剤処方２の溶出曲線である。

［実施例１］
多結晶体Ｉの調製
Ａ、反応フラスコに、ダサチニブ１０ｇ、ジメチルスルホキシド４０ｍｌを加え、撹拌しながら温度を６０〜７０℃まで上げて、溶解させた後保温下で１２０ｍｌ水とアセトンとの混合液（１：１）を加え、撹拌下で結晶を析出させた後温度を０℃まで下げて１０分間結晶形成させる。真空ろ過して、ケーキを水で洗浄した後水とアセトンとの混合液（１：１）で洗浄を行い且つ真空乾燥する。ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥を行い、五酸化二リンで補助乾燥を行い、７．７ｇ白色固体を得た、収率が７７％である。

方法Ａにより得た製品に対して以下の測定を行った：顕微鏡−結晶型（図１を参照）、ＸＲＰＤ測定（図２を参照）、ＩＲ測定（図３を参照）、ＤＳＣ／ＴＧＡ測定（図４−１、４−２を参照）、固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定（図５を参照）。

Ｂ、反応フラスコに、ダサチニブ１０ｇ、ジメチルスルホキシド４０ｍｌを加え、撹拌しながら温度を６０〜７０℃まで徐々に上げて、溶解させた後保温下で１６０ｍｌエタノール：水（１：１）の混合液を加え、撹拌下で結晶を析出させた後温度を０℃まで下げて１０分間結晶形成させる。真空ろ過して、ケーキを水で洗浄した後、エタノール：水（１：１）の混合液で洗浄を行う。ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥を行い、五酸化二リンで補助乾燥を行い、８．７ｇ白色固体を得る、収率は８７％である。

［実施例２］
多結晶体ＩＩの調製
Ａ、反応フラスコに、ダサチニブ１０ｇ、ジメチルホルムアミド４０ｍｌを加え、温度を６０〜７０℃まで上げて撹拌しながら溶解させ、前記ダサチニブのジメチルホルムアミド溶液を、３００ｍｌの体積のアセトンの密封環境に放置する。アセトンを室温から還流温度まででダサチニブのジメチルホルムアミド溶液に揮発させる。数時間ひいては数日後溶液から堆積状の結晶が析出された後さらに数時間ひいては数日を静置する。真空ろ過して、ケーキをアセトンで洗浄する。ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化二リンで補助乾燥を行い、６．１ｇ白色固体を得る、収率は６１％である。

方法Ａにより得た製品に対して以下の測定を行った：顕微鏡−結晶型（図１４Ａ及びＢを参照）、ＸＲＰＤ測定（図１５−１を参照）、ＩＲ測定（図１６を参照）、ＤＳＣ／ＴＧＡ測定（図１７−１、１７−２を参照）、固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定（図１８を参照）。

Ｂ、反応フラスコに、ダサチニブ１０ｇ、ジメチルスルホキシド４０ｍｌを加え、温度を６０〜７０℃まで上げて撹拌しながら溶解させ、前記ダサチニブのジメチルスルホキシド溶液を、３００ｍｌの体積の酢酸エチルの密封環境に放置する。酢酸エチルを室温から還流温度以下ダサチニブのジメチルスルホキシド溶液に揮発させる。数時間ひいては数日後溶液から堆積状の結晶が析出された後さらに数時間ひいては数日間静置する。真空ろ過して、ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化二リンで補助乾燥し、８．１ｇ白色固体を得る、収率は８１％である。

［実施例３］
ダサチニブカプセル剤の処方及び調製プロセス
以下の方法に基づいて、複数種の賦形剤を使用して、前記ダサチニブ多結晶体Ｉ、ＩＩ、またはＩ、ＩＩの任意な割合の混合物を、５０ｍｇ含有する固体製剤に調製する。

ダサチニブ多結晶体Ｉ、ＩＩまたは前記２種の多結晶体の任意な割合の混合物を含有するカプセル剤の製造方法は、下記の通りである。前記賦形剤のうちの前の４種を、ダサチニブ多結晶体Ｉ、ＩＩまたは前記２種の多結晶体の任意な割合の混合物と均一に混合し、適量の水を加えて軟質材料に調製し、軟質材料を湿顆粒に調製した後乾燥を行い、乾燥された後の顆粒をステアリン酸マグネシウムと均一に混合した後カプセルハウジングに充填して、ダサチニブのカプセル剤を得る。

カプセル処方１（ロット１＃〜６＃）の溶出曲線を図３１に示す。

カプセル処方２（ロット１＃〜６＃）の溶出曲線を図３２に示す。

［実施例４］
ダサチニブ錠剤の処方及び調製プロセス
以下の方法に基づいて、複数種の賦形剤を使用して、前記ダサチニブ多結晶体Ｉ、ＩＩ、またはＩ、ＩＩの任意な割合の混合物を、５０ｍｇ含有する錠剤に調製する。

ダサチニブ多結晶体Ｉ、ＩＩまたは前記２種の多結晶体の任意な割合の混合物を含有する錠剤の製造方法は、下記の通りである。前記賦形剤のうちの前の４種を、ダサチニブ多結晶体Ｉ、ＩＩまたは前記２種の多結晶体の任意な割合の混合物と均一に混合し、適量の水を加えて軟質材料に調製し、軟質材料を湿顆粒に調製した後乾燥を行い、乾燥された後の顆粒をステアリン酸マグネシウムと均一に混合した後、錠剤に打錠し、得られた錠剤を、OPADRYコーティング材料でフィルム被覆してダサチニブの錠剤を得る。

錠剤処方１（ロット１＃〜６＃）の溶出曲線を図３３に示す。

同様な方法でダサチニブ２０ｍｇ／７０ｍｇ／８０ｍｇ／１００ｍｇ／１４０ｍｇ含有のカプセル及び錠剤を調製できる。

安定性対比試験
ＣＮ２００５８００１１９１６．６に開示される方法で調製されたダサチニブ多結晶体Ａ（以下“９１６．６多結晶体Ａ”と略称する）を代表として、本発明の多結晶体Ｉ及びＩＩ（以下“多結晶体Ｉ及びＩＩ”と略称する）と、破壊実験の安定性考察方法及び結果を比較する。

実験方法：
酸化破壊：サンプル５０ｍｇを取り、精密に量り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、３０％過酸化水素１０ｍｌを加え、室温で２時間放置した後、移動相でフルスケールまで希釈し、均一に振り混ぜて、高速液体クロマトグラフィー法によって測定を行う。

酸破壊：サンプル５０ｍｇを取り、精密に量り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液１０ｍｌを加え、４０℃で１時間放置した後、等量の１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えて中和し、さらに移動相でフルスケールまで希釈し、均一に振り混ぜて、高速液体クロマトグラフィー法によって測定を行う。

アルカリ破壊：サンプル５０ｍｇを取り、精密に量り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを加え、４０℃で１時間放置した後、等量の１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を加えて中和し、さらに移動相でフルスケールまで希釈し、均一に振り混ぜて、高速液体クロマトグラフィー法によって測定を行う。

光照射破壊：サンプル５０ｍｇを取り、精密に量り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、移動相で溶解し、且つ０．５ｍｇダサチニブ／ｍｌ含有の溶液を調製し、４０００ｌｘ光照射下に約６時間放置する。高速液体クロマトグラフィー法によって測定を行う。

高温破壊：サンプル５０ｍｇを取り、精密に量り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、移動相で溶解し、且つ０．５ｍｇダサチニブ／ｍｌ含有の溶液を調製し、６０℃恒温水浴に放置し、約４時間後取り出して、放冷する。高速液体クロマトグラフィー法によって測定を行う。

類縁物質測定の方法
高速液体クロマトグラフィー法の条件及びシステム適合性 オクタデシルシリル化シリカゲルを充填剤とし、０．０５ｍｏｌ／Ｌりん酸二水素カリウム（０．２％トリエチルアンモニウム、リン酸でｐＨ値を２．５まで調節した）−メタノール（４５：５５）を移動相とする。検出波長２３０ｎｍ、理論段数はダサチニブのピークに基づいて計算すれば２０００以上であるべき、ダサチニブのピークと隣接する不純物のピークとの分解能がが要求要求を満たす必要がある。

測定法：サンプルを取り、移動相を加えて溶解させ、且つ０．５ｍｇ／ｍｌの溶液に調製し、２０mｌを量り取り、それぞれ液体クロマトグラフィーに注入し、メインピークの保持時間の６倍までクロマトグラムを記録する。試料溶液のクロマトグラムにおいて不純物ピークがある場合、ピーク面積正規化方法に基づいて総不純物及び単一の不純物を計算する。

製剤における結晶型の安定性
本発明の実施例３及び４において調製したカプセル及び錠剤のＸ線回折図を測定し、本発明の実施例１の方法Ａにより調製されたダサチニブ多結晶体ＩのＸＲＰＤ図において特徴的なピークと比較を行った。以下のように示す。

前記対比表における対比結果のデータから、本発明のダサチニブ多結晶体Ｉは製剤プロセスによってカプセルまたは錠剤に調製された後、その結晶型がほぼ変わらないことが示された。
また、本発明の実施例３及び４において調製されたカプセル及び錠剤の類縁物質を測定し、本発明の実施例１の方法Ａにより調製されたダサチニブ多結晶体Ｉの類縁物質と比較を行った。以下のように示す。

前記対比表における対比結果のデータから、本発明のダサチニブ多結晶体Ｉは製剤プロセスにおいてカプセルまたは錠剤に調製された後は、安定で、類縁物質の顕著な変化はなかったことが示された。

工業実用性
本発明はダサチニブの新型結晶体を提供し、さらにその調製方法、及び当該ダサチニブの新型多結晶体を含有する薬物組成物を提供する。本発明により提供されるダサチニブ多結晶体は理化性質が優れており且つ安定性がよく、工業的量産により適し、且つ長期的保管にも適し、製剤プロセス及び製剤の長期保管の要求をより満足できる。本発明により提供されるダサチニブ多結晶体の調製方法はプロセスが簡単で、操作が非常にしやすく、工業的量産時の操作が便利で、品質が制御しやすく且つ収率が安定である。また、本発明により提供される調製方法によって回転結晶時の有機溶剤の使用量が大幅に削減され、コストが下がった。また、毒性の低い３類有機溶剤類を選択して使用しダサチニブ多結晶体を調製することができるため、人体に対する残留有機溶媒による害毒の潜在的な影響をある程度緩和できた。

Claims (7)

1. ダサチニブ一水和物の多結晶体Ｉであって、Ｃｕ−Ｋα線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θが９．１±０．２、１１．１±０．２、１３．７±０．２、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、及び２３．０±０．２に回折ピークを有する、ダサチニブ一水和物の多結晶体Ｉ。
2. ＸＲＰＤ図回折ピークが下記の通りである、請求項１に記載の多結晶体Ｉ。
   
3. そのＤＳＣ図は約１００〜１３０℃の間において第１吸熱ピークを有し、２８４〜２９０℃の間において第２吸熱ピークを有する、請求項１または２に記載の多結晶体Ｉ。
4. ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトルは、その特徴として約３４６２．４２ｃｍ^−１、３２１０．６７ｃｍ^−１、３００３．９６ｃｍ^−１、２９５４．１４ｃｍ^−１、２８２３．４９ｃｍ^−１、１６８２．１５ｃｍ^−１、１６２９．５８ｃｍ^−１、１６１２．２５ｃｍ^−１、１５８３．８４ｃｍ^−１、１３０５．４７ｃｍ^−１、１２９０．９１ｃｍ^−１、１０００．１９ｃｍ^−１、１０４０．６０ｃｍ^−１において吸収ピークを有する、請求項１または２に記載の多結晶体Ｉ。
5. その固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの特徴シフト値が１６．７５±０．２ｐｐｍ、２４．９２±０．２ｐｐｍ、４１．７２±０．２ｐｐｍ、４３．２３±０．２ｐｐｍ、４４．２８±０．２ｐｐｍ、５４．０１±０．２ｐｐｍ、５５．４８±０．２ｐｐｍ、５７．５３±０．２ｐｐｍ、５８．７０±０．２ｐｐｍ、６２．２３±０．２ｐｐｍ、６３．２０±０．２ｐｐｍ、８４．６６±０．２ｐｐｍ、１２７．９２±０．２ｐｐｍ、１２８．８１±０．２ｐｐｍ、１３２．７０±０．２ｐｐｍ、１３７．６８±０．２ｐｐｍ、１３９．００±０．２ｐｐｍ、１５７．１７±０．２ｐｐｍ、１６２．０７±０．２ｐｐｍ、１６３．５４±０．２ｐｐｍ、１６６．８４±０．２ｐｐｍ、１６７．５８±０．２ｐｐｍである、請求項１または２に記載の多結晶体Ｉ。
6. ダサチニブをジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドに加えるステップ（１）と、
   撹拌下で加熱してそれを溶解させるステップ（２）と、
   水と、ダサチニブが溶けないまたはやや溶ける１種または複数種の混合溶剤である有機溶媒との混合溶剤を滴下するステップ（３）と、
   滴下を止め、保温後撹拌下で温度を徐々に０〜５℃まで下げて固体を完全に析出させ、且つ結晶を成長させるステップ（４）と、
   ろ過して固体を収集し、且つ乾燥するステップ（５）とを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の多結晶体Ｉの調製方法。
7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載のダサチニブの多結晶体Ｉを含む薬物組成物。