CN105130979A - 一种治疗白血病的药物达沙替尼化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼化合物及其制备方法。本发明的达沙替尼化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，本发明提供的达沙替尼化合物水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼化合物。
背景技术
达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被成为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出速率。鉴于达沙替尼的药学价值，虽然各种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶形且重现性极好的化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。
本发明人从达沙替尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种达沙替尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种达沙替尼化合物。
本发明的第二发明目的在于提出了达沙替尼化合物的制备方法。
为了实现本发明的第一目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗白血病的药物达沙替尼化合物，所述的达沙替尼化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。现有技术中的达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低。本发明人通过大量的试验得到了一种水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来方便的达沙替尼化合物。
为了实现本发明的第二目的，本发明采用的技术方案为：
一种达沙替尼化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
将达沙替尼溶解于二甲亚砜、2-甲基吡啶的混合溶剂中；先以35-40ml/min的速度加入丙酮、四氯化碳与石油醚的混合溶剂A，边加边搅拌，控制温度45-50℃，养晶2-3小时；然后再以45-50ml/min的速度加入丙酮与乙醇的混合溶剂B，养晶1-2小时后，降温，然后保持搅拌速度50-60转/分钟搅拌析晶、养晶2-3小时；过滤，干燥得到达沙替尼晶体化合物。
作为优选，所述二甲亚砜、2-甲基吡啶的混合溶剂的体积为达沙替尼重量的6-7倍，二甲亚砜与2-甲基吡啶的体积比为5:3.5，温度为45-50℃。
作为优选，所述先以35-40ml/min的速度加入丙酮、四氯化碳与石油醚的混合溶剂A的体积总量为达沙替尼重量的8-9倍，丙酮、四氯化碳与石油醚的体积比为4:2:1。
作为优选，所述再以45-50ml/min的速度加入丙酮与乙醇的混合溶剂B的体积总量为达沙替尼重量的5-7倍，丙酮与乙醇的体积比为1:1。
作为优选，所述降温为以15-20℃/小时的速度降温至-5-0℃。
作为优选，所述干燥为45-50℃、减压干燥。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，制备出了一种不同于现有技术的达沙替尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便。
附图说明
图1为实施例1制备的达沙替尼化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1：达沙替尼化合物的制备
将达沙替尼溶解于45℃体积为达沙替尼重量的6倍的二甲亚砜、2-甲基吡啶的混合溶剂中，二甲亚砜与2-甲基吡啶的体积比为5:3.5；先以35ml/min的速度加入体积总量为达沙替尼重量的8倍的丙酮、四氯化碳与石油醚的混合溶剂A，丙酮、四氯化碳与石油醚的体积比为4:2:1,边加边搅拌，控制温度45℃，养晶2小时；然后再以45ml/min的速度加入体积总量为达沙替尼重量的5倍的丙酮与乙醇的混合溶剂B，丙酮与乙醇的体积比为1:1,养晶1小时后，以15℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度50转/分钟搅拌析晶、养晶2小时；过滤，45℃、减压干燥得到达沙替尼晶体化合物。
对所制备的达沙替尼化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
实施例2：达沙替尼化合物的制备
将达沙替尼溶解于47.5℃体积为达沙替尼重量的6.5倍的二甲亚砜、2-甲基吡啶的混合溶剂中，二甲亚砜与2-甲基吡啶的体积比为5:3.5；先以37.5ml/min的速度加入体积总量为达沙替尼重量的8.5倍的丙酮、四氯化碳与石油醚的混合溶剂A，丙酮、四氯化碳与石油醚的体积比为4:2:1,边加边搅拌，控制温度47.5℃，养晶2.5小时；然后再以47.5ml/min的速度加入体积总量为达沙替尼重量的6倍的丙酮与乙醇的混合溶剂B，丙酮与乙醇的体积比为1:1,养晶1.5小时后，以17.5℃/小时的速度降温至-2.5℃，然后保持搅拌速度55转/分钟搅拌析晶、养晶2.5小时；过滤，47.5℃、减压干燥得到达沙替尼晶体化合物。
对所制备的达沙替尼化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3：达沙替尼化合物的制备
将达沙替尼溶解于50℃体积为达沙替尼重量的7倍的二甲亚砜、2-甲基吡啶的混合溶剂中，二甲亚砜与2-甲基吡啶的体积比为5:3.5；先以40ml/min的速度加入体积总量为达沙替尼重量的9倍的丙酮、四氯化碳与石油醚的混合溶剂A，丙酮、四氯化碳与石油醚的体积比为4:2:1,边加边搅拌，控制温度50℃，养晶3小时；然后再以50ml/min的速度加入体积总量为达沙替尼重量的7倍的丙酮与乙醇的混合溶剂B，丙酮与乙醇的体积比为1:1,养晶2小时后，以20℃/小时的速度降温至0℃，然后保持搅拌速度60转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，50℃、减压干燥得到达沙替尼晶体化合物。
对所制备的达沙替尼化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
试验例1：吸湿性试验
本试验例比较了本发明提供的达沙替尼化合物和现有技术的达沙替尼的吸湿性。
试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。
表1、样品吸湿性测定结果
其中：
样品1：本发明实施例1制得的达沙替尼；
样品2：本发明实施例2制得的达沙替尼；
样品3：本发明实施例3得的达沙替尼；
样品4、达沙替尼原料药产品（连云港润众制药有限公司）。
从上述试验结果可以看出，与现有技术的达沙替尼相比，本发明所提供的达沙替尼具有明显改善的吸湿性。
对本发明其它实施例所制备的达沙替尼化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例2:溶解性试验
参照中国药典进行试验，方法为：精密称取达沙替尼适量，缓慢加入25℃的水，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表2。
表2溶解性试验结果
由试验结果可知，本发明达沙替尼晶体化合物在水中的溶解性比对照药提高了接近17.7倍。
对其他实施例进行了相似试验，所得结果与实施例1相似。
试验例3：稳定性试验
l、光照试验
将本发明达沙替尼实施例1晶型化合物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见表3。
表3光照试验(4500±5001x)
2、高温试验
将本发明达沙替尼实施例1晶型化合物放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见表4。
表4高温试验(60℃)
3、高湿试验
将本发明实施例1达沙替尼晶型化合物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表5。
表5高湿试验(室温，相对湿度75±5％)
4、加速试验
将本发明实施例1达沙替尼晶型化合物用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表6。
表6加速试验(40℃，相对湿度75％±5％)
以上实验结果表明，本发明得到的达沙替尼晶型化合物在光照条件下有关物质会有少量增加，水分含量基本无变化；在高温试验中(60℃)，外观无明显改变，水分含量基本无变化，有关物质有少量增加；本发明达沙替尼晶型化合物在高湿试验中其外观和有关物质均没有明显变化，水分含量略有变化；加速实验结果表明具有本发明晶型的达沙替尼原料药其理化性质相对稳定。由以上结果还可以得知本发明晶型化合物不仅稳定性好，而且水分、杂质含量均较低。
本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化；有关物质有较少量的增加。试验表明此晶型的结晶形态稳定，适宜长期保存。
对其他实施例进行了相似试验，所得结果与实施例1相似。
Claims (7)
1.一种治疗白血病的药物达沙替尼化合物，其特征在于：所述的达沙替尼化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.一种制备权利要求1所述的治疗白血病的药物达沙替尼化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：将达沙替尼溶解于二甲亚砜、2-甲基吡啶的混合溶剂中；先以35-40ml/min的速度加入丙酮、四氯化碳与石油醚的混合溶剂A，边加边搅拌，控制温度45-50℃，养晶2-3小时；然后再以45-50ml/min的速度加入丙酮与乙醇的混合溶剂B，养晶1-2小时后，降温，然后保持搅拌速度50-60转/分钟搅拌析晶、养晶2-3小时；过滤，干燥得到达沙替尼晶体化合物。
3.根据权利要求2所述的治疗白血病的药物达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于：所述二甲亚砜、2-甲基吡啶的混合溶剂的体积为达沙替尼重量的6-7倍，二甲亚砜与2-甲基吡啶的体积比为5:3.5，温度为45-50℃。
4.根据权利要求2所述的治疗白血病的药物达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于：所述先以35-40ml/min的速度加入丙酮、四氯化碳与石油醚的混合溶剂A的体积总量为达沙替尼重量的8-9倍，丙酮、四氯化碳与石油醚的体积比为4:2:1。
5.根据权利要求2所述的治疗白血病的药物达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于：所述再以45-50ml/min的速度加入丙酮与乙醇的混合溶剂B的体积总量为达沙替尼重量的5-7倍，丙酮与乙醇的体积比为1:1。
6.根据权利要求2所述的治疗白血病的药物达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于：所述降温为以15-20℃/小时的速度降温至-5-0℃。
7.根据权利要求2所述的治疗白血病的药物达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于：所述干燥为45-50℃、减压干燥。
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