CN105001215A - 一种杀菌药物氨曲南化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杀菌药物氨曲南化合物及其制备方法，属于医药技术领域。该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。实验结果显示，所述氨曲南晶体化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种杀菌药物氨曲南化合物及其制备方法。
背景技术
氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，具有多种晶型目前已知的晶体结构形式有4 种，即α型、β型、γ型和δ型。其中，α晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含7%～14%水分，存储稳定性差，因此需将其转化成β晶型的氨曲南，后者是无水的，具有防潮和良好的流动性等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。
为了进一步提高氨曲南的性能，特提出此发明，本发明的氨曲南晶体化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种杀菌药物氨曲南化合物；
本发明的第二发明目的在于提出了该氨曲南晶体化合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种杀菌药物氨曲南化合物，所述化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明还涉及该氨曲南晶体化合物的制备方法，包括以下步骤：
将氨曲南溶解于30-40℃的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中；先加入乙醇与乙醚的混合溶剂,边加边搅拌，控制温度30-40℃，养晶2-4小时；然后再加入蒸馏水,养晶1-3小时后，降温，然后保持搅拌速度110-130转/分钟搅拌析晶、养晶2-3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到氨曲南晶体化合物。
其中所述的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂的体积为氨曲南重量的7-9倍，甲醇与二甲亚砜的体积比为1.5:5；先加入的乙醇与乙醚的混合溶剂的体积为氨曲南重量的8-10倍，加入速度为25-35ml/min，乙醇、乙醚的体积比为2.5:1；再加入的蒸馏水的体积总量为氨曲南重量的6-8倍，加入速度为20-30ml/min；所述降温是指以5-15℃/小时的速度降温至-5℃。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
氨曲南为β-内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发生自身聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使氨曲南的杀菌和抑菌效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的氨曲南化合物的稳定性好，不易开环分解，其聚合物含量微量。
氨曲南具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于氨曲南的稳定性具有非常重要的影响。因此，如果可以降低氨曲南的吸湿性，则对于氨曲南的稳定性具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定性。
本发明的一种杀菌药物氨曲南化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的氨曲南晶体化合物更加稳定，并且更加适应制剂的制备。
本发明的氨曲南晶体化合物的纯度可达到99.9%，其结构经核磁共振氢谱确证。本发明氨曲南晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生产。
本发明的氨曲南晶体化合物可用于制备临床上使用的多种剂型，如冻干粉针、无菌粉针、水针等。并经稳定性试验证实，采用本发明的氨曲南晶体化合物，其稳定性高于现有技术，非常适于临床应用。
附图说明
图1为实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1：氨曲南晶体化合物的制备
将氨曲南溶解于30℃体积为氨曲南重量的7倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为1.5:5；先以25ml/min的速度加入体积为氨曲南重量的8倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2.5:1,边加边搅拌，控制温度30℃，养晶2小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为氨曲南重量的6倍的蒸馏水,养晶1小时后，以5℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度110转/分钟搅拌析晶、养晶2小时；过滤，洗涤，减压干燥得到氨曲南晶体化合物。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。
实施例2：氨曲南晶体化合物的制备
将氨曲南溶解于35℃体积为氨曲南重量的8倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为1.5:5；先以30ml/min的速度加入体积为氨曲南重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2.5:1,边加边搅拌，控制温度35℃，养晶3小时；然后再以25ml/min的速度加入体积总量为氨曲南重量的7倍的蒸馏水,养晶2小时后，以10℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌析晶、养晶2.5小时；过滤，洗涤，减压干燥得到氨曲南晶体化合物。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.8%。
实施例3：氨曲南晶体化合物的制备
将氨曲南溶解于40℃体积为氨曲南重量的9倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为1.5:5；先以35ml/min的速度加入体积为氨曲南重量的10倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2.5:1,边加边搅拌，控制温度40℃，养晶4小时；然后再以30ml/min的速度加入体积总量为氨曲南重量的8倍的蒸馏水,养晶3小时后，以15℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度130转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到氨曲南晶体化合物。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。
实验例1：影响因素试验
1、高温试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2、高湿度试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3、强光照射试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表1
表1 影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、 强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的氨曲南晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例2：加速实验
取实施例1-3制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表2。
表2：加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，聚合物含量低，总杂含量低。
实验例3：吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。 结果如表3：
表3 吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的氨曲南晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
Claims (6)
1.一种杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：所述化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：所述化合物的制备方法包括以下步骤：
将氨曲南溶解于30-40℃的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中；先加入乙醇与乙醚的混合溶剂,边加边搅拌，控制温度30-40℃，养晶2-4小时；然后再加入蒸馏水,养晶1-3小时后，降温，然后保持搅拌速度110-130转/分钟搅拌析晶、养晶2-3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到氨曲南晶体化合物。
3.根据权利要求2所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：所述甲醇、二甲亚砜的混合溶剂的体积为氨曲南重量的7-9倍，所述甲醇与二甲亚砜的体积比为1.5:5。
4.根据权利要求2所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：先加入的乙醇与乙醚的混合溶剂的体积为氨曲南重量的8-10倍，加入速度为25-35ml/min，乙醇、乙醚的体积比为2.5:1。
5.根据权利要求2所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：再加入的蒸馏水的体积总量为氨曲南重量的6-8倍，加入速度为20-30ml/min。
6.根据权利要求2所述的杀菌药物氨曲南化合物，其特征在于：所述降温是指以5-15℃/小时的速度降温至-5℃。
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| CN112645942A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-04-13 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种治疗细菌感染的化合物的新晶型及其制备方法 |
| CN115504974A (zh) * | 2022-09-28 | 2022-12-23 | 天津大学 | 一种氨曲南新晶型及其制备方法和应用 |
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