CN105055406A - 一种抗菌药物氨曲南组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗菌药物氨曲南组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由氨曲南、精氨酸组成；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗菌药物氨曲南组合物。
背景技术
氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，具有多种晶型目前已知的晶体结构形式有4种，即α型、β型、γ型和δ型。其中，α晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含7%-14%水分，存储稳定性差，因此需将其转化成β晶型的氨曲南，后者是无水的，具有防潮和良好的流动性等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。
为了进一步提高氨曲南的性能，特提出此发明，本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种抗菌药物氨曲南组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种抗菌药物氨曲南组合物，所述的组合物由氨曲南0.5-1.5重量份，精氨酸0.01-0.03重量份组成；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为所述的组合物由氨曲南1重量份，精氨酸0.02重量份组成。
本发明的第二优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
本发明的第三优选技术方案为本发明组合物中的氨曲南晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将氨曲南粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为氨曲南重量的7倍的甲醇和二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的体积比为1:4.5，100转/分钟搅拌10分钟；
（2）100转/分钟搅拌下加入体积为氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，110转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的乙酸乙酯，乙酸乙酯的体积为氨曲南重量的7倍，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1h，静置2h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得氨曲南晶体。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
氨曲南为β-内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发生自身聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使氨曲南的杀菌和抑菌效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的氨曲南化合物的稳定性好，不易开环分解，其聚合物含量微量。
氨曲南具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于氨曲南的稳定性具有非常重要的影响。因此，如果可以降低氨曲南的吸湿性，则对于氨曲南的稳定性具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定性。
本发明的一种抗菌药物氨曲南化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的氨曲南晶体化合物更加稳定，并且更加适应制剂的制备。
本发明的氨曲南晶体化合物的纯度可达到99.9%，其结构经核磁共振氢谱确证。本发明氨曲南晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生产。
本发明的氨曲南晶体化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的氨曲南晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：氨曲南晶体的制备
（1）将氨曲南粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为氨曲南重量的7倍的甲醇和二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的体积比为1:4.5，100转/分钟搅拌10分钟；
（2）100转/分钟搅拌下加入体积为氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，110转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的乙酸乙酯，乙酸乙酯的体积为氨曲南重量的7倍，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1h，静置2h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得氨曲南晶体。
制备得到的氨曲南晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。
实施例2：氨曲南组合物的制备
组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，精氨酸0.01重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例3：氨曲南组合物的制备
组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，精氨酸0.02重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例4：氨曲南组合物的制备
组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，精氨酸0.03重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实验例1影响因素试验
1高温试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2高湿度试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3强光照射试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表1
表1影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的氨曲南晶体化合物进行影响因素实验，得到了相似的实验结果。
实验例2：加速实验
取实施例2-4制备得到的氨曲南晶体组合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表2。
表2：加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，聚合物含量低，总杂含量低。
实验例3：吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表3：
表3吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的氨曲南晶体组合物的吸湿性低，稳定性好。
Claims (4)
1.一种抗菌药物氨曲南组合物，其特征在于：所述的组合物由氨曲南0.5-1.5重量份，精氨酸0.01-0.03重量份组成；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物氨曲南组合物，其特征在于：所述的组合物由氨曲南1重量份，精氨酸0.02重量份组成。
3.根据权利要求1或2所述的抗菌药物氨曲南组合物，其特征在于：所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
4.根据权利要求1所述的抗菌药物氨曲南组合物，其特征在于，所述氨曲南的晶体制备方法为：
（1）将氨曲南粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为氨曲南重量的7倍的甲醇和二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的体积比为1:4.5，100转/分钟搅拌10分钟；
（2）100转/分钟搅拌下加入体积为氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，110转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的乙酸乙酯，乙酸乙酯的体积为氨曲南重量的7倍，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1h，静置2h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得氨曲南晶体。
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