CN105055323A - 一种抗感染药物氨曲南组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗感染药物氨曲南组合物，属于医药技术领域。该组合物由氨曲南、氯化钠组成；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗感染药物氨曲南组合物。
背景技术
氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，具有多种晶型目前已知的晶体结构形式有4种，即α型、β型、γ型和δ型。其中，α晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含7%-14%水分，存储稳定性差，因此需将其转化成β晶型的氨曲南，后者是无水的，具有防潮和良好的流动性等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。
为了进一步提高氨曲南的性能，特提出此发明，本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种抗感染药物氨曲南组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种抗感染药物氨曲南组合物，所述组合物的组成为：氨曲南1重量份，氯化钠0.4-0.8重量份；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述组合物的组成为：氨曲南1重量份，氯化钠0.5-0.7重量份。
优选地，所述组合物的组成为：氨曲南1重量份，氯化钠0.6重量份。
优选地，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取氨曲南晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
所述组合物中的氨曲南晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将氨曲南粗品进行研磨，过90目筛，加入到N-乙基乙酰胺溶液中，边搅拌边升温至35℃；氨曲南粗品与N-乙基乙酰胺溶液的重量比为1:15；搅拌速度为260转/分钟；加入活性炭，搅拌120分钟后无菌过滤；
（2）边搅拌边加入三氯甲烷，同时降温至-2℃；搅拌速度为180转/分钟；三氯甲烷的重量为氨曲南、N-乙基乙酰胺混合溶液重量的3倍，加入速度为70毫升/分钟；降温速度为3℃/小时；
（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥5小时，得到氨曲南晶体化合物。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
氨曲南为β-内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发生自身聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使氨曲南的杀菌和抑菌效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的氨曲南化合物的稳定性好，不易开环分解，其聚合物含量微量。
氨曲南具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于氨曲南的稳定性具有非常重要的影响。因此，如果可以降低氨曲南的吸湿性，则对于氨曲南的稳定性具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定性。
本发明制备的氨曲南化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的氨曲南晶体化合物更加稳定，并且更加适应制剂的制备。
本发明的氨曲南晶体化合物的纯度可达到99.9%，其结构经核磁共振氢谱确证。本发明氨曲南晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生产。
由本发明所述氨曲南晶体化合物制得的组合物粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的氨曲南晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：氨曲南晶体的制备
（1）将氨曲南粗品进行研磨，过90目筛，加入到N-乙基乙酰胺溶液中，边搅拌边升温至35℃；氨曲南粗品与N-乙基乙酰胺溶液的重量比为1:15；搅拌速度为260转/分钟；加入活性炭，搅拌120分钟后无菌过滤；
（2）边搅拌边加入三氯甲烷，同时降温至-2℃；搅拌速度为180转/分钟；三氯甲烷的重量为氨曲南、N-乙基乙酰胺混合溶液重量的3倍，加入速度为70毫升/分钟；降温速度为3℃/小时；
（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥5小时，得到氨曲南晶体化合物。
制备得到的氨曲南晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。
实施例2：氨曲南组合物的制备
组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，氯化钠0.4重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取氨曲南晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例3：氨曲南组合物的制备
组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，氯化钠0.5重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取氨曲南晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例4：氨曲南组合物的制备
组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，氯化钠0.6重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取氨曲南晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例5：氨曲南组合物的制备
组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，氯化钠0.7重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取氨曲南晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例6：氨曲南组合物的制备
组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，氯化钠0.8重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取氨曲南晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实验例1影响因素试验
1、高温试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2、高湿度试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3、强光照射试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表1。
表1影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的氨曲南晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例2：加速实验
取实施例1-3制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表2。
表2加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，聚合物含量低，总杂含量低。
实验例3：吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表3：
表3吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的氨曲南晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
Claims (5)
1.一种抗感染药物氨曲南组合物，其特征在于：所述组合物的组成为氨曲南1重量份，氯化钠0.4-0.8重量份；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的抗感染药物氨曲南组合物，其特征在于：所述组合物的组成为氨曲南1重量份，氯化钠0.5-0.7重量份。
3.根据权利要求2所述的抗感染药物氨曲南组合物，其特征在于：所述组合物的组成为氨曲南1重量份，氯化钠0.6重量份。
4.根据权利要求1-3任一所述的抗感染药物氨曲南组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为注射剂，所述注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取氨曲南晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
5.根据权利要求1所述的抗感染药物氨曲南组合物，其特征在于，所述氨曲南的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将氨曲南粗品进行研磨，过90目筛，加入到N-乙基乙酰胺溶液中，边搅拌边升温至35℃；氨曲南粗品与N-乙基乙酰胺溶液的重量比为1:15；搅拌速度为260转/分钟；加入活性炭，搅拌120分钟后无菌过滤；
（2）边搅拌边加入三氯甲烷，同时降温至-2℃；搅拌速度为180转/分钟；三氯甲烷的重量为氨曲南、N-乙基乙酰胺混合溶液重量的3倍，加入速度为70毫升/分钟；降温速度为3℃/小时；
（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥5小时，得到氨曲南晶体化合物。
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- 2015-09-21 CN CN201510598567.8A patent/CN105055323A/zh not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20151118 |