CN105055423A - 一种治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物，属于医药技术领域。该组合物的组成为头孢替唑钠、无水碳酸钠，所述的头孢替唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的头孢替唑钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，不易引湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物。
背景技术
头孢替唑钠为第一代注射用头孢菌素，由日本藤泽公司开发，并首先在日本、韩国、意大利等国上市。头孢替唑钠的结构中含有不稳定的β-内酰胺环，易发生水解和重排反应，导致结构的破坏而失去抗菌活性，有些降解产物可能会产生过敏反应，因此这类抗生素在输液中的稳定性应引起广泛注意。同时，由于其基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。同时，头孢替唑钠极易引湿，对其稳定性有很不利的影响。现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来提高其稳定性。
研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。降低头孢替唑钠原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的头孢替唑钠化合物。
本发明经过大量的研究，得到了一种不同于现有技术的新晶型化合物，本发明提供的头孢替唑钠晶体化合物的纯度高，流动性好，不易吸湿，稳定性好，聚合物含量低，临床应用安全可靠。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物，所述组合物的组成为：头孢替唑钠1重量份，无水碳酸钠0.001-0.003重量份；所述的头孢替唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述组合物的组成为：头孢替唑钠1重量份，无水碳酸钠0.0015-0.0025重量份。
优选地，所述组合物的组成为：头孢替唑钠1重量份，无水碳酸钠0.002重量份。
优选地，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取头孢替唑钠晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
所述组合物中的头孢替唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将头孢替唑钠粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为头孢替唑钠重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为头孢替唑钠重量的4倍的甲醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为头孢替唑钠重量的8倍乙醇、三氯甲烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得头孢替唑钠晶体。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
头孢替唑钠为β-内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发生自身聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使头孢替唑钠的杀菌和抑菌效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的头孢替唑钠化合物的稳定性好，不易开环分解，其聚合物含量微量。
头孢替唑钠具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于头孢替唑钠的稳定性具有非常重要的影响。因此，如果可以降低头孢替唑钠的吸湿性，则对于头孢替唑钠的稳定性具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定性。
本发明的一种杀菌药物头孢替唑钠化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的头孢替唑钠晶体化合物更加稳定，并且更加适应制剂的制备。
本发明的头孢替唑钠晶体化合物的纯度可达到99.8%，其结构经核磁共振氢谱确证。本发明头孢替唑钠晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生产。
本发明的头孢替唑钠晶体化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的头孢替唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：头孢替唑钠晶体的制备
（1）将头孢替唑钠粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为头孢替唑钠重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为头孢替唑钠重量的4倍的甲醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌下滴加0℃的体积为头孢替唑钠重量的8倍乙醇、三氯甲烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得头孢替唑钠晶体。
制备得到的头孢替唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.8%。
实施例2：头孢替唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的头孢替唑钠晶体1重量份，无水碳酸钠0.001重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取头孢替唑钠晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例3：头孢替唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的头孢替唑钠晶体1重量份，无水碳酸钠0.0015重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取头孢替唑钠晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例4：头孢替唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的头孢替唑钠晶体1重量份，无水碳酸钠0.002重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取头孢替唑钠晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例5：头孢替唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的头孢替唑钠晶体1重量份，无水碳酸钠0.0025重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取头孢替唑钠晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例6：头孢替唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的头孢替唑钠晶体1重量份，无水碳酸钠0.003重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取头孢替唑钠晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实验例1：加速试验
取实施例1以及市售头孢替唑钠原料，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于25℃±2℃、湿度60%±5%的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表1所示。
表1加速实验结果
实验例2：吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表2：
表2吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的头孢替唑钠晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
实验例3：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的头孢替唑钠晶体化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢替唑钠晶体化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢替唑钠晶体化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表3所示。
表3流动性实验结果
从表3的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢替唑钠晶体化合物的流动性很好。
Claims (5)
1.一种治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物，其特征在于：所述组合物的组成为头孢替唑钠1重量份，无水碳酸钠0.001-0.003重量份；所述的头孢替唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物，其特征在于：所述组合物的组成为头孢替唑钠1重量份，无水碳酸钠0.0015-0.0025重量份。
3.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为头孢替唑钠1重量份，无水碳酸钠0.002重量份。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取头孢替唑钠晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
5.根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物，其特征在于，所述头孢替唑钠的晶体制备方法为：
（1）将头孢替唑钠粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为头孢替唑钠重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为头孢替唑钠重量的4倍的甲醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为头孢替唑钠重量的8倍乙醇、三氯甲烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得头孢替唑钠晶体。
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