CN105085548A - 一种治疗感染性疾病的药物头孢替安组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗感染性疾病的药物盐酸头孢替安组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由盐酸头孢替安、无水碳酸钠组成；所述的盐酸头孢替安为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸头孢替安的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该晶体化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，制成的粉针剂与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗感染性疾病的药物头孢替安组合物。
背景技术
盐酸头孢替安为临床上应用较广泛的头孢菌素，由于其在储存过程中，特别是在高温（＞50℃）的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过有效期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量特别高，而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。
现有技术虽然在一定程度上解决了其纯度问题，但经进一步的研究发现，由于盐酸头孢替安在存放过程中，特别是在高温（＞50℃）的条件下，往往发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其高聚物含量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大，现有技术通过各种方式，如晶型制备等，大大提高了其安全性。
但是盐酸头孢替安的结构中含有不稳定的β-内酰胺环，易发生水解和重排反应，导致结构的破坏而失去抗菌活性，有些降解产物可能会产生过敏反应，因此这类抗生素在输液中的稳定性应引起广泛注意。
然而，文献“注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究”【罗晓茹，魏立平，等.注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究，解放军药学学报[J]，2013，29（4）：354-356】在对注射用盐酸头孢替安与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和5%葡萄糖氯化钠注射液配伍的稳定性进行考察后，其结果表明室温条件下，注射用盐酸头孢替安在上述3种溶液中均不稳定。而现有技术的新晶型化合物均未解决所述问题。
而且，盐酸头孢替安的流动性也较差，使得在制备注射用盐酸头孢替安时与辅料的混合均匀度较差。本发明提供了一种不同于现有技术的盐酸头孢替安新晶体化合物，其纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，制成的粉针剂与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性好。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗感染性疾病的药物盐酸头孢替安组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种治疗感染性疾病的药物盐酸头孢替安组合物，所述的组合物的组成为：盐酸头孢替安0.8-1.3重量份，无水碳酸钠0.1-0.3重量份；所述的盐酸头孢替安为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为所述的组合物的组成为：盐酸头孢替安0.9-1.1重量份，无水碳酸钠0.15-0.25重量份。
本发明的第二优选技术方案为所述的组合物的组成为：盐酸头孢替安1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。
本发明的第三优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取盐酸头孢替安晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
本发明组合物中的头孢替安晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将盐酸头孢替安粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为盐酸头孢替安重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为盐酸头孢替安重量的4倍的乙醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为盐酸头孢替安重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在110转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸头孢替安晶体。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
由于盐酸头孢替安在存放过程中，特别是在高温（＞50℃）的条件下，往往发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其高聚物含量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大，现有技术通过各种方式，如晶型制备等，大大提高了其安全性。
但是盐酸头孢替安的结构中含有不稳定的β-内酰胺环，易发生水解和重排反应，导致结构的破坏而失去抗菌活性，有些降解产物可能会产生过敏反应，因此这类抗生素在输液中的稳定性应引起广泛注意。
然而，文献“注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究”【罗晓茹，魏立平，等.注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究，解放军药学学报[J]，2013，29（4）：354-356】在对注射用盐酸头孢替安与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和5%葡萄糖氯化钠注射液配伍的稳定性进行考察后，其结果表明室温条件下，注射用盐酸头孢替安在上述3种溶液中均不稳定。而现有技术的新晶型化合物均未解决所述问题。
而且，盐酸头孢替安的流动性也较差，使得在制备注射用盐酸头孢替安时与辅料的混合均匀度较差。本发明提供了一种不同于现有技术的盐酸头孢替安新晶体化合物，其纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，制成的粉针剂与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性好。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢替安晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：盐酸头孢替安晶体的制备
（1）将盐酸头孢替安粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为盐酸头孢替安重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为盐酸头孢替安重量的4倍的乙醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌下滴加0℃的体积为盐酸头孢替安重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为3:1，2h内匀速滴加完；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在110转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸头孢替安晶体。
制备得到的头孢替安晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.8%。
实施例2：盐酸头孢替安组合物的制备方法
组成为：本发明制备的盐酸头孢替安晶体1重量份，无水碳酸钠0.1重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取盐酸头孢替安晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例3：盐酸头孢替安组合物的制备
组成为：本发明制备的盐酸头孢替安晶体1重量份，无水碳酸钠0.15重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取盐酸头孢替安晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例4：盐酸头孢替安组合物的制备
组成为：本发明制备的盐酸头孢替安晶体1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取盐酸头孢替安晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例5：盐酸头孢替安组合物的制备
组成为：本发明制备的盐酸头孢替安晶体1重量份，无水碳酸钠0.25重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取盐酸头孢替安晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例6：盐酸头孢替安组合物的制备
组成为：本发明制备的盐酸头孢替安晶体1重量份，无水碳酸钠0.3重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取盐酸头孢替安晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实验例1、流动性试验
该实验例对本发明实施例1制得的盐酸头孢替安晶体的流动性进行了检测。
方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸头孢替安（批次：1、2、3、4、5和6），分别从6批制得的盐酸头孢替安中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸头孢替安晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸头孢替安堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表1：
表1盐酸头孢替安的流动性试验结果
从表1的实验结果分析，本发明的盐酸头孢替安晶体的流动性很好。
实验例2、影响因素试验
1、高温试验
取实施例1制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2、高湿度试验
取实施例1制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3、强光照射试验
取实施例1制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表2
表2影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
实验例3、加速实验
取实施例1制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3。
表3加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，聚合物含量低，总杂含量低。
实验例4、吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表4：
表4吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸头孢替安晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
实验例5、配伍稳定性实验
该实验例考察了不同注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍的稳定性。
样品：
试验样品：本发明实施例2制得的注射用盐酸头孢替安；
对照样品1：按照本发明制剂实施例2的处方和制备方法制备注射用盐酸头孢替安，所不同的是所用的盐酸头孢替安为按照CN102659818A实施例1的方法制得的盐酸头孢替安；
对照样品2：按照本发明制剂实施例2的处方和制备方法制备注射用盐酸头孢替安，所不同的是所用的盐酸头孢替安为按照CN103232477A实施例1的方法制得的盐酸头孢替安；
配伍稳定性试验方法：按照“注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究”【罗晓茹，魏立平，等.注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究，解放军药学学报[J]，2013，29（4）：354-356】的方法考察了试验样品、对照样品1和对照样品2与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍的稳定性，采用HPLC法，在室温条件下放置0、1、2、4h，测定各样品有关物质及含量的变化。结果见表5和表6所示。
表5盐酸头孢替安在不同介质中含量测定结果
表6盐酸头孢替安在不同介质中有关物质测定结果
从上述试验结果可以看出，对照样品1和对照样品2随着放置时间的延长，各样品的主成分含量均下降，总杂质显著增加，杂质个数也明显增多，表明室温放置4h后溶液均不稳定；与对照样品1和对照样品2相比，本发明的注射用盐酸头孢替安随着放置时间的延长，其主成分含量几乎不变化，总杂质无明显变化，杂质个数也无明显变化，表明在处方和制备方法相同的条件下，采用本发明的盐酸头孢替安三水合物晶体制得的注射用盐酸头孢替安与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性良好。
对本发明其他实施例制得的注射用盐酸头孢替安也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (5)
1.一种治疗感染性疾病的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为盐酸头孢替安0.8-1.3重量份，无水碳酸钠0.1-0.3重量份；所述的盐酸头孢替安为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为盐酸头孢替安0.9-1.1重量份，无水碳酸钠0.15-0.25重量份。
3.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为盐酸头孢替安1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗感染性疾病的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于：所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取盐酸头孢替安晶体和无水碳酸钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
5.根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于，所述盐酸头孢替安的晶体制备方法为：
（1）将盐酸头孢替安粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为盐酸头孢替安重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为盐酸头孢替安重量的4倍的乙醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为盐酸头孢替安重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，在110转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸头孢替安晶体。
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