CN104971053A - 一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂，属于医药技术领域。该组合物由盐酸雷尼替丁、磷酸氢钙、预胶化淀粉、硅酸镁铝、微粉硅胶组成。所述的盐酸雷尼替丁为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术的盐酸雷尼替丁，试验发现，该盐酸雷尼替丁新晶型化合物制备的片剂不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，大大降低了不良反应的发生，提高了片剂制剂的稳定性、药效和生物利用度。

Description

一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂。

背景技术

雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素（glaxo）公司开发。1976年由英国普赖斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）阐明其药理，1980年贝斯塔（berstad）报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。

雷尼替丁为一选择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物 刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点， 副作用小而且安全。单次口服80mg后30～90分钟，平均Cmax为165ng/ml，作用持续12小时。

雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸剂的影响。口服生物利用度约为50%，t1/2约为2～2.7小时，较西咪替丁稍长。口服后12小时内能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌 减少30%。静注1mg/kg，瞬时血浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上可达4小时； 以每小时0.5ng/kg速度静滴后30～60分钟血浓度达峰值，峰浓度与剂量间呈正相关。大部分以原形从肾排泄，肾清除率为每分7.2ml/kg。

盐酸雷尼替丁极易潮解，吸湿后导致不稳定，颜色变深，含量下降，药效下降。已上市的盐酸雷尼替丁的药物制剂有胶囊、普通片剂、注射剂、泡腾颗粒、咀嚼片、泡腾片、口服液、糖浆剂等等，其中盐酸雷尼替丁片剂辅料种类及数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂等等，而且至少要用4种辅料。越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响，

因此，选择合适的辅料和工艺，减少盐酸雷尼替丁片剂的辅料种类和用量，提高盐酸雷尼替丁片剂的生物利用度和稳定性，对于保证临床用药的安全性有积极意义。

本发明研制出一种盐酸雷尼替丁新化合物，该盐酸雷尼替丁新化合物制备的片剂不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，大大降低了不良反应的发生，提高了片剂制剂的稳定性、药效和生物利用度。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂，所述的组合物由盐酸雷尼替丁、磷酸氢钙、预胶化淀粉、硅酸镁铝、微粉硅胶组成；所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，以重量份计，所述组合物由1.5重量份的盐酸雷尼替丁、1.5-2.5重量份的磷酸氢钙、0.8-1.2重量份的预胶化淀粉、0.4-0.6重量份的硅酸镁铝、0.04-0.06重量份的微粉硅胶组成。

优选地，以重量份计，所述组合物由1.5重量份的盐酸雷尼替丁、2重量份的磷酸氢钙、1重量份的预胶化淀粉、0.5重量份的硅酸镁铝、0.05重量份的微粉硅胶组成。

所述组合物的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁过80目筛；

（2）称量：根据处方量进行称量；

（3）混合：将称量好的全部原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合45分钟；

（4）压片：将混合后颗粒加入到高速压片机中，硬度控制8-12kgF，片重差异需符合内控标准；

（5）包装。

组合物中的盐酸雷尼替丁晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸雷尼替丁粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；

（2）110转/分钟搅拌下加入体积为盐酸雷尼替丁重量的5倍的乙醇，同时升温至35℃；

（3）溶液加完后，静置2小时，165转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍丙酮、乙醚的混合溶液，丙酮、乙醚的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温至-10℃，在100转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸雷尼替丁晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸雷尼替丁新晶型，该盐酸雷尼替丁晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该盐酸雷尼替丁新化合物制备的片剂不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，大大降低了不良反应的发生，提高了片剂制剂的稳定性、药效和生物利用度。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸雷尼替丁晶体的制备

（1）将盐酸雷尼替丁粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；

（2）110转/分钟搅拌下加入体积为盐酸雷尼替丁重量的5倍的乙醇，同时升温至35℃；

（3）溶液加完后，静置2小时，165转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍丙酮、乙醚的混合溶液，丙酮、乙醚的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温至-10℃，在100转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸雷尼替丁晶体。

制备得到的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：盐酸雷尼替丁片剂的制备：

处方：以重量份计如表1

表1 盐酸雷尼替丁组合物处方

 制备方法：

（1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁过80目筛；

（2）称量：根据处方量进行称量；

（3）混合：将称量好的全部原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合45分钟；

（4）压片：将混合后颗粒加入到高速压片机中，硬度控制8-12kgF，片重差异需符合内控标准；

（5）包装。

实施例3：盐酸雷尼替丁片剂的制备：

处方：以重量份计如表2

表2  盐酸雷尼替丁组合物处方

 制备方法：

（1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁过80目筛；

（2）称量：根据处方量进行称量；

（3）混合：将称量好的全部原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合45分钟；

（4）压片：将混合后颗粒加入到高速压片机中，硬度控制8-12kgF，片重差异需符合内控标准；

（5）包装。

实施例4：盐酸雷尼替丁片剂的制备：

处方：以重量份计如表3

表3 盐酸雷尼替丁组合物处方

 制备方法：

（1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁过80目筛；

（2）称量：根据处方量进行称量；

（3）混合：将称量好的全部原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合45分钟；

（4）压片：将混合后颗粒加入到高速压片机中，硬度控制8-12kgF，片重差异需符合内控标准；

（5）包装。

实验例1：吸湿比较试验

1.仪器与试药

1.1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

1.2试药

对比例1：:新加坡进口原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：GlaxoWellcome Manufacturing Pte Ltd）；

对比例2：国产原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：常州康普药业有限公司）

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。 结果如表4所示：

表4 吸湿试验结果

 根据上述实验可知，本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。

试验例2：稳定性试验

取实施例2-4制得的盐酸雷尼替丁片剂和上市制剂盐酸雷尼替丁片剂(青岛黄海制药有限责任公司)，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6 个月，进行加速试验考察，结果如表5：

表5 加速试验考察结果

由以上结果可知，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品溶出度、含量和有关物质没有发生明显变化，而上市制剂溶出度下降较大，有关物质升高明显，说明本发明制得的盐酸雷尼替丁片剂的稳定性好。

试验例3：生物利用度试验

本实验例通过药代动力学研究考察了盐酸雷尼替丁片剂的生物利用度。

试验方法：参照文献《盐酸雷尼替丁咀嚼片剂的人体药动学及相对生物利用度》（中国医院药学杂志2004 年第24 卷第8 期456-458页）方法测定。

取样：分别在服药前及服药后0. 5, 1, 1. 5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10,12 h各个时刻采集静脉血3mL，按照上述文献方法进行检测，结果如表6、表7：

表6 市售盐酸雷尼替丁片剂药代动力学实验数据

表7 本发明盐酸雷尼替丁片剂药代动力学实验数据

由上表结果可见，本发明盐酸雷尼替丁片剂的血药浓度显著高于盐酸雷尼替丁片剂的血药浓度，表明本发明盐酸雷尼替丁片剂在体内的生物利用度得到显著提高。

Claims (5)

1.一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂，其特征在于：所述的组合物由盐酸雷尼替丁、磷酸氢钙、预胶化淀粉、硅酸镁铝、微粉硅胶组成；所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂，其特征在于：以重量份计，由1.5重量份的盐酸雷尼替丁、1.5-2.5重量份的磷酸氢钙、0.8-1.2重量份的预胶化淀粉、0.4-0.6重量份的硅酸镁铝、0.04-0.06重量份的微粉硅胶组成。

3.根据权利要求2所述的治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂，其特征在于：以重量份计，由1.5重量份的盐酸雷尼替丁、2重量份的磷酸氢钙、1重量份的预胶化淀粉、0.5重量份的硅酸镁铝、0.05重量份的微粉硅胶组成。

4.根据权利要求1-3任一所述的治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂，其特征在于，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：用振动分筛机将盐酸雷尼替丁过80目筛；

（2）称量：根据处方量进行称量；

（3）混合：将称量好的全部原辅料加入到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合45分钟；

（4）压片：将混合后颗粒加入到高速压片机中，硬度控制8-12kgF，片重差异符合内控标准；

（5）包装。

5.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂，其特征在于，所述组合物中盐酸雷尼替丁的晶体制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸雷尼替丁粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；

（2）110转/分钟搅拌下加入体积为盐酸雷尼替丁重量的5倍的乙醇，同时升温至35℃；

（3）溶液加完后，静置2小时，165转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍丙酮、乙醚的混合溶液，丙酮、乙醚的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温至-10℃，在100转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸雷尼替丁晶体。