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CN111343990B - 苯并二氮杂䓬-2-酮和苯并氮杂䓬-2-酮衍生物的拆分方法 - Google Patents

苯并二氮杂䓬-2-酮和苯并氮杂䓬-2-酮衍生物的拆分方法 Download PDF

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CN111343990B
CN111343990B CN201880072467.3A CN201880072467A CN111343990B CN 111343990 B CN111343990 B CN 111343990B CN 201880072467 A CN201880072467 A CN 201880072467A CN 111343990 B CN111343990 B CN 111343990B
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Enanta Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及用于制备生物活性分子，特别是用于合成呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的方法和中间体。本发明还涉及用于制备式(I‑0)化合物和式(I)化合物的方法和中间体：

Description

苯并二氮杂䓬-2-酮和苯并氮杂䓬-2-酮衍生物的拆分方法
相关申请
本申请要求于2017年11月13日提交的美国临时申请No.62/585,192的优先权。以上申请的全部教导通过引用并入本文。
技术领域
本发明描述了3-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[1,4]-二氮杂-2-酮、3-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮及其衍生物的结晶诱导动态拆分，由此外消旋前体被转化为单一对映异构体。这些是生物活性分子合成中有用的中间体，特别是对于那些抑制呼吸道合胞病毒(RSV)的生物活性分子而言。
背景技术
人呼吸道合胞病毒(HRSV)是一种负义单链RNA副粘病毒(KM.Empey,et al.,Rev.Anti-Infective Agents,2010,50(1May),1258-1267)。RSV是所有年龄段患者中呼吸系统疾病的主要原因。在成人中，它倾向于引起轻度的感冒症状。在学龄儿童中，它可引起感冒和支气管咳嗽。但是，在婴幼儿中，该病毒可引起下呼吸道感染，包括细支气管炎(肺小气道发炎)或肺炎，其中许多需要住院治疗。还发现它是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见原因。在生命的第一年，RSV感染与儿童时期哮喘的发展有关。
已知有RSV感染更可能发展为急性下呼吸道感染(ALRI)的高危人群。早产儿和/或患有肺或心脏疾病的婴儿患ALRI的风险最高。其他高危人群包括老年人、患有慢性心脏病和/或肺部疾病的成年人、干细胞移植患者和免疫抑制患者。
当前，没有可用于预防HRSV感染的疫苗。帕利珠单抗(Palivizumab)是一种单克隆抗体，可预防性地用于预防高危婴儿(例如，早产儿和患有心脏和/或肺部疾病的婴儿)中的HRSV感染。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其普遍使用。利巴韦林也已用于治疗HRSV感染，但其有效性有限。对可普遍用于所有人群类型和年龄的新的和有效的HRSV治疗存在重大的医学需求。
在以下出版物中已经公开了几种RSV融合抑制剂：WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO 2013/186332、WO 2012 080451、WO 2012/080450、WO2012/080449、WO 2012/080447、WO 2012/080446和J.Med.Chem.2015,58,1630-1643。在以下出版物中公开了用于治疗HRSV的其他N-蛋白抑制剂的实例：WO 2004/026843、WO2017/015449、J.Med.Chem.2006,49,2311-2319和J.Med.Chem.2007,50,1685-1692。在以下出版物中公开了用于HRSV的L-蛋白抑制剂的实例：WO2017/123884、WO 2011/005842、WO 2005/042530、Antiviral Res.2005,65,125-131和Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789-6793。在以下出版物中公开了核苷/聚合酶抑制剂的实例：WO 2013/242525和J.Med.Chem.2015,58,1862-1878。
需要开发用于HRSV的有效治疗。已知特定的苯并二氮杂衍生物对RSV具有活性。研究表明，活性存在于外消旋混合物的一种对映异构体中。最先已知的活性异构体的合成路线采用常规拆分技术，即用手性酸处理并通过结晶或色谱分离非对映异构体盐，但这在工业规模上是不切实际的，因为通常会丢弃50％的不希望的对映异构体，除非有一种方法可以回收它。近年来，几个小组利用了默克公司(Merck)于1987年首次公布的方法，该方法证明了非对映异构体盐的混合物可以通过用催化量的芳香醛(诸如3,5-二氯水杨醛)处理而原位自发外消旋，导致外消旋物的结晶诱导动态拆分，得到单一对映异构体，Reider,P.J.；Davis,P.；Hughes,D.L.；Grabowski,E.J.J.J.Org.Chem.1987,52,955。文献中采用任何一种方法(上文所述)报道的实例中，很大一部分依赖于在拆分之前保护酰胺氮，随后在合成中脱保护，从而降低了整个过程的效率(WO 2005/090319A1)。
在未保护酰胺的情况下，对衍生物进行拆分的实例有限并且需要在高温进行拆分。BMS在2016年报道(OPRD)了这样一个实例，即在催化的3,5-二氯水杨醛存在下，在100℃，在水性甲苯中进行苯并氮杂-6-酮的拆分,持续12小时。Merck于1994年报道了(Armstrong,III,J.D.；Eng,K.K.；Keller,J.L.；Purick,R.M.；Hartner,Jr.,F.W.；Choi,W-B.；Askin,D.；Volante,R.P.,Tetrahedron Letters,1994,35,3239-3242)用催化的5-硝基水杨醛，在70℃，在水性异丙醇中持续120小时的苯并氮杂-2-酮的拆分。需要更有效和温和的方法从其外消旋物中拆分出活性苯并二氮杂
发明内容
在某些实施方式中，本发明提供了用于制备式(I-0)化合物的方法：
其中X是N或CH；R1为卤素、CN或任选取代的C1-C3烷基；以及n为0、1、2或3。优选地，n为0。
式(I-0)化合物的一个优选实施方式是式(I)化合物：
其中X如上所限定。
式(I-0)化合物的另一种优选实施方式是式(Ia)化合物：
式(I-0)化合物的另一个优选实施方式是式(Ib)化合物：
本发明涉及采用酒石酸的衍生物作为手性拆分剂，在温和的反应条件下，无需保护以及随后脱保护内酰胺氮的情况下制备处于基本上对映体纯形式的式(I-0)、(I)、(Ia)或(Ib)手性化合物。
本发明还涉及用于提高产物收率和手性纯度以及减少用于中间体的工艺步骤的数量和大规模生产式(Ia)化合物和式(Ib)化合物的方法。此类化合物可用作RSV抑制剂合成中的中间体，例如在WO2017/015449 A1中公开的那些。
具体实施方式
在其主要实施方式中，本发明提供了用于制备式(I-0)化合物的方法：
其中X是N或CH；R1为卤素、CN或任选取代的C1-C3烷基；以及n为0、1、2或3。优选地，n为0。烷基基团上优选的取代基包括卤素，诸如氟或氯。
在一种实施方式中，本发明的方法包括以下步骤：
(1)使式(I'-0)化合物，
其中X、R1和n如上所限定，与式(III)化合物反应，
其中R是任选取代的苯基，以产生式(IV-0)盐，
以及
(2)用碱处理式(IV-0)盐以提供式(I-0)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于制备式(I'-0)的化合物的方法：
其中X是N或CH；R1为卤素、CN或任选取代的C1-C3烷基；以及n为0、1、2或3。该方法包括以下步骤：
(1')使式(I-0)化合物
与式(III')化合物反应，
其中R如上限定，以产生式(IV'-0)盐，
以及
(2')用碱处理式(IV'-0)盐以提供式(I'-0)化合物。
在一种实施方式中，步骤(1)或(1')的起始化合物与其对映异构体以外消旋混合物形式存在。在另一种实施方式中，步骤(1)或(1')的起始化合物与其对映异构体以混合物形式存在，其中两种对映异构体之一处于对映异构体过量，例如，至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的对映异构体过量。在另一种实施方式中，步骤(1)或(1')的起始化合物以基本上纯的形式存在，即以至少90％、95％或99％的对映异构体过量存在。
优选地，步骤(1)或(1')的起始化合物与其对映异构体以外消旋混合物形式存在。
在一种实施方式中，本发明提供了用于制备式(I-0)化合物的方法，包括以下步骤：
(a)使式(I-0)化合物和式(I'-0)化合物的外消旋混合物与式(III)化合物反应，以产生式(IV-0)盐，其中式(I-0)化合物中的X和式(I'-0)化合物中的X相同；以及
(b)用碱处理式(IV-0)盐以提供式(I-0)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于制备式(I'-0)化合物的方法，包括以下步骤：
(a')使式(I'-0)化合物和式(I-0)化合物的外消旋混合物与式(III')化合物反应，以产生式(IV'-0)盐，其中式(I-0)化合物中的X和式(I'-0)化合物中的X相同；以及
(b')用碱处理式(IV'-0)盐以提供式(I'-0)化合物。
优选地，期望的对映异构体以对映异构体过量存在于产物中，例如至少70％、至少80％或至少85％的对映异构体过量。优选地，产物是基本上对映体纯的，即，处于至少90％、至少95％或至少99％的对映异构体过量。
在一种实施方式中，本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法：
其中X如上所限定。
该方法包括以下步骤：
(1)使式(I')化合物，
其中X如上所限定，与式(III)化合物反应，
其中R是任选取代的苯基，以产生式(IV)盐，
以及
(2)用碱处理式(IV)盐以提供式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种用于制备式(I')化合物的方法：
其中X是N或CH。该方法包括以下步骤：
(1')使式(I)化合物
与式(III')化合物反应，
其中R如上限定，以产生式(IV')盐，
以及
(2')用碱处理式(IV')盐以提供式(I')化合物。
在一种实施方式中，步骤(1)或(1')的起始化合物与其对映异构体以外消旋混合物形式存在。在另一种实施方式中，步骤(1)或(1')的起始化合物与其对映异构体以混合物形式存在，其中两种对映异构体之一处于对映异构体过量，例如，至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的对映异构体过量。在另一种实施方式中，步骤(1)或(1')的起始化合物以基本上纯的形式存在，即以至少90％、95％或99％的对映异构体过量存在。
优选地，步骤(1)或(1')的起始化合物与其对映异构体以外消旋混合物形式存在。
在一种实施方式中，本发明提供了一种用于制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
(a)使式I化合物和式I'化合物的外消旋混合物与式(III)化合物反应，以产生式(IV)盐，其中式I化合物中的X和式I'化合物中的X相同；以及
(b)用碱处理式(IV)盐以提供式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种用于制备式I'化合物的方法，包括以下步骤：
(a')使式I'化合物和式I化合物的外消旋混合物与式(III')化合物反应，以产生式(IV')盐，其中式I化合物中的X和式I'化合物中的X相同；以及
(b′)用碱处理式(IV')盐以提供式(I')化合物。
优选地，期望的对映异构体以对映异构体过量存在于产物中，例如至少70％、至少80％或至少85％的对映异构体过量。优选地，产物是基本上对映体纯的，即，处于至少90％、至少95％或至少99％的对映异构体过量。
本发明的方法，通过将不想要的对映异构体转化为所希望的对映异构体，令人惊讶地导致处于基本上对映体纯形式的式(II-0)化合物或式(II)化合物的所希望对映异构体的产生。
因此，该方法可以应用于不想要的对映异构体，无论其以基本上对映体纯形式存在还是与所希望的对映异构体以混合物诸如外消旋混合物存在。因此，当应用于外消旋混合物时，基本上所有的起始不想要的对映异构体都转化为所希望的对映异构体，从而导致与使用非对映异构体盐形成的外消旋混合物的标准拆分(理论上最大收率为50％)相比，所希望的对映异构体的产率明显更高，例如最高达式(II-0)或式(II)起始化合物的75％、85％、90％、95％、99％或更高。
在式(I-0)化合物、式(I'-0)化合物、式(II-0)化合物、式(IV-0)化合物和式(IV'-0)化合物的一种实施方式中，R1为卤素，并且n为1或2；在式(I-0)化合物、式(I'-0)化合物、式(II-0)化合物、式(IV-0)化合物和式(IV'-0)化合物的另一种实施方式中，R1为F，且n为1或2。
在式(I-0)化合物、式(I'-0)化合物、式(II-0)化合物、式(IV-0)化合物和式(IV'-0)化合物的一种实施方式中，X为N；在式(I-0)化合物、式(I'-0)化合物、式(II-0)化合物、式(IV-0)化合物和式(IV'-0)化合物的另一种实施方式中，X为CH。
在式(I)化合物、式(I')化合物、式(II)化合物、式(IV)化合物和式(IV')化合物的一种实施方式中，X为N；在式(I)化合物、式(I')化合物、式(II)化合物、式(IV)化合物和式(IV')化合物的另一种实施方式中，X为CH。
在式(III)化合物、式(III')化合物、式(IV-0)化合物、式(IV'-0)化合物、式(IV)化合物和式(IV')化合物中，R优选为苯基或被一个或更多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基和卤代-C1-C4-烷基。在一种优选的实施方式中，R为苯基；在另一种优选的实施方式中，R为4-甲基苯基。
合成方案
结合方案1将更好地理解本发明，其中，X和R除非另有说明，否则如上所限定；优选地，X是N，并且R是
对于本领域的普通技术人员显而易见的是，本发明的方法可以通过用功能上等价的反应物替代所示的反应物来实施。
方案1
如方案1的步骤A中所示，通过使式(II-0)化合物与式(III)化合物在有机溶剂(例如相对于起始胺20-100倍体积)中反应来制备式(IV-0)化合物。该方法通常在质子溶剂或非质子溶剂中进行，诸如但不限于乙腈、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,4-二噁烷、甲苯、苯甲醚、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶、乙酸异丙酯或其两种或更多种的组合。典型的反应温度为约20℃至30℃或约20℃至约45℃，并且反应时间通常为约24小时至60小时。在所述反应的优选的实施方式中，所述有机溶剂是1,4-二噁烷(40倍体积)，反应温度为约20℃至25℃，并且反应时间为约24小时。
如方案1的步骤B中所示，通过用摩尔过量的溶于水中的无机碱处理式(IV-0)化合物来制备式(I-0)化合物。合适的碱包括但不限于：氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化铵、磷酸三钾和碳酸钠。在某些实施方式中，式IV-0化合物用1N氢氧化钠、5wt％的碳酸钾、28-30％的氢氧化铵、10wt％的磷酸钾(磷酸三钾)或5wt％的碳酸钠来处理。典型的反应温度为约20℃至30℃，并且反应时间通常为约1小时至6小时。在反应的优选实施方式中，碱是1N氢氧化钠(5体积，～3.2当量)，反应温度为约20℃至25℃，并且反应时间为约4小时。
通过使用与用于制备式(I-0)化合物类似的程序来制备式(I'-0)化合物，如以下方案2中所示。
方案2
方案1和方案2中的式(II-0)表示所希望的产物的相反对映异构体，或两种对映异构体的混合物，优选外消旋混合物。
定义
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限制，无论是单独使用还是作为较大组的一部分使用，这些限定适用于整个本说明书和权利要求书中使用的术语。
本文所用的术语“芳基”是指包括至少一个芳香环的单环碳环系统或多环碳环系统，该芳香环包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳环的多环系统。多环芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有选自S、O和N的一个或多个环原子的单环芳香基或多环芳香基；并且其余的环原子是碳，其中环中包含的任何N或S都可以被任选地氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
如本文所用的术语“基本上对映体纯”是指其中一种对映异构体以至少80％的对映异构体过量存在的手性化合物的样品。在优选的实施方式中，对映异构体过量为至少90％、至少95％、至少98％或至少99％。
根据本发明，芳香基团可以是取代的或未取代的。
术语“双环芳基”或“双环杂芳基”是指由两个环组成的环系统，其中至少一个环为芳香环；并且两个环可以是稠合的或共价连接的。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和的、直链的或支链的烃基。“C1-C4烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”、“C1-C12烷基”、“C2-C4烷基”或“C3-C6烷基”是指分别包含一至四个、一至六个、一至八个、一至十二个、2至4个和3至6个碳原子的烷基基团。C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。
如本文所用的术语“烯基”是指通过去除单个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳双键的直链的或支链的烃基。“C2-C8烯基”、“C2-C12烯基”、“C2-C4烯基”、“C3-C4烯基”或“C3-C6烯基”是指分别包含二至八个、二至十二个、二至四个、三至四个或三至六个碳原子的烯基基团。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用的术语“炔基”是指通过去除单个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳双键的直链的或支链的烃基。“C2-C8炔基”、“C2-C12炔基”、“C2-C4炔基”、“C3-C4炔基”或“C3-C6炔基”是指分别包含二至八个、二至十二个、二至四个、三至四个或三至六个碳原子的炔基基团。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用的术语“环烷基”是指单环饱和碳环或多环饱和碳环或双环基团或三环基团稠合的、桥接的或螺环系统，并且碳原子可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯烃双键取代。优选的环烷基基团包括C3-C12环烷基、C3-C6环烷基、C3-C8环烷基和C4-C7环烷基。C3-C12环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环辛基、4-亚甲基-环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基等。
如本文所用的术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环碳环或多环碳环或双环基团或三环基团稠合的、桥接的或螺环系统，并且碳原子可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯烃双键取代。优选的环烯基基团包括C3-C12环烯基、C3-C8环烯基或C5-C7环烯基基团。C3-C12环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-1-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
如本文所用的术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至芳基基团的官能团，例如-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳基烷基”是指其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。类似地，术语“杂芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至杂芳基基团的官能团。术语“取代的杂芳基烷基”是指其中杂芳基基团被取代的杂芳基烷基官能团。
如本文所用的单独使用的或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”，除非另有说明，否则是指通过氧原子与分子的其余部分连接的具有指定碳原子数的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及更高的同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。
“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合组成的非芳香族部分，并且任选地包含一个或更多个不饱和单元例如双键和/或三键。脂族基团的实例是诸如以下的官能团：烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等，包含一个或更多个官能团的基团，非芳香烃(任选取代的)以及其中非芳香族烃(任选地被取代的)的一个或更多个碳被官能团替换的基团。脂族基团的碳原子可任选地被氧亚基取代。脂族基团可以是直链的、支链的、环状的或它们的组合，并且优选地包含约1个和约24个之间的、更典型地约1个和约12个之间的碳原子。除本文所用的脂族烃基团外，脂族基团还明确地包括例如烷氧基烷基、聚烷氧基烷基诸如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。脂族基团可以任选地被取代。
术语“杂环”或“杂环烷基”可以被互换使用，并且是指非芳香环或双环基团或三环基团稠合的、桥接的或螺环系统，其中(i)每个环系统包含独立地选自氧、硫和氮的至少一个杂原子，(ii)每个环系统可以是饱和的或不饱和的，(iii)氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)以上任何一种环可以被稠合到芳香环上，并且(vi)其余的环原子是可以任选地被氧亚基取代的或任选地被环外烯烃双键取代的碳原子。代表性的杂环烷基基团包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧亚基氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这样的杂环基团可以被进一步取代。杂芳基基团或杂环基团可以是C-连接的或N-连接的(如果可能的话)。
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族的、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环的、脂族的部分等，当用作连接可以在相同的或不同的原子上的两个或更多个基团或取代基的连接部分时也可以是二价基团或多价基团。本领域技术人员可以容易地从其发生的背景确定任何这样的基团的化合价。
术语“取代的”是指通过用取代基独立地替换1个、2个或3个或更多个氢原子进行的取代，该取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、被保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、被保护的氨基、氧亚基、硫亚基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基甲基。应当理解，芳基、杂芳基、烷基、环烷基等可以进一步被取代。
如本文所用的单独或作为另一取代基的一部分的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用的术语“任选取代的”是指所提及的基团可以被取代或未被取代。在一种实施方式中，所提及的基团任选地被零个取代基取代，即，所提及的基团是未取代的。在另一种实施方式中，所提及的基团任选地被一个或更多个另外的基团取代，所述另外的基团各自地且独立地选自本文所述的基团。
术语“氢”包括氢和氘。另外，原子的列举包括该原子的其他同位素，只要所得化合物是药学上可接受的。
如本文所用的术语“氨基保护基团”是指在本领域中已知用于在合成过程中保护氨基基团免于不希望的反应的不稳定的化学部分。在所述合成过程之后，可以选择性地除去本文所述的氨基保护基团。在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，纽约(1999)中总体上地描述了本领域已知的氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基-甲氧羰基、苄氧羰基等。
如本文所用的术语“被保护的氨基”是指用如上所限定的氨基保护基团保护的氨基基团。
术语“离去基团”是指可以在取代反应诸如亲核取代反应中被另一个官能团或原子替换的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯(nosylate)等，以及酰氧基基团诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
如本文所用的术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即，不充当质子供体。实例包括但不限于烃(诸如己烷和甲苯)例如卤代烃(诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、杂环化合物(诸如例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮)以及醚(诸如二乙醚、双甲氧基甲基醚、1,4-二噁烷)。这样的化合物对于本领域技术人员是众所周知的，并且对于本领域技术人员而言显而易见的是，取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围之类的因素，对于特定的化合物和反应条件，单独的溶剂或其混合物可能是优选的。非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或在专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，John A.Riddick等人编辑，卷II，在Techniques of Chemistry Series中，John Wiley&Sons，纽约，1986。
如本文所用的术语“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等)。这样的溶剂对于本领域技术人员是众所周知的，并且对于本领域技术人员而言显而易见的是，取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围之类的因素，对于特定的化合物和反应条件，单独的溶剂或其混合物可能是优选的。给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或在专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，JohnA.Riddick等人编辑，卷II，在Techniques of Chemistry Series中，John Wiley&Sons，纽约，1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是那些导致形成稳定化合物的组合。如本文所用的术语“稳定的”是指具有足以允许制备的稳定性并且将所述化合物的完整性维持足够长的时间以用于本文详述的目的(例如，对受试者的治疗性或预防性给药)的化合物。
可以从反应混合物中分离合成的化合物，并通过诸如柱色谱法、高压液相色谱法或结晶的方法来进一步纯化。如本领域技术人员可以理解的，合成本文的式化合物的其他方法对本领域普通技术人员将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以可变的顺序进行以得到所需的化合物。可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如在以下中所描述的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)，及其后续版本。
如本文所用的术语“受试者”是指动物。优选地，动物是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人。受试者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
本发明的某些化合物也可以以可分离的不同的稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键的受限旋转而引起的扭转不对称，例如由于空间位阻或环应变，可允许分离不同的构象异构体。本发明包括这些化合物及其混合物的每种构象异构体。
在本发明的合成方法中使用的反应物的合适浓度为0.01M至10M，典型为0.05M至1M。合适的温度包括-78℃至250℃，典型为-78℃至150℃，更典型为-78℃至100℃，还更典型为0℃至40℃。反应容器优选由基本上不干扰反应的任何材料制成。实例包括玻璃、塑料或不锈钢。反应压力可以有利地在大气压进行。气氛包括例如用于氧气和水不敏感的反应的空气，或用于氧气或水敏感的反应的氮气或氩气。
如本文所用的术语“原位”是指使用在其中在不除去溶剂的情况下制备了中间体的一种或多种溶剂中的中间体。
缩写
在方案和以下实施例的描述中可以使用的缩写：
HBr为氢溴酸；
AcOH为醋酸；
Brine为水中的氯化钠溶液；
DME为1,2-二甲氧基乙烷；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
DMAc为N,N-二甲基乙酰胺；
DMSO为二甲基亚砜；
EtOH为乙醇；
K2CO3为碳酸钾；
MeOH为甲醇；
MTBE为甲基叔丁基醚；
NaCl为氯化钠；
Na2CO3为碳酸钠；
NaOH为氢氧化钠；
NMP为N-甲基-2-吡咯烷酮；
o/n为过夜；
i-PrOAc为乙酸异丙酯；
Ph为苯基；
r.t.为室温；
THF为四氢呋喃；
h为小时；
g为克；
mmol为毫摩尔；
equ为摩尔当量；
mL为毫升；
℃为摄氏度；
HPLC为高效液相色谱法；
wt％为重量百分比；
area％为面积百分比；
N为当量浓度；
M为摩尔浓度；
H2O为水；
％为百分比；
KF为卡尔·费舍尔(Karl Fisher)；
min为分钟；
本文中使用的所有其他缩写(上文没有具体描述的)应与本领域普通技术人员将附加的含义相符。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于举例说明，并不限制本发明的范围。对于所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可以做出包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的那些改变和修改，而不脱离本发明的精神和所附权利要求的范围。
实施例1
步骤1A.化合物3：(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2S,3S)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯的制备
方法1
在配有顶置式搅拌器和温度探针的1L圆底烧瓶中装入化合物1(3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(10g，39.8mmol，1当量)为外消旋混合物)、化合物2((+)-O,O’-二-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸(15.37g，39.8mmol，1当量))以及1,4-二噁烷(400ml，40体积)。将反应在空气中在20±5℃搅拌持续24小时，并通过手性HPLC监测。在真空下滤出固体，用1,4-二噁烷(2x25mL，2x2.5体积)洗涤并抽吸持续≥2小时，然后在真空烘箱中于35±5℃干燥持续≥16小时，得到化合物3((S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2S,3S)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(32.6g，>100％)为灰白色固体)。通过1H NMR，固体为含有约19wt％的二噁烷的1:1比率的胺:酒石酸。将盐直接用于下一步，并假设进行定量转化，将盐中和。手性纯度＝99.33:0.67面积％/(S):(R)。
方法1-大规模
用氮气吹扫配有顶置式搅拌器和温度探针的30L夹套反应器，然后装入为外消旋混合物的化合物1(3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(200g，796mmol，1当量))和1,4-二噁烷(4L，20体积)、以及随后的化合物2((+)-O,O’-二-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸(317g，796mmol，1当量))和1,4-二噁烷(4L，20体积)。将反应在氮气下在25±2℃搅拌持续24小时，并通过手性HPLC监测。在真空下滤出固体，用1,4-二噁烷(2x25mL，2x2.5体积)洗涤并抽吸持续≥2小时，然后在真空烘箱中于35±5℃干燥持续≥16小时，得到化合物3((S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2S,3S)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(520g，>100％))，为白色固体。通过1H NMR，固体为含有约14.5wt％的二噁烷的1:1比率的胺:酒石酸。将盐直接用于下一步，并假设进行定量转化，将盐中和。手性纯度＝99.09:0.91面积％/(S):(R)。
方法2
在装有磁力搅拌器的8mL闪烁瓶中装入化合物8((R)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(100mg，0.398mmol，1当量))、化合物2((+)-O,O’-二-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸(154mg，0.398mmol，1当量))和1,4-二噁烷(4mL，40体积)。将反应在空气中在20±5℃搅拌持续至少24小时，并通过手性HPLC监测。在真空下滤出固体，得到化合物3((S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2S,3S)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(294mg，>100％))，为灰白色固体。分离的固体的手性纯度＝99.89:0.11面积％/(S):(R)。
方法3
在装有磁力搅拌器的8mL闪烁瓶中装入化合物8((R)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(90mg，0.358mmol，0.9当量))、化合物9((S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(10mg，0.04mmol，0.1当量))、化合物2((+)-O,O’-二-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸(154mg，0.398mmol，1当量))和1,4-二噁烷(4mL，40体积)的混合物。将反应在空气中在20±5℃搅拌持续至少24小时，并通过手性HPLC监测。在真空下滤出固体，得到化合物3((S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2S,3S)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(288mg，>100％))，为灰白色固体。分离的固体的手性纯度＝99.75:0.25面积％/(S):(R)。
步骤1B.实施例1：(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮的制备
在配有顶置式搅拌器和温度探针的400mL圆底烧瓶中装入化合物3((S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2S,3S)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(25.0g，39.2mmol，1当量))和1M氢氧化钠(125mL，5体积)。将悬浮液在空气中在20±5℃搅拌持续4小时。在真空下滤出固体，用水(3x50mL–3x2体积)洗涤，抽吸持续≥1小时，然后在真空烘箱中于35±5℃干燥持续≥16小时，得到(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(7.34g，74％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.58(ddd,J＝8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.54–7.38(m,5H),7.26(dt,J＝8.0,1.7Hz,2H),7.19(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),4.22(s,1H)。LCMS m/z＝252.2[M+H]+。HPLC纯度＝99.6％a/a。手性纯度＝99.46(ee％)。KF＝0.28％。旋光度，[α]D 25＝-200.0°(c＝0.1，MeOH)。
步骤1B大规模
在配有顶置式搅拌器和温度探针的5L圆底烧瓶中装入化合物3((S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2S,3S)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(507g，0.795mol，1当量))和1M氢氧化钠(2.54L，2.544mol，3.2当量，或5体积)。将悬浮液在氮气下在20±5℃搅拌持续5小时，并通过手性HPLC监测。在真空下滤出固体，用水(3x1L-3x2体积)洗涤，并抽吸持续≥1小时，然后在真空烘箱中于35±5℃干燥持续≥16小时，得到(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(185g，93％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.58(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.53–7.38(m,5H),7.26(dt,J＝8.1,1.5Hz,2H),7.19(ddd,J＝8.1,7.1,1.2Hz,1H),4.22(s,1H)。LCMS m/z＝235.1[M-NH2]+和274.4[M+Na]+。HPLC纯度＝100.0％a/a。手性纯度＝98.3(ee％)。KF＝0.2％。旋光度，[α]D 23＝-178.0°(c＝0.132，甲醇)。
实施例2
步骤2A.化合物5的制备：
使用美国专利号6,528,505B1中所述的程序制备化合物4，其内容通过引用整体并入本文。将为外消旋混合物的化合物4((2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸苄酯(11g，28mmol))在33％HBr/HOAc(34当量的HBr)中的溶液在70℃搅拌持续30分钟，然后冷却至室温。将己烷(100mL)加入到烧瓶中，并滤出固体。母液用NH3.H2O碱化，并收集到更多的固体。合并固体并干燥，得到化合物5，为紫色固体(6.7g，94％)ESI-MSm/z:251.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.68(s,1H),5.89(m,1H),6.30(m,2H),7.06(m,1H),7.08-7.61(m,8H),10.49(s,1H)。
步骤2B和2C.实施例2：(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮的制备
在配有磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中装入3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(外消旋，2.05g，8.19mmol)、化合物2((+)-O,O’-二-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸(3.16g，8.19mmol))和1,4-二噁烷(82ml)。将反应在空气中在20±5℃搅拌持续24小时，并通过手性HPLC监测。在真空下滤出白色固体，抽吸持续≥2小时，然后转移到50mL圆底烧瓶中。将1M氢氧化钠(25mL，12.5体积)与磁力搅拌器一起加入到烧瓶中。将悬浮液在空气中在20±5℃搅拌持续4小时。在真空下滤出固体，用水(3×10mL)洗涤，抽吸持续≥1小时，然后在室温真空干燥持续≥16小时，得到(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(1.5g，5.99mmol，73.2％产量)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.40–7.32(m,4H),7.24–7.20(m,3H),7.12–7.05(m,2H),5.88(d,J＝5.4Hz,1H),3.38(d,J＝5.5Hz,1H)。LCMS m/z＝251.8[M+H]+。HPLC纯度＝99.4％a/a。手性纯度＝99.0(ee％)。
实施例3
步骤3A.化合物7：(R)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2R,3R)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯的制备
在配有顶置式搅拌器和温度探针的1L圆底烧瓶中装入化合物1(3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(外消旋；10g，39.8mmol，1当量))、化合物6((-)-O,O’-二-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸，97％(15.85g，39.8mmol，1当量))以及1,4-二噁烷(400ml，40体积)。将反应在空气中在20±5℃搅拌持续24小时，并通过手性HPLC监测。在真空下滤出固体，抽吸持续≥2小时，然后在真空烘箱中于35±5℃干燥持续≥16小时，得到化合物7((R)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2R,3R)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(25.3g，99％)为灰白色固体)。通过1H NMR，固体为含有约16wt％的二噁烷的1:1比率的胺:酒石酸。将盐直接用于下一步，并假设进行定量转化，将盐中和。手性纯度0:100面积％/(S):(R)。
步骤3B.实施例3：(R)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮的制备
在配有顶置式搅拌器和温度探针的400mL圆底烧瓶中装入化合物7((R)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2R,3R)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸酯(25.0g，39.2mmol，1当量))和1M氢氧化钠(125mL，5体积)。将悬浮液在空气中在20±5℃搅拌持续4小时。在真空下滤出固体，用水(3x50mL-2体积)洗涤，抽吸持续≥1小时，然后在真空烘箱中于35±5℃干燥持续≥16小时，得到(R)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(9.09g，92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.58(ddd,J＝8.6,7.2,1.6Hz,1H),7.54–7.38(m,5H),7.26(dt,J＝8.0,1.8Hz,2H),7.19(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),4.22(s,1H)。LCMS m/z＝252.0[M+H]+。HPLC纯度＝99.7％a/a。手性纯度＝99.8(ee％)。KF＝0.30％。旋光度，[α]D 25＝+187.7°(c＝1.1，MeOH)。
实施例4
在配有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中装入化合物8(3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(外消旋混合物，250mg，0.928mmol))、化合物2((2S,3S)-2,3-二((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸(359mg，0.928mmol))和二噁烷(9284μL)。将反应在室温搅拌过夜。在真空下滤出白色固体，抽吸持续30分钟，然后转移到50mL圆底烧瓶中。
将1M氢氧化钠(3.5mL)与磁力搅拌器一起加入到烧瓶中。将悬浮液在空气中在室温搅拌持续4小时。向均匀溶液中，加入10滴4M HCl(水溶液)，沉淀出白色固体。在真空下滤出固体，用水(3x10mL)洗涤，抽吸持续≥1小时，得到实施例4((S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(170mg，0.631mmol，68.0％产率)。96％ee。
尽管已经参照本发明的优选实施方式具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (20)

1.一种用于制备式(I)化合物的方法：
其中X是N或CH；
所述方法包括：
(a)使式(I')化合物
与式(III)化合物反应，
其中R是任选取代的苯基，以产生式(IV)化合物，以及
(b)用碱处理式(IV)化合物以提供式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R是
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，X为N。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中X为CH。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(a)是在选自乙腈、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,4-二噁烷、甲苯、苯甲醚、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶和乙酸异丙酯或其两种或更多种的组合的溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(a)是在选自四氢呋喃和1,4-二噁烷的溶剂中进行。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(b)中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化铵、磷酸三钾或碳酸钠。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱是1N氢氧化钠、5wt％的碳酸钾、28-30％的氢氧化铵、10wt％的磷酸三钾或5wt％的碳酸钠。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(a)中，式(I')化合物为与其对映异构体混合物形式。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述混合物是外消旋混合物。
11.一种用于制备式(I-0)化合物的方法：
其中X是N或CH；R1为卤素、CN或任选取代的C1-C3烷基；以及n为0、1、2或3；
所述方法包括：
(a)使式(I'-0)化合物
与式(III)化合物反应，
其中R是任选取代的苯基，以产生式(IV-0)化合物，
以及
(b)用碱处理式(IV-0)化合物以提供式(I-0)化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R是
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，X为N。
14.根据权利要求11或12所述的方法，其中X为CH。
15.根据权利要求11或12所述的方法，其中步骤(a)是在选自乙腈、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,4-二噁烷、甲苯、苯甲醚、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶和乙酸异丙酯或其两种或更多种的组合的溶剂中进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤(a)是在选自四氢呋喃和1,4-二噁烷的溶剂中进行。
17.根据权利要求11或12所述的方法，其中在步骤(b)中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化铵、磷酸三钾或碳酸钠。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱是1N氢氧化钠、5wt％的碳酸钾、28-30％的氢氧化铵、10wt％的磷酸三钾或5wt％的碳酸钠。
19.根据权利要求11或12所述的方法，其中在步骤(a)中，式(I'-0)化合物以与其对映异构体为混合物形式存在。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述混合物是外消旋混合物。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108200760B (zh) 2015-07-22 2022-04-01 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的苯并二氮杂䓬衍生物
IL268737B2 (en) 2017-02-16 2024-02-01 Enanta Pharm Inc Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
US10752598B2 (en) 2017-06-07 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
MX2020004084A (es) 2017-09-29 2020-07-29 Enanta Pharm Inc Agentes farmaceuticos como inhibidores del rsv para utilizar en combinacion.
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
US10975094B2 (en) 2018-04-11 2021-04-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
CA3133300A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11179400B2 (en) 2019-04-09 2021-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
PH12022550783A1 (en) 2019-10-04 2023-07-31 Enanta Pharm Inc Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010153A (en) * 1973-07-30 1977-03-01 Crc Compagnia Di Ricerca Chimica S.A. Preparation of chiral 1,4-benzodiazepin-2-one-derivatives by reaction of (s)-α-amino acid chloride hydrochlorides etc.
US4511510A (en) * 1977-10-18 1985-04-16 Ravizza S.P.A. Process for preparing a 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-benzodiazepinone
US5681833A (en) * 1992-03-24 1997-10-28 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
WO2011151651A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
CN103717576A (zh) * 2011-03-22 2014-04-09 百时美施贵宝公司 二(氟烷基)-1,4-苯二氮杂*酮化合物
CN104822665A (zh) * 2012-09-21 2015-08-05 百时美施贵宝公司 用作Notch抑制剂的氟烷基和氟环烷基1,4-苯并二氮杂*酮化合物

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571809A (en) 1989-04-20 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
AU2759692A (en) 1991-10-24 1993-05-21 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
KR960702444A (ko) 1993-05-13 1996-04-27 고야 마사시 3-아미노아제핀 화합물 및 그 의약 용도(3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof)
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
IL146222A0 (en) 1999-04-30 2002-07-25 Univ Michigan Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines
AU2003267587B2 (en) 2002-09-20 2010-05-20 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB0312365D0 (en) 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
GB0406282D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2005090319A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 Arrow Therapeutics Limited Process for preparing benzodiazepines
GB0406280D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0406279D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2006041970A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
TWI444187B (zh) 2005-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之噻吩化合物
EP2086966B1 (en) 2006-11-17 2011-09-14 GlaxoSmithKline LLC 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
US8999969B2 (en) 2009-07-09 2015-04-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-RSV compounds
WO2011054845A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
GB201114183D0 (en) 2011-08-17 2011-10-05 Dyson Technology Ltd A hand dryer
US8946238B2 (en) 2011-12-22 2015-02-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as antiviral agents
EP3276332A3 (en) 2012-06-14 2018-04-18 Sony Corporation Information processing apparatus, information processing method, and information processing program
WO2013186334A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
US20150175608A1 (en) 2012-06-15 2015-06-25 Janssen R&D Ireland Novel 4-substituted 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
EP2897954B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
US9187434B2 (en) 2012-09-21 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinones compounds
SI2909195T1 (sl) 2012-10-16 2017-10-30 Janssen Sciences Ireland Uc RSV protivirusni sestavki
TWI638815B (zh) 2013-02-15 2018-10-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（一）
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG11201600977XA (en) 2013-08-21 2016-03-30 Alios Biopharma Inc Antiviral compounds
JP2017531039A (ja) 2014-10-10 2017-10-19 プルモシデ リミテド 新規５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ−［２，３−ｄ］アゼピン誘導体
JP6694886B2 (ja) 2014-12-18 2020-05-20 プルモシデ リミテド ４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を治療するためのその使用
CN108200760B (zh) 2015-07-22 2022-04-01 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的苯并二氮杂䓬衍生物
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
KR20180114910A (ko) 2016-02-05 2018-10-19 데날리 테라퓨틱스 인크. 수용체-상호작용 단백질 키나제 1의 억제제
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
IL268737B2 (en) 2017-02-16 2024-02-01 Enanta Pharm Inc Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
US10752598B2 (en) 2017-06-07 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010153A (en) * 1973-07-30 1977-03-01 Crc Compagnia Di Ricerca Chimica S.A. Preparation of chiral 1,4-benzodiazepin-2-one-derivatives by reaction of (s)-α-amino acid chloride hydrochlorides etc.
US4511510A (en) * 1977-10-18 1985-04-16 Ravizza S.P.A. Process for preparing a 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-benzodiazepinone
US5681833A (en) * 1992-03-24 1997-10-28 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
WO2011151651A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
CN103717576A (zh) * 2011-03-22 2014-04-09 百时美施贵宝公司 二(氟烷基)-1,4-苯二氮杂*酮化合物
CN104822665A (zh) * 2012-09-21 2015-08-05 百时美施贵宝公司 用作Notch抑制剂的氟烷基和氟环烷基1,4-苯并二氮杂*酮化合物

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