CN105061428B - 一种精制他达拉非的方法 - Google Patents

Abstract

本发明通过使用廉价的盐酸和氨水调节pH的方法来实现他达拉非的重结晶。本发明提供的工艺溶剂用量减小，烘干温度降低，有利于增加产能，提升经济效益。

Description

一种精制他达拉非的方法

技术领域

本发明涉及一种精制他达拉非的方法。

发明背景

他达拉非其化学名为(6R, 12aR)-6-(1, 3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3, 6, 7, 12, 12a-六氢化吡嗪并[1’, 2’, 1, 6]吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮，结构式如下所示：

他达拉非结构式

他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5抑制剂），由美国礼来公司开发，主要治疗男性性功能障碍，即通过抑制降解环磷酸鸟苷（cGMP）的5型磷酸二酯酶活性而增高细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。从目前已检索到的他达拉非合成路线来看，以D-色氨酸和胡椒醛为关键物料的合成路线因具有反应简单、收率高、原料毒性小等优点而被广泛使用（参考专利：WO2004011463、US7550479、EP1546149B1）。

通过WO2004011463制得的他达拉非粗品，存在一些杂质，通常情况下杂质A（非对映异构体）的含量最高，杂质A结构如下所示：

杂质A结构

该专利精制他达拉非的方法如下：在80^oC下将他达拉非溶解在13倍质量的乙酸（HOAc）中，将溶液浓缩至原体积的三分之一，然后冷却至室温。将晶体过滤，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗，在80^oC下真空干燥。该精制方法存在溶剂用量大，乙酸烘干温度高且容易残留等缺点，生产成本高。

WO2006049986A1公开了制备他达拉非晶型I的溶剂包括酮、C₃-C₇酯、DMF、DMSO、乙醇、乙腈、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、二氧六环，N-甲基吡咯的一种和几种溶剂。从环保和经济成本来看，酮、酯、醇类溶剂是制备他达拉非晶型I的理想溶剂，但是上述溶剂的体积与他达拉非的质量比较大，约为55-200mL/g。

发明内容

本发明提供了一种精制他达拉非的方法，包括以下步骤：

（1）将他达拉非粗品分散到特定的有机溶剂中，滴加盐酸调节pH值使粗品溶清，过滤；

（2）滴加氨水调节pH值使晶体逐渐析出，进一步冷却析晶；

（3）过滤，洗涤，干燥。

步骤（1）所述有机溶剂为甲醇、乙醇，优选为甲醇。

步骤（1）所述有机溶剂用量为他达拉非粗品质量的5~10倍，优选7倍。

步骤（1）所述的盐酸优选为精制盐酸。

步骤（1）优选调节pH值至1~3，优选为3。

步骤（2）所述的氨水优选为浓氨水。

步骤（2）优选调节pH值至4~7，优选为5。

步骤（1）和（2）所述pH值调节过程均在室温下进行。

步骤（2）所述冷却析晶条件优选为0^oC下析晶1小时。

步骤（3）所述洗涤溶剂优选与步骤（1）相同。

步骤（3）所述干燥条件优选为常压70^oC热风烘干12小时。

本发明通过使用廉价的盐酸和氨水调节pH的方法来实现他达拉非的纯化的目的，操作简单，有效降低溶剂用量，烘干温度降低，具有显著的经济效益和环保效益。

具体实施方式

以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

参考实施例1：他达拉非粗品的制备

参考专利WO2004011463，制备他达拉非粗品，总收率58.3%，纯度（HPLC）：99.30%，杂质A（HPLC）：0.29%，其它最大单杂（HPLC）：0.18%。

实施例1

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入100g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3，物料逐渐溶清。过滤，向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至4，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非18.7g，收率93.5%，纯度（HPLC）：99.82%，杂质A（HPLC）：0.09%，其它最大单杂（HPLC）：0.10%。

实施例2

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入100g乙醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3，物料逐渐溶清，过滤。向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至4，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g乙醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非18.9g，收率94.5%，纯度（HPLC）：99.70%，杂质A（HPLC）：0.14%，其它最大单杂（HPLC）：0.17%。

实施例3

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入140g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3，物料逐渐溶清，过滤。向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至4，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非18.6g，收率93.0%，纯度（HPLC）：99.99%，杂质A（HPLC）：N.D，其它最大单杂（HPLC）：0.01%。

实施例4

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入200g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3，物料逐渐溶清，过滤。向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至4，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非17.8g，收率89.0%，纯度（HPLC）：99.99%，杂质A（HPLC）：N.D，其它最大单杂（HPLC）：0.01%。

实施例5

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入140g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至2，物料逐渐溶清，过滤。向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至4，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非18.6g，收率93.0%，纯度（HPLC）：99.98%，杂质A（HPLC）：N.D，其它最大单杂（HPLC）：0.01%。

实施例6

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入140g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至1，物料逐渐溶清，过滤。向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至4，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非18.5g，收率92.5%，纯度（HPLC）：99.98%，杂质A（HPLC）：N.D，其它最大单杂（HPLC）：0.01%。

实施例7

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入140g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3，物料逐渐溶清，过滤。向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至5，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非19.2g，收率96.0%，纯度（HPLC）：99.99%，杂质A（HPLC）：N.D，其它最大单杂（HPLC）：0.01%。

实施例8

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入140g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3，物料逐渐溶清，过滤。向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至6，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非19.4g，收率97.0%，纯度（HPLC）：99.81%，杂质A（HPLC）：0.15%，其它最大单杂（HPLC）：0.02%。

实施例9

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入140g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3，物料逐渐溶清，过滤。向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至7，晶体逐渐析出。缓慢降温至0^oC析晶1小时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70^oC热风烘干12小时，得他达拉非19.5g，收率97.5%，纯度（HPLC）：99.64%，杂质A（HPLC）：0.23%，其它最大单杂（HPLC）：0.05%。

Claims (7)

1.一种精制他达拉非的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将他达拉非粗品分散到甲醇中，滴加盐酸调节pH值至1～3使粗品溶清，过滤；

(2)滴加氨水调节pH值至4～5使晶体逐渐析出，进一步冷却析晶；

(3)过滤，洗涤，干燥。

2.根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤(1)所述有机溶剂用量为他达拉非粗品质量的5～10倍。

3.根据权利要求2所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤(1)所述有机溶剂用量为他达拉非粗品质量的7倍。

4.根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤(1)所述调节所述pH值至3。

5.根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤(1)所述的盐酸为精制盐酸。

6.根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤(2)调节所述pH值至5。

7.根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤(2)所述的氨水为浓氨水。