[go: up one dir, main page]

RU2519043C2 - Композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию - Google Patents

Композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию Download PDF

Info

Publication number
RU2519043C2
RU2519043C2 RU2012101275/15A RU2012101275A RU2519043C2 RU 2519043 C2 RU2519043 C2 RU 2519043C2 RU 2012101275/15 A RU2012101275/15 A RU 2012101275/15A RU 2012101275 A RU2012101275 A RU 2012101275A RU 2519043 C2 RU2519043 C2 RU 2519043C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
approximately
subject
level
fasting
epa
Prior art date
Application number
RU2012101275/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012101275A (ru
Inventor
Ян ОСТЕРЛОХ
Пьер УИКЕР
Рене БРАКМАН
Пареш СОНИ
Мехар МАНКУ
Original Assignee
Амарин Фарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43356721&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2519043(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Амарин Фарма, Инк. filed Critical Амарин Фарма, Инк.
Publication of RU2012101275A publication Critical patent/RU2012101275A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2519043C2 publication Critical patent/RU2519043C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается понижения уровня триглицеридов без повышения уровня ХС-ЛПНП у субъекта, получающего сопутствующую статиновую терапию с исходным уровнем триглицеридов натощак от 200 мг/дл до 500 мг/дл. Для этого дополнительно вводят 4г в день этилэйкозапентаеноата.Это обеспечивает снижение как общего уровня триглицеридов, так и липопротеидов низкой плотности. 4н. и 26з.п.ф-лы, 6 таб.

Description

2420-182802RU/031
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРИГЛИЦЕРИДОВ
БЕЗ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ХС-ЛПНП У СУБЪЕКТА,
ПОЛУЧАЮЩЕГО СОПУТСТВУЮЩУЮ СТАТИНОВУЮ ТЕРАПИЮ
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сердечно-сосудистое заболевание представляет собой одну из главных причин смерти в Соединенных Штатах и большинстве европейских стран. Определено, что свыше 70 миллионов человек только в Соединенных Штатах страдают сердечно-сосудистым заболеванием или нарушением, включая, без ограничения, высокое давление крови, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и инсульт.
СУЩНОСТЬ
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции и способы применения таких композиций для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В одном варианте осуществления субъект получает постоянную статиновую терапию. В другом варианте осуществления субъект, получающий постоянную статиновую терапию, имеет исходный уровень триглицеридов в сыворотке натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, получающего постоянную статиновую терапию, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей полиненасыщенные жирные кислоты, например, от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г EPA в день, причем при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего 12 недель, субъект демонстрирует по меньшей мере на 5% более низкий уровень триглицеридов натощак, чем контрольный субъект, получающий постоянную статиновую терапию (необязательно с плацебо, соответствующим EPA) без сопутствующей EPA в течение периода, составляющего 12 недель, причем контрольный субъект также имеет исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В другом варианте осуществления при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего 12 недель, субъект демонстрирует отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или субъект статистически не уступает контрольным субъектам (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения ХС-ЛПНП в сыворотке.
Данные и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут раскрыты более подробно ниже в настоящем описании.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В то время как настоящее изобретение может быть воплощено в различных формах, описание нескольких вариантов осуществления ниже сделано с пониманием того, что настоящее раскрытие следует рассматривать в качестве примера настоящего изобретения, и оно не имеет целью ограничение настоящего изобретения конкретными показанными вариантами осуществления. Заголовки приведены исключительно для удобства, и их не следует интерпретировать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления, показанные под любым заголовком, могут быть объединены с вариантами осуществления, показанными под любым другим заголовком.
Использованные численные значения в различных количественных величинах, определенных в данной заявке, если конкретно не указано обратное, являются аппроксимациями, как если бы и минимальное, и максимальное значения указанных диапазонов предварялись словом "приблизительно". Также раскрытие диапазонов подразумевает непрерывный диапазон, включающий каждое значение между перечисленными минимальными и максимальными значениями, так же как и любые диапазоны, которые могут быть образованы такими значениями. В настоящей заявке также раскрыты любые и все отношения (и диапазоны любых таких отношений), которые могут быть образованы посредством деления раскрытого численного значения на любое другое раскрытое численное значение. Соответственно, специалист должен принять во внимание, что многие такие отношения, диапазоны и диапазоны отношений могут быть однозначно выведены из численных значений, присутствующих в настоящей заявке, и во всех случаях такие отношения, диапазоны и диапазоны отношений представляют различные варианты осуществления настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Термин "сердечно-сосудистое заболевание" в настоящей заявке обозначает любое заболевание или нарушение сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий и вен) или любой их симптом. Неограничивающие примеры сердечно-сосудистого заболевания и нарушений включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистое заболевание, инсульт, атеросклероз, аритмию, гипертензию, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые явления.
Термин "лечение" в отношении данного заболевания или нарушения включает, без ограничения, ингибирование заболевания или нарушения, например, прекращение развития заболевания или нарушения; облегчение заболевания или нарушения, например, вызывание ремиссии заболевания или нарушения; или облегчение состояния, вызванного или являющегося следствием заболевания или нарушения, например, облегчение, профилактика или лечение симптомов заболевания или нарушения. Термин "профилактика" в отношении к данному заболеванию или нарушению обозначает: профилактику начала развития заболевания, если оно не произошло, профилактику возникновения заболевания или нарушения у субъекта, который может быть предрасположен к нарушению или заболеванию, но еще не было обнаружено, что он имеет нарушение или заболевание, и/или профилактику дальнейшего развития заболевания/нарушения, если оно уже имеет место.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ терапии липидами крови, включающий в себя введение субъекту или группе субъектов, нуждающихся в этом, фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов имеют гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию и/или очень высокий уровень триглицеридов.
В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение, имеют исходный уровень триглицеридов (или средний, или медианный исходный уровень триглицеридов в случае группы субъектов) после еды или натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов имеют исходный уровень ХС-ЛПНП (или средний, или медианный исходный уровень ХС-ЛПНП), несмотря на постоянную статиновую терапию, составляющий от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 115 или от приблизительно 40 до приблизительно 100 мг/дл.
В одном варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, получают сопутствующую статиновую терапию, например, аторвастатиновую, розувастатиновую или симвастатиновую терапию (с эзетимибом или без него). В другом варианте осуществления субъект получает сопутствующую постоянную статиновую терапию во время начала терапии сверхчистой EPA.
В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, имеют индекс массы тела (BMI или средний BMI), составляющий не более чем приблизительно 45 кг/м2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, получающего постоянную статиновую терапию, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г EPA (например, сверхчистой EPA), причем при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, субъект демонстрирует по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 75% более низкий уровень триглицеридов натощак, чем контрольный субъект, получающий постоянную статиновую терапию (и необязательно плацебо, соответствующее сверхчистой EPA) без сопутствующей сверхчистой EPA в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, причем контрольный субъект также имеет исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. Термин "постоянная статиновая терапия" в настоящей заявке обозначает, что субъект, группа субъектов, контрольный субъект или группа контрольных субъектов, о которых идет речь, получали постоянную ежедневную дозу статина (например, аторвастатина, розувастатина или симвастатина) в течение по меньшей мере 4 недель до измерения исходного уровня триглицеридов натощак ("квалифицирующий период"). Например, субъект или контрольный субъект, получающий постоянную статиновую терапию, получает постоянную ежедневную (т.е. одинаковую дозу каждый день) дозу статина в течение по меньшей мере 4 недель непосредственно перед измерением исходного уровня триглицеридов натощак. В одном варианте осуществления уровень ХС-ЛПНП субъекта и контрольного субъекта поддерживают во время квалифицирующего периода между приблизительно 40 мг/дл и приблизительно 115 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл. Субъект и контрольный субъект затем продолжают получать свою постоянную дозу статина в течение периода, составляющего 12 недель, после исходного уровня.
В одном варианте осуществления статин вводят субъекту и контрольному субъекту в количестве, составляющем от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг или от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, например, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг или приблизительно 10 мг; приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг или приблизительно 500 мг. В другом варианте осуществления субъект (и необязательно контрольный субъект) имеет исходный уровень ХС-ЛПНП, несмотря на постоянную статиновую терапию, составляющий от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 115 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл. В другом варианте осуществления субъект и/или контрольный субъект имеет индекс массы тела (BMI; или средний BMI), составляющий не более чем приблизительно 45 кг/м2.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию, имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA в день, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак, чем группа контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В родственном варианте осуществления достаточно постоянной статиновой терапии, так что группа субъектов имеет средний уровень ХС-ЛПНП приблизительно по меньшей мере приблизительно 40 мг/дл и не более чем приблизительно 100 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл в течение 4 недель непосредственно перед измерением исходного уровня триглицеридов натощак.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует: (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, и (b) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или субъект статистически не уступает контрольным субъектам (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие повышения среднего уровня ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с исходным уровнем, причем контрольный субъект также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, получающего постоянную статиновую терапию и имеющего средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, субъект демонстрирует (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 75% более низкий уровень триглицеридов натощак по сравнению с контрольным субъектом, получающим постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, и (b) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с исходным уровнем, причем контрольный субъект также имеет исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей приблизительно от 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует: (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак и (b) по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50% более низкий средний уровень ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или группа субъектов статистически не уступает группе контрольных субъектов (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения ХС-ЛПНП в сыворотке, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак и (b) по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50% более низкий средний уровень ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или группа субъектов статистически не уступает группе контрольных субъектов (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.
В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный абсолютный уровень всех свободных жирных кислот в плазме натощак (или их среднее) не выше чем приблизительно 300 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 250 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 200 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 150 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 100 нмоль/мл или не выше чем приблизительно 50 нмоль/мл.
В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или их среднее в случае группы субъектов) не выше чем приблизительно 0,70 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,65 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,60 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,55 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,50 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,45 нмоль/мл или не выше чем приблизительно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный уровень свободной EPA натощак в плазме (или их среднее), выраженный в процентах от общего количества свободных жирных кислот, составляющий не более чем приблизительно 3%, не более чем приблизительно 2,5%, не более чем приблизительно 2%, не более чем приблизительно 1,5%, не более чем приблизительно 1%, не более чем приблизительно 0,75%, не более чем приблизительно 0,5%, не более чем приблизительно 0,25%, не более чем приблизительно 0,2% или не более чем приблизительно 0,15%. В одном таком варианте осуществления уровни свободной EPA в плазме и/или всех жирных кислот определяют до начала терапии.
В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или их среднее) не выше чем приблизительно 1 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,75 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,50 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,4 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,35 нмоль/мл или не выше чем приблизительно 0,30 нмоль/мл.
В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный уровень EPA в плазме, сыворотке или мембранах красных кровяных телец натощак не выше чем приблизительно 150 мкг/мл, не выше чем приблизительно 125 мкг/мл, не выше чем приблизительно 100 мкг/мл, не выше чем приблизительно 95 мкг/мл, не выше чем приблизительно 75 мкг/мл, не выше чем приблизительно 60 мкг/мл, не выше чем приблизительно 50 мкг/мл, не выше чем приблизительно 40 мкг/мл, не выше чем приблизительно 30 мкг/мл или не выше чем приблизительно 25 мкг/мл.
В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя стадию измерения исходного уровня липидного профиля субъекта (или среднего у группы субъектов) до начала терапии. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя стадию определения субъекта или группы субъектов, имеющих один или более из следующих признаков: исходный уровень ХС-неЛПВП (или среднее) от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 400 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 210 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 220 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 230 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 240 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 250 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 260 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 270 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 280 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 290 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 300 мг/дл; исходный уровень общего холестерина (или среднее) от приблизительно 250 мг/дл до приблизительно 400 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 260 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 270 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 280 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 290 мг/дл; исходный уровень ХС-ЛПОНП (или среднее) от приблизительно 140 мг/дл до приблизительно 200 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 150 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 160 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 170 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 180 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 190 мг/дл; исходный уровень ХС-ЛПВП (или среднее) от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/дл, например, не более чем приблизительно 90 мг/дл, не более чем приблизительно 80 мг/дл, не более чем приблизительно 70 мг/дл, не более чем приблизительно 60 мг/дл, не более чем приблизительно 60 мг/дл, не более чем приблизительно 50 мг/дл, не более чем приблизительно 40 мг/дл, не более чем приблизительно 35 мг/дл, не более чем приблизительно 30 мг/дл, не более чем приблизительно 25 мг/дл, не более чем приблизительно 20 мг/дл или не более чем приблизительно 15 мг/дл; и/или исходный уровень ХС-ЛПНП (или среднее) от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг/дл, например, не менее чем приблизительно 40 мг/дл, не менее чем приблизительно 50 мг/дл, не менее чем приблизительно 60 мг/дл, не менее чем приблизительно 70 мг/дл, не менее чем приблизительно 90 мг/дл или не менее чем приблизительно 90 мг/дл.
В родственном варианте осуществления после лечения в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 200 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 100 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 80 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 50 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 40 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 20 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 15 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 12 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 10 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель или приблизительно 1 неделю, субъект или группа субъектов демонстрируют один или более из следующих результатов:
(a) пониженный уровень триглицеридов по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо (например, субъектом, получающим постоянно статин плюс плацебо, соответствующее группе, получающей EPA);
(b) пониженный уровень апо B по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(c) повышенный уровень ХС-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(d) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(e) понижение уровня ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(f) понижение уровня ХС-неЛПВП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(g) понижение уровня ЛПОНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(h) повышение уровня апо А-I по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(i) повышение отношения апо A-I/апо B по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(j) понижение уровня липопротеина A по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(k) уменьшение числа частиц ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(l) увеличение размера ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(m) понижение уровня холестерина ремнантных частиц по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(n) понижение уровня окисленных ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(o) отсутствие изменений или понижение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(p) понижение уровня гемоглобина A1c (HbA1c) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(q) уменьшение резистентности к инсулину в гомеостатической модели по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(r) понижение уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(s) понижение уровня молекулы внутриклеточной адгезии-1 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(t) понижение уровня интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(u) понижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(v) понижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(w) повышение уровня EPA в сыворотке или плазме по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(x) повышение уровня EPA в мембранах красных кровяных телец по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо; и/или
(y) уменьшение или увеличение содержания одной или более кислот из докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) в сыворотке и/или красных кровяных тельцах по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо.
В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя измерение исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y) выше, до приема препаратов субъектом или группой субъектов. В другом варианте осуществления способы включают в себя введение композиции, раскрытой в настоящей заявке, субъекту после определения исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y), и затем дополнительное измерение упомянутого одного или более показателей.
В другом варианте осуществления после лечения композицией настоящего изобретения, например, в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 200 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 100 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 80 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 50 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 40 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 20 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 15 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 12 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 10 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель или приблизительно 1 неделю, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из результатов (a)-(y), описанных только что.
В другом варианте осуществления после лечения композицией настоящего изобретения субъект или группа субъектов демонстрирует один или более из следующих результатов:
(a) понижение уровня триглицеридов по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо (например, субъектом, получающим постоянно статин плюс плацебо, соответствующее группе, получающей EPA);
(b) повышение менее чем 30%, повышение менее чем на 20%, повышение менее чем на 10%, повышение менее чем на 5% или отсутствие повышения уровня ХС-неЛПВП или понижение уровня ХС-неЛПВП по меньшей мере приблизительно на 1%, по меньшей мере приблизительно на 3%, по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(c) по существу отсутствие изменения уровня ХС-ЛПВП, отсутствие изменения уровня ХС-ЛПВП или повышение уровня ХС-ЛПВП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(d) повышение менее чем 60%, повышение менее чем на 50%, повышение менее чем на 40%, повышение менее чем на 30%, повышение менее чем на 20%, повышение менее чем на 10%, повышение менее чем на 5% или отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП или понижение уровня ХС-ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(e) понижение уровня апо B по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(f) понижение уровня ЛПОНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(g) повышение уровня апо A-I по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(h) увеличение отношения апо A-I/апо B по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(i) понижение уровня липопротеина (a) по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(j) уменьшение среднего числа частиц ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(k) увеличение среднего размера частиц ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(l) понижение уровня холестерина ремнантных частиц по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(m) понижение уровня окисленных ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(n) по существу отсутствие изменений, отсутствие статистически значимых изменений или понижение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(o) по существу отсутствие изменений, отсутствие статистически значимых изменений, понижение уровня гемоглобина A1c (HbA1c) по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45% или по меньшей мере приблизительно на 50% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(p) уменьшение индекса резистентности к инсулину в гомеостатической модели по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(q) понижение уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(r) понижение уровня молекулы внутриклеточной адгезии-1 по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(s) понижение уровня интерлейкина-6 по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(t) понижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(u) понижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(v) повышение уровня EPA в сыворотке, плазме и/или RBC по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 200% или по меньшей мере приблизительно на 400% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(w) повышение уровня фосфолипидов в сыворотке и/или EPA в мембранах красных кровяных телец по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 200% или по меньшей мере приблизительно на 400% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;
(x) понижение или повышение уровня одного или более из фосфолипидов в сыворотке и/или DHA, DPA, AA, PA и/или OA в красных кровяных тельцах по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо; и/или
(y) понижение уровня общего холестерина по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо.
В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя измерение исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y), до приема препаратов субъектом или группой субъектов. В другом варианте осуществления способы включают в себя введение композиции, раскрытой в настоящей заявке, субъекту после определения исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y), и затем проведение второго измерения одного или более показателей, как измеряли при исходном уровне, для сравнения с ним.
В другом варианте осуществления после лечения композицией настоящего изобретения, например, в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 200 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 100 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 80 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 50 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 40 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 20 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 15 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 12 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 10 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель или приблизительно 1 неделю, субъект или группа субъектов демонстрируют любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из или все 26 или больше из результатов (a)-(y), описанных только что.
Параметры (a)-(y) можно измерять в соответствии с любой клинически приемлемой методикой. Например, триглицериды, общий холестерин, ХС-ЛПВП и сахар в крови натощак могут быть отобраны из сыворотки и проанализированы с применением стандартных фотометрических способов. ТГ-ЛПОНП, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП можно рассчитать или определить с применением фракционирования липопротеинов сыворотки посредством препаративного ультрацентрифугирования и последующего количественного анализа с помощью рефрактометрии или с помощью аналитического ультрацентробежного метода. Апо A1, апо B и hsCRP можно определить в сыворотке с применением стандартных нефелометрических методов. Липопротеин (a) можно определить в сыворотке с применением стандартных методов турбидиметрического иммуноанализа. Число частиц ЛПНП и размер частиц можно определить с применением спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Ремнантные липопротеины и ЛПНП-фосфолипазу A2 можно определить в ЭДТА плазме или сыворотке и сыворотке соответственно с применением методов фементной иммуносепарации. Уровни окисленного ЛПНП, молекулы межклеточной адгезии-1 и интерлейкина-2 можно определить в сыворотке с применением стандартных методов иммуноферментного анализа. Данные методы подробно описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.
В одном варианте осуществления субъекты не принимают пищу в течение периода длительностью до 12 часов до забора образцов крови, например, приблизительно 10 часов.
В другом варианте осуществления субъект, получающий лечение, относится к категории наибольшего риска согласно классификации Группы по лечению взрослых (ATP) III по ЛПНП, общему и ЛПВП холестерину (мг/дл) (например, ИБС или эквиваленты риска ИБС (10-летний риск >20%)). В другом варианте осуществления субъект относится к категории множественных (2+) факторов риска согласно ATP III.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, относящегося к категории наибольшего риска согласно классификации Группы по лечению взрослых (ATP) III по ЛПНП, общему и ЛПВП холестерину (мг/дл) (например, ИБС или эквиваленты риска ИБС (10-летний риск >20%)). В другом варианте осуществления субъект относится к категории множественных (2+) факторов риска согласно ATP III. В другом варианте осуществления способ включает в себя стадию определения того, что субъект относится к категории множественных (2+) факторов риска согласно ATP III до введения сверхчистой E-EPA субъекту.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типа IIa и IIb по Фредриксону) у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя введение пациенту одной или более композиции, раскрытой в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта или субъектов, когда лечение с помощью монотерапии статином или ниацином пролонгированного высвобождения считается неадекватным (гиперлипидемия типа IV по Фредриксону).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики риска рецидивирующего несмертельного инфаркта миокарда у пациента с историей инфаркта миокарда, включающий в себя введение пациенту одной или более композиции, раскрытой в настоящей заявке.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ замедления развития или способствование регрессии атеросклеротического заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, одной или более композиции, раскрытой в настоящей заявке.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики очень высокого уровня триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипилемии типов IV и V) у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя введение пациенту одной или более композиции, раскрытой в настоящей заявке.
В одном варианте осуществления композицию настоящего изобретения вводят субъекту в количестве, достаточном, для того чтобы обеспечить ежедневную доза EPA, составляющую от приблизительно 1 мг до приблизительно 10000 мг, от 25 до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 2500 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 525 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 575 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 625 мг, приблизительно 650 мг, приблизительно 675 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 725 мг, приблизительно 750 мг, приблизительно 775 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 825 мг, приблизительно 850 мг, приблизительно 875 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 925 мг, приблизительно 950 мг, приблизительно 975 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1100 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 1225 мг, приблизительно 1250 мг, приблизительно 1275 мг, приблизительно 1300 мг, приблизительно 1325 мг, приблизительно 1350 мг, приблизительно 1375 мг, приблизительно 1400 мг, приблизительно 1425 мг, приблизительно 1450 мг, приблизительно 1475 мг, приблизительно 1500 мг, приблизительно 1525 мг, приблизительно 1550 мг, приблизительно 1575 мг, приблизительно 1600 мг, приблизительно 1625 мг, приблизительно 1650 мг, приблизительно 1675 мг, приблизительно 1700 мг, приблизительно 1725 мг, приблизительно 1750 мг, приблизительно 1775 мг, приблизительно 1800 мг, приблизительно 1825 мг, приблизительно 1850 мг, приблизительно 1875 мг, приблизительно 1900 мг, приблизительно 1925 мг, приблизительно 1950 мг, приблизительно 1975 мг, приблизительно 2000 мг, приблизительно 2025 мг, приблизительно 2050 мг, приблизительно 2075 мг, приблизительно 2100 мг, приблизительно 2125 мг, приблизительно 2150 мг, приблизительно 2175 мг, приблизительно 2200 мг, приблизительно 2225 мг, приблизительно 2250 мг, приблизительно 2275 мг, приблизительно 2300 мг, приблизительно 2325 мг, приблизительно 2350 мг, приблизительно 2375 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 2425 мг, приблизительно 2450 мг, приблизительно 2475 мг или приблизительно 2500 мг.
В другом варианте осуществления, любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения субъекта или субъектов, которые питаются в соответствии с традиционной западной диетой. В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя стадию определения субъекта как питающегося в соответствии с западной диетой или разумной диетой и затем лечение субъекта, если субъект признан питающимся в соответствии с западной диетой. Термин "западная диета" в настоящей заявке обозначает, как правило, типичную диету, содержащую, в процентах от общего количества калорий, от приблизительно 45% до приблизительно 50% углеводов, от приблизительно 35% до приблизительно 40% жира и от приблизительно 10% до приблизительно 15% белка. Западная диета может иначе или дополнительно характеризоваться относительно высоким потреблением красного и обработанного мяса, сладостей, очищенного зерна и десертов, например, более чем 50%, более чем 60% или более или 70% от общего количества калорий поставляются данными источниками.
В другом варианте осуществления любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения субъекта или субъектов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) приблизительно 150 г, менее чем приблизительно 125 г, менее чем приблизительно 100 г, менее чем приблизительно 75 г, менее чем приблизительно 50 г, менее чем приблизительно 45 г, менее чем приблизительно 40 г, менее чем приблизительно 35 г, менее чем приблизительно 30 г, менее чем приблизительно 25 г, менее чем приблизительно 20 г или менее чем приблизительно 15 г рыбы в день.
В другом варианте осуществления любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения субъекта или субъектов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) приблизительно 10 г, менее чем приблизительно 9 г, менее чем приблизительно 8 г, менее чем приблизительно 7 г, менее чем приблизительно 6 г, менее чем приблизительно 5 г, менее чем приблизительно 4 г, менее чем приблизительно 3 г, менее чем приблизительно 2 г в день омега-3 жирных кислот из пищевых источников.
В другом варианте осуществления любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения субъекта или субъектов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) приблизительно 2,5 г, менее чем приблизительно 2 г, менее чем приблизительно 1,5 г, менее чем приблизительно 1 г, менее чем приблизительно 0,5 г, менее чем приблизительно 0,25 г или менее чем приблизительно 0,2 г в день EPA и DHA (вместе взятых) из пищевых источников.
В одном варианте осуществления композиции, применяемые в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, включают в себя полиненасыщенную жирную кислоту в качестве активного ингредиента. В другом варианте осуществления такие композиции включают в себя EPA в качестве активного ингредиента. Термин "EPA", как он используется в настоящей заявке, обозначает эйкозапентаеновую кислоту (например, эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту) и/или ее фармакологически приемлемый сложный эфир, производное, конъюгат или соль или смесь чего-либо из предшествующего.
В одном варианте осуществления EPA содержит полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В другом варианте осуществления EPA находится в форме сложного эфира эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит C1-C5 алкиловый сложный эфир EPA. В другом варианте осуществления EPA содержит этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, метиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, пропиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты или бутиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления EPA содержит этиловый эфир полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.
В других вариантах осуществления EPA содержит этил-EPA, литий-EPA, моно-, ди- или триглицерид EPA или любой другой сложный эфир или соль EPA или EPA в форме свободной кислоты. EPA может также быть в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое снижает скорость окисления, но не изменяет иным образом ее биологическое действие в сколько-нибудь существенной степени.
Термин "фармакологически приемлемый" в настоящем контексте обозначает, что вещество, о котором идет речь, не становится причиной неприемлемой токсичности для субъекта или взаимодействия с другими компонентами композиции.
В одном варианте осуществления EPA, присутствующая в композиции, пригодной для применения в соответствии с настоящим изобретением, содержит сверхчистую EPA. Термин "сверхчистый", как он используется в настоящей заявке по отношению к EPA, обозначает композицию, содержащую по меньшей мере 96% по весу EPA (как термин "EPA" определен и разъяснен примерами в настоящей заявке). Сверхчистая EPA может содержать EPA даже более высокой чистоты, например, по меньшей мере 97% по весу EPA, по меньшей мере 98% по весу EPA или по меньшей мере 99% по весу EPA, причем EPA представляет собой любую форму EPA, как описано в настоящей заявке. Сверхчистая EPA может дополнительно быть определена (например, состав примесей) посредством любого описания EPA, предлагаемого в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления EPA присутствует в композиции в количестве, составляющем от приблизительно 50 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 2500 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 525 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 575 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 625 мг, приблизительно 650 мг, приблизительно 675 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 725 мг, приблизительно 750 мг, приблизительно 775 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 825 мг, приблизительно 850 мг, приблизительно 875 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 925 мг, приблизительно 950 мг, приблизительно 975 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1100 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 1225 мг, приблизительно 1250 мг, приблизительно 1275 мг, приблизительно 1300 мг, приблизительно 1325 мг, приблизительно 1350 мг, приблизительно 1375 мг, приблизительно 1400 мг, приблизительно 1425 мг, приблизительно 1450 мг, приблизительно 1475 мг, приблизительно 1500 мг, приблизительно 1525 мг, приблизительно 1550 мг, приблизительно 1575 мг, приблизительно 1600 мг, приблизительно 1625 мг, приблизительно 1650 мг, приблизительно 1675 мг, приблизительно 1700 мг, приблизительно 1725 мг, приблизительно 1750 мг, приблизительно 1775 мг, приблизительно 1800 мг, приблизительно 1825 мг, приблизительно 1850 мг, приблизительно 1875 мг, приблизительно 1900 мг, приблизительно 1925 мг, приблизительно 1950 мг, приблизительно 1975 мг, приблизительно 2000 мг, приблизительно 2025 мг, приблизительно 2050 мг, приблизительно 2075 мг, приблизительно 2100 мг, приблизительно 2125 мг, приблизительно 2150 мг, приблизительно 2175 мг, приблизительно 2200 мг, приблизительно 2225 мг, приблизительно 2250 мг, приблизительно 2275 мг, приблизительно 2300 мг, приблизительно 2325 мг, приблизительно 2350 мг, приблизительно 2375 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 2425 мг, приблизительно 2450 мг, приблизительно 2475 мг или приблизительно 2500 мг.
В различных вариантах осуществления в EPA (например, E-EPA или сверхчистой E-EPA) может присутствовать один или более антиоксидант. Неограничивающие примеры пригодных антиоксидантов включают токоферол, лецитин, лимонную кислоту и/или аскорбиновую кислоту. Один или более антиоксидант, если нужно, обычно присутствует в EPA в количестве, составляющем от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% по весу или от приблизительно 0,025% до приблизительно 0,05% по весу.
В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения содержит не более чем приблизительно 10%, не более чем приблизительно 9%, не более чем приблизительно 8%, не более чем приблизительно 7%, не более чем приблизительно 6%, не более чем приблизительно 5%, не более чем приблизительно 4%, не более чем приблизительно 3%, не более чем приблизительно 2%, не более чем приблизительно 1% или не более чем приблизительно 0,5% от общего количества жирных кислот по весу докозагексаеновой кислоты или ее производного, такого как E-DHA, если вообще содержит. В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения по существу не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производного, такого как E-DHA. В еще одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения не содержит докозагексаеновой кислоты или E-DHA.
В другом варианте осуществления EPA составляет по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% по весу от общего количества жирных кислот, присутствующих в композиции, применяемой в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения содержит менее чем 30%, менее чем 20%, менее чем 10%, менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5% или менее чем 0,25% по весу от всей композиции или по весу от общего содержания жирных кислот любой жирной кислоты, другой чем EPA или ее производное. Типичные примеры "жирной кислоты, другой чем EPA" включают линоленовую кислоту (LA) или ее производное, такое как этил-линоленовая кислота, арахидоновую кислоту (AA) или ее производное, такое как этил-AA, докозагексаеновую кислоту (DHA) или ее производное, такое как этил-DHA, альфа-линоленовую кислоту (ALA) или ее производное, такое как этил-ALA, стеаридоновую кислоту (STA) или ее производное, такое как этил-SA, эйкозатриеновую кислоту (ETA) или ее производное, такое как этил-ETA и/или докозапентаеновую кислоту (DPA) или ее производное, такое как этил-DPA.
В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения обладает одним или более из следующих признаков: (a) этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты составляет по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97% или по меньшей мере 98% по весу от общего количества всех жирных кислот, присутствующих в композиции; (b) композиция содержит не более чем 4%, не более чем 3% или не более чем 2% по весу от общего количества жирных кислот, других чем этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не более чем 0,6%, 0,5%, 0,4% или 0,3% любой отдельной жирной кислоты, другой чем этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет коэффициент преломления (20°C), составляющий от приблизительно 1 до приблизительно 2, от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,8 или от приблизительно 1,4 до приблизительно 1,5; (e) композиция имеет удельный вес (20°C), составляющий от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,0, от приблизительно 0,85 до приблизительно 0,95 или от приблизительно 0,9 до приблизительно 0,92; (f) композиция содержит не более чем 20 м.д., 15 м.д. или 10 м.д. тяжелых металлов, (g) композиция содержит не более чем 5 м.д., 4 м.д., 3 м.д. или 2 м.д. мышьяка и/или (h) композиция имеет пероксидное число не более чем 5, 4, 3 или 2 Мэкв/кг.
В другом варианте осуществления композиция, применяемая в соответствии с настоящим изобретением, содержит, состоит по существу из или состоит из по меньшей мере 95% по весу этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% по весу этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25% по весу этилнонаэкапентаеноата (NDPA-E), от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,45% по весу этиларахидоната (AA-E), от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,5% по весу этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция заключена в оболочку капсулы. В еще одном варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.
В другом варианте осуществления композиции, применяемые в соответствии с настоящим изобретением содержат, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 95%, 96% или 97% по весу этилэйкозапентаеноата, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% по весу этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25% по весу этилнонаэкапентаеноата, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,45% по весу этиларахидоната, от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,5% по весу этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,32% по весу этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно композиция содержит не более чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по весу DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидант (например, токоферол) в количестве, составляющем не более чем приблизительно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, приблизительно 0,2%, по весу токоферола. В другом варианте осуществления от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г композиции предлагается в оболочке капсулы. В другом варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.
В другом варианте осуществления композиции, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, содержат, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96% по весу этилэйкозапентаеноата, от приблизительно 0,22% до приблизительно 0,4% по весу этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,075% до приблизительно 0,20% по весу этилнонаэкапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,40% по весу этиларахидоната, от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,4% по весу этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,075% до приблизительно 0,25% по весу этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно композиция содержит не более чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по весу DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидант (например, токоферол) в количестве, составляющем не более чем приблизительно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, приблизительно 0,2%, по весу токоферола. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает лекарственную форму, содержащую от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г вышеупомянутой композиции в оболочке капсулы. В одном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую гель или жидкость, и упакована в блистерные упаковки, содержащие от приблизительно 1 до приблизительно 20 капсул на лист.
В другом варианте осуществления композиции, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, содержат, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96%, 97% или 98% по весу этилэйкозапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,38% по весу этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,10% до приблизительно 0,15% по весу этилнонаэкапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,35% по весу этиларахидоната, от приблизительно 0,31% до приблизительно 0,38% по весу этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,08% до приблизительно 0,20% по весу этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно композиция содержит не более чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по весу DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидант (например, токоферол) в количестве, составляющем не более чем приблизительно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, приблизительно 0,2%, по весу токоферола. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает лекарственную форму, содержащую от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г вышеупомянутой композиции в оболочке капсулы. В другом варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.
В другом варианте осуществления композицию, описанную в настоящей заявке, вводят субъекту один или два раза в день. В другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4 капсулы, каждая из которых содержит приблизительно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту ежедневно. В другом варианте осуществления 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит приблизительно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту утром, например, между приблизительно 5 и приблизительно 11 часами утра, и 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит приблизительно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту вечером, например, между приблизительно 5 и приблизительно 11 часами вечера.
В одном варианте осуществления субъект, получающий лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, не получает фибратной или нитратной терапии.
В другом варианте осуществления композиции, применяемые в соответствии со способами настоящего изобретения, являются орально доставляемыми. Термины "орально доставляемый" или "оральное введение" в настоящей заявке включают любую форму доставки терапевтического средства или его композиции субъекту, причем средство или композицию помещают в рот субъекта, независимо от того, проглатывается ли средство или композиция. Таким образом, "оральное введение" включает буккальное и сублингвальное, а также эзофагеальное введение. В одном варианте осуществления композиция находится в капсуле, например, мягкой желатиновой капсуле.
Композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в виде одной или более единиц дозирования. Термины "единица дозы" и "единица дозирования" в настоящей заявке обозначают часть фармацевтической композиции, которая содержит количество терапевтического средства, подходящее для одного введения для обеспечения терапевтического эффекта. Такие единицы дозирования можно вводить от одного до многих (т.е. от 1 до приблизительно 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в день, или столько раз, сколько нужно для того, чтобы добиться терапевтического ответа.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает применение любой композиции, описанной в настоящей заявке, для лечения от средней тяжести до тяжелой гипертриглицеридемии у субъекта, нуждающегося в этом, включающее в себя: обеспечение субъекта, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 500 мг/дл до приблизительно 1500 мг/дл, и введение субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, причем композиция по существу не содержит докозагексаеновой кислоты.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Безопасность и эффективность сверхчистой EPA
Многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое 12-недельное исследование провели, для того чтобы определить эффективность и безопасность >96% E-EPA у пациентов с уровнем триглицеридов натощак ≥200 мг/дл и <500 мг/дл независимо от статиновой терапии (среднее из двух квалифицирующих исходных значений должно быть ≥185 мг/дл и по меньшей мере одно из значений должно быть ≥200 мг/дл). Первичной целью исследования является определение эффективности 2 г ежедневно и 4 г ежедневно >96% E-EPA по сравнению с плацебо в понижении уровня ТГ натощак у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистого заболевания и с уровнем ТГ натощак ≥200 мг/дл и <500 мг/дл, несмотря на лечение, направленное на достижение заданного уровня ХС-ЛПНП с помощью статиновой терапии.
Вторичными целями данного исследования являются следующие:
1. определение безопасности и переносимости 2 г ежедневно и 4 г ежедневно >96% E-EPA;
2. определение воздействия >96% E-EPA на липидный и аполипопротеиновый профили, включая общий холестерин (ОХ), холестерин не липопротеинов высокой плотности (ХС-неЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и холестерин липопротеинов очень высокой плотности (Х-ЛПОВП);
3. определение воздействия >96% E-EPA на липопротеин-ассоциированную фосфолипазу A2 (Lp-PLA2) относительно исходного уровня к неделе 12;
4. определение воздействия >96% E-EPA на число и размер частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП);
5. определение воздействия >96% E-EPA на окисленные ЛПНП;
6. определение воздействия >96% E-EPA на уровни глюкозы в плазме натощак (FPG) и гемоглобина A1c (HbA1c);
7. определение воздействия >96% E-EPA на резистентность к инсулину;
8. определение воздействия >96% E-EPA на уровень высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP);
9. определение воздействий 2 г ежедневно и 4 г ежедневно >96% E-EPA на включение жирных кислот в мембраны красных кровяных телец и в фосфолипиды плазмы;
10. изучение взаимосвязи между исходным уровнем ТГ натощак и понижением уровня ТГ натощак; и
11. изучение взаимосвязи между изменениями концентраций жирных кислот в плазме и мембранах красных кровяных телец и понижением уровня ТГ натощак.
Популяцию данного исследования составляют мужчины и женщины возраста >18 лет с индексом массы тела ≤45 кг/м2, с уровнем ТГ натощак выше чем или равным 200 мг/дл и менее чем 500 мг/дл и получающие постоянные дозы статиновой терапии (с эзетимибом или без него). Статин должен представлять собой аторвастатин, розувастатин или симвастатин. Доза статина должна быть постоянной в течение ≥4 недель до квалифицирующего измерения исходного уровня ХС-ЛПНП/ТГ для рандомизации. Доза статина должна быть оптимальной, так что пациенты находятся на своем заданном уровне ХС-ЛПНП при квалифицирующих измерениях исходного уровня ХС-ЛПНП/ТГ. Тот же статин в той же дозе продолжают давать до окончания исследования.
Пациенты, принимающие любые дополнительные нестатиновые липид-модифицирующие препараты (ниацин >200 мг/день, фибраты, рыбий жир, другие продукты, содержащие омега-3 жирные кислоты, или другие продукты из растительного сырья или пищевые добавки с потенциальным липид-модифицирующим воздействием) как отдельно, так и в сочетании со статиновой терапией (с эзетимибом или без него), должны иметь возможность безопасно прекратить нестатиновую липид-модифицирующую терапию при скрининге.
Пациенты с высоким риском ССЗ, т.е. пациенты с клинической ишемической болезнью сердца (ИБС) или клиническими эквивалентами риска ИБС (10-летний риск >20%), как определено в рекомендациях Группы по лечению взрослых III (ATP III) Национальной программы просвещения по холестерину (NCEP), пригодны для участия в данном исследовании. Сюда входят пациенты с любым из следующих критериев: (1) известное ССЗ, клиническая ишемическая болезнь сердца (ИБС), симптоматическое заболевание сонной артерии (ЗСА), заболевание периферических артерий (ЗПА) или аневризма брюшной аорты; или (2) сахарный диабет (типа 1 или 2).
Приблизительно 648 пациентов рандомизируют в приблизительно 80 центрах в США. Исследование представляет собой продолжительностью от 18 до 20 недель фазы 3 многоцентровое исследование, состоящее из 2 периодов исследования: (1) продолжительностью от 6 до 8 недель период скрининга, который включает стабилизацию диеты и образа жизни, вымывание нестатинового липид-модифицирующего лечения и квалифицирующий период по ХС-ЛПНП и ТГ, и (2) период 12-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого лечения.
Во время периода скрининга и периода двойного слепого лечения все визиты должны проходить в период ±3 дня от запланированного времени. Все пациенты продолжают принимать статиновый продукт (с эзетимибом или без него) в той же дозе, в какой они его принимали при скрининге, в течение времени всего своего участия в исследовании.
Период скрининга продолжительностью от 6 до 8 недель включает стабилизацию диеты и образа жизни, вымывание нестатинового липид-модифицирующего лечения и квалифицирующий период по ХС-ЛПНП и ТГ. Скрининговый визит (визит 1) происходит для всех пациентов или на 6 неделе (для пациентов, получающих постоянную статиновую терапию [(с или без эзетимиба] при скрининге), или на 8 неделе (для пациентов, которым необходимо вымывание их текущей нестатиновой липид-модифицирующей терапии при скрининге) до рандомизации, следующим образом:
- Пациенты, для которых отсутствует необходимость вымывания: скрининговый визит 1 (неделя -6). Для пригодных пациентов начинается 4-недельный период стабилизации диеты и образа жизни. При скрининговом визите все пациенты получают консультацию, касающуюся важности диеты терапевтического изменения образа жизни (TLC) Национальной программы просвещения по холестерину (NCEP), и получают основные инструкции о том, как следовать данной диете.
- Пациенты, которым необходимо вымывание: скрининговый визит происходит при визите 1 (неделя -8). Для пригодных пациентов начинается 6-недельный период вымывания при скрининговом визите (т.е. 6 недель вымывания до первого квалифицирующего по ХС-ЛПНП/ТГ визита). Пациенты получают консультацию, касающуюся NCEP TLC диеты, и получают основные инструкции о том, как следовать данной диете. Персонал клиники связывается с пациентами, которые не квалифицированы для участия на основании результатов лабораторного скринингового теста, для того чтобы дать им указание возобновить прием ими предыдущих липид-модифицирующих препаратов.
В конце 4-недельного периода стабилизации диеты и образа жизни или 6-недельного периода стабилизации диеты и периода вымывания для пригодных пациентов начинается 2-недельный квалифицирующий по ХС-ЛПНП и ТГ период, и им измеряют их уровни ХС-ЛПНП и ТГ натощак при визите 2 (неделя -2) и визите 3 (неделя -1). У пригодных пациентов средний уровень ХС-ЛПНП натощак должен составлять ≥40 мг/дл и <100 мг/дл и средний уровень ТГ натощак ≥200 мг/дл и <500 мг/дл, для того чтобы начать период 12-недельного двойного слепого лечения. Уровни ХС-ЛПНП и ТГ для квалификации основаны на среднем (арифметическом среднем) значений визита 2 (неделя -2) и визита 3 (неделя -1). Если у пациента средние уровни ХС-ЛПНП и/или ТГ при визите 2 и визите 3 выходят за пределы необходимого диапазона для участия в исследовании, может быть получен дополнительный липидный профиль натощак 1 неделю спустя при визите 3.1. Если третий образец получен при визите 3.1, участие в исследовании основывается на среднем (арифметическом среднем) значений визита 3 и визита 3.1.
После подтверждения квалифицирующих значений ХС-ЛПНП и ТГ натощак для пригодных пациентов начинается период 12-недельного рандомизированного двойного слепого лечения. При визите 4 (неделя 0) пациентов случайным образом определяют в 1 из следующих групп лечения:
- >96% E-EPA 2 г ежедневно,
- >96% E-EPA 4 г ежедневно или
- плацебо.
В данном исследовании рандомизируют приблизительно 216 пациентов на группу лечения. Стратификацию осуществляют по типу статина (аторвастатин, розувастатин или симвастатин), наличию диабета и полу.
Во время периода двойного слепого лечения пациенты возвращаются в клинику на визит 5 (неделя 4), визит 6 (неделя 11) и визит 7 (неделя 12) для оценки эффективности и безопасности.
Пригодным пациентам при визите 4 (неделя 0) случайным образом назначают оральный прием >96% E-EPA 2 г ежедневно, >96% E-EPA 4 г ежедневно или плацебо.
>96% E-EPA предлагается в 1 г наполненных жидкостью продолговатых желатиновых капсулах. Соответствующая капсула плацебо заполнена легким жидким парафином и содержит 0 г >96% E-EPA. Капсулы с >96% E-EPA следует принимать с пищей (т.е. во время или в конце приема пищи).
Во время периода двойного слепого лечения пациенты принимают 2 капсулы (>96% E-EPA или соответствующего плацебо) утром и 2 капсулы вечером, всего 4 капсулы в день.
- Пациенты в группе лечения >96% E-EPA 2 г/день получают 1 капсулу с 1 г >96% E-EPA и 1 капсулу соответствующего плацебо утром и вечером.
- Пациенты в группе лечения >96% E-EPA 4 г/день получают 2 капсулы с 1 г >96% E-EPA утром и вечером.
Пациенты в группе плацебо получают 2 капсулы с соответствующим плацебо утром и вечером.
Первичной переменной эффективности для периода двойного слепого лечения является процентное изменение в ТГ относительно исходного уровня до конечной точки недели 12. Вторичные переменные эффективности для периода двойного слепого лечения включают следующее:
- процентные изменения уровня общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ХС-ЛПНП, вычисленного ХС-неЛПВП и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) относительно исходного уровня до конечной точки недели 12;
- процентное изменение уровня ТГ липопротеинов очень низкой плотности относительно исходного уровня к неделе 12;
- процентные изменения уровня аполипопротеина A-I (апо A-I), аполипопротеина B (апо B) и отношения апо A-I/апо B относительно исходного уровня к неделе 12;
- процентные изменения уровня липопротеина (a) относительно исходного уровня к неделе 12;
- процентные изменения числа и размера частиц ЛПНП, измеренных при помощи ядерного магнитного резонанса, относительно исходного уровня к неделе 12;
- процентное изменение уровня холестерина ремнантных частиц относительно исходного уровня к неделе 12;
- процентное изменение уровня окисленных ЛПНП относительно исходного уровня к неделе 12;
- изменения уровня FPG и HbA1c относительно исходного уровня к неделе 12;
- изменение резистентности к инсулину, определенной по индексу резистентности к инсулину в гомеостатической модели, относительно исходного уровня к неделе 12;
- процентное изменение уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2) относительно исходного уровня к неделе 12;
- изменение уровня молекулы внутриклеточной адгезии-1 относительно исходного уровня к неделе 12;
- изменение уровня интерлейкина-2 относительно исходного уровня к неделе 12;
- изменение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 относительно исходного уровня к неделе 12. Примечание: данный параметр определяют только в клиниках с соответствующими условиями хранения;
- изменение уровня hsCRP относительно исходного уровня к неделе 12; и
- изменение концентрации в плазме и содержания в мембранах красных кровяных телец относительно исходного уровня к неделе 12 жирных кислот, включая EPA, докозапентаеновую кислоту (DPA), докозагексаеновую кислоту (DHA), арахидоновую кислоту (AA), дигомо-γ-линоленовую кислоту (DGLA), отношение EPA/AA, отношение олеиновая кислота/стеариновая кислота (OA/SA) и отношение всех омега-3 кислот ко всем омега-6 кислотам.
Оценки безопасности включают нежелательные явления, клинические лабораторные измерения (химия, гематология и анализ мочи), электрокардиограммы в 12 отведениях (ЭКГ), основные физиологические показатели и медицинский осмотр.
Для ТГ, ОХ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, вычисленного ХС-неЛПВП и ХС-ЛПОНП исходный уровень определяют как средний из измерений при визите 4 (неделя 0) и предыдущем квалифицирующем по липидам визите (или визите 3 [неделя -1], или, если он был, визите 3.1). Исходным уровнем всех других параметров эффективности является измерение при визите 4 (неделя 0).
Для ТГ, ОХ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, вычисленного ХС-неЛПВП и ХС-ЛПОНП конечную точку недели 12 определяют как среднее из измерений при визите 6 (неделя 11) и визите 7 (неделя 12).
Конечной точкой недели 12 для всех других параметров эффективности является измерение при визите 7 (неделя 12).
Первичный анализ эффективности осуществляют с применением модели двухфакторного ковариационного анализа (ANCOVA) с лечением в качестве фактора и величиной исходного уровня ТГ в качестве ковариаты. Определяют среднеквадратичное среднее, стандартную ошибку и двусторонний 95% доверительный интервал для каждой группы лечения и для каждой контрольной группы. Ту же самую двухмерную модель применяют для анализа вторичных переменных эффективности.
Первичная анализ повторяют для протокольной популяции, для того чтобы подтвердить робастность результатов для популяции пациентов, начавших получать лечение.
Исследования не меньшей эффективности для процентного изменения относительно исходного уровня ХС-ЛПНП проводят между дозами >96% E-EPA и плацебо с применением предела не меньшей эффективности 6% и уровня значимости 0,05.
Для следующих ключевых вторичных параметров эффективности группы лечения сравнивают с применением критерия Дуннета, для того чтобы контролировать количество ошибок первого рода: ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, Lp-PLA2 и апо B. Для остальных вторичных параметров эффективности не применяют критерий Дуннета и считают результаты ANCOVA описательными.
Определение безопасности основано в первую очередь на частоте нежелательных явлений, клинических лабораторных исследованиях, основных физиологических показателях и ЭКГ в 12 отведениях. Первичной переменной эффективности является процентное изменение уровня ТГ натощак относительно исходного уровня до недели 12. Объем выборки из 194 закончивших пациентов на группу лечения обеспечивает мощность 90,6% для определения различия в 15% между >96% E-EPA и плацебо в процентном изменении уровня ТГ натощак относительно исходного уровня, при условии, что стандартное отклонение при измерениях ТГ составляет 45% и уровень значимости p<0,05.
Предшествующие данные по уровню ХС-ЛПНП натощак демонстрируют различие в процентном изменении относительно исходного уровня, равное 2,2% со стандартным отклонением 15%, между исследованиями препарата и плацебо. Объем выборки из 194 закончивших пациентов на группу лечения обеспечивает мощность 80% для демонстрации не меньшей (p<0,05, односторонний) реакции ХС-ЛПНП при сравнении 4 г >96% E-EPA ежедневно и плацебо в 6% пределе. Чтобы компенсировать 10% отсев от рандомизации до окончания периода двойного слепого лечения, в план включены все 648 рандомизированных пациентов (216 пациентов на группу лечения).
Пример 2: Улучшение когнитивной деятельности у субъектов с возрастным нарушением памяти
Одноцентровое 6-недельное двойное слепое рандомизированное с параллельными группами плацебо-контролируемое с целью определения оптимальной дозы пилотное исследование провели для оценки эффективности, переносимости и безопасности >96% этил-EPA у субъектов с субъективным и объективным нарушением памяти в соответствии с общепринятыми критериями для возрастного нарушения памяти ("AAMI").
Первичной целью исследования было определение влияния 1 г, 2 г, и 4 г >96% этил-EPA ежедневно по сравнению с плацебо на когнитивную деятельность у субъектов с AAMI.
Вторичными целями данного исследования были следующие:
1. определение эффекта >96% E-EPA в следующих тестах компьютеризированной когнитивной батареи:
- задания на непрерывность внимания,
- задания на качество кратковременной памяти,
- задания на качество эпизодической памяти и
- задания на скорость внимания;
2. определение безопасности и переносимости >96% E-EPA из обычных клинических лабораторных тестов, наблюдения за нежелательными явлениями ("AE") и основных физиологических показателей; и
3. определение возможной зависимости доза-эффект >96% E-EPA на когнитивные конечные точки посредством измерения незаменимых жирных кислот в плазме и мембранах красных кровяных телец.
Популяцию данного исследования составили мужчины и женщины между 50 и 70 годами с собственными жалобами на потерю памяти, субъективными и объективными когнитивными нарушениями с показателем по меньшей мере на одно стандартное отклонение ниже среднего для популяции пожилых людей соответствующего возраста, что определяется общим показателем, составляющим между 13 и 20 в субтесте на воспроизведение парных ассоциаций ("PAL") Шкалы памяти Векслера, доказательством адекватности интеллектуальных функций, что определяется показателем, равным по меньшей мере 9 (сырой показатель по меньшей мере 32) в словарном субтесте шкалы интеллекта взрослых Векслера, и отсутствием деменции, что определяется показателем, составляющим 24 или выше по краткой шкале оценки психического статуса ("MMSE").
Потенциальные субъекты исключались на основании следующих критериев исключения:
- малая вероятность соблюдения или неспособность к соблюдению режима приема исследуемого препарата;
- диагноз тяжелого депрессивного нарушения, Альцгеймера или сосудистой деменции, определенный в соответствии с критериями краткого международного нейропсихиатрического опросника ("MINI")/Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (4-е издание), пересмотренный текст ("TR");
- прошлая или текущая история:
неврологического или психиатрического нарушения, которое может оказывать влияние на когнитивную функцию;
воспалительного желудочно-кишечного заболевания, такого как болезнь Крона или язвенный колит;
рака, другого чем базальноклеточная карцинома;
клинически значимого нарушения сердечной деятельности, измеренного с помощью ЭКГ в 12 отведениях;
- любое другое медицинское состояние или интеркуррентное заболевание, не контролируемое адекватно, которое по мнению исследователя может подвергнуть субъекта риску во время участия в исследовании или может повлиять на результаты исследования или оказать влияние на способность субъекта принимать участие в исследовании;
- клинически значимые аномальные результаты скрининга (например, гематология, биохимия) на скрининге или основных физиологических показателях, которые выходят за пределы нормального диапазона для данной популяции, которые по мнению исследователя оказали влияние на пригодность субъекта для исследования;
- изменения в предписанном лечении от заболевания в течение 4 недель от визита исходного уровня;
- прием омега-3 в течение 4 недель от визита исходного уровня или во время периода исследовательского лечения;
- текущий прием антикоагулянтов или ежедневной дозы аспирина большей, чем 325 мг.
- лекарства от кашля или гриппа, содержащие опиаты или антигистаминные препараты в течение 2 недель от визита исходного уровня или во время 6-недельного периода лечения; и
- известная аллергия на любой ингредиент препарата исследования или плацебо.
Девяносто четыре субъекта рандомизировали в одну из шести групп: 1 г E-EPA ежедневно (n=23), 2 г E-EPA ежедневно (n=24), 4 г E-EPA ежедневно (n=24), 1 г плацебо ежедневно (n=7), 2 г плацебо ежедневно (n=8) и 4 г плацебо ежедневно (n=8). E-EPA предлагают в виде 500 мг мягких гелиевых капсул, содержащих >96% E-EPA и 0,2% dl-α-токоферола в качестве антиоксиданта. Капсулы с плацебо содержали 467 мг жидкого парафина и 0,2% dl-α-токоферола. Девяносто один субъект закончил исследование. Два субъекта в группе, получающей 2 г E-EPA, и один субъект в группе, получающей 2 г плацебо, прекратили участвовать в исследовании.
Исследование включало в себя скрининговый визит, учебный визит и четыре исследовательских визита. Во время скринингового визита определяли пригодность субъектов с помощью когнитивных тестов (подшкала вербального воспроизведения парных ассоциаций [PAL], словарный субтест, Клинический опросник оценки памяти [MAC-Q], Краткая шкала оценки психического статуса [MMSE] и MINI [Краткий международный нейропсихиатрический опросник; разделы 1 и 2 Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание (DSM-IV), а также дистимия]), гематологи, клинической химии и электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях. Во время учебного визита субъектам показывали, как использовать компьютеризированную систему CDR. Субъекты принимали препарат исследования в течение 6 недель и в дни 0, 14, 28 и 42 субъекты подвергались батарее когнитивных тестов CDR.
При скрининге проводили когнитивное тестирование и определяли пригодность для исследования с применением Вербальных парных ассоциаций 1 (шкала памяти Векслера), словарного субтеста WAIS, MAC-Q, MMSE и MINI (DSM-IV разделы 1 и 2, а также дистимия).
Выбор заданий из компьютеризированной когнитивной системы оценки CDR осуществляли при визите 2 (учебный визит), визите 3 (исходный уровень), визите 4 (день 14), визите 5 (день 28) и визите 6 (день 42). На каждой сессии тестов были представлены параллельные формы тестов. Все задания контролировались компьютером, информация была представлена на мониторах высокого разрешения, и ответы записывались с помощью модели ответа, содержащей две кнопки: одна помеченная "нет", а другая "да". Пять суммарных показателей CDR использовали в качестве первичных/вторичных переменных результата. Задания имели названия:
- предъявление слов
- немедленное припоминание слов
- предъявление картинок
- время простой реакции
- длительное внимание к цифрам
- время реакции выбора
- пространственная кратковременная память
- числовая кратковременная память
- отставленное припоминание слов
- распознавание слов
- распознавание картинок
- визуальная аналоговая шкала настроения и остроты восприятия Бонд и Лейдера
- экран с применением компьютерной мыши
Для того чтобы обеспечить единство подхода, полное обучение когнитивным тестам и батарее тестов CDR провели для исследовательского персонала клиники и субъектов исследования. Результаты каждой переменной автоматически записывались с применением машинного интерфейса, разработанного CDR.
Образцы крови (10 мл) собирали при визите 1 (скрининг) и при визитах 4, 5 и 6. Анализ проводили посредством MSR Lipid Analysis, Scottish Crop Research Institute, Данди, Великобритания. Образцы для скрининга играли роль исходного уровня для измерений НЖК. Липиды экстрагировали из плазмы, сыворотки и суспензий RBC и превращали в метиловые эфиры жирных кислот, которые анализировали посредством газовой хроматографии, для того чтобы получить профили жирных кислот в микрограммах жирной кислоты на грамм образца (мкгЖК/г) и процентах нормализованной площади.
Все рандомизированные субъекты с по меньшей мере 1 визитом после исходного уровня были включены в популяцию начавших получать лечение ("ITT"), вне зависимости от фактически полученного лечения.
Все рандомизированное субъекты, которые закончили исследование, исключая тех, кто существенно отклонился от протокола, были определены как протокольная популяция безопасности. Протокольная популяция эффективности была основана на закончивших исследование по эффективности. Пересечение протокольных популяций безопасности и эффективности определило протокольную популяцию исследования.
Все рандомизированные субъекты, которые получили по меньшей мере 1 дозу препарата исследования, были включены в популяцию безопасности.
Сводную статистику предусматривали для популяций ITT и протокольной исследования по отдельности для всех суммарных показателей, главных и вспомогательных переменных. Сводную статистику получали как для нескорректированных данных, так и для данных по разнице относительно исходного уровня (т.е. разнице относительно согласованных по времени оценок, сделанных перед принятием дозы на день 0). Сводную статистику вычисляли по лечению, дню и моменту времени. Сводная статистика включает в себя n, среднее, медианное, СО, стандартную ошибку среднего ("SEM"), минимальное и максимальное значения.
Данные по разнице относительно исходного уровня для каждой главной переменной определяли посредством анализа ковариаций ("ANCOVA") с применением SAS® PROC MIXED версии 8.2. Подбирали фиксированные эффекты для лечения, дня, момента времени, лечения от дня, лечения от момента времени, лечения от дня от момента времени. Субъект в лечении подбирался как повторный эффект с помощью инструкции "repeated". Применяли сложную симметричную ковариационную структуру. Согласованные по времени оценки субъектов, сделанные перед принятием дозы на день 0, использовали в данном анализе в качестве ковариаты.
Среднеквадратичное среднее (СК среднее) вычисляли для зависимости лечения от дня, лечения от момента времени и лечения от дня от момента времени. Данный формальный анализ проводили отдельно для популяций ITT и протокольной исследования.
Определение безопасности было основано на популяции безопасности. Безопасность и переносимость определяли по AE, основным физиологическим показателям, ЭКГ в 12 отведениях, клиническим лабораторным данным, медицинской истории и приверженности к препарату исследования. Данные по безопасности и переносимости были представлены по группам лечения.
Данные по НЖК в RBC и плазме собирали на исходном уровне, в дни 14, 28 и 42 и обобщали по визитам для каждой группы лечения. Изменение относительно исходного уровня и процентное изменение относительно исходного уровня также обобщали. Осуществляли сравнение с помощью ANCOVA групп, получавших дозы этил-EPA, и этил-EPA с плацебо.
Результаты по эффективности
Все анализы батареи когнитивных тестов CDR проводили для анализируемых популяций ITT и протокольной исследования.
Для анализа начавших получать лечение на мощность внимания не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Не наблюдали разницы в СК среднем между активным лечением и плацебо в любой момент времени.
Для вносящих вклад подзадач «Время простой реакции» и «Скорость длительного внимания к цифрам» не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для показателя подзадачи «Время реакции выбора» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,011).
Для мощности внимания в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Не наблюдали разницы между активным лечением и плацебо в любой момент времени.
Для подзадач «Время простой реакции» и «Скорость длительного внимания к цифрам» не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для показателя подзадачи «Время реакции выбора» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,013).
Тесты «Непрерывность внимания» и вносящая вклад подзадача «Замеченные цели при длительном внимании к цифрам» у начавших получать лечение продемонстрировали отсутствие статистически значимого эффекта как на лечение, так и на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени.
Для теста на непрерывность внимания в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени.
Для подзадачи «Замеченные цели при длительном внимании к цифрам» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от момента времени (p=0,040).
Для теста на качество кратковременной памяти у начавших получать лечение наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,019).
Для вносящей вклад подзадачи «Индекс чувствительности пространственной кратковременной памяти» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,015).
Для «Индекса чувствительности числовой кратковременной памяти» наблюдали статистический тренд для зависимости лечения от дня (p=0,089).
Для теста на качество кратковременной памяти в протокольной популяции исследования наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,021).
Для вносящей вклад подзадачи «Индекс чувствительности пространственной кратковременной памяти» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,014).
Для теста на качество эпизодической вторичной памяти у начавших получать лечение не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали общее статистически значимое уменьшение по сравнению с плацебо для 1 г и 2 г этил-EPA (p=0,040 и p=0,035 соответственно).
Для вносящих вклад подзадач «Точность немедленного и отставленного припоминания слов» и для индексов чувствительности распознавания слов и картинок не было зафиксировано статистически значимого эффекта на лечение или на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для точности немедленного припоминания слов изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 1 г на день 14 (p=0,028) и для 2 г на день 28 (p=0,017). Наблюдали статистически значимое уменьшение по сравнению с плацебо для 1 г и 2 г в 1 час ночи (p=0,040 и p=0,028 соответственно). Наблюдали статистически значимое уменьшение для этил-EPA 1 г по сравнению с плацебо на день 14 в 2 часа дня (p=0,020) и для 2 г на день 28 в 1 час ночи (p=0,006). Для индекса чувствительности распознавания слов изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 1 г этил-EPA на день 28 (p=0,024) и для 4 г на день 42 (p=0,038) по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое уменьшение для 4 г в 2 часа дня (p=0,045) и статистически значимое уменьшение для 4 г по сравнению с плацебо на день 28 в 2 часа дня (p=0,030). Для индекса чувствительности распознавания картинок изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 1 г по сравнению с плацебо на день 28 в 2 часа ночи (p=0,017) и в 2 часа дня (p=0,040). Для теста на качество эпизодической вторичной памяти в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на зависимости лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали общее статистически значимое уменьшение по сравнению с плацебо для 1 г и 2 г (p=0,043 и p=0,036 соответственно).
Для вносящих вклад подзадач «Точность немедленного и отставленного припоминания слов» и для индексов чувствительности распознавания слов и картинок не было зафиксировано статистически значимого эффекта на лечение или на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для точности немедленного припоминания слов изменения СК среднего относительно плацебо продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 1 г этил-EPA на день 14 (p=0,024) и для 2 г на день 28 (p=0,017). Наблюдали статистически значимое уменьшение для 1 г и 2 г в 1 час ночи (p=0,038 и p=0,029, соответственно) и для 1 г в 2 часа ночи (p=0,048). Наблюдали статистически значимое уменьшение для 1 г по сравнению с плацебо на день 14 в 2 часа дня (p=0,019) и для 2 г на день 28 в 1 час ночи (p=0,006).
Для индекса чувствительности распознавания слов изменения СК среднего относительно плацебо продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 4 г на день 42 (p=0,038) и для 1 г на день 28 (p=0,027).
Для индекса чувствительности распознавания картинок изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение по сравнению с плацебо для 1 г на день 28 в 2 часа ночи (p=0,020) и в 2 часа дня (p=0,026).
Для скорости памяти и вносящих вклад подзадач «Скорости пространственной и числовой кратковременной памяти» и «Скорости распознавания слов и картинок» у начавших получать лечение не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на зависимости лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для скорости пространственной кратковременной памяти изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое преимущество 4 г этил-EPA по сравнению с плацебо на день 14 в 1 час дня (p=0,048) и тренд преимущества 4 г на день 42 в 1 час ночи (p=0,061). Для скорости распознавания картинок наблюдали тренды преимуществ 1 г по сравнению с плацебо на день 14 в 2 часа ночи (p=0,084) и на день 28 в 1 час ночи (p=0,085).
Для скорости памяти и вносящих вклад подзадач «Скорость пространственной и числовой кратковременной памяти» и «Скорость распознавания слов и картинок» в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта на лечение или на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени.
Для остроты восприятия по собственной оценке у начавших получать лечение не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение в оценках для 2 г этил-EPA на день 28 (p=0,047) по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое уменьшение в оценках по сравнению с плацебо для 2 г на день 28 в 2 часа ночи (p=0,041). Для остроты восприятия по собственной оценке в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение в оценках для 2 г этил-EPA на день 28 (p=0,035) по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое уменьшение в оценках по сравнению с плацебо для 2 г на день 28 в 2 часа ночи (p=0,033).
Для удовлетворенности по собственной оценке у начавших получать лечение наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p<0,001). Изменение СК среднего относительно плацебо не продемонстрировало статистически значимых эффектов. Для удовлетворенности по собственной оценке в протокольной популяции исследования наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p<0,001). Изменение СК среднего относительно плацебо не продемонстрировало статистически значимых эффектов.
Для спокойствия по собственной оценке у начавших получать лечение не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для спокойствия по собственной оценке в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали статистический тренд увеличения оценок по сравнению с плацебо для 4 г этил-EPA на день 42 в 1 час дня (p=0,071).
В апостериорном анализе сравнили отдельные группы плацебо (1 г, 2 г и 4 г парафинового масла) с соответствующими дозами этил-EPA.
Структура данных дала основание считать, что 4 г этил-EPA могли улучшить скорость при измерениях, основанных на внимании. Для мощности внимания наблюдали общее преимущество 4 г по сравнению с соответствующим плацебо на день 42. Подзадача «Время простой реакции» продемонстрировала улучшения в эффективности для 4 г в 2 часа дня, исчезающие через дни, и в некоторые моменты времени в дни 14 и 42. Улучшения для 4 г были наиболее явными в задаче «Время реакции выбора», где наблюдали общее преимущество 4 г по сравнению с соответствующим плацебо, отражающее преимущество 4 г над плацебо во все дни исследования. Структура улучшения эффективности во все дни оценок оказалась достаточно убедительной, поскольку улучшения начинались на день 14 с улучшений, наблюдаемых в 2 момента времени, тогда как на день 42 4 г этил-EPA превосходили плацебо в любой момент времени.
Для непрерывности внимания наблюдали отдельные ухудшения или улучшения эффективности, но не наблюдали общей структуры эффектов, и было сочтено маловероятным, что данные различия были обусловлены соединением исследования. Для качества кратковременной памяти и в показателе подзадачи "Индекс чувствительности числовой кратковременной памяти" наблюдали, как в оригинальных анализах, только отдельные улучшения и ухудшения эффективности, которые, наиболее вероятно, не были связаны с лечением. Тем не менее, для индекса чувствительности пространственной кратковременной памяти наблюдали общее преимущество 4 г этил-EPA над плацебо на день 42 в протокольной популяции исследования, что соответствует улучшениям, наблюдаемым для показателей, основанных на внимании.
Для качества эпизодической вторичной памяти и вносящих вклад подзадач наблюдали ряд ухудшений для этил-EPA, что может объясняться уже существующей разницей в эффективности между группами плацебо и активного лечения, которая наблюдалась в оригинальных анализах. В отличие от оригинального анализа показатели подзадачи «Скорость памяти» продемонстрировали некоторые признаки улучшения эффективности для активного лечения, главным образом для 1 г по сравнению с плацебо. Для остроты восприятия по собственной оценке и удовлетворенности по собственной оценке доза 1 г продемонстрировала ухудшение оценок в дни 14 и 28. Тем не менее, данные ухудшения не коррелировали с ухудшением эффективности в заданиях CDR на внимание. Как и в случае оригинального спланированного анализа, не наблюдали различий между активным лечением и плацебо в спокойствии по собственной оценке.
Результаты по безопасности
Субъекты, которые использовали менее 80% предписанной дозы, рассматривались как несоответствующие; за исключением тех субъектов, которые были исключены по другим причинам, только 1 субъект попал в эту категорию и был исключен.
В целом, о 139 возникших во время лечения AE ("TEAE") было сообщено 62 (66,0%) субъектами во время исследования. Бульшая часть TEAE была посчитана легкой степени тяжести и не связанной с препаратом исследования. О большем числе TEAE было сообщено для группы лечения этил-EPA (105 случаев) по сравнению с группами лечения плацебо (34 случая). Об одном SAE было сообщено для группы лечения 2 г этил-EPA, и 3 субъекта прекратили участие из-за TEAE: 2 субъекта из группы лечения 2 г этил-EPA (первичной причиной для прекращения для 1 из данных субъектов было несоответствие) и 1 субъект из группы лечения 2 г плацебо.
Смертельных случаев во время исследования не было. Ни одно из TEAE не было определенно связано с препаратом исследования. Один субъект, получавший 1 г этил-EPA, испытывал тошноту, которая, вероятно, была связана с препаратом исследования. Другой субъект, получавший 4 г этил-EPA, испытывал диарею, которая, вероятно, была связана с препаратом исследования; другой субъект, получавший 2 г плацебо также испытывал диарею, которая, вероятно, была связана с препаратом исследования. Пять субъектов испытывали тошноту, которая, возможно, была связана с препаратом исследования; два принадлежали к когорте 1 г этил-EPA; один принадлежал к когорте 2 г этил-EPA; два принадлежали к когорте 4 г этил-EPA. Один субъект, получавший 2 г плацебо, испытывал головную боль, которая, возможно, была связана с препаратом исследования. Все другие TEAE не были связаны или были маловероятно связаны с препаратом исследования и включали назофарингит (n=3), цистит (n=2), кашель (n=7), зубную боль (n=2), глоточно-гортанную боль (n=2), боль в спине (n=2), поллакиурия (n=2), гриппоподобное заболевание (n=2), головную боль (n=15), диарею (n=2) и тошноту (n=1).
Один субъект с историей транзиторной ишемической атаки, гипертензии и остеоартрита кисти рук и остеопении, получавший 2 г этил-EPA, испытал ухудшение эпигастральной боли в груди через 17 дней после начала исследования и через 9 дней после последней дозы препарата исследования. При плановой эндоскопии обнаружили эзофагит и маленькую хиатальную грыжу. Субъект получил лечение омепразолом, который уменьшил у нее симптомы. Субъект принимал фелодипин, розувастатин, аспирин, глюкозамин и хинин в течение 14 дней от начала у нее симптомов. Исследователь определил, что ее симптомы не были связаны с препаратом исследования и исключил субъект из исследования. Других серьезных нежелательных явлений во время исследования не было.
Параметры незаменимых жирных кислот в плазме и RBC измеряли при исходном уровне и в дни 14, 28 и 48 (показаны в таблицах 1-6). Значительные изменения в данных параметрах происходили в группах лечения этил-EPA в дни 14, 28 и 42 по сравнению с плацебо. Значения EPA, DPAn-3 и отношения EPA/AA выросли по существу относительно исходного уровня в плазме и RBC к дню 42 для групп лечения 1, 2 и 4 г этил-EPA, но остались близкими к исходному уровню в группах лечения плацебо. Значения AA, DHA и DGLA уменьшились по существу относительно исходного уровня в плазме и RBC к дню 42 для групп лечения 1, 2 и 4 г этил-EPA, но остались близкими к исходному уровню в группах лечения плацебо. Различие в уровнях EPA, AA (только RBC), DPAn-3, DGLA (1 г только для плазмы) и отношении EPA/AA в плазме и RBC было значительно (СК среднее p≤0,05) разным для группы лечения 4 г этил-EPA по сравнению с группами лечения 1 г и 2 г этил-EPA.
Таблица 1
Среднее изменение относительно исходного уровня
к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра EPA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г) Этил-ЕРА Плацебо
1 г (N=23) 2 г (N=24) 4 г (N=24) 1 г (N=7) 2 г (N=8) 4 г (N=8)
Плазма            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 48,3 (31,03) 44,9 (25,01) 49,1 (17,23) 47,5 (26,41) 42,1 (16,18) 42,5 (11,86)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 61,2 (26,61) 124,6 (42,25) 207,7 (57,05) 1,6 (24,69) -1,2 (19,82) 21,9 (32,91)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 60,3 (36,03) 142,2 (46,23) 215,2 (58,68) 6,5 (15,46) 1,6 (13,64) 1,3 (14,03)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 62,0 (39,43) 133,4 (43,34) 204,6 (80,69) 11,9 (26,34) 0,4 (21,18) 4,4 (23,32)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее -111,8 -60,9 - - - -
ДИ -123,6,
-100		 -72,7,
-49,0		 - - - -
р-значение <0,001 <0,001 - - - -
RBC            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 7 8
Среднее (СО) 19,8 (10,85) 18,9 (8,91) 19,8 (5,28) 20,4 (5,77) 19,3 (6,58) 17,2 (4,94)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 12,3 (7,39) 26,9 (9,15) 39,5 (13,16) -0,5 (6,32) 0,0 (7,17) 2,6 (6,73)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 14,5 (10,47) 32,9 (10,11) 50,2 (15,82) 1,5 (4,16) 0,0 (7,06) 0,6 (4,42)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 17,6 (11,89) 38,3 (12,46) 52,5 (20,56) -0,2 (5,90) 1,0 (8,01) -0,2 (6,97)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее -24,4 -11,8 - - - -
ДИ -27,6,
-21,2		 -15,0,
-8,6		 - - - -
р-значение <0,001 <0,001 - - - -
Таблица 2
Среднее изменение относительно исходного уровня
к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра AA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г) Этил-ЕРА Плацебо
1 г (N=23) 2 г (N=24) 4 г (N=24) 1 г (N=7) 2 г (N=8) 4 г (N=8)
Плазма            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 202,5 (44,40) 227,3 (42,26) 220,9 (42,80) 210,7 (35,68) 191,6 (28,24) 248,0 (53,52)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -9,7 (22,20) -13,9 (22,13) -27,2 (28,89) 0,8 (40,00) -14,4 (19,45) -5,9 (25,00)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -11,3 (28,13) 21,6 (28,32) -43,7 (32,24) 3,8 (28,11) -7,4 (23,72) -16,4 (31,42)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -8,7 (31,35) -27,3 (26,76) -48,3 (22,20) 8,2 (20,30) -11,5 (20,88) -11,0 (25,82)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее 4,2 15,6 - - - -
ДИ -8,0, 16,4 3,4, 27,8 - - - -
р-значение 0,496 0,013 - - - -
RBC            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 171,2 (19,79) 172,8 (22,79) 171,0 (25,17) 176,4 (17,65) 152,8 (17,36) 180,4 (23,68)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -8,1 (21,95) -3,1 (25,84) -15,7 (26,76) -8,5 (22,75) 3,0 (18,20) -8,1 (27,53)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 17,0 (20,69) -14,1 (26,89) -22,8 (29,56) 5,2 (22,95) -2,6 (17,78) -8,2 (26,89)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -14,2 (27,69) -18,8 (25,62) -34,4 (31,44) -9,8 (21,59) 9,7 (16,58) -10,6 (33,49)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее 8,4 9,8 - - - -
ДИ 2,0, 14,9 3,3, 16,2 - - - -
р-значение 0,010 0,003 - - - -
Таблица 3
Среднее изменение относительно исходного уровня
к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра DHA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г) Этил-ЕРА Плацебо
1 г (N=23) 2 г (N=24) 4 г (N=24) 1 г (N=7) 2 г (N=8) 4 г (N=8)
Плазма            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 73,1 (30,43) 75,1 (24,02) 78,8 (19,00) 73,7 (14,21) 73,3 (27,74) 76,7 (15,68)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -6,4 (13,30) -5,4 (14,29) -10,3 (13,35) 0,4 (18,86) -0,8 (14,28) 13,8 (21,05)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -6,6 (1153) -8,1 (15,82) -13,5 (14,10) 4,7 (16,31) -0,6 (8,29) 6,0 (17,36)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -5,4 (18,17) -6,0 (16,69) -13,8 (15,31) 11,8 (21,27) 0,8 (17,57) 6,2 (13,40)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее -0,8 1,5 - - - -
ДИ -7,3, 5,7 -5,0, 8,1 - - - -
р-значение 0,810 0,644 - - - -
RBC            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 66,5 (18,65) 64,8 (17,65) 68,3 (14,24) 71,1 (7,48) 66,0 (15,90) 66,2 (15,83)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 4,6 (9,76) -2,0 (9,46) -6,9 (9,13) -5,5 (11,93) -0,2 (12,39) -0,4 (12,50)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -6,4 (11,57) -6,2 (9,34) -8,7 (11,63) 0,6 (12,86) -0,3 (11,29) 1,1 (12,54)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -7,0 (12,20) -6,3 (9,42) -13,8 (13,76) 4,1 (12,02) 4,6 (12,94) -0,1 (17,63)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее 1,0 1,0 - - - -
ДИ -3,5, 5,4 -3,5, 5,5 - - - -
р-значение 0,674 0,664 - - - -
Таблица 4
Среднее изменение относительно исходного уровня
к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра DPAn-3 (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г) Этил-ЕРА Плацебо
1 г (N=23) 2 г (N=24) 4 г (N=24) 1 г (N=7) 2 г (N=8) 4 г (N=8)
Плазма            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 21,1 (6,62) 19,7 (4,50) 21,7 (4,69) 17,9 (5,18) 18,0 (4,39) 19,0 (2,67)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 7,5 (5,11) 17,4 (7,49) 24,5 (11,28) -0,2 (3,13) -1,0 (3,59} 2,2 (4,98)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 8,9 (5,62) 19,4 (8,48) 29,7 (13,23) 1,2 (2,06) 0,6 (3,44) 1,3 (3,40)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 11,3 (6,61) 19,3 (8,63) 32,0 (16,01) 2,2 (3,29) 0,1 (3,61) 0,8 (6,70)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее -15,1 -9,5 - - - -
ДИ -17,6,
-12,7		 -12,0,
-7,1		 - - - -
р-значение <0,001 <0,001 - - - -
RBC            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 34,1 (5,43) 33,2 (4,51) 34,5 (4,34) 34,0 (4,27) 33,0 (1,20) 32,4 (2,41)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 0,9 (5,03) 5,6 (6,28) 5,4 (5,38) -2,8 (4,86) -0,3 (4,96) -0,9 (4,74)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 3,3 (5,42) 9,4 (6,74) 12,4 (6,98) 0,1 (4,51) -0,8 (4,03) -0,6 (5,19)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 6,5 (6,19) 13,2 (7,23) 16,2 (10,07) -1,8 (4,64) 2,2 (4,44) -0,9 (6,03)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее -6,2 -2,5 - - - -
ДИ -7,8, 4,7 -4,1, -1,0 - - - -
р-значение <0,001 0,002 - - - -
Таблица 5
Среднее изменение относительно исходного уровня
к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра DGLA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г) Этил-ЕРА Плацебо
1 г (N=23) 2 г (N=24) 4 г (N=24) 1 г (N=7) 2 г (N=8) 4 г (N=8)
Плазма            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 7
Среднее (СО) 51,2 (15,01) 53,5 (14,12) 57,1 (14,73) 51,6 (9,20) 41,6 (10,30) 52,6 (7,74)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -10,4 (10,90) -14,1 (6,88) -22,9 (9,00) -4,1 (8,07) -0,0 (8,63) -1,0 (11,58)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -10,6 (10,23) -16,2 (9,88) -24,2 (10,73) 4,6 (7,43) -0,6 (5,91) 1,5 (11,78)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -9,4 (9,41) -17,3 (9,92) -22,5 (10,87) -3,9 (12,90) 0,9 (9,34) 0,8 (11,04)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее 3,7 2,5 - - - -
ДИ 0,4, 7,0 -0,9, 5,8 - - - -
р-значение 0,028 0,143 - - - -
RBC            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 7
Среднее (СО) 23,0 (5,19) 23,0 (5,76) 24,0 (5,77) 22,4 (5,06) 19,7 (5,87) 22,4 (4,91)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -2,7 (3,82) -2,6 (3,54) -5,3 (4,10) -1,5 (2,08) 0,2 (1,76) -1,8 (4,00)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -3,8 (3,31) 4,5 (3,58) -7,1 (4,63) 0,2 (3,63) -0,7 (4,06) -0,7 (3,81)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) -3,5 (4,51) -5,3 (3,65) 4,0 (4,98) -1,6 (4,93) 1,9 (3,61) -1,1 (5,31)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее 1,5 1,5 - -   -
ДИ 0,2, 2,9 0,1, 2,9 - -   -
р-значение 0,027 0,032 - -   -
Таблица 6
Среднее изменение относительно исходного уровня
к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра EPA/AA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г) Этил-ЕРА Плацебо
1 г (N=23) 2 г (N=24) 4 г (N=24) 1 г (N=7) 2 г (N=8) 4 г (N=8)
Плазма            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 0,2 (0,14) 0,2 (0,12) 0,2 (0,07) 0,2 (0,11) 0,2 (0,10) 0,2 (0,07)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 0,3 (0,4) 0,6 (0,23) 1,1 (0,28) 0,0 (0,09) 0,0 (0,12) 0,1 (0,12)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 0,3 (0,20) 0,8 (0,35) 1,3 (0,42) 0,0 (0,08) 0,0 (0,09) 0,0 (0,06)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 0,3 (0,24) 0,7 (0,29) 1,3 (0,45) 0,0 (0,10) 0,0 (0,12) 0,0 (0,08)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее -0,66 -0,41 - - - -
ДИ -0,731,
-0,597		 -0,475,
-0,341		 - - - -
р-значение <0,001 <0,001 - - - -
RBC            
Исходный уровень: n 23 24 24 7 8 8
Среднее (СО) 0,1 (0,07) 0,1 (0,06) 0,1 (0,04) 0,1 (0,04) 0,1 (0,06) 0,1 (0,03)
День 14: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 0,1 (0,04) 0,2 (0,04) 0,3 (0,07) 0,0 (0,03) -0,0 (0,05) 0,0 (0,03)
День 28: n 22 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 0,1 (0,05) 0,02 (0,06) 0,4 (0,11) 0,0 (0,01) -0,0 (0,04) 0,0 (0,02)
День 42: n 23 22 24 7 7 8
Среднее (СО) 0,1 (0,06) 0,3 (0,06) 0,4 (0,14) 0,0 (0,03) -0,0 (0,05) 0,0 (0,03)
1 или 2 г по отношению к 4 г            
СК среднее -0,18 -0,11 - - - -
ДИ -0,204,
-0,162		 -0,126,
-0,085		 - - - -
р-значение <0,001 <0,001 - - - -

Claims (30)

1. Способ уменьшения уровня триглицеридов у субъекта, получающего статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает введение субъекту приблизительно 4 г в день этилэйкозапентаеноата.
2. Способ лечения смешанной дислипидемии у субъекта, получающего статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает введение субъекту приблизительно 4 г в день этилэйкозапентаеноата.
3. Способ по любому из п.п.1 или 2, в котором субъект имеет исходный уровень ХС-ЛПНП в сыворотке, составляющий от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 115 мг/дл.
4. Способ по п.3, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает уменьшение в сыворотке ХС-ЛПНП.
5. Способ по п.4, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает по крайней мере 5% снижение триглицеридов натощак и снижение ХС-ЛПНП.
6. Способ по п.4, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает по крайней мере 5% снижение ХС-ЛПНП.
7. Способ по п.4, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает по крайней мере 10%-ное снижение триглицеридов.
8. Способ по п.4, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает по крайней мере 15%-ное снижение триглицеридов.
9. Способ по п.8, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает уменьшение аполипопротеина В, общего холестерина и липопротеинов связанных фосфолипазой А2.
10. Способ по любому из пп.4-9, в котором уровень ХС-лпнп, триглицеридов, аполипопротеина В, общего холестерина и/или липопротеинов связанных фосфолипазой А2 у субъекта уменьшается по сравнению со вторым субъектом, получающим статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, который не получал этилэйкозапентаеноата.
11. Способ по любому из пп.1, 2 или 4-9, в котором субъекту вводят приблизительно 4 г в день этилэйкозапентаеноата в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель.
12. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4-9, отличающийся тем, что этилэйкозапентаеноат содержит, по меньшей мере, приблизительно 90% по весу всех вводимых жирных кислот.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что этилэйкозапентаеноат содержит, по меньшей мере, примерно 95% по весу всех вводимых жирных кислот.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, этилэйкозапентаеноат содержит, по меньшей мере, приблизительно 96% по весу всех вводимых жирных кислот.
15. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4-9,, в котором субъект получает постоянную статиновую терапию.
16. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4-9,, в котором статин выбирают из группы, состоящей из следующих: аторвастатин, розувастатин и симвастатин.
17. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4-9,, в котором субъект имеет исходный уровень индекса массы тела не выше чем 45 кг/м2.
18. Способ уменьшения уровня триглицеридов и ХС-ЛПНП у субъекта, получающего статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает пероральное введение субъекту от приблизительно 2 г до приблизительно 4 г капсул в день, где каждая капсула содержит приблизительно 1 г этилэйкозапентаеноата.
19. Способ лечения смешанной дислипидемии у субъекта, получающего статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает пероральное введение субъекту от приблизительно 2 г до приблизительно 4 г капсул в день, где каждая капсула содержит приблизительно 1 г этилэйкозапентаеноата.
20. Способ по п.18 или п.19, в котором стадия введения вызывает снижение уровней триглицеридов натощак и уровней ХС-ЛПНП натощак у субъекта по сравнению с уровнем триглицеридов натощак и уровнем ХС-ЛПНП натощак у второго субъекта получающего статиновую терапию, который не получал капсулы.
21. Способ по п.20, в котором стадия введения капсул вызывает уменьшение уровней ХС-неЛПВП по сравнению с уровнем ХС-неЛПВП натощак у второго субъекта.
22. Способ по п.20, в котором стадия введения капсул вызывает уменьшение уровней ХС-ЛПОНП натощак по сравнению с уровнем ХС-ЛПОНП натощак у второго субъекта.
23. Способ по п.20, в котором стадия введения капсул вызывает уменьшение уровней аполипопротеина В натощак по сравнению уровнем аполипопротеина В натощак у второго субъекта.
24. Способ по п.20, в котором стадия введения капсул вызывает уменьшение уровня общего холестерина натощак по сравнению с уровнем общего холестерина натощак у второго субъекта.
25. Способ по любому из пп.18,19 или 21-24, в котором каждая капсула содержит, по меньшей мере, приблизительно 90% этилэйкозапентаеноата по весу от всех присутствующих жирных кислот.
26. Способ по п.25, в котором каждая капсула содержит, по меньшей мере, приблизительно 95% этилэйкозапентаеноата по весу от всех присутствующих жирных кислот.
27. Способ по любому из пп. 18,19, 21-24 или 26, в котором каждая капсула содержит не более чем приблизительно 5% докозагексаеновой кислоты или ее сложных эфиров по весу от всех присутствующих жирных кислот.
28. Способ по п.27, в котором каждая капсула содержит не более чем приблизительно 3% докозагексаеновой кислоты или ее сложных эфиров по весу от всех присутствующих жирных кислот.
29. Способ по любому из пп. 18,19,21-24,26 или 28 в котором статиновая терапия является постоянной статиновой терапией.
30. Способ по любому из пп. 18,19,21-24,26 или 28, в котором статин выбирают из группы, состоящей из следующих: аторвастатин, розувастатин и симвастатин.
RU2012101275/15A 2009-06-15 2010-06-15 Композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию RU2519043C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18713209P 2009-06-15 2009-06-15
US61/187,132 2009-06-15
PCT/US2010/038683 WO2010147994A1 (en) 2009-06-15 2010-06-15 Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012101275A RU2012101275A (ru) 2013-07-27
RU2519043C2 true RU2519043C2 (ru) 2014-06-10

Family

ID=43356721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012101275/15A RU2519043C2 (ru) 2009-06-15 2010-06-15 Композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию

Country Status (28)

Country Link
US (17) US8455472B2 (ru)
EP (3) EP2443246B1 (ru)
KR (5) KR20120016677A (ru)
CN (6) CN108096209A (ru)
AU (8) AU2010260129B2 (ru)
BR (1) BRPI1011883A2 (ru)
CA (3) CA2772378C (ru)
CO (1) CO6491035A2 (ru)
CY (3) CY1120102T1 (ru)
DK (2) DK3318255T3 (ru)
ES (2) ES2661217T3 (ru)
HK (4) HK1255106A1 (ru)
HR (2) HRP20180423T1 (ru)
HU (3) HUE054298T2 (ru)
LT (3) LT3318255T (ru)
LU (1) LUC00226I2 (ru)
MX (1) MX338324B (ru)
MY (2) MY173616A (ru)
NO (1) NO2021042I1 (ru)
NZ (3) NZ620473A (ru)
PL (2) PL3318255T3 (ru)
PT (2) PT2443246T (ru)
RU (1) RU2519043C2 (ru)
SG (3) SG10201708952TA (ru)
SI (2) SI3318255T1 (ru)
SM (2) SMT201800261T1 (ru)
WO (1) WO2010147994A1 (ru)
ZA (1) ZA201109211B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
WO2010028067A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
AU2010203413B2 (en) 2009-01-12 2015-05-14 Biokier Inc. Composition and method for treatment of diabetes
KR20140007973A (ko) 2009-02-10 2014-01-20 아마린 파마, 인크. 고중성지방혈증 치료 방법
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
AU2010241571B2 (en) 2009-04-29 2014-06-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stable pharmaceutical composition and methods of using same
PL3318255T3 (pl) 2009-06-15 2021-09-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Kompozycje i sposoby leczenia udaru u pacjenta z jednoczesną terapią statyną
WO2011038014A2 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
CA2775339C (en) 2009-09-23 2017-03-28 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US20110178105A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
CA3043081C (en) * 2010-03-04 2020-02-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2646013A4 (en) 2010-11-29 2014-03-26 Amarin Pharma Inc COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY
WO2013040507A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating, reversing, inhibiting or preventing resistance to antiplatelet therapy
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US9827219B2 (en) 2012-01-06 2017-11-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity C-reactive protein (HS-CRP) in a subject
MY165048A (en) * 2012-01-06 2018-02-28 Omthera Pharmaceuticals Inc Dpa-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form
AU2013201793B2 (en) * 2012-01-06 2015-03-19 Chrysalis Pharma Ag DPA-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form
NO2659881T3 (ru) 2012-04-30 2018-04-28
WO2013169797A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
US20130324607A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
CA2916208A1 (en) * 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20140005265A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
IL275396B2 (en) 2012-06-29 2024-11-01 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Eicosapentaenoic acid and docosapentaenoic acid for use as a medicament for reducing a risk of cardiovascular death
CN104797249A (zh) * 2012-09-28 2015-07-22 持田制药株式会社 用于减少新发糖尿病的组合物
US20140142127A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-22 Almburg, Llc Stable Compositions of HMG-COA Reductase Inhibitors and Omega-3 Oils
JP2016500055A (ja) * 2012-10-23 2016-01-07 ディーキン・ユニバーシティー トリグリセリドを低減させる方法
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
WO2014089511A2 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Matinas Biopharma, Inc. Methods of administering compositions comprising docosapentaenoic acid
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
WO2014134466A1 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9585859B2 (en) * 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
EP3062776A1 (en) 2013-10-29 2016-09-07 Tillotts Pharma AG A delayed release drug formulation
US9505709B2 (en) 2014-05-05 2016-11-29 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
EP3157936B1 (en) 2014-06-18 2018-10-17 Thetis Pharmaceuticals LLC Mineral amino-acid complexes of active agents
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
CN107666904B (zh) * 2015-03-26 2022-02-01 提贝托·布鲁泽塞 多不饱和脂肪酸的纯化组合物、其制备方法及其用途
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2017210604A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to salts of specialized pro-resolving mediators of inflammation
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
AU2019349563B2 (en) 2018-09-24 2023-06-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
TW202045154A (zh) * 2019-02-15 2020-12-16 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 藉由增加血清及血漿epa及dpa含量來降低經他汀治療之受試者之心血管事件之風險的方法
CN114980973A (zh) * 2019-11-12 2022-08-30 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低心房纤颤和/或心房扑动受试者心血管事件风险的方法
KR20220054525A (ko) 2020-10-24 2022-05-03 이두희 소형카메라가 설치된 고지가위
AU2022263358A1 (en) 2021-04-21 2023-11-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
WO2024102429A1 (en) * 2022-11-10 2024-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing risks of cardiovascular events in subjects with low baseline epa:aa ratio

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU94032291A (ru) * 1993-09-08 1996-07-10 Сандоз Ньютришн Лтд. (CH) Питательная добавка
RU2127115C1 (ru) * 1994-03-28 1999-03-10 Владимир Константинович Гаврисюк Смесь омега-3 полиненасыщенных жирных кислот

Family Cites Families (380)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3069322A (en) 1958-05-28 1962-12-18 Bergstrom Sune Pge and pgf
AU527784B2 (en) 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
JPS6135356A (ja) 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
EP0347509A1 (en) 1988-06-21 1989-12-27 Century Laboratories Inc. A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
EP0273708B1 (en) 1986-12-26 1994-03-23 Sagami Chemical Research Center Process for production of eicosapentaenoic acid
JPS63185390A (ja) 1987-01-27 1988-07-30 Suntory Ltd 藻類によるエイコサペンタエン酸の製造方法
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5262168A (en) 1987-05-22 1993-11-16 The Liposome Company, Inc. Prostaglandin-lipid formulations
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5116871A (en) 1988-09-13 1992-05-26 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions for the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
DK95490D0 (da) 1990-04-18 1990-04-18 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af triglycerid og triglyceridsammensaetning
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
US5262437A (en) 1990-12-10 1993-11-16 Allergan, Inc. Homo-prostaglandin derivatives as ocular hypotensives
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
AU2384292A (en) 1991-07-30 1993-03-02 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
JPH0692847A (ja) 1992-09-11 1994-04-05 Mochida Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
WO1994010125A1 (en) 1992-10-27 1994-05-11 Sandoz Ltd. Glycerin derivatives and uses thereof
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
JP3325995B2 (ja) 1994-02-28 2002-09-17 ミサワホーム株式会社 パネル接合構造
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9404483D0 (en) 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
JP3368100B2 (ja) 1994-06-02 2003-01-20 キヤノン株式会社 静電荷像現像用トナー
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
US5674488A (en) 1994-10-07 1997-10-07 Reich; John J. Method for prevention and treatment of hyperchlolesterolemia by in vivo hydrogenation of cholesterol
JP2780154B2 (ja) 1995-02-17 1998-07-30 株式会社ヤクルト本社 ヨーグルト
JPH0840981A (ja) 1995-03-24 1996-02-13 Nissui Pharm Co Ltd エイコサペンタエノイルグリセライド
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
JPH0959206A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Nippon Oil & Fats Co Ltd エイコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸エステルの製造方法
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
WO1997039759A2 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US6248398B1 (en) 1996-05-22 2001-06-19 Applied Materials, Inc. Coater having a controllable pressurized process chamber for semiconductor processing
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
KR100657642B1 (ko) 1996-10-11 2006-12-19 스카리스타 리미티드 에이코사펜타엔산 및/또는 스테아리돈산을 포함하여 이루어지는 오일
JP4176166B2 (ja) 1996-11-15 2008-11-05 持田製薬株式会社 横紋筋融解症治療剤
DE69622722T2 (de) 1996-11-20 2003-02-27 N.V. Nutricia, Zoetermeer Fette enthaltende Ernährungszusammensetzung zur Behandlung des Stoffwechselsyndroms
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
JPH1180083A (ja) 1997-09-10 1999-03-23 Nof Corp エイコサペンタエン酸エステルの製造方法
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999022719A1 (fr) 1997-10-30 1999-05-14 Morishita Jintan Co., Ltd. Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication
KR100539644B1 (ko) 1997-11-25 2005-12-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지단백질 산화의 억제
DE69842121D1 (de) 1997-12-10 2011-03-17 Cyclosporine Therapeutics Ltd Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6077525A (en) 1998-04-10 2000-06-20 The George Washington University Use of conjugated linoleic acids
DE19830375A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 K D Pharma Bexbach Gmbh Mikroverkapselte ungesättigte Fettsäure oder Fettsäureverbindung oder Mischung aus Fettsäuren und/oder Fettsäureverbindungen
NZ500703A (en) 1998-11-04 2001-06-29 F Preparation of food-grade marine edible oils by treatment with silica, vacuum steam deodorisation and addition of a herb extract
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
AU2006201772B2 (en) * 1999-01-27 2010-02-04 Amarin Neuroscience Limited Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders
CA2260397A1 (en) 1999-01-29 2000-07-29 Atlantis Marine Inc. Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
AU2903300A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Ida Royalty Aps Novel pharmaceuticals, dietary supplements and cosmetic compositions, and the use of certain mixtures for preparing medicament or a dietary supplement for thetreatment or prevention of inflammation, hypersensitivity reactions or pain
KR100423013B1 (ko) 1999-03-04 2004-03-12 산토리 가부시키가이샤 도코사펜타엔산 함유물질의 이용
US20020054871A1 (en) 1999-04-12 2002-05-09 Yadong Huang Methods and compositions for use in the treatment of hyperlipidemia
US7112609B2 (en) 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
DE59914760D1 (de) 1999-07-28 2008-06-26 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Präparat zur Verwendung als Medikament und/oder Nahrungsmittelergänzung
EP1211955A1 (en) 1999-08-30 2002-06-12 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
JP4170542B2 (ja) 1999-11-18 2008-10-22 日油株式会社 高度不飽和脂肪酸誘導体の製造方法及び高純度エイコサペンタエン酸誘導体
EP1125914A1 (en) 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
AU2001241168B2 (en) 2000-03-17 2005-06-16 Ajinomoto Co., Inc. Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof
EP1157692B1 (en) 2000-05-22 2005-10-05 Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda Composition of fatty acids containing at least 80% by weight of EPA and DHA or their derivatives and its pharmaceutical use
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0016452D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Kilgowan Limited Vitamin K and essential fatty acids
US6835742B2 (en) 2000-08-04 2004-12-28 R. Preston Mason Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release
JP4391673B2 (ja) 2000-08-08 2009-12-24 花王株式会社 油脂組成物
HUP0303083A3 (en) 2000-08-15 2005-05-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions containing therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin and their use
WO2002013819A1 (fr) 2000-08-16 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations pour capsules molles sans raccord contenant des derives de dihydrobenzofuranne
US6383482B1 (en) 2000-08-24 2002-05-07 Vitacost.Com, Inc. Weight loss composition containing green tea, hydroxycitric acid, 5-hydroxytryptophan, glucomannan, picolinate and lactobacillus
GB0101198D0 (en) 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
EP1354208A2 (en) 2001-01-19 2003-10-22 Cambridge Scientific, Inc. Methods of diagnosis and treatment of osteoporosis
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
MXPA03010888A (es) 2001-05-30 2004-02-27 Laxdale Ltd Coenzimas q y acido eicosapentaenoico (epa).
US20120214771A1 (en) 2001-07-27 2012-08-23 Fontini Sampalis Compositions for treatment of cardiometabolic disorders
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20040018248A1 (en) 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
JP2003306690A (ja) 2002-02-18 2003-10-31 Nooburu:Kk 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物
HUP0200686A2 (hu) 2002-02-22 2003-09-29 EURO- "H" Beruházásszervezż és Ingatlanhasznosító Kft. Elektronikus berendezés és eljárás számsorozat eltalálására irányuló játékokban való részvételre kommunikációs berendezésen keresztül
US20030166614A1 (en) 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
NZ548508A (en) 2002-05-03 2008-04-30 Pronova Biocare As Use of EPA and DHA in preventing cerebral damage wherein the dosage ranges from 0.5 to 5.0g of EPA and/or DHA daily
ES2524000T3 (es) 2002-06-05 2014-12-03 Teva Czech Industries S.R.O. Reducción de la reticulación de la gelatina
CA2390820A1 (en) 2002-06-17 2003-12-17 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US20040001874A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Vital Living, Inc. Safe and effective nutritional supplement formulations and associated regimens adapted to prevent and/or treat targeted diseases or medical or health conditions, and related methods
WO2004004638A2 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for reduction of inflammatory symptoms and/or biomarkers in female subjects
US20060211761A1 (en) 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US20080200453A1 (en) 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
WO2004017958A1 (ja) 2002-08-20 2004-03-04 Nikken Chemicals Co., Ltd. 軟カプセル剤
GB0221480D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Laxdale Ltd Treatment of anorexia nervosa (AN) and bulimia
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
TW200417595A (en) 2002-11-22 2004-09-16 Nippon Suisan Kaiaha Ltd Composition containing organic substance having double bond with improved oxidation stability
ITMI20022511A1 (it) 2002-11-26 2004-05-27 Victorix Assets Ltd Uso di composizioni farmaceutiche contenenti esteri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 nella orevenzione della fibrillazione atriale.
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
FR2848951B1 (fr) * 2002-12-18 2006-09-08 Eileo Systeme et procede anti-demarrage pour vehicule, et application de ce systeme pour la gestion d'une flotte de vehicules
CA2512666A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Flacco-Nesselroad Family Trust Combination therapy for anticoagulation
GB0301701D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
JP2006524187A (ja) 2003-01-31 2006-10-26 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 哺乳類のケラチン組織の外観を改善する手段
WO2004069238A1 (ja) 2003-02-07 2004-08-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. くも膜下出血の予後改善剤
US20060088502A1 (en) 2003-02-21 2006-04-27 Michio Sata Drug for reducing side effects in ribavirin interferon combination therapy
WO2004078166A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
CA2516142A1 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Novartis Ag Compositions comprising fatty acids and amino acids
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US6846942B2 (en) 2003-05-20 2005-01-25 David Rubin Method for preparing pure EPA and pure DHA
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
CA2529735C (en) 2003-06-20 2012-07-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Eicosapentaenoic acid for preventing or treating varicose veins of lower extremities
US20050042214A1 (en) 2003-07-15 2005-02-24 Gershwin M. Eric Discovery of the microorganism that causes the human autoimmune disease, primary biliary cirrhosis
ES2340997T3 (es) 2003-07-24 2010-06-14 Wockhardt Limited Composiciones orales para el tratamiento de diabetes.
IL158553A0 (en) 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Method for preparing phosphatidylserine containing omega-3 acid moieties
WO2005047480A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 E.I. Dupont De Nemours And Company Delta-15 desaturases suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oleaginous plants and yeast
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
US20070105954A1 (en) 2003-12-31 2007-05-10 Ingennus Limited Formulation containing a carboxylic acid or an ester thereof
IL159729A0 (en) 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1591114A1 (en) 2004-03-12 2005-11-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
US7923043B2 (en) 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
US20050272095A1 (en) 2004-05-19 2005-12-08 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
TW200613009A (en) 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
GB0413730D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413729D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
JP2007284350A (ja) * 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
WO2006017698A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
WO2007130714A1 (en) 2006-02-01 2007-11-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
WO2007130713A1 (en) 2006-02-01 2007-11-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
WO2006017627A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Barry Sears Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
US20090042979A1 (en) 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
CA2577345C (en) 2004-08-18 2013-02-19 Hiroki Ueshima Jelly composition
ES2539969T3 (es) 2004-08-25 2015-07-07 Essentialis, Inc. Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas
CN101005834A (zh) 2004-08-27 2007-07-25 千寿制药株式会社 干眼症治疗用滴眼液
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
EP1811979B1 (en) 2004-09-27 2008-11-05 Sigmoid Pharma Limited Microcapsules comprising a methylxanthine and a corticosteroid
EP1833313A2 (en) 2004-10-15 2007-09-19 Corporation Limited Photonz Compositions containing high omega-3 and low saturated fatty acid levels
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
US7893106B2 (en) 2004-11-19 2011-02-22 Martek Biosciences, Corporation Oxylipins from stearidonic acid and γ-linolenic acid and methods of making and using the same
EA010802B1 (ru) 2004-11-19 2008-12-30 Мартек Байосайенсиз Корпорейшн Оксилипины из полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью и способы их получения и применения
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
CN101098690A (zh) 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20070191467A1 (en) * 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
EP1830830A4 (en) 2004-12-06 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc OMEGA-3 FATTY ACIDS AND DYSLIPIDEMIC MEANS FOR LIPID THERAPY
US20090239927A1 (en) 2004-12-06 2009-09-24 George Bobotas Statin and Omega-3 Fatty Acids For Lipid Therapy
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2008-08-21 Mochida-Pharmaceuticals Pharmaceutical Co., Ltd. Lipotoxicity Relieving Agent
JP4954714B2 (ja) 2005-01-04 2012-06-20 持田製薬株式会社 脂肪毒性の改善剤
CA2594433C (en) 2005-01-10 2014-12-30 Cortendo Invest Ab Compositions comprising the 2s,4r ketoconazole enantiomer for treating diabetes, metabolic syndrome and other conditions
US20060172012A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Finley John W Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks
US20060189682A1 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
EP1855649A4 (en) 2005-02-17 2010-11-17 Merck Sharp & Dohme METHOD OF TREATING ATHEROSCLEROSIS, DYSLIPIDEMIA AND BINDING DISORDERS
US20100254951A1 (en) 2005-02-22 2010-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Nerve Regeneration Promoting Agent
WO2006096806A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Reliant Pharmaceutiacals, Inc. Treatment with statin and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
EP1888727B1 (en) 2005-05-04 2015-04-15 Pronova BioPharma Norge AS New dha derivatives and their use as medicaments
CN102526733B (zh) 2005-07-08 2014-09-03 持田制药株式会社 用于预防心血管事件发病的组合物
JP5134916B2 (ja) 2005-07-08 2013-01-30 持田製薬株式会社 心血管イベント発症予防用組成物
BRPI0612908A2 (pt) 2005-07-18 2010-12-07 Reliant Phamaceuticals Inc composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas
RU2290185C1 (ru) 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
WO2007016256A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
RU2302248C2 (ru) 2005-08-30 2007-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр Средство, обладающее липидкорригирующими, гипокоагуляционными и антиоксидантными свойствами
RU2005128993A (ru) 2005-09-08 2007-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью Исследовательский Центр "Комкон" (Ru) Средство для коррекции стресс-индуцируемых нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, а также способ профилактики и лечения сопутствующих им паталогических состояний
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1948168A4 (en) 2005-10-28 2010-10-06 Numerate Inc COMPOSITIONS AND TREATMENTS FOR INHIBITING KINASE AND / OR HMG-COA REDUCTASE
US20070105793A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
US20070104779A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
CN101309679B (zh) 2005-11-11 2013-07-24 持田制药株式会社 胶冻组合物
WO2007058523A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
BRPI0520669A2 (pt) 2005-11-21 2009-06-02 Teva Pharma dosagem farmacêutica que reduz o efeito do alimento encontrado para administração de atorvastatina
EP1968567B1 (en) 2005-12-20 2014-06-18 Cenestra, Llc Omega 3 fatty acid formulations
ATE509624T1 (de) 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
EP1973536A2 (en) 2006-01-05 2008-10-01 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fatty liver
AU2007209859A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-09 Israel Ben David Bryson Compositions and methods for treating cardiovascular, cerebrovascular and other vascular disease patients
US20070202159A1 (en) 2006-02-02 2007-08-30 Mathur Rajeev S Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
JP5069448B2 (ja) 2006-02-07 2012-11-07 持田製薬株式会社 脳卒中再発予防用組成物
KR101336756B1 (ko) 2006-02-07 2013-12-04 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 뇌졸중 재발 예방용 조성물
JP4005104B2 (ja) 2006-02-07 2007-11-07 持田製薬株式会社 脳卒中再発予防用組成物
CN101395170A (zh) 2006-02-14 2009-03-25 英特塞普特药品公司 用于预防或治疗fxr介导的疾病或状态的作为fxr配体的胆汁酸衍生物
JP2009529044A (ja) 2006-03-03 2009-08-13 モンサント テクノロジー エルエルシー 心臓血管健康を改善するための手段
EP2041478B1 (en) * 2006-03-07 2014-08-06 QD Vision, Inc. An article including semiconductor nanocrystals
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
CA2653787C (en) 2006-05-31 2016-06-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing the occurrence of cardiovascular event in multiple risk patient
US20070292501A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Udell Ronald G Chewable soft gelatin capsules
WO2007141026A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Imagination Unlimited B.V. Use of a polyphenol in the treatment of the metabolic syndrome and endothelial dysfunction or other vascular sequellae.
AU2007270135B9 (en) * 2006-07-05 2013-06-27 Fermentalg Production of ultrapure EPA and polar lipids from largely heterotrophic culture
JP2009544701A (ja) 2006-07-21 2009-12-17 リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド オメガ３脂肪酸を含む組成物、ならびに末梢動脈障害および間欠性跛行を処置するためのそれらの使用
US20090304784A1 (en) 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
ATE549014T1 (de) 2006-09-05 2012-03-15 Q P Corp Prostaglandin-fettemulsion, verfahren zu ihrer herstellung, verfahren zu ihrer stabilisierung und emulgierendes mittel
CN101553221A (zh) * 2006-10-10 2009-10-07 瑞莱恩特医药品有限公司 用于降低APO-B水平的抑制素和ω-3脂肪酸
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
CN101557805A (zh) 2006-10-13 2009-10-14 瑞莱恩特医药品有限公司 使用抗心律不齐药和ω-3脂肪酸的治疗及其组合产品
EP2083622A4 (en) 2006-10-18 2009-12-09 Reliant Pharmaceuticals Inc METHODS OF USING OMEGA-3 FATTY ACIDS TO REDUCE LP-PLA2 RATES
WO2008047340A1 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
US20080125490A1 (en) 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
CA2675836C (en) 2007-01-17 2016-10-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing or treating thrombus- or embolus-associated disease
EP2120959A4 (en) 2007-01-23 2010-05-26 Reddys Lab Ltd Dr METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING INSULIN RESISTANCE, DIABETES AND DIABETES-BASED DYSLIPIDEMIA
US20080185198A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Steven Mark Jones Next generation hybrid III parallel/series hybrid system
ES2561482T3 (es) 2007-02-15 2016-02-26 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marine Monoglicéridos de ácido graso poliinsaturado, derivados, y sus usos
CA2677036A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Bioriginal Food & Science Corp. Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2008115529A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising omega-3 fatty acids and cetp inhibitors
WO2008145170A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum konfigurieren einer automatisierungsanlage
US20080299187A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Joar Opheim Substances for Reducing Occurence of Major Cardiac Events in Humans
US20100119598A1 (en) 2007-06-29 2010-05-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Seamless capsule
EP2205231A1 (en) 2007-10-01 2010-07-14 NeuroSearch A/S Pharmaceutical compositions of 5-hydr0xytrypt0phan and serotonin-enhancing compound
US8361534B2 (en) 2007-12-20 2013-01-29 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
JP2011507518A (ja) 2007-12-20 2011-03-10 アボット・ラボラトリーズ 安定な栄養粉末
CN103705487A (zh) 2008-01-10 2014-04-09 武田药品工业株式会社 胶囊制剂
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
JP2011522913A (ja) 2008-05-15 2011-08-04 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アーエス オキアミ油加工方法
US20110118350A1 (en) 2008-05-20 2011-05-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing cardiovascular event in high-risk patient
JPWO2009151116A1 (ja) 2008-06-13 2011-11-17 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
WO2009151125A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 持田製薬株式会社 肝障害の診断及び治療
US20110105510A1 (en) 2008-06-17 2011-05-05 Hiroshi Ishikawa Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
JP5922868B2 (ja) 2008-07-07 2016-05-24 持田製薬株式会社 脂質異常症の改善または治療薬
WO2010028067A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US9006285B2 (en) 2008-09-30 2015-04-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatitis C
US20100130608A1 (en) 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
US20120035105A1 (en) 2009-01-09 2012-02-09 Sdg, Inc. Insulin Therapies for the Treatment of Diabetes, Diabetes Related Ailments, and/or Diseases or Conditions Other Than Diabetes or Diabetes Related Ailments
US9023820B2 (en) 2009-01-26 2015-05-05 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein C-III expression
KR20140007973A (ko) 2009-02-10 2014-01-20 아마린 파마, 인크. 고중성지방혈증 치료 방법
BRPI1009431A2 (pt) 2009-03-09 2016-03-01 Pronova Biopharma Norge As pré-concentrados farmacêuticos e de suplemento alimentar, sistemas de liberação de droga, método de tratamento de pelo menos um problema de saúde em sujeito em necessidade do mesmo e método e sistema
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
WO2010117951A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 The Regents Of The University Of California Inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit or prevent niacin-induced flushing
AU2010241571B2 (en) 2009-04-29 2014-06-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stable pharmaceutical composition and methods of using same
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
US8618168B2 (en) 2009-05-22 2013-12-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of OMEGA3 fatty acid
PL3318255T3 (pl) 2009-06-15 2021-09-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Kompozycje i sposoby leczenia udaru u pacjenta z jednoczesną terapią statyną
RU2402326C1 (ru) 2009-06-22 2010-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме
US8557275B2 (en) 2009-07-23 2013-10-15 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA
DK2473045T3 (en) 2009-09-01 2016-12-12 Catabasis Pharmaceuticals Inc Niacin-FATTY ACID CONJUGATES AND THEIR USES
CA2775339C (en) 2009-09-23 2017-03-28 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
WO2011047259A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Glaxosmithkline Llc Compositions
WO2011046204A1 (ja) 2009-10-16 2011-04-21 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎関連マーカー
NZ601698A (en) 2010-01-08 2015-04-24 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid fumarate derivatives and their uses
US20110178105A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
CA3043081C (en) 2010-03-04 2020-02-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US8846321B2 (en) 2010-03-12 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Association of levels of HDL-cholesterol apolipoprotein CIII with the risk of coronary heart disease and cardiovascular events
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
US20130156892A1 (en) 2010-05-05 2013-06-20 St. Giles Foods Limited Edible compositions and methods of manufacturing edible compositons
JP5829607B2 (ja) 2010-06-30 2015-12-09 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の配合製剤
WO2012032414A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin
US10557856B2 (en) 2010-09-24 2020-02-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Biomarkers of renal injury
US20130260403A1 (en) 2010-10-20 2013-10-03 GlycoMark Inc. Identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
WO2012063820A1 (ja) 2010-11-09 2012-05-18 持田製薬株式会社 血糖値上昇抑制剤
EP2646013A4 (en) 2010-11-29 2014-03-26 Amarin Pharma Inc COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2471537A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
EP2502506A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 Abbott Laboratories Methods for improving bone health in infants using long chain polyunsaturated fatty acids
KR101310710B1 (ko) 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US8660662B2 (en) 2011-04-22 2014-02-25 Medtronic, Inc. Low impedance, low modulus wire configurations for a medical device
DK2701713T3 (en) 2011-04-27 2018-04-16 Ionis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF APOLIPOPROTEIN CIII (APOCIII) EXPRESSION
WO2013040507A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating, reversing, inhibiting or preventing resistance to antiplatelet therapy
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2792746A4 (en) 2011-12-12 2015-09-16 Nat Cerebral & Cardiovascular Ct OLIGONUCLEOTIDE AND THERAPEUTIC FOR HYPERLIPIDEMIA WITH THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
US9827219B2 (en) 2012-01-06 2017-11-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity C-reactive protein (HS-CRP) in a subject
WO2013136277A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Unimark Remedies Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of cardiovascular diseases
MX359711B (es) 2012-03-30 2018-10-08 Sancilio & Company Inc Composiciones de éster de ácido graso omega-3.
WO2013169797A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
US9700538B2 (en) 2012-05-15 2017-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cardiovascular disease primary prevention agent for patients having high blood levels of high-sensitivity C-reactive protein
CN104540551A (zh) 2012-05-30 2015-04-22 科莱恩金融(Bvi)有限公司 包含氨基酸表面活性剂、甜菜碱和n-甲基-n-酰基葡糖胺的具有更好的泡沫质量和更高粘度的组合物
US20140080850A1 (en) 2012-06-05 2014-03-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US20130324607A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
US20150147276A1 (en) 2012-06-07 2015-05-28 President And Fellows Of Harvard College Nanotherapeutics for drug targeting
CA2916208A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20140005265A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
US20140004183A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
EP3682875A3 (en) 2012-06-29 2020-10-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating pediatric metabolic syndrome
US20150157593A1 (en) 2012-06-29 2015-06-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
IL275396B2 (en) 2012-06-29 2024-11-01 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Eicosapentaenoic acid and docosapentaenoic acid for use as a medicament for reducing a risk of cardiovascular death
CN104797249A (zh) 2012-09-28 2015-07-22 持田制药株式会社 用于减少新发糖尿病的组合物
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP2719382A1 (en) 2012-10-12 2014-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Ethyl Eicosapentanoate and Pharmaceutical Compositions Comprising Ethyl Eicosapentanoate as an Active Ingredient for Use in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis
US20140142127A1 (en) 2012-10-23 2014-05-22 Almburg, Llc Stable Compositions of HMG-COA Reductase Inhibitors and Omega-3 Oils
KR20240074883A (ko) 2012-11-02 2024-05-28 머레이 앤 풀 엔터프라이지즈, 리미티드 콜히친 유도체의 투여를 통한 심혈관성 병태의 치료 또는 예방
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US8703188B1 (en) 2012-11-19 2014-04-22 Azanta A/S Dispersible tablet
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US20140213648A1 (en) 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221452A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US20140221358A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US20140221676A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140242216A1 (en) 2013-02-24 2014-08-28 Mead Johnson Nutrition Company Amino Acid And Protein Hydrolysate Based Formulas With A Stable Emulsion System
US20140249214A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
US20140249220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof
WO2014134466A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20140249225A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20140255537A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing an Enriched Lipid Fraction and Uses Thereof
US9661874B2 (en) 2013-03-11 2017-05-30 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing structured fat globules and uses thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271907A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US20140275252A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating traumatic brain injury
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP2968245B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140322314A1 (en) 2013-04-29 2014-10-30 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 Fatty Acid Formulations for Use as Pharmaceutical Treatment
KR102240429B1 (ko) 2013-05-06 2021-04-15 한미약품 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
US20140357717A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
SG11201510011VA (en) 2013-06-07 2016-01-28 California Inst Biomedical Res Small molecule inhibitors of fibrosis
US20160135702A1 (en) 2013-06-21 2016-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Techniques for Predicting Cardiac Arrhythmias Based on Signals from Leads of Electrocardiography
WO2015008848A1 (ja) 2013-07-18 2015-01-22 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
ES2817527T3 (es) 2013-07-18 2021-04-07 Mochida Pharm Co Ltd Composición autoemulsionante de ácidos grasos omega-3
WO2015021141A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150051282A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder and/or joint pain in a subject on glucosamine therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
EP3054940B1 (en) 2013-10-07 2020-09-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
KR20250006995A (ko) 2014-03-17 2025-01-13 사노피 바이오테크놀로지 심혈관 위험을 감소시키는 방법
EP3129018B1 (en) 2014-04-11 2019-10-23 CymaBay Therapeutics, Inc. Treatment of nafld and nash
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
JP6722118B2 (ja) 2015-01-21 2020-07-15 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
KR102343494B1 (ko) 2015-01-21 2021-12-24 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 ω3 지방산의 자기 유화 조성물
US20180028480A1 (en) 2015-03-02 2018-02-01 Richard Preston Mason Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20170151202A1 (en) 2015-09-09 2017-06-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2017077528A2 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Salzman Lovelace Investments, Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for treatment of lung inflammation
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
DK3275438T3 (da) 2016-07-29 2021-01-18 Kowa Co Fremgangsmåder til forebyggelse af hjerte-kar-hændelser hos dyslipidæmiske populationer med fortsat risiko
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US20190054058A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of Treating or Preventing Bone Loss
US20190054054A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods reducing or preventing oxidation of high density lipoprotein (HDL)
US20190209506A1 (en) 2018-01-09 2019-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of ldl or lipid membranes in a subject in need thereof
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190275057A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides in a Subject with Reduced Kidney Function and Diabetes Mellitus
JP2021534185A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 アマリン ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド スタチン治療対象における末梢動脈血行再建の必要性を低減する方法
AU2019349563B2 (en) 2018-09-24 2023-06-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
KR20210066831A (ko) 2018-09-26 2021-06-07 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 공기 오염에 대한 노출에 의해 생긴 질환 및/또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
TW202045154A (zh) 2019-02-15 2020-12-16 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 藉由增加血清及血漿epa及dpa含量來降低經他汀治療之受試者之心血管事件之風險的方法
JP2021015274A (ja) 2019-07-12 2021-02-12 キヤノン株式会社 エレクトロクロミック素子及び光学装置、調光窓、撮像装置
WO2021019037A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Evonik Operations Gmbh Preparation comprising omega-3 fatty acid salts and extracts of gum resins from boswellia species
CN114980973A (zh) 2019-11-12 2022-08-30 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低心房纤颤和/或心房扑动受试者心血管事件风险的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU94032291A (ru) * 1993-09-08 1996-07-10 Сандоз Ньютришн Лтд. (CH) Питательная добавка
RU2127115C1 (ru) * 1994-03-28 1999-03-10 Владимир Константинович Гаврисюк Смесь омега-3 полиненасыщенных жирных кислот

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAN DC et al. "Effect of atorvastatin and fish oil on plasma high-sensitivity C-reactive protein concentrations in individuals with visceral obesity" Clinical Chemistry, 2002, vol 48:6, p.877-883, [найдено 23.08.2013], найдено из Интернет: http://www.clinchem.org/content/48/6/877.long. RYAN AS et al. "Clinical overview of algal-docosahexaenoic acid:effects on triglyceride levels and other cardiovascular risk factors" Am J Ther 2009 Mar-Apr; 16(2):183-92, реферат, [найдено 23.08.2013], найдено из PubMed PMID:19145206 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3318255B1 (en) 2021-03-10
AU2017268633A1 (en) 2018-01-18
AU2014202449B2 (en) 2016-08-04
HUE036736T2 (hu) 2018-07-30
HRP20180423T1 (hr) 2018-04-20
HRP20210686T1 (hr) 2021-06-11
AU2016204652A1 (en) 2016-07-21
AU2016204652B2 (en) 2018-03-22
AU2022200964B2 (en) 2023-11-09
KR20120016677A (ko) 2012-02-24
CN108096235A (zh) 2018-06-01
KR20140144232A (ko) 2014-12-18
CA3026006C (en) 2021-09-07
US20200188343A1 (en) 2020-06-18
US8669245B2 (en) 2014-03-11
HUS2100039I1 (hu) 2021-10-28
US20210205255A1 (en) 2021-07-08
CN106074486A (zh) 2016-11-09
KR20170024149A (ko) 2017-03-06
EP2443246A4 (en) 2012-11-28
US20160220522A1 (en) 2016-08-04
HK1256171A1 (zh) 2019-09-13
MX2011013739A (es) 2012-04-20
PL2443246T3 (pl) 2018-06-29
LT3318255T (lt) 2021-05-25
US11439618B2 (en) 2022-09-13
US20120232145A1 (en) 2012-09-13
SI2443246T1 (en) 2018-05-31
LTPA2021522I1 (ru) 2021-10-11
MX338324B (es) 2016-04-12
US20200188344A1 (en) 2020-06-18
US20210206710A1 (en) 2021-07-08
AU2017268633B2 (en) 2019-11-14
LT2443246T (lt) 2018-03-26
SG10201708950XA (en) 2017-12-28
AU2010260129A1 (en) 2012-01-19
CA2772378A1 (en) 2010-12-23
SG177254A1 (en) 2012-02-28
MY172372A (en) 2019-11-21
AU2016204652C1 (en) 2018-08-09
ZA201109211B (en) 2017-06-28
NZ727028A (en) 2021-01-29
NZ597193A (en) 2014-01-31
US20130012580A1 (en) 2013-01-10
CY2021025I1 (el) 2021-12-31
DK2443246T3 (en) 2018-03-26
LUC00226I2 (ru) 2022-10-07
US12171738B2 (en) 2024-12-24
US8455472B2 (en) 2013-06-04
CN114053258A (zh) 2022-02-18
US20120035262A1 (en) 2012-02-09
MY173616A (en) 2020-02-11
CN108096209A (zh) 2018-06-01
US20130281534A1 (en) 2013-10-24
CN102625847A (zh) 2012-08-01
CY2021025I2 (el) 2021-12-31
SG10201708952TA (en) 2017-12-28
CY1124144T1 (el) 2022-05-27
HK1256168A1 (zh) 2019-09-13
KR20170131722A (ko) 2017-11-29
US8710041B2 (en) 2014-04-29
US8410086B2 (en) 2013-04-02
AU2019257464A1 (en) 2019-11-21
HUE054298T2 (hu) 2021-08-30
CA3026006A1 (en) 2010-12-23
CA3129996A1 (en) 2010-12-23
US10842768B2 (en) 2020-11-24
RU2012101275A (ru) 2013-07-27
AU2024204634A1 (en) 2024-07-25
BRPI1011883A2 (pt) 2016-09-13
US20140155481A1 (en) 2014-06-05
US20150190361A1 (en) 2015-07-09
EP2443246A1 (en) 2012-04-25
NZ620473A (en) 2015-09-25
EP3698781A1 (en) 2020-08-26
ES2661217T3 (es) 2018-03-28
KR102012111B1 (ko) 2019-08-19
NZ711283A (en) 2018-10-26
AU2023200392A1 (en) 2023-02-23
PL3318255T3 (pl) 2021-09-06
US20230210806A1 (en) 2023-07-06
SMT201800261T1 (it) 2018-07-17
EP3318255A1 (en) 2018-05-09
CO6491035A2 (es) 2012-07-31
AU2014202449A1 (en) 2014-06-19
CN108096237A (zh) 2018-06-01
SI3318255T1 (sl) 2021-07-30
AU2022200964A1 (en) 2022-03-03
KR20190073620A (ko) 2019-06-26
ES2856959T3 (es) 2021-09-28
US20120157531A1 (en) 2012-06-21
US20110034555A1 (en) 2011-02-10
AU2010260129B2 (en) 2014-05-29
US20190175538A1 (en) 2019-06-13
WO2010147994A1 (en) 2010-12-23
LUC00226I1 (ru) 2021-09-16
DK3318255T3 (da) 2021-06-07
EP2443246B1 (en) 2018-01-03
US20160287546A1 (en) 2016-10-06
AU2019257464B2 (en) 2021-12-09
SMT202100223T1 (it) 2021-05-07
HK1255106A1 (zh) 2019-08-02
PT3318255T (pt) 2021-04-01
US11464757B2 (en) 2022-10-11
CY1120102T1 (el) 2018-12-12
HK1256163A1 (zh) 2019-09-13
AU2023200392B2 (en) 2024-04-18
KR101958515B1 (ko) 2019-03-14
NO2021042I1 (no) 2021-09-22
CA2772378C (en) 2019-04-02
PT2443246T (pt) 2018-03-14
US20190274991A1 (en) 2019-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2519043C2 (ru) Композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию
JP6419927B2 (ja) 対象の高感度（ｈｓ−ｃｒｐ）のレベルを低下させる組成物および方法
RU2606853C2 (ru) Композиции и способы лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания
WO2018213663A1 (en) Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function