CN101553221A - 用于降低APO-B水平的抑制素和ω-3脂肪酸 - Google Patents
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Abstract
使用组合给药HMG－CoA抑制剂和ω－3脂肪酸或单位剂量的HMG－CoA抑制剂和ω－3脂肪酸的组合降低载脂蛋白－B水平的方法。该方法尤其用于治疗患有高甘油三酯血症或高胆固醇血症或混合性血脂障碍、冠心病(CHD)、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症的患者，以及用于预防或降低心血管、心脏和血管疾病。
Description
本申请为2007年4月30日提交的美国申请11/742,292号的部分继续申请，并要求2006年10月10日提交的临时专利申请60/850,280号的优先权，其内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及使用组合给药HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸或HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合的单位剂量来降低载脂蛋白-B(Apo-B)水平的方法。该方法尤其用于治疗患有高甘油三酯血症或高胆固醇血症或混合性血脂障碍、冠心病(CHD)、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症的患者，以及用于预防或降低心血管、心脏和血管疾病(event)。
发明背景
在人类中，胆固醇和甘油三酯为血流中的部分脂蛋白复合物，且可通过超速离心法分离为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)级分。胆固醇和甘油三酯合成于肝中，并进入至VLDL，并释放于血浆中。高水平的总胆固醇(总-C)、LDL-C和载脂蛋白-B(Apo-B，LDL-C和VLDL-C的膜复合物)引起人动脉粥样硬化和HDL-C及其转运复合物、载脂蛋白-A(Apo-A)水平降低，这与动脉粥样硬化的发展相关。此外，人的心血管发病率和死亡率的变化与TC和LDL-C的水平成正比地变化以及与HDL-C的水平成反比地变化。此外，研究人员已经发现非-HDL胆固醇(非-HDL-C)，其通过从TC中减去HDL-C来确定，为高甘油三酯血症、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症的重要指征。非-HDL-C颗粒含有Apo-B作为膜-复合载脂蛋白。尽管非-HDL-C为致动脉粥样化的含Apo-B颗粒中存在的胆固醇的总量的良好的量度，但是直接测量Apo-B可提供每单位血清的致动脉粥样化的颗粒量的较好的测量值。
尽管LDL-C保留了通常用于评价心血管危险的脂质值，但是Apo-B可较好的反映脂质危险。Sniderman，Am.J.Cardiol.90(suppl)：48i-54i(2002)，对于支持Apo-B的值在预测冠心病危险及其优于计算的LDL-C水平的证据进行了综述。
心血管病(CVD)为包括多种疾病和病症的广义的术语。其指的是由心脏和全身所有的血管组成的心血管系统的各个部分任一部分的任何疾病。心脏的疾病包括冠心病、CHD、心肌病、瓣膜性心脏病、心包疾病、先天性心脏病(例如，缩窄、心房或室间隔缺损)，和心力衰竭。血管的疾病包括动脉硬化、动脉粥样硬化、高血压、中风、血管性痴呆、动脉瘤、外周动脉疾病、间歇性跛行、血管炎、静脉关闭不全、静脉血栓形成、静脉曲张，和淋巴水肿。一些患者可接收治疗其CVD，诸如血管或冠状动脉血管重建(使用或不使用支架置入的血管成形术，或血管移植)。一些类型的心血管病是先天性的，但是很多为人生中后天获得的，并归因于不良的习惯，诸如久坐行为以及吸烟。一些类型的CVD也可导致进一步的心脏问题，诸如心绞痛、主要不良心血管疾病(MACEs)和/或主要冠状动脉疾病(MCEs)诸如心肌梗死(MI)或冠状动脉介入，或者甚至死亡(心脏或心血管)，这强调了努力治疗以及预防CVD的重要性。
一级预防工作关注于减少CVD的已知的风险因子，或阻止它们的发展，其目的为延缓或预防CVD、MACEs或MCEs的发生。二级预防工作关注于减少CVD的复发和降低患有已经确诊CVD的患者的死亡率、MACEs或MCEs。
MACEs包括心源性死亡、其它心血管病死亡、MCEs(其包括心肌梗死(MI)和冠状动脉介入诸如冠状动脉血管重建、血管成形术、经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)、经皮冠状动脉介入(PCI)和冠状动脉旁路搭桥术(CABG))、由不稳定型心绞痛引起的住院、中风、短暂性脑缺血发作(TIA)以及由外周动脉疾病(PAD)引起的住院和/或介入治疗。
National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults，NIH PublicationNo.02-5215(2002年9月)的第三报告(也称为“NCEP ATP III”)，在此引入作为参考，提供了在降低CHD风险的计划中关于降低胆固醇治疗的建议。在ATP III中，CHD定义为症状型缺血性心脏疾病，包括MI、稳定型或不稳定型心绞痛、由无侵袭性测试证实的心肌缺血，和冠状动脉手术的病史。该ATP III表明LDL-C为脂质治疗的首要靶标，需要调节的其它脂质包括甘油三酯(TG)、非-HDL-C和HDL-C。Apo-B被列为形成的危险度因子。而替代LDL-C作为脂质治疗的首要靶标的ATP III并没有制备，其表明有限的流行病学和临床试验证据支持在危险性预测中Apo-B优于LDL-C。
ATP III的指导原则为调节降低LDL-C的治疗的强度以适应于个体的CHD的绝对风险。风险性评价分为短期(≤10-年)和长期(＞10-年)的CHD风险，且LDL-C目标(goal)被相应地调节。此外，ATP III确证了CHD的三类风险，其改善LDL-C目标：确证的CHD和CHD风险当量(risk equivalents)，多重(2+)危险度因子，和0-1危险度因子。确证的CHD和CHD风险当量包括CHD，其它的临床动脉粥样硬化性疾病，糖尿病，和多重危险度因子，且CHD的10-年风险＞20％。在计数的危险度因子中确证的主要的独立的危险度因子包括吸烟(cigarette smoking)、高血压、低HDL-C、早发CHD的家族史和年龄。
三类危险度因子的LDL-C目标如下：
| 危险度因子 | LDL-C目标 |
| CHD和CHD风险当量 | ＜100mg/dl |
| 多重(2+)危险度因子 | ＜130mg/dl* |
| 0-1危险度因子 | ＜160mg/dl |
*对于具有10-年风险的＞20％的人的多重危险度因子的LDL-C目标为＜100mg/dl。
ATP III也列出了基于CHD的10-年风险的百分率的LDL-C目标：
| 10-年风险 | LDL-C目标 |
| ＞20％ | ＜100mg/dl |
| 10-20％ | ＜130mg/dl |
| ＜10％和多重(2+)危险度因子 | ＜130mg/dl |
| ＜10％和0-1危险度因子 | ＜160mg/dl |
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(称为HMG-CoA抑制剂，或“抑制素”)，已经被用于治疗例如高脂血症和动脉粥样硬化。典型地，抑制素单一疗法已经用于治疗胆固醇水平，尤其是当患者并不在可接受的LDL-C水平时。抑制素抑制酶HMG-CoA还原酶，该酶控制体内胆固醇产生的速度。抑制素通过减缓胆固醇的产生以及通过增加肝的能力以除去血液中已存在的LDL-C从而降低胆固醇。因此，抑制素的主要作用是降低LDL-C水平。抑制素已经显示出降低CHD风险约三分之一。然而，抑制素仅显示出对TG-HDL轴具有合适的作用。
海产油，通常也称为鱼油，为两种ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的良好来源，已经发现其可调节脂类代谢。已经发现ω-3脂肪酸对心血管病，尤其是轻度高血压，高甘油三酯血症的危险度因子以及对于凝结因子VII磷脂复合物活性具有有益的作用。ω-3脂肪酸降低血清甘油三酯，增加血清HDL-胆固醇，降低收缩血压和舒张血压以及脉搏率，以及降低血凝结因子VII磷脂复合物的活性。此外，ω-3脂肪酸似乎为良好耐受的，而没有引起任何严重的副作用。
一种此类形式的ω-3脂肪酸为从鱼油得到的ω-3、长链、多不饱和脂肪酸的浓缩物，其含有DHA和EPA，且其以商标
出售，现在称为LovazaTM。一类此类形式的ω-3脂肪酸描述于，例如，美国专利5,502,077、5,656,667和5,698,594，各自在此引入作为参考。
患有混合性血脂障碍、高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症的患者通常具有LDL-C的血液水平大于190mg/dl，甘油三酯水平为200mg/dl或更高，和/或Apo-B水平大于0.9g/l。在许多患有高甘油三酯血症、高胆固醇血症和/或混合性血脂障碍的患者中，饮食和单一药物疗法的使用通常并不能充分降低LDL-C、甘油三酯和/或Apo-B水平以达到目标值。在这些患者中，需要抑制素和ω-3脂肪酸的互补组合治疗。
许多研究已经检测了ω-3脂肪酸和抑制素治疗对Apo-B水平的联合作用。尽管这些研究大部分确证抑制素显著地降低Apo-B水平，但是大多数的研究也报道使用增加ω-3脂肪酸治疗并没有显著地降低Apo-B水平。
Hong等人研究了鱼油和辛伐他汀在患有冠心病和混合性血脂障碍的患者中的作用。具有基线甘油三酯水平为292.8mg/dl或269.5mg/dl的患者最初使用10-20mg/天辛伐他汀治疗6-12周。此后患者使用辛伐他汀和安慰剂或辛伐他汀以及3g/天鱼油(MeilekangTM)治疗。与基线和安慰剂相比，组合治疗显著地降低甘油三酯水平。此外，与基线相比，组合治疗数值上增加了HDL-C水平，并且数值上降低了LDL-C水平。然而，该HDL-C水平和LDL-C水平的变化并不是统计学上显著的。Apo-B的水平在组合治疗组中升高，而Apo-B水平在安慰剂组中数值上降低。Hong等人，Chin.Med.Sci.J.19：145-49(2004)。
Contacos等人研究了鱼油和普伐他汀对患有混合性高脂血症的患者的作用。对具有基线甘油三酯水平为4.6至5.5mmol/l(404至483mg/dl)的患者起初治疗6周，使用40mg/天普伐他汀，6g/天鱼油(HimegaTM，含有3g的ω-3脂肪酸，其中EPA/DHA比例为2∶1)，或安慰剂。此后，所有的患者用普伐他汀和鱼油再治疗12周。初始使用普伐他汀治疗显著地降低LDL-C水平。普伐他汀和鱼油的组合治疗也显著地降低了甘油三酯和LDL-C水平。然而，将鱼油加入到普伐他汀单一疗法导致LDL-C水平仅数值上的增加，其并不是统计学上显著的。单独使用鱼油治疗显著地降低甘油三酯水平，但不增加LDL-C水平。与鱼油单独治疗相比(不与基线相比)，该组的组合治疗显著地降低LDL-C水平。使用普伐他汀治疗显著地降低Apo-B水平。与鱼油的组合治疗进一步地在数值上降低Apo-B水平，然而据报道该进一步降低与普伐他汀单一疗法相比并不显著。Contacos等人，Arterioscl.Thromb.13：1755-62(1993)。
Grekas等人报道了关于在肾移植后血脂异常中的低-剂量的普伐他汀和鱼油的组合治疗。对具有持续性高胆固醇血症(总胆固醇＞200mg/dl)且处于免疫抑制治疗的30例肾移植患者给予标准饮食4周，接着用20mg普伐他汀治疗8周。在饮食阶段的基线甘油三酯水平为184mg/dl。该阶段以后为另外4周的标准饮食，然后使用20mg普伐他汀加1g鱼油(Prolipid)治疗8周。在饮食阶段的基线甘油三酯水平为169mg/dl。Apo-B水平使用饮食+抑制素治疗没有显著降低。然而，据报道饮食+抑制素+鱼油显著地降低了Apo-B水平。Grekas等人，Nephron(2001)88：329-333。Grekas等人研究结果似乎为不确定的，给定单独使用普伐他汀治疗该研究并没有显示出显著地降低Apo-B水平。表明
(普伐他汀)作为饮食的添加剂在患有原发性高胆固醇血症和混合性血脂障碍的患者中降低升高的Apo-B水平。因此，Grekas等人研究使用普伐他汀没有显示出显著的Apo-B降低的事实使得该研究结果遭受质疑。
Huff等人发现饮食鱼油和洛伐他汀的组合降低在小猪中的极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)级分中的Apo-B水平。然而，该研究仅比较了组合治疗与鱼油单一疗法，且并没有比较组合治疗与抑制素单一疗法。Huff等人，Arteroscl.Thromb.，12(8)：901-910(August 1992)。
Jula等人研究了饮食和辛伐他汀对高胆固醇血症男性患者的多种血清脂质的作用。开放的安慰剂阶段后，将患者分配为“习惯性饮食”或“饮食性治疗”组。饮食性治疗由地中海式饮食(Mediterranean-type diet)构成，其中不超过10％能量来自于饱和的和反式-不饱和的脂肪酸；胆固醇摄取不超过250mg/天；植物和海洋源的ω-3脂肪酸摄取为至少4g/天，且ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的比例小于4；且水果、蔬菜和可溶性纤维的摄取增加。然后将患者以双盲、交叉模式分配为接受20mg/天辛伐他汀或安慰剂12周。在饮食治疗组和辛伐他汀组的患者已经显著地降低了Apo-B水平。据报道两个变量之间的相互作用是显著的。Jula等人，JAMA 287(5)：598-605(2002)。
美国专利申请公开2003/0170643号要求包括一种通过给药治疗药物治疗患者的方法，该治疗药物通过刺激内质网后分泌前的蛋白酶解(post-ERpre-secretory proteolysis，PERPP)降低Apo-B和/或含Apo-B-的脂蛋白和/或致动脉粥样化的脂蛋白的成分的血浆浓度。
已经研究了抑制素和
ω-3脂肪酸的作用。例如，Hansen等人研究了洛伐他汀(40mg/天)与6g/天
ω-3脂肪酸组合对患有高胆固醇血症的患者的作用。具有基线甘油三酯水平为1.66mmol/l(约146mg/dl)的患者使用6g/天
治疗6周，接着使用40mg/天洛伐他汀治疗另外6周，以及
和洛伐他汀组合治疗最后6周。洛伐他汀单一疗法导致显著地增加HDL-C水平，以及显著地降低甘油三酯和LDL-C水平。组合治疗后，甘油三酯和LDL-C水平进一步地显著地降低。Apo-B水平使用洛伐他汀单一疗法显著地降低，且在加入ω-3脂肪酸时进一步在数值上降低Apo-B，尽管该进一步降低并不表明与洛伐他汀单一疗法相比是显著的。Hansen等人，Arterioscl.Thromb.14(2)：223-229(February 1994)。
Nordoy等人研究了阿托伐他汀和ω-3脂肪酸对于患有高脂血症的患者的作用。具有基线甘油三酯水平为3.84mmol/l(约337mg/dl)或4.22mmol/l(约371mg/dl)的患者使用10mg/天阿托伐他汀治疗5周。此后，阿托伐他汀治疗使用2g/天
或安慰剂进行补充治疗另外5周。与基线相比，阿托伐他汀单一疗法显著地增加了HDL-C水平，且甘油三酯、LDL-C和Apo-B水平显著地降低。与单独阿托伐他汀相比，组合治疗进一步增加HDL-C水平。与阿托伐他汀单一疗法相比，甘油三酯、LDL-C和Apo-B水平使用组合治疗时数值上进一步轻微地降低；然而，该降低并不显著。Nordoy等人，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.(2001)11：7-16。
Chan等人研究了对肥胖的、胰岛素-抵抗的患有血脂障碍的男性患者于禁食状态下的阿托伐他汀(40mg/天)和4g/天4
的组合治疗。具有基线甘油三酯水平为1.7至2.0mmol/l(约150至170mg/dl)的患者治疗6周，使用：40mg/天阿托伐他汀和安慰剂；4g/天
和安慰剂；阿托伐他汀和
的组合；或安慰剂的组合。阿托伐他汀单一疗法显著地降低Apo-B水平。与安慰剂组相比，组合治疗也显著地降低Apo-B水平。然而，由
所引起的作用并不显著。Chan等人，Diabetes，51：2377-2386(Aug.2002)。
Nordoy等人研究了40mg/天洛伐他汀和6g/天
(也称为“K-85”)在患有家族的高胆固醇血症而没有心血管病的患者中的组合治疗的效力。该研究包括3个介入治疗周期，每个6周时间，通过6周的冲洗时间来中断。在最后一次介入治疗后进行最终测试12周。使用ω-3脂肪酸单一疗法使Apo-B水平在数值上轻微地降低，且使用洛伐他汀单一疗法使Apo-B水平显著地降低。与基线相比，组合治疗也显著地减低Apo-B水平。然而，该降低并不表明其与洛伐他汀单一疗法相比是显著的。Nordoy等人，Essent.Fatty Acids Eicosanoids，Invited Pap.Int’l Congr.4th，256-61(1998)。
Nordoy等人也研究了使用辛伐他汀和ω-3脂肪酸在患有高脂血症的患者中治疗的效力和安全性。具有基线甘油三酯水平为2.76mmol/l(约243mg/dl)或3.03mmol/l(约266mg/dl)的患者使用20mg/天辛伐他汀或安慰剂治疗5周，然后所有的患者使用20mg/天辛伐他汀治疗另外5周。此后，患者再使用4g/天
或安慰剂治疗另外5周。给药ω-3脂肪酸与辛伐他汀导致了血清总胆固醇中等程度的降低和甘油三酯水平降低，以及Apo-B水平小的数值上的降低。然而，ω-3脂肪酸的效果并不显著。Nordoy等人，J.of Internal Medicine，243：163-170(1998)。
Durrington等人检测了
ω-3酸和辛伐他汀的组合在已确证冠心病和持续的高甘油三酯血症的患者中的效力、安全性和耐受性。具有平均基线甘油三酯水平＞2.3mmol/l的患者(平均患者血清甘油三酯水平为4.6mmol/l)，于双盲试验中使用10-40mg/天辛伐他汀和2g/天
或安慰剂治疗24周，其后在开放研究中两组均接受
另外24周。与基线单一疗法相比，组合治疗在12周内显著地降低了甘油三酯水平。此外，在这些患者中的VLDL胆固醇水平降低了30-40％。与基线单一疗法相比，LDL-C水平仅在48周后显著地降低，尽管在12和24周数值上(统计学上不显著)降低。使用ω-3脂肪酸与辛伐他汀单一疗法，Apo-B水平显示出轻微的数值上(统计学上不显著)的降低。Durrington等人，Heart，85：544-548(2001)。
发明概述
现有技术中仍然存在对于相比于单独使用HMG-CoA抑制剂的单一疗法具有增加的Apo-B水平降低的方法的未满足的需求。该方法尤其用于治疗在患者中如人患者中一种或多种下列疾病：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂障碍、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症，和/或用于预防或降低心血管和/或血管疾病。
本发明的一些实施方案提供了使用HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合以降低Apo-B水平的方法，其适于治疗一种或多种下列疾病：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂障碍、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症，和/或用于预防或降低心血管和/或血管疾病。
本发明的一些实施方案包括患者的脂质治疗的方法，包括向患者给药有效量的HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸，其中患者中的Apo-B水平与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比被降低了。
在其它实施方案中，本发明包括降低患者群的Apo-B水平的方法，包括提供患者群，且通过向所述患者群以与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比有效降低所述患者群的Apo-B水平的量给药HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合以降低所述患者群的Apo-B水平。在优选实施方案中，该患者群具有至少一种下列病症：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂障碍、血管疾病、和/或动脉粥样硬化性疾病以及相关病症。
在其它实施方案中，该HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸以作为组合产品的单一药物组合物给药，例如，单位剂量，其包含HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸。
在本发明的实施方案(variation)中，该HMG-CoA抑制剂选自匹伐他汀(pitavastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin)。
在优选的实施方案中，该药物组合物包含LovazaTM ω-3脂肪酸，如描述于美国专利5,502,077、5,656,667和5,698,594。在其他优选的实施方案中，该药物组合物包含ω-3脂肪酸，其含量为组合物的总脂肪酸含量的至少40重量％。
在其他优选的实施方案中，该ω-3脂肪酸包含为所述组合物的总脂肪酸含量的至少50重量％的EPA和DHA，且该EPA和DHA的重量比EPA∶DHA为99∶1至1∶99，优选1∶2至2∶1。
在优选实施方案中，与ω-3脂肪酸组合使用的HMG-CoA抑制剂为辛伐他汀。
在本发明的一个方面，组合产品在治疗患有原发性高甘油三酯血症或高胆固醇血症或混合性血脂障碍的患者中使用。
在本发明的其它优选实施方案中，在第一次组合治疗给药HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸前，所述患者(或所述患者群)的血清中甘油三酯水平，即基线，为约200至约499mg/dl。
本发明也包括有效量的HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸在制备本文所述的任一治疗方法中使用的药物的用途。
对于本领域的技术人员而言，本发明的其它特征和优点根据下面检测或根据本发明实践所教导的是显而易见的。
优选实施方案说明
本发明优选涉及使用HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸来降低Apo-B水平，其超过了单独使用HMG-CoA抑制剂治疗所达到的水平。本发明的方法尤其用于治疗一种或多种下述疾病：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂障碍、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症，和/或用于预防或降低心血管和/或血管疾病。
在本发明的优选实施方案中，患者的基线Apo-B水平大于0.9g/l，且使用本发明将Apo-B水平降低至小于0.9g/l。
在一些实施方案中，患者的非-HDL-C水平为至少130mg/dl，更优选至少160mg/dl，且与基线相比和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比，使用本发明将Apo-B水平降低优选至少2％。
在一些实施方案中，患者LDL-C水平升高(例如，至少100mg/dl，至少100mg/dl且小于130mg/dl，至少130mg/dl，或至少160mg/dl)和/或甘油三酯水平升高(例如，至少150mg/dl，至少200mg/dl，200-499mg/dl，或至少500mg/dl)，且如果两者均有，可认定患者具有混合性血脂障碍。
在一些实施方案中，本发明提供新的组合。在优选的实施方案中，该组合包含ω-3脂肪酸和HMG-CoA抑制剂，其中所述ω-3脂肪酸与HMG-CoA抑制剂同时给药，例如，以单一的固定剂量的药物组合物或以单独组合物同时给药。
在其它优选实施方案中，给药包括ω-3脂肪酸和HMG-CoA抑制剂，其中HMG-CoA抑制剂与ω-3脂肪酸分开给药，但是在共同给药治疗的方案中。例如，HMG-CoA抑制剂可以每天给药一次，而ω-3脂肪酸每天给药两次。本领域的技术人员根据本发明的公开会了解到，给药ω-3脂肪酸和HMG-CoA抑制剂的精确剂量和方案会根据许多因素而变化，诸如，例如，给药途径、病症的严重程度、其它共病(comorbidity)，以及其它药物的使用。
在一些实施方案中，所要求保护的给药方法为一线疗法，是指对于病症或疾病其为给定的第一类型的疗法。在其它实施方案中，所要求保护的给药方法为二线疗法，是指当初始疗法(一线疗法，例如，HMG-CoA抑制剂或ω-3脂肪酸单独治疗)不能起到充分作用时给予的治疗，考虑到治疗目标，或充分作用停止时，例如由于患者中的生理变化或CHD危险度因子的变化。
在一些实施方案中，本发明适于一级预防。在其它实施方案中，本发明适于二级预防。
在优选实施方案中，所选的患者群在HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合治疗前正在接受HMG-CoA抑制剂治疗。其它的活性剂(除了ω-3脂肪酸外)也可在HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸组合治疗前使用。
在优选实施方案中，本发明包括在患者群中脂质治疗的方法，包括向所述患者群给药有效量的HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸，其中给药所述患者群后，所述患者群的甘油三酯水平和Apo-B水平与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗的对照组相比降低，且优选所述患者群的HDL-C水平与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗的对照组相比和/或与基线相比增加。优选地，所述患者群的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl。
在其它优选实施方案中，本发明包括在患者群中脂质治疗的方法，包括向所述患者群给药有效量的HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸，其中给药所述患者群后，所述患者群的甘油三酯水平和Apo-B水平与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗的对照组相比降低，优选不使LDL-C增加超过基线的1％。优选地，所述患者群的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl。
在其它优选实施方案中，本发明包括在患者群中脂质治疗的方法，包括向所述患者群给药有效量的HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸，其中给药所述患者群后，所述患者群的下列至少一项：(a)非-HDL-C水平，(b)总胆固醇水平，(c)甘油三酯水平，和(d)Apo-B水平与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗的对照组相比降低，且优选所述患者群的HDL-C水平与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗的对照组相比增加，优选不使LDL-C增加超过基线的1％。
在其它优选实施方案中，本发明包括在患者群中脂质治疗的方法，包括向所述患者群给药有效量的HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸，其中给药所述患者群后，所述患者群的非-HDL-C水平与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗的对照组相比降低。优选地，所述患者群的基线甘油三酯水平为200至499mg/dl。
在其它优选实施方案中，本发明包括降低患者群的甘油三酯水平和Apo-B水平而不增加所述患者群的LDL-C水平的方法，包括提供患者群，并通过向所述患者群以与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比有效降低所述患者群的甘油三酯水平和Apo-B水平的量给药HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合而降低所述患者群的甘油三酯水平和Apo-B水平，而不增加LDL-C水平。
短语“与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比”可指在不同的治疗组中治疗相同的患者或患者群，或治疗类似的患者或患者群(即，考虑到具体的血液蛋白、脂质，标志物(marker)，诸如胆固醇或甘油三酯水平，属于同一类的患者)。根据实施方案的方法的术语“降低”和“增加”是指统计学上显著地降低或增加，符合其通常和习惯的含义，即，变化的可能性为5％或更小(p＝0.05或更小)，更优选2.5％或更小(p＝0.025或更小)。在本发明的实施方案中，单独HMG-CoA抑制剂统计学上显著地降低或增加某些水平(诸如降低Apo-B水平)，且HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合治疗进一步地统计学上显著地降低或增加该水平。
与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比，除了降低Apo-B水平外，本发明的方法和组合物也可用于在经治疗的患者或患者群中降低一种或多种下列血液蛋白、脂质或标志物水平：非-HDL-C水平、甘油三酯水平、VLDL-C水平、总C水平、RLP-C水平、Lp-PLA2水平和/或Apo-C3水平。与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比，本发明的方法和组合物也可用于增加HDL-C水平。优选地，与基线相比，使用本发明的方法和组合物而不增加LDL-C水平。
优选地，非-HDL-C水平与基线相比可降低至少约5％，优选至少约7％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约5％，优选至少约7％。
优选地，甘油三酯水平与基线相比可降低至少约20％，优选至少约25％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约10％，优选至少约15％，更优选至少约20％。
优选地，VLDL-C水平与基线相比可降低至少约15％，优选至少约20％，更优选至少约25％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约10％，优选至少约15％，更优选至少约20％。
优选地，总C水平与基线相比可降低至少约3％，优选至少约5％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约2％，优选至少约3％。
优选地，RLP-C水平与基线相比可降低至少约15％，优选至少约20％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约10％，优选至少约15％。
优选地，Lp-PLA2水平与基线相比可降低至少约5％，优选至少约7％，更优选至少约10％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约3％，优选至少约5％，更优选至少约7％。
优选地，Apo-B水平与基线相比可降低至少约3％，优选至少约4％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约1％，优选至少约2％。
优选地，Apo-C3水平与基线相比可降低至少约5％，优选至少约7％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约8％，优选至少约10％。
优选地，HDL-C水平与基线和/或与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比可增加至少约2％，优选至少约3％。
优选地，与基线相比本发明也降低总胆固醇与HDL-C的比例，优选至少约5％，更优选至少约10％，和/或进一步与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比降低至少约5％，优选至少约10％。
通常，HMG-CoA抑制剂的作用为剂量依赖性的，亦即，剂量越高，治疗效果越好。然而，各HMG-CoA抑制剂的作用是不同的，且因此一种HMG-CoA抑制剂的治疗作用的水平不可能必然与其他HMG-CoA抑制剂的治疗作用的水平直接相关。然而，本领域的技术人员基于经验和病症的严重程度会了解到所要给予具体患者的合适剂量。
在此使用的术语“ω-3脂肪酸”包括天然的或合成的ω-3脂肪酸，或其可药用酯、衍生物、共轭物(参见，例如，Zaloga等人，美国专利申请公开2004/0254357号，和Horrobin等人，美国专利6,245,811号，各自在此引入作为参考)、前体或其盐及其混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括但不限于ω-3多不饱和、长链脂肪酸诸如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)，和α-亚麻酸；ω-3脂肪酸与甘油形成的酯诸如甘油单酯、甘油二酯和甘油三脂；以及ω-3脂肪酸和伯醇、仲醇或叔醇形成的酯诸如脂肪酸甲基酯和脂肪酸乙基酯。优选的ω-3脂肪酸油为长链脂肪酸诸如EPA或DHA，其甘油三酯，其乙基酯，及其混合物。该ω-3脂肪酸或其酯、衍生物、共轭物、前体、盐及其混合物可以以它们纯的形式使用或作为油诸如鱼油的成分，优选纯化的鱼油浓缩物使用。适于本发明使用的ω-3脂肪酸商用实例包括Incromega F2250，F2628，E2251，F2573，TG2162，TG2779，TG2928，TG3525和E5015(Croda International PLC，Yorkshire，England)，和EPAX6000FA，EPAX5000TG，EPAX4510TG，EPAX2050TG，K85TG，K85EE，K80EE和EPAX7010EE(Pronova Biocare a.s.，1327Lysaker，Norway)。
优选的组合物包括美国专利5,502,077、5,656,667和5,698,694中引用的ω-3脂肪酸，将其全部在此引入作为参考。
另一优选的组合物包含ω-3脂肪酸，其含量为至少40重量％，优选至少50重量％，更优选至少60重量％，甚至更优选至少70重量％，最优选至少80重量％，或甚至至少90重量％。优选地，该ω-3脂肪酸包含至少50重量％的EPA和DHA，更优选至少60重量％，甚至更优选至少70重量％，最优选至少80％，诸如约84重量％。优选该ω-3脂肪酸包含约5至约100重量％，更优选约25至约75重量％，甚至更优选约40至约55重量％，且最优选约46重量％的EPA。优选该ω-3脂肪酸包含约5至约100重量％，更优选约25至约75重量％，甚至更优选约30至约60重量％，且最优选约38重量％的DHA。上述所有百分比为相对于组合物中总脂肪酸含量的重量百分比，除非另有说明。重量百分比可以基于游离酸或酯形式，即使根据本发明可使用其它的形式，但是优选基于ω-3脂肪酸的乙基酯形式。
EPA∶DHA的比例可为99∶1至1∶99，优选4∶1至1∶4，更优选3∶1至1∶3，最优选2∶1至1∶2。该ω-3脂肪酸可包含纯EPA或纯DHA。
该ω-3脂肪酸组合物任选包含化学抗氧化剂，诸如α生育酚、油，诸如大豆油和部分氢化的植物油，和润滑剂诸如分馏椰子油、卵磷脂和上述物质的混合物。
最优选形式的ω-3脂肪酸为LovazaTM ω-3酸(K85EE，Pronova Biocarea.s.，Lysaker，Norway)，且优选包括下列特征(每剂型)：
| 测试 | 最小值 | 最大值 |
| 二十碳五烯酸C20:5 | 430mg/g | 495mg/g |
| 二十二碳六烯酸C22:6 | 347mg/g | 403mg/g |
| EPA和DHA | 800mg/g | 880mg/g |
| 总n-3脂肪酸 | 90％(w/w) |
HMG-CoA抑制剂和浓缩的ω-3脂肪酸的组合产品可以以如在本领域中已知的胶囊、片剂、可分散于饮料中的粉末，或另一种固体口服剂型、液体、软明胶胶囊、包衣软明胶胶囊(参见美国申请11/716,020，在此引入作为参考)或其它常规剂型诸如于胶囊中的口服液体形式给药。在一些实施方案中，胶囊包括硬胶囊。该组合产品也可包含在适于注射或输液的液体中。
本发明的活性成分也可与一种或多种非-活性药物成分(通常在本文中也称为“赋形剂”)一起给药。非-活性成分例如，起到增溶、助悬、增稠、稀释、乳化、稳定、防腐、保护、着色、调味，且将活性成分制成可适用的且有效的制剂的作用，该制剂安全、方便，且适于使用。
赋形剂包括表面活性剂，诸如丙二醇单辛酸酯，长链脂肪酸的甘油和聚乙二醇酯的混合物，聚乙氧基化的蓖麻油，甘油酯，油酰基聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogol glycerides)，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，聚乙烯-聚丙二醇共聚物，和聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯，共溶剂如乙醇，甘油，聚乙二醇，和丙二醇，和油诸如椰子油，橄榄油或葵花油。表面活性剂、共溶剂、油或其组合的使用通常是药学领域中已知的，且对于本领域的技术人员是可以理解的，任意适宜的表面活性剂可以与本发明及其实施方案一起使用。
ω-3脂肪酸可以以每天约0.1g至约10g，更优选约1g至约8g，且最优选约2g至约6g的量给药。在一个实施方案中，ω-3脂肪酸以多达4g/天的量给药。
HMG-CoA抑制剂可以以大于、等于或小于作为单一给药产品的常规完整剂量(full-strength dose)给药。例如，HMG-CoA抑制剂可以以作为单一给药产品的常规完整剂量的10-100％，优选约25-100％，最优选约50-80％给药。在本发明的一个实施方案中，对于每克ω-3脂肪酸，HMG-CoA抑制剂的存在量可通常为约0.5mg至80mg，更优选约1mg至约40mg，且最优选约2.5mg至约20mg。日剂量可在约2mg至约320mg，优选约4mg至约160mg范围内。
在本发明的一些实施方案中，HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合配制为单独给药或单位剂量剂型。
普伐他汀，其已知以
(由Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ制造)销售，为亲水性的。普伐他汀在不吃食物亦即空腹时吸收最好。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，对于每剂量的浓缩的ω-3脂肪酸，普伐他汀的剂量优选为2.5至80mg，优选5至60mg，且更优选10至40mg。在一个实施方案中，使用普伐他汀的组合产品在睡觉时间或邻近睡觉时间，例如，晚上10时服用。
洛伐他汀，其以名称
(Merck，Whitehouse Station，NJ)销售，为疏水性的。不同于普伐他汀，洛伐他汀应当与餐食一起服用，且相应地，在一些实施方案中，浓缩的ω-3脂肪酸和洛伐他汀的组合产品应当与食品一起服用。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，对于每剂量的浓缩的ω-3脂肪酸，洛伐他汀的剂量优选为2.5至100mg，优选5至80mg，且更优选10至40mg。
辛伐他汀，其以名称
(Merck，Whitehouse Station，NJ)销售，为疏水性的。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，对于每剂量的浓缩的ω-3脂肪酸，辛伐他汀的剂量为每天优选1至80mg，优选2至60mg，且更优选5至40mg。
阿托伐他汀，其以名称
(Pfizer，New York，NY)销售，为疏水性的，其已知为合成的抑制素。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，对于每剂量的浓缩的ω-3脂肪酸，阿托伐他汀的剂量优选为2.5至100mg，优选5至80mg，且更优选10至40mg。
氟伐他汀，其以名称
(Novartis，New York，NY)销售，为亲水性，其已知为合成的抑制素。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，对于每剂量的浓缩的ω-3脂肪酸，氟伐他汀的剂量为5至160mg，优选10至120mg，且更优选20至80mg。
罗苏伐他汀以名称
(Astra Zeneca，Wilmington，DE)销售。在与浓缩的ω-3脂肪酸的组合给药中，对于每剂量的浓缩的ω-3脂肪酸，罗苏伐他汀的剂量为1至80mg，优选2至60mg，且更优选5至40mg。
匹伐他汀当前在日本上市。在与ω-3脂肪酸的组合给药中，对于每剂量的ω-3脂肪酸，匹伐他汀的剂量为0.25至20mg，优选0.5至10mg，且更优选1至7.5mg。
HMG-CoA抑制剂和浓缩的ω-3脂肪酸的日剂量可以一起以1至10剂量给药，优选的剂量数为每天1至4次，最优选每天1至2次。尽管可以使用能提供HMG-CoA抑制剂和浓缩的ω-3脂肪酸的单位剂量的其它给药形式，但优选给药为口服给药。
在一些实施方案中，与现有技术的制剂相比本发明的制剂使得各活性成分的作用得到改善，以常规完整剂量给药一次或两次。在其它实施方案中，与现有技术的制剂相比本发明的制剂可使得HMG-CoA抑制剂和/或ω-3脂肪酸的剂量降低，而仍然保持或甚至增加各活性成分的效力。
本发明的HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合可大于两种药物单独的任何预期组合的或加和的作用。而且，两种药物的组合的或加和的作用可能取决于患者血液中的初始甘油三酯的水平。例如，患者的甘油三酯水平如果小于150mg/dL通常认为是正常的，如果在约150-199mg/dL内认为是在边缘高，如果在约200-499mg/dL认为高，且如果500mg/dL或更高则认为非常高。本发明可在小于48周，优选在24周内，更优选在12周内，且最优选在8周内用于将“非常高”的甘油三酯水平降低至“高”或“边缘高”。本发明也可在小于48周，优选在24周内，更优选在12周内，且最优选在8周内用于将“高”的甘油三酯水平降低至“边缘高”或“正常”。
实施例
临床研究：进行随机、双盲、安慰剂-对照研究以评价在高甘油三酯血症患者中组合的LovazaTM和辛伐他汀治疗的效力和安全性
进行随机、双盲、安慰剂-对照的临床研究以评价在高甘油三酯血症患者中使用LovazaTM ω-3脂肪酸和辛伐他汀的组合治疗的效力和安全性。患者最初用40mg/天辛伐他汀治疗至少8周，然后进行基线测量。如果患者的基线甘油三酯水平高于正常值(≥150mg/dl)且它们的LDL-C高于NCEP ATP III目标的至多10％时，该患者适于招入并随机分组。将总共259个患者随机分组，并接受至少一个剂量LovazaTM ω-3脂肪酸或安慰剂，且这些患者中的229个具有基线甘油三酯水平介于200和499mg/dl之间。初始治疗后，接着以双盲模式使用4g/天LovazaTM ω-3脂肪酸或安慰剂治疗另外8周，同时继续抑制素治疗。243个患者完成了该研究。
下表1显示了对多种脂质和炎性参数和标志物的变化得到的结果。
表1
| Omacor治疗：相对于基线的中值％变化 | 安慰剂治疗：相对于基线的中值％变化 | 差异(％中值) | p-值 | |
| 非-HDL-C | -9.0％ | -2.2％ | -6.8％ | ＜0.0001 |
| LDL-C | +0.7％ | -2.8％ | +3.5％ | 0.0522 |
| Apo-B | -4.2％ | -1.9％ | -2.3％ | 0.0232 |
| TG | -29.5％ | -6.3％ | -23.2％ | ＜0.0001 |
| VLDL-C | -27.5％ | -7.2％ | -20.3％ | ＜0.0001 |
| 总C | -4.8％ | -1.7％ | -3.1％ | 0.0013 |
| HDL-C | +3.4％ | -1.2％ | +4.6％ | ＜0.0001 |
| TC/HDL | -9.6％ | -0.7％ | -8.9％ | ＜0.0001 |
| RLP-C | -36.0％ | -10.6％ | -25.4％ | ＜0.0001 |
| Lp-PLA2 | -12.8％ | -4.7％ | -8.1％ | 0.0019 |
| Apo-C3 | -7.8％ | +3.9％ | -11.7％ | 0.0002 |
下表2和3显示了在分别通过LovazaTM治疗和安慰剂治疗进行的研究中达到的LDL-C目标。
表2
表3
Apo-B降低作为基线LDL-C和非-HDL-C水平的函数的更加详细的分析证实LovazaTM治疗在增加LDL-C和非-HDL-C基线水平下对降低Apo-B水平具有显著且增加的能力，然而安慰剂治疗引起Apo-B水平无规律且非显著的变化。
表4A、4B和5显示出对于具体的LDL-C和非-HDL-C患者亚群，使用LovazaTM或安慰剂治疗Apo-B的降低和其它脂质参数的变化。在较高的LDL-C(≥100mg/dL)和非-HDL-C(≥130mg/dL)基线水平下，LovazaTM降低Apo-B，而在较低的基线水平下，相对于安慰剂由LovazaTM所引起的Apo-B变化并不显著。表4B显示出在更高的LDL-C基线水平下，降低Apo-B的作用甚至更加显著，且似乎伴随着LDL-C水平的降低。
表4A
表4B
变量通常不为正态分布，因此除非另有说明基于中值进行统计学分析
*由于亚组内的变量为正态分布，基于平均值进行统计学分析
表5
*由于亚组内的变量为正态分布，基于平均值进行统计学分析
表6显示出对于高于200mg/dL甘油三酯基线水平相对于低于此水平，使用LovazaTM或安慰剂治疗Apo-B的降低和其它脂质参数的变化。在较高的甘油三酯基线水平(≥200mg/dL)下，LovazaTM降低Apo-B，而在较低基线甘油三酯水平下，相对于安慰剂由LovazaTM所引起的Apo-B变化是不显著的。
表6
*由于亚组内的变量为正态分布，基于平均值进行统计学分析
表7和8显示出对于具体的LDL-C/甘油三酯和非-HDL-C/甘油三酯患者亚组，使用LovazaTM或安慰剂治疗Apo-B的降低和其它脂质参数的变化。在组合的较高的LDL-C(≥100mg/dL)和甘油三酯(≥200mg/dL)基线水平以及在组合的非-HDL-C(≥130mg/dL)和甘油三酯(≥200mg/dL)基线水平下，LovazaTM降低Apo-B，而在较低基线水平下，相对于安慰剂由LovazaTM所引起的Apo-B变化是不显著的。
表7
变量通常不为正态分布，因此除非另有说明基于中值进行统计学分析
*由于亚组内的变量为正态分布，基于平均值进行统计学分析
表8
*由于亚组内的变量为正态分布，基于平均值进行统计学分析
在此所引用的所有的参考文献全部内容在此引入作为参考。
Claims (20)
1.降低患者群的Apo-B水平的方法，包括提供患者群，以及通过向所述患者群以与单独使用HMG-CoA抑制剂治疗相比有效降低所述患者群的Apo-B水平的量给药HMG-CoA抑制剂和ω-3脂肪酸的组合以降低所述患者群的Apo-B水平。
2.权利要求1的方法，其中所述患者群具有至少一种下列病症或疾病：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂障碍、血管疾病和动脉粥样硬化性疾病。
3.权利要求1的方法，其中所述患者群的LDL-胆固醇水平为至少100mg/dL。
4.权利要求1的方法，其中所述患者群的LDL-胆固醇水平为至少100mg/dL且小于130mg/dL。
5.权利要求1的方法，其中所述患者群的LDL-胆固醇水平为至少130mg/dL。
6.权利要求1的方法，其中所述患者群的非-HDL-胆固醇水平为至少130mg/dL。
7.权利要求1的方法，其中所述患者群的LDL-胆固醇水平为至少100mg/dL且甘油三酯水平为至少200mg/dL。
8.权利要求1的方法，其中所述患者群的非-HDL-胆固醇水平为至少130mg/dL且甘油三酯水平为至少200mg/dL。
9.权利要求1的方法，其中所述HMG-CoA抑制剂选自匹伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。
10.权利要求1的方法，其中所述HMG-CoA抑制剂包括辛伐他汀。
11.权利要求1的方法，其中该ω-3脂肪酸的含量为所述组合物的总脂肪酸含量的至少40重量％。
12.权利要求1的方法，其中该ω-3脂肪酸的含量为所述组合物的总脂肪酸含量的至少80重量％。
13.权利要求1的方法，其中该ω-3脂肪酸包含为所述组合物的总脂肪酸含量的至少80重量％的EPA和DHA。
14.权利要求1的方法，其中该ω-3脂肪酸包含为所述组合物的总脂肪酸含量的约40％至约55重量％的EPA。
15.权利要求1的方法，其中该ω-3脂肪酸包含为所述组合物的总脂肪酸含量的约30％至约60重量％的DHA。
16.权利要求1的方法，其中ω-3脂肪酸包括ω-3多不饱和长链脂肪酸、ω-3脂肪酸与甘油形成的酯、ω-3脂肪酸和伯醇、仲醇或叔醇形成的酯，或其混合物。
17.权利要求1的方法，其中所述ω-3脂肪酸包含EPA∶DHA的比例为2∶1至1∶2的EPA和DHA。
18.权利要求1的方法，其中所述ω-3脂肪酸和所述HMG-CoA抑制剂一起以单位剂型给药。
19.权利要求1的方法，其中所述患者群具有基线甘油三酯水平为200至499mg/dl。
20.权利要求1的方法，其中避免LDL-C水平的增加。
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