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BRPI0612908A2 - composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas - Google Patents

composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas Download PDF

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BRPI0612908A2
BRPI0612908A2 BRPI0612908-0A BRPI0612908A BRPI0612908A2 BR PI0612908 A2 BRPI0612908 A2 BR PI0612908A2 BR PI0612908 A BRPI0612908 A BR PI0612908A BR PI0612908 A2 BRPI0612908 A2 BR PI0612908A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pharmaceutical composition
omega
fatty acids
azetidinone
cholesterol absorption
Prior art date
Application number
BRPI0612908-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Roelof M L Rongen
Robert A Shalwitz
George Bbobotas
Abdel Fawzy
Egil Bodd
Original Assignee
Reliant Phamaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reliant Phamaceuticals Inc filed Critical Reliant Phamaceuticals Inc
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Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO INIBIDORES DE ABSORçãO DE COLESTEROL A BASE DE AZETIDINONA E áCIDOS GRAXOS DE ÈMEGA-3 E MéTODOS DE TRATAMENTO UTILIZANDO AS MESMAS. A presente invenção refere-se a combinações de um ou mais inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona com misturas de ácidos graxos de ómega-3, métodos de administração das referidas combinações e dosagens unitárias das mesmas.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO INIBIDORES DEABSORÇÃO DE COLE STEROL À BASE DE AZETIDINONA E ÁCIDOSGRAXOS DE ÔMEGA-3 E MÉTODOS DE TRATAMENTO UTILIZANDO ASMESMAS
A presente invenção compreende um pedido nãoprovisório do pedido de patente 60/699.866 depositado em 18de julho de 2005. A descrição do pedido da técnica anterioré presentemente incorporada como referência em seu inteiroteor.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a combinações de um oumais inibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona, preferivelmente ezetimibe, com mistura deácidos graxos de ômega-3 que incluem o ácidoeicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA),preferivelmente ácidos graxos Omacor®, a métodos deadministração de tais combinações, e a unidades de dosagemde tais combinações. A presente invenção também se refere autilização de combinações de um ou mais inibidores deabsorção de colesterol com base em azetidinona com misturasde ácidos graxos de ômega-3 para o tratamento de pacientescom um ou mais condições relacionadas a deslipidemia,doença renal, hipercolesterolemia, elevada taxa decolesterol total (total-C), elevada taxa de colesterol delipoproteína de baixa densidade (LDL-C), e elevadaapoliproteina (Apo-B), baixa taxa de colesterol delipoproteína de baixa densidade (HDL-C), elevada taxa desitosterol, elevada taxa de campesterol, sisterolemia,tumores malignos e benignos associados ao colesterol e/ouquaisquer outras condições que seriam benéficas aotratamento com tais combinações. A presente invenção tambémrefere-se a uma combinação de produtos de administraçãoúnica de um ou mais inibidores de absorção de colesterolcom base em azetidinona e ácidos graxos de ômega-3 Omacor®.
Em humanos, o colesterol e os triglicerídeos são partede complexos de lipoproteinas na corrente sangüínea e podemvia ultracentrifugação em frações de lipoproteína de altadensidade (HDL), lipoproteína de densidade intermediária(IDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteínade muito baixa densidade (VLDL). O colesterol e ostriglicerídeos são sintetizados no fígado, incorporados aoVLDL, e liberados no plasma. Altos níveis de colesteroltotal (total-C), LDL-C e apoliproteina B (um complexo demembrana para LDL-C) promovem a aterosclerose e níveisdecrescentes de HDL-C e seu complexo de transporte,apoliproteina A, que são associados ao desenvolvimento deaterosclerose. Além disso, a morbidez cardiovascular e amortalidade em humanos pode variar diretamente com o nívelde total-C e LDL-C e sendo inversamente proporcional aoHDL-C.Os inibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona são conhecidos (ver, por exemplo, Rosemblum, S.B., et. al. J. Med.Chem. , 41 (6) :973-980 (1998)). Oscompostos baseados em azetidinona podem ser inibidores daabsorção do colesterol (ver Bioorg. Med. Chem., 7(10):2199-202 (1999) ) . Um composto com base em azetidinona é oezetimibe (1-(4-fluorfenil)-(3R-)-[3-(4-fluorfenil)- (3S)-hidroxipropil)-(45)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona) (tambémconhecido como SCH 58235 ou ZETIA®) e sua glucoronida,SCH60663 (ver Br.J.Pharmacol., 129 (8) :1748-54(2000)) . 0pedido de patente publicado No. US2004/0116358 Al descrevecomposições de ezetimibe e métodos para o tratamento etumores benignos e malignos associados ao colesterol.
Óleos marinhos, também comumente referidos como sendoóleos de peixe, são boas fontes de ácidos graxos de ômega-3, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido dodecahexaenóico(DHA), que foram descobertos como sendo reguladores dometabolismo lipidico. Ácidos graxos de ômega-3 têm sidoconsiderados como responsáveis por efeitos benéficos paraos fatores de risco para doenças cardiovasculares,especialmente a hipertensão suave, hipertrigliceridemia, eo fator de coagulação VII de atividade fosfolipidica. Osácidos graxos de ômega-3 reduzem os triglicerideos do soro,aumentam o colesterol HDL, reduzem a pressão sangüíneasistólica e diastólica e a taxa de pulsação, e reduzem aatividade do fator de coagulação sangüínea do complexofosfolipidico-VII. Além disso, os ácidos graxos de ômega-3parecem ser bem tolerados, sem causarem o aumento deefeitos secundários severos.
Um dos ácidos de ômega-3 são os ácidos graxosconcentrados de ômega-3, de cadeia longa, poliinsaturadosde óleo de peixe que contêm DHA e EPA e é vendido sob amarca OMACOR®. Esta forma de ácido graxo de ômega-3 édescrita, por exemplo, no documento de patente US5.502.077, 5.656.667 e 5.698.594, cada um dos quais éincorporado presentemente como referência em inteiro teor.
O pedido de patente publicado US 2006/0034815, que éincorporado como referência em seu inteiro teor, descreveuma composição farmacêutica que compreende um óleo deômega-3 e um ou mais sais de uma estatina, em que pelomenos cerca de 80% da estatina em peso está presente comopartículas sólidas em uma suspensão heterogênea. Em umaoutra modalidade, a publicação proporciona uma composiçãofarmacêutica que compreende um óleo de ômega-3 e um ou maissais de uma estatina, em que cerca de 15% da quantidade deestatina em peso é uma solução enquanto que a quantidade deestatina remanescente está presente em uma suspensãoheterogênea.É uma necessidade não atendida da arte para a co-administração de um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona, preferivelmenteezetimibe, com misturas de ácidos graxos de ômega-3 queincluem o ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácidododecahexaenóico (DHA), preferivelmente ácidos graxos deômega-3 Omacor®. Além disso, há uma necessidade nãoatendida para uma combinação de um produto que proporcionaácidos graxos de ômega-3 (por exemplo, ácidos graxos deômega-3 Omacor®) e um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona, por exemplo, em umaunidade de dosagem. Há também uma necessidade não atendidada arte para um método para administração de um produto dedosagem de administração única. Além disso, há umanecessidade não atendida na arte de um ou mais inibidoresde absorção de colesterol com base em azetidinona e ácidosgraxos Omacor®, em que um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona são combinados aosácidos graxos de ômega-3 Omacor® para proporcionarpropriedades terapêuticas especificas. Há ainda umanecessidade de proporcionar uma unidade de dosagem de um oumais inibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona e ácidos graxos de ômega-3 que pode evitarsignificativa degradação com o tempo.
A presente invenção atende às necessidades pendentesna arte, bem como outras, ao proporcionar para co-administração concomitante, ou uma administração de umaunidade dosagem de um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona, preferivelmenteezetimibe, com misturas de ácidos graxos de ômega-3 queincluem ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácidododecahexaenóico (DHA), preferivelmente ácidos graxos deômega-3 Omacor®, que proporcionam um tratamentofarmacêutico eficaz de uma ou mais deslepidemias econdições correlatas, doença renal, hipercolesterolemia,elevadas taxas de colesterol total, elevadas taxas decolesterol de lipoproteina de baixa densidade (LDL-C), eelevadas taxas de apoliproteina (Apo Β), baixas taxas decolesterol de lipoproteina de alta densidade (HDL-C),elevadas taxas de sistosterol, elevadas taxas decampesterol, sitosterolemia, tumores benignos e malignosassociados ao colesterol e/ou quaisquer outras condiçõesque sejam beneficiadas pelo tratamento com taiscombinações, por exemplo, doença cardiaca coronária, doençavascular e desordens relacionadas, eventos e/ou sintomas.
Algumas modalidades da presente invenção proporcionamum método de co-administração ou utilização de umacombinação de um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona, preferivelmenteezetimibe, com misturas de ácidos graxos de ômega-3 queincluem ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácidodocosahexaenóico (DHA), preferivelmente ácidos graxos deômega-3 Omacor®, no tratamento de uma ou mais condições dedeslipidemia e condições relacionadas, doença renal,hipercolesterolemia, elevadas taxas de colesterol total,elevadas taxas de colesterol de lipoproteina de baixadensidade (LDL-C), e elevadas taxas de apoliproteína (ApoΒ), baixas taxas de colesterol de lipoproteina de altadensidade (HDL-C), elevadas taxas de sistosterol, elevadastaxas de campesterol, sitosterolemia, tumores benignos emalignos associados ao colesterol e/ou quaisquer outrascondições que sejam beneficiadas pelo tratamento com taiscombinações, bem como pacientes com hipertriglicedidemia,doença vascular, doença aterosclerótica e condiçõesrelacionadas, pacientes com necessidade de prevenção ouredução de eventos cardiovasculares e vasculares, e aredução de niveis de triglicerideos, resistência ainsulina, desequilíbrio dos níveis de glicose e níveis deglicose pós-prandial. As modalidades preferidas incluem otratamento de deslipidemia mista, hiperlipidemia combinadae a redução de não-HDL-C.
Outras modalidades da presente invenção são dirigidasa um produto de combinação, por exemplo, uma unidade dedosagem, compreendendo um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona, preferivelmenteezetimibe, com misturas de ácidos graxos de ômega-3 queincluem ácido eicospentaenóico (EPA) e ácidodocosahexaenóico (DHA), preferivelmente ácidos graxos deômega-3 Omacor®. Em um aspecto da modalidade da presenteinvenção, o produto de combinação é utilizado no tratamentode uma ou mais condições de deslipidemia e condiçõesrelacionadas, doença renal, hipercolesterolemia, elevadastaxas de colesterol total, elevadas taxas de colesterol delipoproteina de baixa densidade (LDL-C), e elevadas taxasde apoliproteina (Apo Β) , baixas taxas de colesterol delipoproteina de alta densidade (HDL-C), elevadas taxas desistosterol, elevadas taxas de campesterol, sitosterolemia,tumores benignos e malignos associados ao colesterol e/ouquaisquer outras condições que sejam beneficiadas pelotratamento com tais combinações, bem como pacientes comhipertrigliceridemia, doença vascular, doençaaterosclerótica e condições relacionadas, pacientes comnecessidade de prevenção ou redução de eventoscardiovasculares e vasculares e a redução de níveis detriglicerideos, resistência à insulina, desequilíbrio dosníveis de glicose e níveis de glicose pós-prandial. Asmodalidades preferidas incluem o tratamento de deslipidemiamista, hiperlipidemia combinada e redução de não-HDL-C.
Outras características e vantagens da presenteinvenção se tornarão aparentes para aqueles versados natécnica a partir do exame da descrição seguinte e por meiodo aprendizado da prática da presente invenção.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDASUm composto com base azetidinona particularmentepreferido para uso em composições e métodos da presenteinvenção é o ezetimibe ou uma mistura estereoisoméricadeste, uma mistura diasteroisomericamente enriquecida,diastereomericamente pura, isômeros enantiomericamenteenriquecidos ou enantiomericamente puros deste, ou um pró-fármaco de tal composto, mistura de isômero, ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto, mistura, isômeroou pró-fármaco. Outro inibidor de absorção com base emazetidinona aceitável é a glucuronida fenólica de ezetimibeou uma mistura estereoisomérica deste, uma misturadiasteroisomericamente enriquecida, diastereomericamentepura, isômeros enantiomericamente enriquecidos ouenantiomericamente puros deste, ou um pró-fármaco de talcomposto, mistura de isômero, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto, mistura, isômero ou pró-fármaco.
Dois outros análogos relacionados a ezetimibe e inibidoresde absorção de colesterol para uso em composições e métodosda presente invenção, por exemplo, são referidos naliteratura como: 1) SCH58053 ou (+)-7-(4-clorofenil)-2-(4)fluorfenil)-7-hidroxi-3R-(4-hidroxifenil)-2-azaspiro[3,5]nonan-l-ona) (ver J.Lipid Res. 43:1864-1873(2002)) e 2) SCH48461 ou (3R)-3-fenilpropil)-1, (4S)-bis(4-metoxifenil)-2-azetidinona (ver J. Med. Chem., 41:973-980(1998) ).O modo de ação do ezetimibe envolve a inibição daabsorção do colesterol e a ressorção no trato intestinal.
Este mecanismo de ação também envolve as excreçõesaumentadas de colesterol e seus metabólitos intestinaisgerados com as fezes. Isso atua na eficácia de resultadosdo ezetimibe no abaixamento dos níveis corporais decolesterol, no aumento da síntese do colesterol, nadiminuição da síntese de triglicerídeos. A aumentadasíntese de colesterol inicialmente proporciona a manutençãodos níveis de colesterol na circulação, níveis queeventualmente declinam conforme a inibição da absorção decolesterol e a ressorção continuam.
O efeito global da ação do fármaco é o abaixamento dosníveis de colesterol na circulação e nos tecidos do corpo.
A expressão "pró-fármaco" conforme presentementeutilizado refere-se a compostos que são precursores defármacos que seguindo a administração, liberam o fármaco invivo por via química ou processo fisiológico (por exemplo,um pró-fármaco sendo ajustada ao pH fisiológico éconvertida na forma de fármaco desejada. Pró-fármacosexemplares mediante clivagem liberam o ácido livrecorrespondente. Por exemplo, por meio de resíduosformadores de éster hidrolisáveis dos compostos.As composições da presente invenção basicamentecompreendem uma dose eficaz ou uma quantidadefarmaceuticamente eficaz ou uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de absorção de colesterol com base emazetidinona, preferivelmente o ezetimibe e/ou sua fenolglucuronida ou pelo menos um análogo farmacologicamenteativo de ezetimibe.
Conforme utilizado presentemente, o termo "ácido graxode ômega-3" inclui ácidos graxos de ômega-3 naturais ousintéticos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis,derivados, conjugados (ver, por exemplo, Zaloga et al.Pedido de Patente publicado No US 2004/0254357 e Horrobinet al. Pedido de Patente publicado No US6245811, cada umpresentemente incorporado como referência), precursores ousais destes e misturas destes. Exemplos de óleos de ácidosgraxos de ômega-3 incluem, mas não se limitam a, ácidosgraxos de ômega-3 poliinsaturados, de cadeia longa taiscomo ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico(DHA) e ácido alfa-linoléico; e ésteres de ácidos graxos deômega-3 com glicerol tal como mono-, di-e triglicerideos; eésteres de ácidos graxos de ômega-3 com glicerol tais comomono-, di- e triglicerideos; e ésteres dos ácidos graxos deômega-3 e álcoois primário, secundário e terciário taiscomo metil ésteres de ácidos graxos e etil ésteres deácidos graxos. Óleos de ácidos graxos de ômega-3 preferidossão os ácidos graxos de cadeia longa tais como EPA ou DHA,triglicerídeos destes, etil ésteres destes e misturasdestes. Os ácidos graxos de ômega-3 ou seus ésteres,derivados, conjugados, precursores, sais e misturas destespodem ser utilizados tanto na forma pura ou como componentede um óleo tal como óleo de peixe, preferivelmenteconcentrados de óleo de peixe purificado. Exemploscomerciais de ácidos graxos de ômega-3 adequados para usona presente invenção incluem Incromega F2250, F2628, E2251,F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 e E5015 (CrodaInternational PLC, Yorkshire, Inglaterra), e E PAX 6000 FA,EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE eEPAX7010EE (Provona Biocare a.s., 1327 Lysaker Noruega).
Modalidades preferidas de composições incluem ácidosgraxos de ômega-3 presentes em uma concentração de pelomenos 40% em peso, preferivelmente pelo menos 50% em peso,mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda maispreferivelmente pelo menos 70% em peso, maispreferivelmente pelo menos 80% em peso ou ainda maispreferivelmente pelo menos 90% em peso. Preferivelmente, osácidos graxos de ômega-3 compreendem pelo menos 50% em pesode EPA e DHA, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso,ainda mais preferivelmente, 70% em peso, maispreferivelmente pelo menos 80% em peso, tal como cerca de84% em peso. Preferivelmente, os ácidos graxos de ômega-3compreendem cerca de (100% em peso, mais preferivelmentecerca de 25% a cerca de 75% em peso, ainda maispreferivelmente cerca de 40 a cerca de 55% em peso, e maispref erivelmente cerca de 46% em peso de EPA.
Preferivelmente, os ácidos graxos de ômega-3 compreendemcerca de 5 a cerca de 100% em peso, mais pref erivelmentecerca de 25 a cerca de 75% em peso, ainda maispreferivelmente cerca de 40 a cerca de 55% em peso, e maispreferivelmente cerca e 45% em peso de EPA. Preferivelmenteos ácidos graxos de ômega-3 compreendem cerca de 5 a cerca100% em peso, mais preferivelmente cerca de 25 a cerca de75% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 30 acerca de 60% em peso, e mais preferivelmente de cerca de38% em peso de DHA. Todas as percentagens acima são em pesoconforme comparadas ao teor total de ácido graxo nacomposição, a menos que seja de outra forma indicado. Opercentual em peso pode ser baseado no ácido livre ouformas de éster, apesar ser preferivelmente baseado naforma de éster etilico dos ácidos graxos de ômega-3 mesmose nenhuma outra forma for utilizada de acordo com apresente invenção.
A razão EPA:DHA pode ser de 99:1 a 1:99,preferivelmente de 4:1 a 1:4, mais preferivelmente de 3:1 a1:3, sendo ainda mais preferivelmente de 2:1 a 1:2. Osácidos graxos de ômega-3 podem compreender EPA ou DHApuros.A composição de ácido graxo de ômega-3 opcionalmenteinclui antioxidantes químicos, tais como alfa tocoferol,óleos tais como óleo de soja e óleos vegetais parcialmentehidrogenados, e lubrificantes tais como óleo de cocofracionado, lecitina e uma mistura vegetal do mesmo.
A mais preferida forma de ácidos graxos de ômega-3 é oácido de ômega-3 Omacor® (K85EE, Pronova Biocare A.S.Lysaker NO) e preferivelmente compreende as seguintescaracterísticas (por forma de dosagem):
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Os inibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona e/ou ácidos graxos de ômega-3 podem seradministrados por meios conhecidos na arte, Tais modelosincluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal esublingual) ou parenteral administração (incluindosubcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) .Estes compostos são preferivelmente administrados por viaoral.
A forma de dosagem dos ingredientes ativos nascomposições da presente invenção pode variada; entretanto,é necessário que a quantidade do ingrediente ativo seja talque uma forma de dosagem adequada seja obtida. A dosagemselecionada depende do efeito terapêutico desejado, da rotade administração, e da duração do tratamento. Ascomposições de algumas modalidades da presente invençãobasicamente compreendem uma dosagem eficaz, uma quantidadefarmaceuticamente aceitável, ou uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais inibidores deabsorção de colesterol com base em azetidinona.
O produto de combinação de um inibidor de absorção decolesterol com base em azetidinona, preferivelmenteezetimibe, com misturas de ácidos graxos de ômega-3 queincluem ácido eixosapentaenóico (EPA) e ácidodocosahexaenóico (DHA), preferivelmente ácidos graxos deômega-3 Omacor®, podem ser administrados em uma cápsula, umtablete, um pó que pode ser disperso em uma bebida, umliquido, uma cápsula de gelatina macia ou outra forma dedosagem conveniente tal como um liquido oral em umacápsula, conforme conhecido na arte. Em algumasmodalidades, a cápsula compreendeu uma gelatina dura. 0produto de combinação também pode estar contido em umliquido adequado para injeção ou infusão.
Os ingredientes ativos da presente invenção, uminibidor de absorção de colesterol com base em azetidinona,preferivelmente ezetimibe e misturas de ácidos graxos deômega-3 que incluem ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácidodocosahexaenóio (DHA), preferivelmente ácidos graxos deômega-3 Omacor®, pode ser administrado em cápsula, umtablete, um pó que pode ser dispersado em uma bebida, umliquido, uma cápsula de gelatina macia ou outra forma dedosagem conveniente tal que um liquido oral em uma cápsula,conforme conhecido na arte. Em algumas modalidades, acápsula compreende uma gelatina dura. 0 produto decombinação pode também estar contido em um liquido adequadopara injeção ou infusão.
Os ingredientes ativos da presente invenção, uminibidor de absorção de colesterol com base em azetidinona,preferivelmente ezetimibe, e misturas de ácidos graxos deômega-3 que incluem ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácidodocosahexaenóico (DHA), preferivelmente ácidos graxos deômega-3 Omacor®, pode também ser administrados com umacombinação de um ou mais ingredientes farmacêuticos nãoativos (também conhecidos geralmente como excipientes). Osingredientes não ativos, por exemplo, servem parasolubilizar, suspender, espessar, diluir, emulsificar,estabilizar, preservar, proteger, colorir, flavorizar,particularizar os ingredientes ativos aplicáveis e eficazesna preparação que é segura, conveniente e de outra formaaceitável para o uso. Os ingredientes não ativos podemincluir dióxido de silício não coloidal, crospovidona,lactose monohidrato, lecitina, celulose microcristalina,polivinil álcool, povidona, lauril sulfato sódico, estearilfumarato sódico, talco, dióxido de titânio e goma xantano.
Na maioria das modalidades, os excipientes primáriosincluem surfactantes, tais como propileno glicolmonocaprilato, misturas de glicerol e ésteres depolietileno glicol de ácidos graxos grandes, óleos derícino polietoxilados, ésteres de glicerol, oleil macrogolglicerídeos, propileno glicol monolaurato, propileno glicolpolioxietileno/dicaprato, polietileno-polipropileno glicolcopolímero, e polioxietileno sorbitano monooleato,cosolventes tais como etanol, glicerol, polietileno glicol,propileno glicol, e óleos tais como óleo de coco, óleo deoliva ou óleos de cártamo. 0 uso de tensoativos, co-solventes, óleos ou combinações destes é geralmenteconhecidos na arte farmacêutica, e seria entendido poraqueles versados na técnica, qualquer tensoativo adequadopode ser utilizado em conjunção com a presente invenção emodalidades destas.Os ácidos graxos de ômega-3 podem ser administrados emuma quantidade diária de cerca de 0,lg a cerca de IOg, maispreferivelmente cerca de 0,5g a cerca de 8g, e maispreferivelmente de cerca de 0,75g a cerca de 4g.
Preferivelmente, na forma de dosagem unitária, os ácidosgraxos de ômega-3 estão presentes em uma quantidade decerca de 0,lg a cerca de 2g, preferivelmente de cerca de0,5g a cerca de l,5g, mais preferivelmente cerca de lg.
Em uma modalidade da presente invenção, o inibidor deabsorção de colesterol com base em azetidinona,preferivelmente ezetimibe, pode ser geralmente administradoem uma quantidade de cerca 2mg a 150mg, maispreferivelmente de cerca de 5mg a cerca de IOOmg, e mesmomais preferivelmente de cerca de IOmg a cerca de 50mg.
Em algumas variações da presente invenção, acombinação de um inibidor de absorção de colesterol combase em azetidinona com misturas de ácidos graxos de ômega-3 que incluem ácido eicosapentaenóico (EPA) edocosahexaenóico (DHA) pode ser administrada juntamente comde 1 a 10 dosagens, com o número preferido de dosagens de 1a 4 vezes ao dia.
Em algumas modalidades preferidas, a cápsula degelatina sólida é utilizada. A fabricação de cápsulas degelatina macia é geralmente conhecida por aqueles versadosna técnica. Ver por exemplo, Ebert (1978) "Soft ElasticGelatin Capsule: A Unique Dosage Form" 1(5), que épresentemente incorporada por referência. Em algumasmodalidades, os ingredientes ativos na cápsula de gelatinamacia são combinadas com um solubilizador. Ossolubilizadores incluem tensoativos, solventes hidrofilicosou hidrofóbicos, óleos ou combinações destes.
Um tipo de solubilizador que pode ser utilizado é umasubstância de vitamina E. Este grupo de solubilizadoresinclui uma substância que pertence ao grupo das α-, β-, γ-,δ-, ζ 1 —, ζ2- e η-tocof eróis, suas "dl e d e 1" formas eseus análogos estruturais tais como tocofenóis, osderivados correspondentes, por exemplo, ésteres produzidoscom ácidos orgânicos; e misturas destes. Solubilizadores dasubstância de vitamina E preferida incluem tocoferóis,tocotrienóis e derivados de tocoferol com ácidos orgânicostais como ácido acético, ácido propiônico, ácido biliar,ácido lático, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico,ácido malônico, ácido succinico, ácido maléico, ácidofumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico,ácido cinâmico, ácido mendélico, polietileno glicolsuccinato e ácido salicilico. Solubilizadores da substânciavitamina E incluem alfa-tocoferol, alfa-tocoferol acetato,succinato ácido de alfa-tocoferol, alfa tocofenrilpolietileno glicol 1000 succinato e misturas destes.Um outro grupo de solubilizadores são os ésteres deálcool monohidrico de ácidos orgânicos. O álcoolmonohidríco pode ser, por exemplo, etanol, isopropanol, t-butanol, um álcool graxo, fenol, cresol, álcool benzilico,ou álcool ciclo alquilico. 0 ácido orgânico pode ser, porexemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido butirico,um ácido graxo de 6-22 átomos de cabono, ácido de ácidobiliar, ácido lático, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácidomálico, ácido malônico, ácido succinico, ácido maléico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácidobenzóico, ácido cinâmico, ácido mendélico e ácidosalicilico. Solubilizadores preferidos neste grupo incluemtrialquil citratos, acetiltrietil citrato, tributilcitrato, acetilbutil citrato e misturas destes com trietilcitrato sendo particularmente preferido. Ésteres de ácidosgraxos de álcoois inferiores incluem etil oleato, etillinoleato, etil caprilato, etil caprato, isopropilmiristato, isopropil palmitato e misturas destes. Aslactonas podem também servir como solubilizador. Exemplosincluem ε-caprolactona, δ-valerolactona, β-butirolactona,isômeros destes e misturas destes.
0 solubilizador pode ser um solvente que contémnitrogênio. Solventes que contêm nitrogênio incluemdimetilformamida, dimetilacetamida, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama e misturas destes em que alquil é umalquil C1-12 de cadeia normal ou ramificada. Solventes quecontêm nitrogênio e que são particularmente preferidosincluem N-metil-2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona ou umamistura destes.
Alternativamente, o solvente que contém nitrogêniopode estar na forma de um polímero tal como apolivinilpirrolidona.
Um outro grupo de solubilizantes inclui osfosfolipideos. Os fosfolipideos preferidos incluemfosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina,fosfatidilinositol, lecitinas, lisolecitinas,lisofosfatidilcolina, polietileno glicolado defosfolipídeos/lisolipídeos, lecitinas/lisolecitinas emisturas destes.
Outro grupo preferido de solubilizadores são osglicerol acetatos e ésteres de ácido graxo de glicerolacetilado. Gliceróis acetilados preferidos incluem acetina,diacetina, triacetina e misturas destes, com a triacetinasendo particularmente preferida. Ésteres de ácido graxo deglicerol acetilado preferidos incluem monoglicerídeosacetilados, diglicerídeos acetilados e misturas destes.
Em adição, o solubilizador pode ser um éster de ácidograxo de glicerol. O componente de ácido graxo possui cercade 6 a 22 átomos de carbono. O éster de ácido graxo deglicerol pode ser um monoglicerideo, diglicerideo, umtriglicerideo ou misturas destes. Esteres de ácido graxo deglicerol incluem monoglicerideos, diglicerideos,triglicerideos de cadeia média com ácidos graxos possuindode 6 a 12 átomos de carbono e misturas destes. Os ésteresde ácido graxo de glicerol preferidos incluemmonoglicerideos de cadeia média com ácidos graxos quepossuem de 6 a 12 átomos de carbono, diglicerideos decadeia média com ácidos graxos possuindo de 6 a 12 átomosde carbono e misturas destes.
0 solubilizador pode ser um éster de propileno glicol.Ésteres de propileno glicol preferidos incluem propilenocarbonato, propileno glicol monoacetato, propileno glicoldiacetato, ésteres de ácidos graxos de propileno glicol,ésteres de ácidos graxos de propileno glicol acetilado emisturas destes. Alternativamente, o éster de ácido graxode propileno glicol pode ser um monoéster de ácido graxo depropileno glicol, diéster de ácido graxo de propilenoglicol ou uma mistura destes. 0 ácido graxo possui de 6 a22 átomos de carbono. É particularmente preferido que oéster de ácido graxo de propileno glicol seja o propilenoglicol monocaprilato (CAPRYOL®). Outros ésteres depropileno glicol preferidos incluem propileno glicoldicaprilato, propileno glicol dicaprilato, propileno glicoldicaprilato/dicaprato e misturas destes.Um outro grupo de solubilizadores são os ésteres deetileno glicol. Os ésteres de etileno glicol incluemmonoetilenoglicol monoacetatos, dietilenoglicol ésteres,polietileno glicol ésteres e misturas destes. Exemplosadicionais incluem, etileno glicol monoacetatos, etilenoglicol diacetatos, etileno glicol ácidos graxos emonoésteres, etileno glicol ácidos graxos e diésteres emisturas destes. Alternativamente, o éster de etilenoglicol pode ser ácido graxo de polietileno glicolmonoésteres, ácidos graxos de polietileno glicol diésteresou misturas destes. Novamente, o componente de ácido graxoirá conter cerca de 6 a 22 átomos de carbono. Sãoparticularmente preferidos os ésteres de etileno glicol quesão comercializados sob a marca Labrafil® e Labrasol®.
Ésteres de polioxietileno-sorbitano-ácido graxo(também chamados de polissorbatos), por exemplo, de 4 a 25porções alquileno, por exemplo, mono ou tri-lauril,palmitil, estearil e oleil ésteres do tipo conhecido ecomercialmente disponível sob a marca Tween® são tambémadequados como tensoativos.
Solventes hidrofílicos que podem ser utilizadosincluem um álcool, por exemplo, um álcool miscível em água,por exemplo, etanol absoluto ou glicerol. Outros álcooisincluem glicóis, por exemplo, qualquer glicol obtido apartir de um óxido tal como óxido de etileno, por exemplo1,2-propileno glicol. Outros exemplos são polióis, porexemplo, um polialquileno glicol, por exemplo, poli(C2-3)alquileno glicol. Um exemplo típico é um polietilenoglicol. Alternativamente, o componente hidrofílico podepreferivelmente compreender um N-alquilpirrolidona, porexemplo N(Ci-i4 alquil) pirrolidona, por exemplo, N-metilpirrolidona, tri (C1-4 alquil) citrato, por exemplo,trietilcitrato, dimetilisosorbito, ácido alcanóico (C5-13) ,por exemplo ácido caprílico ou propileno carbonato.
O solvente hidrofílico pode compreender um componenteprincipal ou isolado, por exemplo, um álcool C1-4 comoetanol, ou alternativamente um co-componente, por exemplo,que pode ser selecionado a partir de éteres inferioresparciais ou alcanóis inferiores.
Éteres parciais preferidos são, por exemplo,Transcutol® (que possui a fórmula C2H5- [O- (CH2) 2] 2~OH) ,Glycofurol® (também conhecido como tetrahidrofurfurilálcool polietileno glicol éter), ou alcanóis inferiorestais como etanol.
O produto de combinação de um ou mais inibidores deabsorção de colesterol com base em azetidinona e ácidosgraxos de ômega-3 concentrados são auxilizados pelasolubilidade de um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona em óleos de ácidosgraxos de ômega-3. Em algumas modalidades, da presenteinvenção, uma composição farmacêutica em uma forma dedosagem unitária compreende uma solução essencialmentehomogênea compreendendo um ou mais inibidores de absorçãode colesterol com base em azetidinona essencialmentedissolvido em um sistema de solvente que compreende ácidosgraxos de ômega-3 naturais ou sintéticos ou ésteresfarmaceuticamente aceitáveis, derivados, conjugados,precursores ou sais destes, ou misturas destes, em quemenos de 10% de um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona não é dissolvido nosistema de solvente. O um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona são inicialmentedissolvidos em óleo de ácido graxo de ômega-3 paraproporcionar uma composição substancialmente homogênea.Preferivelmente, este aspecto da presente invenção nãoinclui grandes quantidades de solubilizadores paradissolver o um ou mais inibidores de absorção de colesterolcom base em azetidinona. Pref erivelmente, o um ou maisinibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona estão contidos na composição farmacêutica sem ouso de grandes quantidades de solubilizadores (outros quenão os ácidos graxos de ômega-3), e é substancialmentedissolvido (i.e., menos de 10% preferivelmente menos de 5%permanecendo não dissolvido no sistema de solvente).Na modalidade preferida, os um ou mais inibidores deabsorção de colesterol com base em azetidinona estãocompletamente dissolvidos. Nas modalidades preferidas, seestiver completamente presentes, os solubilizadores que nãoos ácidos graxos de ômega-3 estão presentes em quantidadesde 50% ou menos (p/p) com base no peso total do sistema desolvente na forma de dosagem, preferivelmente 40% ou menos,mais preferivelmente 30% ou menos, ainda maispreferivelmente 20% ou menos, ainda mais preferivelmente10% ou menos e ainda mais preferivelmente 5% ou menos. Emalgumas modalidades, o sistema de solvente não contémsolubilizadores que não sejam ácidos graxos de ômega-3.Conforme utilizado presentemente, "sistema de solvente"inclui os ácidos graxos de ômega-3, geralmente na forma deum óleo. Em outras modalidades preferidas, a razão em pesode ácidos graxos de ômega-3 em relação a outrosolubilizador é de pelo menos 0,5 a 1, mais preferivelmentepelo menos 1 a 1, ainda mais preferivelmente pelo menos de5 a 1, e sendo ainda mais preferivelmente de 10 a 1.
Nas modalidades preferidas, os ácidos graxos de ômega-3 estão presentes em quantidades de pelo menos 30% p/p combase no peso total do sistema de solvente na forma dedosagem, mais preferivelmente pelo menos 40%, sendo aindamais preferivelmente pelo menos 50% e ainda maispreferivelmente pelo menos 60%. Em certas modalidades, aquantidade poder de pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelomenos 90%.
As formas de dosagem que incluem essencialmente asolução devem ser estáveis à temperatura ambiente (cercade 23°C a 27°C, preferivelmente 25°C) e com 60% de umidaderelativa para um período de pelo menos um mês,preferivelmente pelo menos seis meses, mais preferivelmentepelo menos um ano e ainda mais pref erivelmente pelo menosdois anos. Por "estável" entende-se que os inibidores deabsorção de colesterol solubilizados e com base emazetidinona não devem sofrer precipitação da solução emqualquer grau apreciável, por exemplo, em quantidades demenos de 10%, preferivelmente menos de 5%.
Além disso, as formas de dosagem que incluemessencialmente uma solução homogênea devem preservar os umou mais inibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona da degradação. Algumas modalidades incluemformas de dosagens unitárias de ácidos graxos de ômega-3 emque pelo menos 90% da quantidade inicial de um ou maisinibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona na forma de dosagem em um tempo inicial demedição (t0) deveria ser mantido após um mês dearmazenamento à temperatura ambiente e 60% de umidade relativa.O produto de combinação pode ser produzido porqualquer método conhecido por aqueles versados na técnica,pela combinação de um inibidor de absorção de colesterolcom base em azetidinona com ácidos graxos de ômega-3, eopcionalmente com solventes hidrofilicos, tensoativos,outros agentes solubilizantes e/ou outros excipientes.
Outras modalidades da presente invenção são dirigidaspara suspensões de um ou mais agentes inibidores deabsorção de colesterol com base em azetidinona em ácidosgraxos de ômega-3. Em algumas modalidades, as suspensõescompreendem partículas sólidas cristalinas, partículassólidas amorfas, ou misturas destes de um ou maisinibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona em ácidos graxos de ômega-3. Outras modalidadesincluem composições farmacêuticas que compreendemsuspensões de um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona em ácidos graxos deômega-3 onde uma porção do um ou mais inibidor de absorçãode colesterol com base em azetidinona é solubilizada nosácidos graxos de ômega-3 ou em outros componentes dacomposição. Por exemplo, em algumas modalidades, a presenteinvenção proporciona uma composição farmacêutica quecompreende ácidos graxos de ômega-3 e um ou mais inibidoresde absorção de colesterol com base em azetidinona em que 1-15 em peso de um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base em azetidinona estão em soluçãoenquanto que o restante dos um ou mais inibidores deabsorção de colesterol com base em azetidinona, estãopresentes em suspensão.
Em outras modalidades, a presente invenção proporcionauma composição farmacêutica compreendendo ácidos graxos deômega-3 e um ou mais inibidores de absorção de colesterolcom base em azetidinona, em que pelo menos cerca de 80%,preferivelmente cerca de 85%, mais preferivelmente cerca de90%, ainda mais preferivelmente cerca de 90%, ainda maispreferivelmente cerca de 95%, sendo o mais preferivelmentecerca de 99% dos um ou mais inibidores de absorção decolesterol com base azetidinona, em peso, presentes comopartículas sólidas na suspensão.
Outra modalidade da presente invenção é direcionadapara uma cápsula de gelatina macia revestida com um ou maisinibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona. Em tal modalidade, pelo menos um revestimentoaplicado à porção externa da cápsula gelatinosa maciacompreende um ou mais inibidores de absorção de colesterolcom base em azetidinona e um material de revestimento, talcomo um material formador de filme e/ou aglutinador, eopcionalmente outros aditivos convencionais tais comolubrificantes, cargas e antiaderentes. Materiais derevestimento preferidos irão incluir antioxidantes,solubilizantes, agentes quelantes, e/ou intensificadores deabsorção. Os tensoativos podem atuar tanto comosolubilizadores quanto como intensificadores de absorção.
Os revestimentos podem ser aplicados por qualquertécnica convencional tal como em panela de revestimento,revestimento em leito fluidizado ou revestimento poraspersão. 0 revestimento pode ser aplicado como umasuspensão como um spray, fuligem ou pó particulado. 0revestimento pode ser formulado para liberação imediata,liberação entérica retardada ou liberação sustentada dosegundo API de acordo com os métodos bem conhecidos naarte. Técnicas de revestimento convencionais são descritas,por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences 18a Ed.(1990), presentemente incorporadas por referência.
Um revestimento de liberação imediata é comumenteutilizado para melhorar a elegância do produto bem como umabarreira para umidade, e para mascarar do odor e sabor. Umarápida quebra do filme no meio gástrico é importante,levando a uma desintegração e dissolução. EudragitRDlOO(Rohm) é um exemplo de tal revestimento. É umacombinação de copolimero metacrilico catiônico insolúvel emágua com um éter de celulose solúvel em água. Na forma depó, é prontamente dispersável em uma suspensão de fácilaspersão que seca e deixa um filme suave. Tal filme sedesintegra rapidamente em um meio aquoso a uma taxa que éindependente do pH e da espessura do filme.Uma camada de revestimento protetor (i.e., umrevestimento de vedação) pode ser aplicado, se desejado,por técnicas convencionais de revestimento tal como panelade revestimento ou revestimento em leito fluidizadoutilizando soluções de polímeros em água ou solventesorgânicos adequados ou pelo uso de dispersões aquosas depolímeros. Materiais adequados para a camada de proteçãoincluem derivados de celulose, tais como hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona,polivinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinila, etilcelulose, dispersões aquosas e similares, A camadaprotetora de revestimento pode incluir antioxidantes,agentes quelantes, corantes e colorantes.
A camada de revestimento entérico pode ser aplicada anúcleos com ou sem revestimento de vedação por técnicasconvencionais de revestimento, tal como panela derevestimento ou revestimento em leito fluidizado utilizandosoluções de polímeros em água ou solventes orgânicosadequados ou pelo uso de dispersões aquosas de polímeros.
Todos os polímeros sensíveis ao pH comercialmentedisponíveis estão incluídos. 0 princípio ativo farmacêuticonão é liberado no meio ácido estomacal de aproximadamentepH 4,5, mas não está limitado a este valor. 0 princípioativo farmacêutico deveria se tornar disponível quando acamada sensível ao pH for dissolvida em pH maior; após umcerto tempo de defasagem; ou após a unidade passar atravésdo estômago. 0 tempo de defasagem preferido está na faixade 2 a 6h.
Os polímeros entéricos incluem ftalato acetato decelulose, acetato trimetilato de celulose,hidroxipropilmetil celulose ftalato, polivinil acetatoftalato, carboximetilcelulose, ésteres metílicos de ácidometacrílico copolimerizado/ácido metacrílico, tal como porexemplo, materiais conhecidos como Eudragit L12.5, LlOO ouEudragit S12.5 ou compostos similares utilizados para obterrevestimentos entéricos. Dispersões poliméricas coloidaisou re-dispersões podem também ser aplicadas, por exemplo,Eudragit L30D-55, Eudragit L100-55, Eudragit S100, Eudragitpreparação 411D (Rohm Pharma); Aquateric, Aquacoat CPD 30D(FMC) ; Kollicoat Mãe 30D e 30DP (BASF); EASTACRYL 30D(Eastman Chemical).
Um revestimento de filme de liberação sustentada podeincluir um material insolúvel em água, tal como cera ou umasubstância similar à cera, álcoois graxos, laca, proteínade milho (zeínas), óleos vegetais hidrogenados, celulosesinsolúveis em água, polímeros de ácido acrílico e/oumetacrílico e qualquer outros sólidos lentamente digeridosou dispersados conhecidos na arte. 0 solvente para omaterial de revestimento hidrofóbico pode ser um orgânicoou aquoso. Preferivelmente, o polímero hidrofóbico éselecionado a partir de (1) um polímero celulósicoacrílico; ou (2) um polímero acrílico; ou (3) misturasdestes. Em outras modalidades preferidas da presenteinvenção, o material hidrofóbico compreende o revestimentode liberação controlada que é um polímero acrílico.Qualquer polímero acrílico que seja farmaceuticamenteaceitável pode ser utilizado para os fins da presenteinvenção. Os polímeros acrílicos podem ser catiônicos,aniônicos ou não iônicos e podem ser acrilatos,metacrilatos, formados de ácido metacrílico ou ésteres deácido metacrílico. Exemplos de polímeros adequados incluem,mas não se limitam ao ácido acrílico e copolímeros do ácidometacrílico,copolímeros de ácido metacrílico, copolímerosde metacrilato de metila, etoxietil metacrilatos,cianoetilmetacrilatos, metil metacrilato, copolímeros,copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, copolímeros de metil metacrilato, copolímerosde metil metacrilato, copolímero de ácido metacrílico,aminoalquil metacrilato copolímero, copolímeros de ácidometacrílico, copolímeros de metil metacrilato, ácidopoli(acrílico) , ácido poli(metacrílico) , copolímero deácido metacrílico e alquilamina, copolímero de poli(metilmetacrilato), polacrilamida, copolímero de aminoalquilmetacrilato, anidrido de ácido poli(metacrílico), ecopolímeros de glicidil metacrilato.Um revestimento de barreira pode ser incluído entre umrevestimento externo e a camada de gelatina macia. 0revestimento de barreira pode ser compreendido por umrevestimento entérico de liberação defasada (conformeacima) ou uma camada de barreira (não funcional), que servecomo uma camada protetora para evitar a lixiviação dacamada na parte externa do componente API, ou vice-versa.
Em uma outra modalidade da invenção, um inibidor deabsorção de colesterol com base em azetidinona,preferivelmente ezetimibe, com misturas de ácidos graxos deômega-3 são espalhadas nas primeira e segunda porções, comuma porção disposta em um revestimento e uma segunda porçãodisposta na cápsula da gelatina macia. A forma de dosagem éproporcionada com um tempo de defasagem entre aadministração da primeira porção e a administração dasegunda porção, por exemplo, por meio de um revestimentoentérico proporcionado como uma primeira barreira. Emoutras modalidades, há uma liberação imediata da primeiraporção, seguida de uma liberação defasada ou sustentada dasegunda porção. Em outras modalidades, há uma liberaçãodefasada da primeira porção, seguida por um bolo da segundaporção.
Enquanto a tecnologia de revestimento for utilizadaextensivamente na indústria farmacêutica, por exemplo, paraa aplicação de revestimentos funcionais ou não funcionaisem formas de dosagem unitárias, e para a deposição de APIsem pérolas de açúcar, há diversos desafios que podem serencontrados durante o revestimento das cápsulas de gelatinamacia. Estes desafios são freqüentemente atribuídos àspropriedades da gelatina e à forma de dosagem. As cápsulasde gelatina macia geralmente contêm um medicamentodissolvido ou disperso em óleos ou líquidos hidrofílicos(líquido de enchimento) . A flexibilidade inerente dacápsula de gelatina macia é devido à presença deplastificantes e umidade residual na cápsula. Então, acápsula de gelatina macia é um sistema mais dinâmico do queos tabletes convencionais ou as cápsulas de gelatina dura.A umidade atmosférica pode permear para o interior dacápsula ou para dentro do líquido de enchimento. O fármacoou o líquido de enchimento pode migrar para dentro dacápsula enquanto que o plastificante ou a gelatina da águaresidual pode potencialmente migrar para dentro do líquidode enchimento. Componentes voláteis nas cápsulas degelatina macia podem escapar para a atmosfera.
Conforme notado acima, os revestimentos poliméricossão geralmente aplicados como soluções de base aquosa,soluções de base orgânica ou dispersões, em que as gotasque contém os polímeros são atomizadas com ar e aspergidaspara dentro do substrato. O calor pode ser adicionado aoequipamento de revestimento para facilitar a evaporação dosolvente e a formação do filme. No caso das cápsulas degelatina macia, os parâmetros de processamento da taxa deaspersão e a temperatura do leito deve ser controlada. Dadoa gelatina ser solúvel em água, a aspersão de um materialpolimérico com base aquosa a uma alta taxa poderia levar auma solubilização da gelatina e à aglomeração da cápsula.Uma alta temperatura de leito pode resultar na evaporaçãoda água residual na cápsula, fazendo com que a cápsula sefragmente. Portanto, a presente invenção compreende ummétodo de revestimento de cápsulas de gelatina macia em queestas conseqüências são evitadas.
Além disso, a deposição de uma pequena dose de um oumais inibidores de absorção de colesterol com base emazetidinona na superfície das cápsulas de gelatina maciacom alto grau de precisão poderia ser afetada por váriosfatores. A precisão da deposição necessita ser demonstradapela avaliação da uniformidade do revestimento que inclui avariação de massa das cápsulas revestidas e a variância doteor de um ou mais inibidores de absorção de colesterol combase azetidinona.
A presente invenção proporciona um método pararevestimento de cápsula de gelatina macia compreendendomisturas de ácidos graxos de ômega-3, com um revestimentocompreendendo um material de revestimento e um ou maisinibidores de absorção de colesterol com base azetidinona,o método compreende o controle da temperatura durante oprocesso de revestimento para produzir uma cápsula degelatina macia revestida física e quimicamente estável.
Em outras modalidades, o revestimento da presenteinvenção pode também ser aplicado a uma cápsula de gelatinadura ou tablete. A cápsula de gelatina dura pode conter, emvez de um líquido, um pó, pérolas ou microtabletes (porexemplo, um sistema similar ao descrito no documento depatente US 5.681.588 presentemente incorporado comoreferência).
Ainda em outras modalidades, a presente invençãoinclui uma unidade de dosagem de um ou mais inibidores deabsorção de colesterol com base azetidinona e ácidos graxosde ômega-3 em que pelo menos 90% da quantidade inicial dosum ou mais inibidores de absorção de colesterol com baseazetidinona na forma de dosagem e um tempo de mediçãoinicial (t0) deva ser mantido após um mês de armazenamentoà temperatura ambiente e com uma umidade relativa de 60%.
Em algumas modalidades, a combinação da presenteinvenção irá permitir uma eficácia melhorada de cadaingrediente ativo, com ou com ambas administradas conformedosagem de força máxima convencional, conforme comparado àsformulações da arte anterior. Em outras modalidades, asformulações da presente invenção podem permitir dosagensmenores de um inibidor de absorção de colesterol com baseazetidinona e/ou ácidos graxos de ômega-3, conformecomparado às formulações na arte anterior, enquanto aindamantêm ou mesmo melhora a eficácia de cada ingredienteativo.
A presente combinação de um inibidor de absorção decolesterol com base azetidinona com misturas de ácidosgraxos de ômega-3 que incluem ácido eicosapentaenóico (EPA)e ácido docosahexaenóico (DHA) pode permitir uma maioreficácia do que a esperada combinada ou efeito aditivo dedois fármacos em separado. Então, o tratamento combinadode dois ingredientes ativos separadamente ou através danova combinação de produto da presente invenção, podecausar um aumento inesperado no efeito dos ingredientesativos que permitem uma eficácia melhorada com dosagensreduzidas com padrões de dosagem ou com a eficácia mantidacom dosagens reduzidas dos dois ingredientes ativos. É bemaceito na prática que uma biodisponibilidade melhorada oueficácia de um fármaco ou outro ingrediente ativo permiteuma redução apropriada da quantidade de dosagem diária.
Quaisquer efeitos secundários indesejáveis podem também serreduzidos como um resultado da redução da quantidade dedosagem e da redução dos excipientes (por exemplo,tensoativos).
A utilização de uma administração única de umacombinação de um inibidor de absorção de colesterol combase azetidinona com misturas de ácidos graxos de ômega-3que incluem os ácidos eicosapentaenóico (EPA) edocosahexaeónico (DHA) supera as limitações da técnicaanterior melhorando a eficácia de inibidores de absorção decolesterol com base azetidinona com mistura de ácidosgraxos de ômega-3 que incluem os ácidos eicosapentaenóico(EPA) e docosahexaeónico (DHA), e podem permitir umtratamento com uma eficácia melhorada e poucos excipientesdo que na técnica anterior.
Todas as referências citadas são incorporadas comoreferência em seu inteiro teor.

Claims (19)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende:a. uma forma de dosagem unitária compreendendoácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticosou ésteres, derivados, conjugados, precursores ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, oumisturas dos mesmos, e opcionalmente umsolubilizante;b. um ou mais revestimentos externos na forma dedosagem unitária, em que pelo menos umrevestimento externo compreende um ou maisinibidores de absorção de colesterol à base deazetidinona;c. opcionalmente um ou mais revestimentos debarreira entre a forma de dosagem unitária e o umou mais revestimentos externos; ed. opcionalmente um revestimento selante na forma dedosagem unitária.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o um ou maisrevestimentos externos são formulados para liberaçãoimediata, liberação retardada/entérica ou liberaçãoprolongada do um ou mais inibidores de absorção decolesterol à base de azetidinona.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou maisrevestimentos de barreira são formulados para liberaçãoretardada/entérica dos ácidos graxos de ômega-3 naturais ousintéticos ou ésteres, derivados, conjugados, precursoresou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, oumisturas dos mesmos, ou como uma camada protetora não-funcional.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagemunitária é uma cápsula de gelatina mole, uma cápsula degelatina dura ou um tablete.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais inibidoresde absorção de colesterol à base de azetidinona sãoezetimibe.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os ácidos graxos deômega-3 contêm pelo menos cerca de DHA e EPA 70%.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,lga cerca de IOg de ácidos graxos de ômega-3 ou ésteres,derivados, conjugados, precursores ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou misturas dosmesmos.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2mg acerca de 150mg de um ou mais inibidores de absorção decolesterol à base de azetidinona.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos umrevestimento externo compreendendo um ou mais inibidores deabsorção de colesterol à base de azetidinona é pulverizadona forma de dosagem unitária, enquanto que controla-se ataxa de deposição do revestimento e controla-se atemperatura durante o processo de revestimento, paraproduzir uma forma de dosagem unitária revestida e fisica equimicamente estável.
10. Composição farmacêutica na forma de dosagem unitária,caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensãoheterogênea ou uma solução essencialmente homogênea de umou mais inibidores de absorção de colesterol à base deazetidinona, em um sistema solvente compreendendo ácidosgraxos de ômega-3 naturais ou sintéticos ou ésteres,derivados, conjugados, precursores ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou misturas dosmesmos.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10, caracterizada pelo fato de que os ácidos graxos deômega-3 contêm pelo menos cerca de DHA e EPA 7 0%.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10, caracterizada pelo fato de que a composiçãofarmacêutica compreende a suspensão heterogênea.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 80%do um ou mais inibidores de absorção de colesterol à basede azetidinona estão presentes como partículas sólidas nasuspensão.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10, caracterizada pelo fato de que a composiçãofarmacêutica compreende a solução essencialmente homogênea.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de que menos do que cerca de-10% de um ou mais inibidores de absorção de colesterol àbase de azetidinona encontra-se não-dissolvido no sistemasolvente.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de que o sistema solventecompreende ainda pelo menos um solubilizante na quantidadede 50% p/p ou menos, baseado no peso total do sistemasolvente.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de que não mais que 10% do umou mais inibidores de absorção de colesterol à base deazetidinona dissolvidos precipita na solução essencialmentehomogênea, quando a composição farmacêutica é armazenada atemperatura ambiente e 60% de humidade relativa, durante umperíodo de pelo menos um mês.
18. Método de tratamento de um indivíduo apresentando umaou mais condições selecionadas do grupo consistindo dedislipidemia ou condições relacionadas, doença· renal,hipercolesterolemia, hipertensão, colesterol total elevado(C total), colesterol de lipoproteína de baixa densidadeelevado (C LDL), apolipoproteína elevada (Apo Β) ,colesterol de lipoproteína de alta densidade baixo (C HDL) ,sitosterol elevado, campesterol elevado, sitosterolemia,tumores malignos ou benignos associados ao colesterol,doença coronariana, doença vascular e desordens, eventose/ou sintomas relacionados, hipertrigliceridemia, doençaaterosclerótica e condições relacionadas, de pacientes emnecessidade de prevenção ou redução de eventoscardiovasculares e vasculares, e redução de níveis detriglicerídeos, resistência à insulina, níveis de glicoseem jejum e níveis de glicose após as refeições,caracterizado pelo fato de que compreende a administraçãoao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou maisinibidores de absorção de colesterol à base de azetidinonae ácidos graxos de ômega-3 naturais ou sintéticos ouésteres, derivados, conjugados, precursores ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou misturas dosmesmos.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que o indivíduo apresenta dislipidemiamisturada, hiperlipidemia combinada ou não-HDL-C alto.
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