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CN101309679B - 胶冻组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有下述作用中至少一种作用的组合物：大量药物成分可以作为一种制剂服用，并且对患者的方便性优异；药物顺应性优异；一次服用的胶冻组合物的量少；活性成分在消化道中的释放优异；身体对活性成分的吸收优异；活性成分的储存稳定性优异；活性成分在组合物中的分散性优异；组合物的储存稳定性优异；组合物的凝缩较少，其具有一定程度的适当凝胶强度，其在运输期间和在服用前不会崩解并且在服用后容易崩解；在组合物制备期间的可操作性优异；组合物的可携带性优异；服用组合物的感觉优异；具有减少副作用的作用；等。所述胶冻组合物包含多价不饱和脂肪酸、第二种药物成分、乳化剂和胶凝剂。

Description

胶冻组合物
技术领域
本发明涉及一种胶冻组合物(jelly composition)，其包含作为药物组分的多不饱和脂肪酸和第二种药物组分，其方便且易于服用，并且是高度稳定的。更具体地，本发明涉及一种药物组合物。
背景技术
多不饱和脂肪酸被定义为在一个分子中包括两个或多个碳-碳双键的脂肪酸，根据双键的位置将多不饱和脂肪酸分成ω3脂肪酸、ω6脂肪酸等。ω3多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，ω6多不饱和脂肪酸包括亚油酸、γ-亚麻酸和花生四烯酸。多不饱和脂肪酸显示出多种作用，包括抗动脉硬化作用、血小板凝聚抑制作用、降血脂作用、抗炎作用、抗肿瘤作用和中枢性作用，因此，多不饱和脂肪酸被加入多种食品中，或者作为健康食品或药品出售。例如，作为多不饱和脂肪酸的二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)为市售获得的，被作为用于闭塞性动脉硬化(ASO)和高脂血症的治疗剂。
因为多不饱和脂肪酸易于氧化，并且伴随氧化出现异味，所以通常将多不饱和脂肪酸加入胶囊中，以由此防止氧化和封闭不愉快气味。在此期间，应当在一次剂量服用几百毫克至几克的多不饱和脂肪酸以获得如上所述的效果，这导致服用大胶囊的困难、一次服用许多胶囊的困难等问题。在吞服能力降低的老年患者的情况下，这样的问题特别严重。在只允许服用有限水量的患者的情况下，服用这样的大尺寸胶囊和/或大量胶囊也是非常使人不愉快的，因为他们不得不采用有限水量服用大尺寸胶囊和/或大量胶囊。而且，也需要一种剂型，其可以方便地用于给药至需要管给药(tube administration)的所谓“卧床不起的”患者。
服用EPA-E治疗高脂血症的患者通常患有其它疾病的并发症，在这种情况下，它们要求服用两种或多种药物，典型地，这样的情况为代谢综合征。在代谢综合征的情况下，患者患有高血压、异常葡萄糖耐量、血脂异常症、肥胖症等中两种或多种并发症，这样的许多危险因数导致冠状动脉疾病、脑梗死等的发生率较高。最近，这引起了公众的注意。在美国，估计患有代谢综合征的患者数量高达50,000,000，这已经成为一个社会问题。在出现生活西方化的日本，患者数量的增加也令人恐惧。代谢综合征的治疗基于生活方式的改进，更具体地，基于饮食疗法和运动疗法。然而，饮食生活或缺乏锻炼的这种改善在患有“生活方式相关性疾病”的患者中通常很困难，他们通常转入药物疗法以避免预后不良，例如心肌梗死或脑梗死发病。如上所述，代谢综合征同时包括高血压、葡萄糖耐量异常和血脂异常症，因此，治疗将基于给药大量药物，患者不得不长期服用大量药物。然而，精确地按处方长期服用多种药物而没有任何差错或遗忘是困难的，并且因为代谢综合征患者通常是老年人，包括患有吞服能力降低的人群，情况尤其如此。对于这组患者，常规制剂的剂型例如片剂、胶囊、粉剂和颗粒剂不总是能被容易地服用。
吞服能力降低的这类患者通常会由于误吸食物或饮料进入气管而发展为肺炎。已知在与低粘度液体例如水相比高粘性凝胶或胶冻的情况下，这种误吸出现的频率会减少(参见Fujishima，I.“Eating frommouse：Q&A on dysphagia”由Chuohoki Publishers Co.，Ltd.出版)。鉴于这种情况，最近发展胶冻制剂作为药物制剂，其考验容易地被吞服能力低的患者服用。示例性的这种市售获得的胶冻制剂包括其中掺有阿昔洛韦(一种抗病毒药物)的Acivir口服胶冻(Oral Jelly)(由TeikokuMedix Co.，Ltd.制造和由Nikken Chemical出售)、其中掺有西洛他唑(一种用于慢性动脉阻塞的治疗剂)的Ciloslet口服胶冻(Oral Jelly)(由Teikoku Medix Co.，Ltd.制造和由Zeria Pharmaceutical Co.，Ltd.出售)和非处方药物Pabron镇咳药(Cough Medicine)<棒状胶冻(Stick Jelly)>(由Teikoku Medix Co.，Ltd.制造和由Taisho Pharmaceutical Co.，Ltd.出售)。
胶冻制剂是本领域已知的，实例包括其中掺有角叉菜胶、豆角胶、黄原胶和磷酸盐缓冲液与中药散剂的胶冻组合物(参见例如专利文献1)、和其中掺有角叉菜胶、刺槐豆胶、聚(丙烯酸钠)和表面活性剂与西洛他唑(抗血小板药物)的胶冻组合物(参见例如专利文献2)。然而，包含多不饱和脂肪酸和第二种药物组分的胶冻组合物在这些已知的其中掺有药物组分的胶冻组合物中既没有公开，也没有被建议。
包含经粘膜吸收剂的药物也已经被公开，所述经粘膜吸收剂包含多不饱和脂肪酸和聚合物凝胶(参见例如专利文献3)。然而，在该文献中，所述多不饱和脂肪酸和高分子凝胶被用作用于促进不易于从消化道吸收的物质(例如胰岛素)从粘膜吸收的助剂(经粘膜吸收剂)，例如通过直肠给药，而多不饱和脂肪酸的药物和药理作用本身既没有公开也没有被建议。
作为包含第二种药物组分和多不饱和脂肪酸的制剂，包含DHA与辛伐他汀和维生素的片剂已经被公开(参见例如专利文献4)。还公开了用于将液体活性组分掺入固体药物组合物的方法(参见例如专利文献5)。该文件公开了其中填充有ω3甘油三酯和辛伐他汀的混合物的小药囊。
然而，这些公开多不饱和脂肪酸和第二种药物组分的组合的现有技术文献中没有一篇教导或建议了胶冻组合物。
[专利文献1]JP 2001-114696A
[专利文献2]JP 2005-82536A
[专利文献3]JP 2000-128805A
[专利文献4]JP 2004-514684A
[专利文献5]JP 2005-508982A
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供一种胶冻组合物，特别是一种包含作为药物组分的多不饱和脂肪酸和第二种药物组分的药物组合物，其具有至少一个下述特征：对患者的高方便性，因为两种或多种药物组分可以一次服用，其也导致高给药顺应性；需要一次服用的胶冻组合物的量减少；改善了有效组分在消化道中的释放；改善了有效组分吸收进入身体；改善了有效组分的储存稳定性；改善了有效组分在组合物中的分散性；改善了组合物的储存稳定性；减少了组合物的凝缩；足够的凝胶强度，以便该组合物在运输期间或在服用前不会崩解但一旦服用将易于崩解；在制备组合物期间操作方便；组合物的可携带性；服用组合物令人愉悦；和降低副作用的作用。
解决问题的方法
为了解决如上所述的问题，本发明提供一种胶冻组合物，其包含作为第一种药物组分的多不饱和脂肪酸；第二种药物组分；乳化剂；和胶凝剂。
发明效果
本发明的胶冻组合物包含作为药物组分的多不饱和脂肪酸和第二种药物组分。该组合物是具有至少一个下述特征的组合物：对患者的高方便性，因为两种或多种药物组分可以一次服用，其也导致高给药顺应性；需要一次服用的胶冻组合物的量减少；改善了有效组分在消化道中的释放；改善了有效组分吸收进入身体；改善了有效组分的储存稳定性；改善了有效组分在组合物中的分散性；改善了组合物的储存稳定性；减少了组合物的凝缩；足够的凝胶强度，以便该组合物在运输期间或在服用前不会崩解但一旦服用将易于崩解；在制备组合物期间操作方便；组合物的可携带性；服用组合物令人愉悦；和降低副作用的作用；更具体而言，具有这些特征的口服给药药物组合物。
实施本发明的最佳方式
下面详细描述本发明。
多不饱和脂肪酸被定义为在分子中具有两个或多个碳-碳双键的脂肪酸，进一步根据双键的位置将多不饱和脂肪酸分成ω-3、ω-6及其它多不饱和脂肪酸。示例性的ω-3多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸、EPA和DHA，示例性的ω-6多不饱和脂肪酸包括亚油酸，γ-亚麻酸和花生四烯酸。本发明所用的多不饱和脂肪酸可以是合成的或天然的多不饱和脂肪酸，或者包含这种多不饱和脂肪酸的天然油。合成产品包括已经通过化学合成生产的那些，和已经通过微生物生产的且之后经过酯化、酯交换等的半合成产品。天然产品可以是通过已知方法从包含多不饱和脂肪酸的天然油中提取的那些或已经进一步加工以产生粗产品或进一步纯化的产品的那些。多不饱和脂肪酸的盐和衍生物例如多不饱和脂肪酸的酯、酰胺、磷脂、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯也包括在本发明所用的多不饱和脂肪酸之内。
本发明所用的多不饱和脂肪酸优选地为ω3多不饱和脂肪酸，更优选地，多不饱和脂肪酸为选自下述的至少一个：EPA、DHA和α-亚麻酸。更优选地，多不饱和脂肪酸为EPA、DHA或其混合物，并且甚至更优选地，多不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA-E)或其混合物。最优选地，多不饱和脂肪酸为EPA-E。EPA-E和DHA-E的混合物的实例为Omacor(一种包含约46wt％的EPA-E和约38wt％的DHA-E的软胶囊，由Ross Products制造)，其在美国等有售，作为用于高甘油三酯血症的治疗剂，其可用于本发明。EPA-E/DHA-E的组成比例没有特别地限制，只要能获得本发明的优点。还优选其中多不饱和脂肪酸为纯化的鱼油形式的实施方案和其中多不饱和脂肪酸为选自甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的至少一种的实施方案。
用于本发明的组合物的多不饱和脂肪酸的纯度，即多不饱和脂肪酸在整个脂肪酸中的含量没有特别地限制。然而，纯度优选地为至少25wt％，更优选至少50wt％，更优选至少70wt％，并且甚至更优选至少85wt％，最优选地，多不饱和脂肪酸的纯度为其基本上不含除了多不饱和脂肪酸之外的脂肪酸组分。应当注意在短语“基本上不含除了多不饱和脂肪酸之外的脂肪酸组分”中所述的“脂肪酸”仅仅指起有效组分作用的脂肪酸，例如作为乳化剂引入的脂肪酸不包括在“其他脂肪酸组分”中。
用于本发明的多不饱和脂肪酸的量没有特别地限制，只要能保持本发明的优点。然而，多不饱和脂肪酸优选的用量为相对于胶冻组合物总量的10至50wt％，更优选15至30wt％，该量是通过考虑填充到容器中的胶冻组合物的量、多不饱和脂肪酸的纯度等而适当确定的。
例如，当胶冻包含20wt％的多不饱和脂肪酸时，可以通过服用3g的胶冻来服用600mg的多不饱和脂肪酸。为了能在体内有效地吸收多不饱和脂肪酸，所述多不饱和脂肪酸应当在饭后服用。在这种情况下，患者已经感觉吃饱了，应服用的胶冻的量是顺应性的一个重要因素。胶冻的量在具有吞服能力降低的老年人的情况中和在只允许服用有限水量的患者的情况中也应减少。因此，如果胶冻中的含油量可以增加，则工业值将得到改善。
在本发明的组合物中的第二种药物组分没有特别地限制。然而，实例包括用于中枢神经系统的药物，例如催眠镇静药、抗焦虑药、抗癫病药、解热镇痛药、消炎药、刺激性药物、精神兴奋药、抗震颤麻痹药，用于精神性神经症的药物、感冒药、痴呆药，及其它用于中枢神经系统的药物；用于周围神经系统的药物，例如局部麻醉剂、骨骼肌松弛药，用于植物性神经的药物和解痉药；用于感觉器官的药物，例如眼科药物、耳鼻喉科药物和用于眩晕的药物；用于循环器官的药物，例如强心药、心律失常药、利尿药、降血压剂、血管收缩剂、血管扩张药、抗高血脂药及其它用于循环器官的药物；用于呼吸器官的药物，例如镇咳药、祛痰药、镇咳性祛痰药和支气管扩张药；用于消化器官的药物，例如止泻药、用于控制肠功能的药物、消化性溃疡药、健胃消化药、抗酸药、导泻药、利胆药及其它用于消化器官的药物；激素药物(包括抗激素药物)，例如唾液腺激素药、甲状腺激素药、甲状旁腺素药、蛋白同化甾类药、肾上腺素药、雄激素药、雌激素、混合激素药及其它激素药物(包括抗激素药物)；用于泌尿生殖器官和肛门的药物，例如用于排泄器官的药物、催产药、治痔药及其它用于泌尿生殖器官和肛门的药物；肾病药物；用于其它独立器官系统的药物；维生素药物，例如维生素A和维生素D药物、维生素B1药物、维生素B药物、维生素C药物、维生素E药物、维生素K药物、混合维生素药物及其它维生素药物；强壮剂，例如钙药、矿物质药、糖药、蛋白质氨基酸药物、器官制剂、用于婴儿的强壮剂及其它强壮剂；用于血液和体液的药物，例如血液抗凝剂、抗血小板药物及其它用于血液和体液的药物；代谢性药物，例如用于肝病的药物、解毒药、用于上瘾中毒的药物、痛风药、酶药物、抗糖尿病药、葡萄糖耐量改善药及其它代谢性药物；细胞活化药；用于肿瘤的药物，例如烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药及其它肿瘤药物；放射性药物；抗过敏药，例如抗组胺剂、用于刺激疗法的药物及其它抗过敏药；基于草药和中药配方的药物；抗生素药物，例如主要对革兰氏阳性菌起作用的抗生素药物、主要对革兰氏阴性菌起作用的抗生素药物、主要对革兰氏阳性菌和阴性菌起作用的抗生素药物、主要对革兰氏阳性菌和支原体起作用的抗生素药物、主要对革兰氏阳性菌和阴性菌、立克次体和衣原体起作用的抗生素药物、主要对嗜酸菌起作用的抗生素药物、主要对霉菌起作用的抗生素药物及其它抗生素药物(包括混合抗生素药物)；化疗药物，例如磺胺类药物、抗结核药、抗麻风药、合成性抗菌药、抗病毒药及其它化疗药；用于寄生动物的药物，例如抗原虫药和抗蠕虫药；生物碱麻醉药(天然麻醉药)，例如鸦片碱麻醉药和古柯生物碱麻醉药；及非生物碱麻醉药，例如合成麻醉药。在这些中，优选的为抗高血脂药、降血压药、血管扩张药、抗糖尿病药或葡萄糖耐量改善药、抗血小板药、痴呆药、利胆药、肾病药、用于中枢神经系统的药物、甲状腺激素药物、维生素E药物及基于草药和中药的药物，最优选抗高血脂药。
示例性的抗高血脂药包括他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特和非诺贝特；鲨烯合成酶抑制剂(例如TAK-475)；和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。优选的为他汀类药物，例如普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀。
示例性的降血压药和血管扩张药包括血管紧张素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦和奥美沙坦；血管紧张素转换酶抑制剂，例如依那普利、阿拉普利、咪达普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、群多普利、培哚普利和赖诺普利；钙拮抗剂，例如氨氯地平、西尼地平、硝苯地平、尼卡地平、阿折地平、依福地平、巴尼地平、马尼地平、尼伐地平、非洛地平、贝尼地平、尼索地平和尼群地平；α1阻滞药，例如多沙唑嗪、布那唑嗪和哌唑嗪；β阻滞药；和利尿药。优选的为血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂和/或α1阻滞药，例如坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依那普利、氨氯地平、西尼地平、硝苯地平和/或多沙唑嗪。
示例性的抗糖尿病药或葡萄糖耐量改善药包括α糖苷酶抑制剂，例如伏格列波糖和阿卡波糖；双胍药物，例如二甲双胍和丁二胍；噻唑烷药物，例如吡格列酮、罗格列酮和利格列酮(rivoglitazone)；磺酰脲药物例如格列美脲、格列本脲和格列齐特；及短效胰岛素促分泌素例如米格列奈和那格列奈。优选的为α糖苷酶抑制剂、双胍药物、噻唑烷药物和/或短效胰岛素促分泌素例如伏格列波糖、二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、利格列酮、米格列奈和/或那格列奈。
示例性的抗血小板药物包括ADP受体拮抗剂，例如阿司匹林和噻氯匹啶；PDE抑制剂，例如西洛他唑；沙格雷酯；和氯吡格雷；
示例性的痴呆药物包括多奈哌齐，示例性的抗病毒药物包括利巴韦林(ribabirin)。示例性的利胆药包括熊去氧胆酸，示例性的肾病药物包括地拉卓和双嘧达莫。示例性的中枢神经系统药物包括奋乃静和舒必利，示例性的甲状腺激素药物包括左旋甲状腺素。示例性的维生素E药物包括生育酚乙酸酯，基于草药或中药的药物包括gosha-jinki-gan提取物和hachimijiogan提取物。
应当注意所述第二种药物组分不限于单一组分，所述第二种药物组分可以包括两种或多种显示出相同药物功效的组分、两种或多种显示出不同药物功效的组分或其组合。
第二种药物组分的示例性的优选的组合包括两种或多种分别选自下述的药物：抗高血脂药、降血压药和血管扩张药；及抗糖尿病药和葡萄糖耐量改善药。更具体地，示例性的组合包括他汀类药物和血管紧张素II受体拮抗剂的组合；及他汀类药物和钙拮抗剂的组合。
第二种药物组分可以是市售获得的组分或者通过本领域通常使用的任一种方法合成的组分。可选地，所述第二种药物组分可以是通过粉碎市售获得的药物制备的、市售获得的胶囊内含物而无需进一步加工或这种粉碎的药物或胶囊内含物的萃取物。
第二种药物组分在所述胶冻组合物的一个包装中的含量不受特别地限制。然而，所述第二种药物组分优选地以1/10至2倍的日剂量引入，更优选1/3至日剂量，更优选地日剂量。当所述组合预期有协同作用时，用量应当适当地减少。例如，在他汀类药物的情况下，典型的含量为1至60mg，更具体地，在普伐他汀的情况下为5至20mg，在辛伐他汀的情况下为5至20mg，在氟伐他汀的情况下为20至60mg，在阿托伐他汀的情况下为5至40mg，在匹伐他汀的情况下为1至4mg，和在罗苏伐他汀的情况下为2.5至20mg。在胆固醇吸收抑制剂的情况下，在依泽替米贝的情况下，典型的含量为5至20mg。在血管紧张素II受体拮抗剂的情况下，典型的含量为2至160mg，更具体地，在坎地沙坦的情况下为2至12mg，在氯沙坦的情况下为25至100mg，在缬沙坦的情况下为40至160mg，和在奥美沙坦的情况下为5至40mg。在血管紧张素转换酶抑制剂的情况下，典型的含量为0.25至150mg，更具体地，在依那普利的情况下，为2.5至10mg，在钙拮抗剂的情况下，典型的含量为2至60mg，更具体地，在氨氯地平的情况下为2.5至5mg，在西尼地平的情况下为5至20mg，和在硝苯地平的情况下为10至40mg。在α1阻滞药的情况下，典型的含量为0.3至12mg，更具体地，在多沙唑嗪的情况下为0.5至8mg，和在α糖苷酶抑制剂的情况下，典型的含量为0.2至300mg，更具体地，在伏格列波糖的情况下为0.2至0.9mg。在双胍药物的情况下，典型地含量为30至750mg，更具体地，在二甲双胍的情况下为150至750mg，和在噻唑烷药物的情况下，典型的含量为1至45mg，更具体地，在吡格列酮的情况下为15至45mg，和在罗格列酮的情况下为2至8mg。在短效胰岛素促分泌素的情况下，典型的含量为10至360mg，更具体地，在米格列奈的情况下为10至30mg，和在那格列奈的情况下为90至360mg。在痴呆药物的情况下，在多奈哌齐的情况下，典型的含量为3至5mg。
多不饱和脂肪酸(第一种药物组分)和第二种药物组分的示例性的优选的组合包括：EPA-E和抗高血脂药；EPA-E和他汀类药物；EPA-E和降血压药或血管扩张药；EPA-E和血管紧张素II受体拮抗剂；EPA-E和钙拮抗剂；EPA-E和抗糖尿病药或葡萄糖耐量改善药；EPA-E、他汀类药物和降血压药或血管扩张药；EPA-E、他汀类药物和抗糖尿病药或葡萄糖耐量改善药；EPA-E、他汀类药物、降血压药或血管扩张药，和抗糖尿病药或葡萄糖耐量改善药；EPA-E和痴呆药物；EPA-E和DHA-E的混合物和抗高血脂药；EPA-E和DHA-E的混合物和他汀类药物；EPA-E和DHA-E的混合物和降血压药或血管扩张药；EPA-E和DHA-E的混合物和血管紧张素II受体拮抗剂；EPA-E和DHA-E的混合物和钙拮抗剂；EPA-E和DHA-E的混合物和抗糖尿病药或葡萄糖耐量改善药；EPA-E和DHA-E的混合物、他汀类药物和降血压药或血管扩张药；EPA-E和DHA-E的混合物、他汀类药物和抗糖尿病药或葡萄糖耐量改善药；EPA-E和DHA-E的混合物，他汀类药物、降血压药或血管扩张药和抗糖尿病药或葡萄糖耐量改善药；及EPA-E和DHA-E的混合物和痴呆药物。
多不饱和脂肪酸(第一种药物组分)和第二种药物组分在胶冻组合物的一个包装中的优选的组合和优选的含量的实例包括600至900mg的EPA-E和选自下述中的任一个至三个成分：5至20mg的普伐他汀、5至20mg的辛伐他汀、20至60mg的氟伐他汀、5至40mg的阿托伐他汀、1至4mg的匹伐他汀、2.5至20mg的罗苏伐他汀、5至20mg的依泽替米贝、2至12mg的坎地沙坦、25至100mg的氯沙坦、40至160mg的缬沙坦、5至40mg的奥美沙坦、2.5至10mg的依那普利、2.5至5mg的氨氯地平、5至20mg的西尼地平、10至40mg的硝苯地平、0.5至8mg的多沙唑嗪、0.2至0.9mg的伏格列波糖、150至750mg的二甲双胍、15至45mg的吡格列酮、2至8mg的罗格列酮、10至30mg的metiglinide、90至360mg的那格列奈和3至5mg的多奈哌齐。更优选的组合的实例包括600mg的EPA-E和10mg的普伐他汀的组合、600mg的EPA-E和10mg的辛伐他汀的组合、600mg的EPA-E和10mg的西尼地平的组合、600mg的EPA-E和12mg的坎地沙坦的组合、600mg的EPA-E和45mg的吡格列酮的组合、600mg的EPA-E和3mg的多奈哌齐的组合、600mg的EPA-E、5mg的阿托伐他汀和5mg的氨氯地平的组合、900mg的EPA-E、10mg的辛伐他汀和0.9mg的伏格列波糖的组合。
第二种药物组分在全部胶冻组合物中的含量优选地为0.01至20wt％，更优选0.02至10wt％，该含量可以根据药物组分适当选择。
在本发明的胶冻组合物中，多不饱和脂肪酸和第二种药物组分优选地被混合，使得当服用所述胶冻组合物时，在胶冻组合物中的多不饱和脂肪酸和第二种药物组分快速释放进入消化道并被其吸收以发挥它们的药理学作用。
加入本发明的胶冻组合物中的乳化剂没有特别地限制，只要能保持本发明的优点。示例性的乳化剂包括脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯、卵磷脂、聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸丙二醇酯、和包含12至22个碳原子的饱和脂肪酸。这些乳化剂可以以相对于胶冻组合物总量的0.01至20wt％，优选0.05至10wt％，更优选0.1至5wt％的含量使用。
脂肪酸蔗糖酯的实例包括具有HLB为1至5的硬脂酸酯。最优选的是具有HLB为2的一种(Surfhope SE PHARMA J-1802)。
卵磷脂的实例包括大豆卵磷脂。
聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇优选地为具有氧化丙烯的平均聚合度为5和氧化乙烯的平均聚合度为105的一种(PEP-101)，或具有氧化丙烯的平均聚合度为30和氧化乙烯的平均聚合度为160的一种(普流尼克(Pluronic)F68)。最优选的为具有氧化丙烯的平均聚合度为5和氧化乙烯平均聚合度为105的一种。
示例性的脱水山梨醇脂肪酸酯包括脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯，最优选脱水山梨醇单月桂酸酯。
示例性的脂肪酸丙二醇酯包括二辛酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯和二癸酸丙二醇酯，优选二辛酸丙二醇酯。
包含12至22个碳原子的饱和脂肪酸的实例包括硬脂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸，最优选硬脂酸。
这种乳化剂的加入防止了胶冻组合物中多不饱和脂肪酸的氧化，并因此所述多不饱和脂肪酸将是稳定的。
这些乳化剂可以单独使用或两种或多种组合使用。当乳化剂单独使用时，使用含量为0.1至10wt％的聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇是优选的。
当使用两种或多种乳化剂的组合时，优选的组合包括聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇和至少一种选自下述的成分：脂肪酸蔗糖酯、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸丙二醇酯和包含12至22个碳原子的饱和脂肪酸。这些乳化剂的每种可以按0.1至10wt％的量加入。
特别优选的乳化剂的组合之一为PEP-101和Surfhope SE PHARMAJ-1802的组合。
特别优选的乳化剂的组合的另一个实例为PEP-101、Surfhope SEPHARMA J-1802和硬脂酸。
特别优选的乳化剂的组合的还一个实例为普流尼克F68和大豆卵磷脂。
特别优选的乳化剂的组合的还一个实例为PEP-101和脱水山梨醇单月桂酸酯。
特别优选的乳化剂的组合的进一步的实例为PEP-101和二辛酸丙二醇酯。
特别优选的乳化剂的组合的还一个实例为PEP-101、硬脂酸和二辛酸丙二醇酯。
加入本发明的胶冻组合物中的胶凝剂没有特别地限制，只要能保持本发明的优点。示例性的胶凝剂包括角叉菜胶、海藻酸钠、瓜尔胶、豆角胶、他拉胶、黄原胶、纤维素衍生物、聚羧乙烯(carboxyvinylpolymer)、羧甲纤维素钠和支链淀粉，其可以按0.01至20wt％，优选0.1至10wt％的总含量加入。这些胶凝剂可以单独使用或两种或多种组合使用。优选地，所述胶凝剂为包含至少一种选自下述的成分的一种：角叉菜胶、豆角胶、羧甲纤维素钠和支链淀粉，其可以理想地以0.05至10wt％的含量加入。更优选地，所述胶凝剂为包含角叉菜胶、豆角胶、支链淀粉和/或羧甲纤维素钠的一种，其可以理想地以0.05至10wt％的含量加入。
根据本发明的胶冻组合物的优选的实施方案为具有适当凝胶强度的一种，其能稳定存储、可携带性高且容易服用，并且一旦服用，其在小鼠或消化道中崩解以在消化道中快速释放多不饱和脂肪酸和第二种药物组分。通过使用本发明的胶凝剂来实现这样的作用。
在某些情况下，可以通过降低凝胶强度以促进胶冻崩解来实现多不饱和脂肪酸和第二种药物组分的释放增加。然而，当凝胶强度太低时，所述胶冻不再作为单一物质服用，并且胶冻的某些部分可能会留在容器中或流出。在这种情况下，不再可能可靠地给药预定量的药物。相反，具有非常高凝胶强度的胶冻在小鼠或消化道中不易崩解，其不会与唾液形成块，吞服困难，并可能成为误吸的原因。因此，具有适当凝胶强度的胶冻为可以易于服用的胶冻的实例。
在本发明中的胶冻组合物的凝胶强度通过如下获得的值(断裂强度)来表示：在下述条件下，使用下述装置测定活塞上的最大应力(gf)，并用测定的最大应力除以活塞的横切面(cm2)。
所用装置(电流计)：质地分析器TA-XT-PLUS(由Stable MicroSystems Ltd.制造)。
用于填充胶冻组合物的容器的内径：20mm
所用活塞：柱状，直径10mm
插入速度：30cm/min
插入距离：10mm
温度：室温(约25℃)
在本发明中，具有适当凝胶强度(断裂强度)的胶冻为具有凝胶强度(断裂强度)为至少50gf/cm2和至多250gf/cm2的胶冻，测定条件是在室温下，通过用如上所述的装置将所述胶冻组合物填充到具有内径为20mm的圆筒形容器中测定凝胶强度，并将其用具有直径为10mm的柱状活塞推入，插入速度30cm/分钟，插入距离10毫米。这样的胶冻显示出优异的可携带性和具有适当的凝胶强度易于服用，因此它可以立刻吞服。
另一方面，适于从管给药至所谓的“卧床不起”患者的胶冻优选地为易于在水中分散，并且凝胶强度没有特别地限制的胶冻。
示例性的乳化剂和胶凝剂的组合包括如下乳化剂和胶凝剂的组合，所述乳化剂包含至少一个选自下述的成分：聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、脂肪酸蔗糖酯、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸丙二醇酯和包含12至22个碳原子的饱和脂肪酸，所述胶凝剂包含角叉菜胶、豆角胶、支链淀粉和/或羧甲纤维素钠。各种组分的优选含量为对于聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇为0.5至5wt％、对于脂肪酸蔗糖酯为0.1至3wt％、对于卵磷脂为0.1至3wt％、对于脱水山梨醇脂肪酸酯为0.1至5wt％、对于脂肪酸丙二醇酯为0.1至5wt％、对于包含12至22个碳原子的饱和脂肪酸为0.1至5wt％、对于角叉菜胶为0.1至2wt％、对于豆角胶为0.05至1wt％、对于支链淀粉为0.5至5wt％、对于羧甲纤维素钠为0.1至2wt％。
在本发明中，使用凝缩抑制剂来通过抑制所述胶冻组合物的凝缩以确保长期稳定性。示例性的凝缩抑制剂包括羧甲纤维素钠、支链淀粉、聚(丙烯酸钠)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和结晶纤维素。所述凝缩抑制剂优选的加入量为0.01至10wt％，更优选0.05至5wt％。比该范围更低的含量不足以显示出抑制凝缩的效果，而超过该范围的含量可能导致在制备期间粘度增加过大，导致难以制备均匀的溶液。这种凝缩抑制剂可以单独使用或两种或多种组合使用。优选羧甲纤维素钠和/或支链淀粉。
在本发明中，可以加入凝胶助剂，以抑制包含多不饱和脂肪酸的乳剂的粘度在制备期间增加，以易于填充到容器中，同时，以改善冷的胶冻组合物的凝胶强度。更具体地，所用的凝胶助剂可以是乳酸钙、氯化钾等，优选乳酸钙。当加入凝胶助剂时，其加入量可以是0.01至10wt％，优选0.1至2wt％。
本发明的胶冻组合物也可包含矫味剂(例如山梨醇、赤藓醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇或海藻糖)、调味剂(例如橙油、薄荷油或苹果调料)、防腐剂(preservatibe)(例如柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧剂(例如生育酚、生育酚乙酸酯、没食子酸丙酯、硬脂酸抗坏血酸酯、甘氨酸、抗坏血酸钠或异抗坏血酸钠)、乳化剂助剂(例如浓甘油或聚乙二醇)、pH调节剂(例如柠檬酸、乙酸、磷酸、碳酸氢钠或氢氧化钠)、缓冲剂、着色剂和消沫剂(例如硅油)。这些添加剂没有特别地限制，只要它们是在药品或食物中常用的。而且，它们可以两种或多种组合使用。示例性的优选的矫味剂包括山梨醇、赤藓醇、木糖醇和海藻糖，其加入量可以是3至30wt％。示例性的调味剂包括油状调料，特别是橙油，其加入量可以是0.01至3wt％。优选的乳化剂助剂是浓甘油，其加入量可以是2至20wt％。
本发明的胶冻组合物可以通过制备胶冻组合物领域常用的方法制备，只要能保持本发明的优点。更具体地，所述胶冻组合物可以通过按任意顺序混合多不饱和脂肪酸、第二种药物组分、乳化剂、胶凝剂、纯净水及其它组分，并均质化以使该混合物形成凝胶来制备。
下面描述制备本发明的胶冻组合物的方法的一个实施方案，其不以任何方式限制本发明的范围。将多不饱和脂肪酸和乳化剂与少量水和乳化剂助剂充分混合，并在搅拌器中均匀地混合该混合物。加热该混合物，将预定量的水以小份加入进行乳化。接着，加入第二种药物组分的粉末或粒状散剂(bulk)、研磨的粉末或颗粒剂、粉碎的市售获得的片剂或市售获得的胶囊内含物、溶液、悬浮液、乳剂等，并通过使用搅拌器均匀地混合该混合物。然后，加入胶凝剂与任选的凝胶助剂，加热该混合物并强力搅拌进行匀化。将一剂量的该溶液填充到适当的容器中，并冷却形成胶冻。胶冻组合物的容器的形状没有特别地限制，只要可以填充胶冻组合物，并且如此填充的胶冻组合物可以容易地给药。示例性的容器包括杯状或管状容器。考虑到生产、可携带性和易于服用，优选由可热封复合材料膜形成的细长形容器。所述容器的更优选的实施方案为细长形容器，在末端填充有气体，使得通过切开复合材料膜的末端并将气体从两边推出就可立即从容器中推出所述胶冻组合物。因为多不饱和脂肪酸在生产期间对氧化敏感，所以使用具有低氧渗透性的容器或另外用具有低氧渗透性的材料包裹容器是优选的。填充到一个容器中的胶冻组合物的量优选地在0.5至10g的范围内，更优选为1至6g。
本发明的一个实施方案是已经按如上所述的方法单独包装使得一剂量的胶冻组合物保留在一个容器中的胶冻组合物。
因为多不饱和脂肪酸在生产期间对氧化敏感，所以至少一部分生产过程优选地在氮气氛中进行，更优选地在氮气氛中进行所有的生产过程。通过在这种完全控制的条件下进行生产，在产生胶冻组合物之后，多不饱和脂肪酸的过氧化值(POV)可以马上降低至最多10meq/kg的水平。因为多不饱和脂肪酸的性质易于通过氧化而损失，并且随着这种性质的损失生成特殊味道和气味，所以在生产期间防止多不饱和脂肪酸劣化和控制多不饱和脂肪酸在胶冻组合物中的POV至水平至多10meq/kg的水平对于制备可以容易服用的胶冻组合物很重要。当将脱气水或脱氧水用作生产本发明的胶冻组合物所使用的水时，多不饱和脂肪酸在胶冻组合物中的POV可以保持在低水平，这是有益的。
本发明的胶冻组合物很适于用作食品、健康食品、具有健康主张(claim)的食品(具有营养功能主张的食品和用于指定健康用途的食品)、药物制剂等，更具体地，用作口服给药药物制剂。本发明的胶冻组合物特别适宜用于具有吞服能力差的患者或只允许服用有限水量的患者。
本发明的胶冻组合物可以作为食品、健康食品、具有健康主张的食品、药物制剂等每天在任何时间服用一次到多次，例如在刚起床后、饭前、吃饭时、饭后或两顿饭之间，或上床前。
可以将不含第二种药物组分的胶冻组合物和本发明的胶冻组合物的组合，或各自具有不同配方的本发明的不同胶冻组合物的组合制成可以一天服用或给药的一组(set)。在这种情况下，对于各个胶冻组合物，矫味剂和调味剂、胶冻组合物的形状、包装设计等都可以适当地改变。
在本发明中，术语“代谢综合征”指一系列病理学病症的并发症，所述病理学病症包括肥胖症、高脂血症、高血压和糖尿病。相关概念例如综合征X、胰岛素耐受综合征、内脏多脂肪综合征和多种危险因素综合征也包括在本发明所使用的“代谢综合征”之内。在本发明中，预防代谢综合征指预防或延迟至少两种选自如上所述的病理学病症中的病理学病症的症状出现。类似地，在本发明中，治疗代谢综合征指改善或治愈至少两种选自如上所述病理学病症中的病理学病症的症状。
下面，本发明通过参照实施例进一步详细描述，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
(实施例1)
称重在表1中的“A”的组分，混合，并加热到80℃，用于在氮气氛(氧浓度至多0.2％)下溶解。向该混合物中加入“B”的组分，通过高速搅拌乳化该混合物。然后加入“C”的组分，在溶解后，将该溶液填充到复合材料膜的细长形小袋中，约3g/小袋。在加热密封后，将其冷却以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约10mg普伐他汀的胶冻组合物。
[表1]
表1：实施例1
Figure S2006800425683D00181
(实施例2)
使用市售获得的粉碎机粉碎包含10mg的西尼地平的片剂(AtelecTablets 10，由Ajinomoto Co.，Inc.制造，在约0.27g的片剂中包含10mg的西尼地平)，并预先制备包含均匀分散的西尼地平的粉末。使用该粉末，对表2的组分重复实施例1的步骤，以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约10mg的西尼地平的胶冻组合物。
[表2]
表2：实施例2
Figure S2006800425683D00191
(实施例3)
对表3的组分重复实施例1的步骤，以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约12mg的坎地沙坦的胶冻组合物。
[表3]
表3：实施例3
Figure S2006800425683D00201
(实施例4)
对表4的组分重复实施例1的步骤，以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约45mg的吡格列酮的胶冻组合物。
[表4]
表4：实施例4
Figure S2006800425683D00211
(实施例5)
称重在表5中的“A”的组分，混合，并加热到80℃，用于在氮气氛(氧浓度至多0.2％)下溶解。向该混合物中加入“B”的组分，通过高速搅拌乳化该混合物。然后加入“C”的组分，在溶解后，加入“D”的组分。使用该溶液，重复实施例1的步骤，以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约3mg的多奈哌齐的胶冻组合物。
[表5]
表5：实施例5
Figure S2006800425683D00221
(实施例6)
对表6的组分重复实施例1的步骤，以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯、约5mg的阿托伐他汀和约5mg的氨氯地平的胶冻组合物。
[表6]
表6：实施例6
Figure S2006800425683D00231
(实施例7)
对表7的组分重复实施例1的步骤，以制备包含约900mg的二十碳五烯酸乙酯、约10mg的辛伐他汀和约0.9mg的伏格列波糖的胶冻组合物。
[表7]
表7：实施例7
Figure S2006800425683D00241
<试验实施例1>
在其中将实施例1至7的胶冻组合物放置在温度40℃和相对湿度75％下6个月，然后评价它们的外部外观(形状、凝缩发生等)的变化的试验中，实施例1至7的胶冻组合物显示出形状或凝缩发生没有变化。
<试验实施例2>
在其中通过基于在日本药典(International Journal ofPharmaceutics，第95卷，第67至75页)的溶解试验所定义的桨法的方法测试实施例1至7的胶冻组合物的情况下，所述方法包括将作为试验溶液的160mL的人造胃液(包含115mmol/L的氯化钠和35mmol/L的氯化钾的水溶液，已经用盐酸调节其pH至2.5)和2000尼龙珠粒(直径6.4mm)引入用于溶解试验器的烧杯中，并在37℃的温度下和桨转速为25下搅拌，以评价二十碳五烯酸乙酯和第二种药物组分进入试验溶液的释放，实施例1至7的胶冻组合物显示出优异的释放。
<试验实施例3>
在该试验中，测定口服给药每组小猎犬基于二十碳五烯酸乙酯为900mg量的实施例1至6的胶冻组合物后EPA和第二种药物组分的血浆浓度，所述小猎犬之前已经被饲喂软化饲料，实施例1至6的胶冻组合物显示出EPA和第二种药物组分血药浓度的优异增加。
<试验实施例4>
在该试验中，将1g的实施例1至7的各种胶冻组合物均匀分散在磷酸钠缓冲液中，向该分散液中加入氯仿以萃取二十碳五烯酸乙酯，通过用于油和脂肪的标准试验方法(JAPAN Oil Chemists’Society)测定胶冻组合物中的多不饱和脂肪酸的过氧化值(POV)，实施例1至7的胶冻组合物具有的POV值至多为5meq/kg。
<试验实施例5>
所述值(断裂强度)通过在下述条件下，使用下述装置测定活塞上的最大应力(gf)，并用测定的最大应力除以活塞的横切面(cm2)来获得。
所用装置(电流计)：质地分析器TA-XT-PLUS(由Stable MicroSystems Ltd.制造)
用于填充胶冻组合物的容器的内径：20mm
所用活塞：柱状，直径10mm
插入速度：30cm/min
插入距离：10mm
温度：室温(约25℃)
实施例1至7的胶冻组合物具有的凝胶强度为10至250gf/cm2。
(参考实施例1)
称重在表8中″A″的组分，混合，并加热到80℃，用于在氮气氛(氧浓度至多0.2％)下溶解。向该混合物中加入“B”的组分，通过高速搅拌乳化该混合物。然后加入“C”的组分，并将在匀浆化后获得的制剂填充到复合材料膜的细长形小袋中，约3g/小袋。在加热密封后，将其冷却以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯的胶冻组合物。
[表8]
表8
Figure S2006800425683D00261
(实施例8)
称重在表9中″A″的组分，混合，并加热到80℃，用于在氮气氛(氧浓度至多0.2％)下溶解。向该混合物中加入“B”的组分，通过高速搅拌乳化该混合物。然后加入“C”的组分，并将在匀浆化后获得的制剂填充到复合材料膜的细长形小袋中，约3g/小袋。在加热密封后，将其冷却以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约10mg的普伐他汀钠的胶冻组合物。
[表9]
表9
Figure S2006800425683D00271
(实施例9)
称重在表10中″A″的组分，混合，并加热到80℃，用于在氮气氛(氧浓度至多0.2％)下溶解。向该混合物中加入“B”的组分，通过高速搅拌乳化该混合物。然后加入“C”的组分，并将在匀浆化后获得的制剂填充到复合材料膜的细长形小袋中，约3g/小袋。在加热密封后，将其冷却以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约10mg的辛伐他汀的胶冻组合物。
[表10]
表10
Figure S2006800425683D00281
<试验实施例6>
观察参考实施例1及实施例8和9的胶冻组合物的外观，并且也测定pH。还通过如上所述步骤评价这些组合物的凝胶强度。作为一个实例，将结果显示在表11中。包含第二种药物组分的实施例8和9的胶冻组合物具有与不包含第二种药物组分的参考实施例1的胶冻组合物基本上相同的外观和pH，并且凝胶强度在50至250gf/cm2范围内，适于用作药品。
[表11]
表11
  外观   pH 凝胶强度(gf/cm2)
 参考实施例1   浅黄白色胶冻   5.56   183
 实施例8   浅黄白色胶冻   5.58   148
 实施例9   浅黄白色胶冻   5.63   129
(参考实施例2)
称重在表12中″A″的组分，混合，并加热到80℃，用于在氮气氛(氧浓度至多0.2％)下溶解。向该混合物中加入“B”的组分，通过高速搅拌乳化该混合物。然后加入“C”的组分，并将在匀浆化后获得的制剂填充到复合材料膜的细长形小袋中，约3g/小袋。在加热密封后，将其冷却以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯的胶冻组合物。
[表12]
表12
(实施例10)
称重在表13中″A″的组分，混合，并加热到80℃，用于在氮气氛(氧浓度至多0.2％)下溶解。向该混合物中加入“B”的组分，通过高速搅拌乳化该混合物。然后加入“C”的组分，并将在匀浆化后获得的制剂填充到复合材料膜的细长形小袋中，约3g/小袋。在加热密封后，将其冷却以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约10mg的普伐他汀钠的胶冻组合物。
[表13]
表13
Figure S2006800425683D00311
(实施例11)
称重在表14中″A″的组分，混合，并加热到80℃，用于在氮气氛(氧浓度至多0.2％)下溶解。向该混合物中加入“B”的组分，通过高速搅拌乳化该混合物。然后加入“C”的组分，并将在匀浆化后获得的制剂填充到复合材料膜的细长形小袋中，约3g/小袋。在加热密封后，将其冷却以制备包含约600mg的二十碳五烯酸乙酯和约10mg的辛伐他汀的胶冻组合物。
[表14]
表14
Figure S2006800425683D00321
<试验实施例7>
观察参考实施例2及实施例10和11的胶冻组合物的外观，并且也测定pH。还通过如上所述步骤评价这些组合物的凝胶强度。作为一个实例，将结果显示在表15中。包含第二种药物组分的实施例10和11的胶冻组合物具有与不包含第二种药物组分的参考实施例2的胶冻组合物基本上相同的外观和pH，并且凝胶强度在50至250gf/cm2范围内，适于用作药品。
[表15]
表15
  外观   pH 凝胶强度(gf/cm2)
 参考实施例2   浅黄白色胶冻   7.29   186
 实施例10   浅黄白色胶冻   7.37   179
 实施例11   浅黄白色胶冻   7.07   188
<试验实施例8>
为了比较二十碳五烯酸乙酯进入试验溶液的释放，通过基于日本药典(International Journal of Pharmaceutics，第95卷，第67至75页)的溶解试验所定义的桨法的方法测试参考实施例2及实施例10和11的胶冻组合物，所述方法包括将作为试验溶液的160mL的人造胃液(包含115mmol/L的氯化钠和35mmol/L的氯化钾的水溶液，已经用盐酸调节其pH至2.5)和2000尼龙珠粒(直径6.4mm)引入用于溶解试验器的烧杯中，并在37℃的温度下和桨转速为25下搅拌。作为一个实例，将该实验结果显示在表16中。其中加有第二种药物组分的实施例10和11的胶冻组合物中的任一个具有在30分钟的释放比高于50％，并显示出良好的释放。
[表16]
表16
  在30分钟的释放比(％)
 参考实施例2   92.1
 实施例10   57.4
 实施例11   59.4

Claims (6)

1.一种口服给药的胶冻药物组合物，其包含：
1)第一种药物组分，其为ω3多不饱和脂肪酸；
2)第二种药物组分，其为选自下述的至少一种：抗高血脂剂、降血压剂或血管扩张剂、痴呆药和抗糖尿病剂或葡萄糖耐量改善药；
3)乳化剂，其为选自下述的至少一种：聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、脂肪酸蔗糖酯、卵磷脂、聚脂肪酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸丙二醇酯和包含12至22个碳原子的饱和脂肪酸；
4)胶凝剂，其为选自下述的至少一种：角叉菜胶、海藻酸钠、瓜尔胶、豆角胶、他拉胶、黄原胶、纤维素衍生物和羧乙烯聚合物；和
5)凝缩抑制剂，其选自羧甲纤维素钠和支链淀粉的至少一种，
所述口服给药的胶冻药物组合物具有50至250gf/cm2的凝胶强度，
在全部胶冻组合物中，所述多不饱和脂肪酸占10至50wt％，所述第二种药物组分占0.01至20wt％，所述乳化剂占0.01至20wt％，所述胶凝剂占0.01至20wt％，和所述凝缩抑制剂优选的加入量为0.01至10wt％。
2.根据权利要求1的胶冻组合物，其中所述ω3多不饱和脂肪酸为选自下述的至少一种：二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸及其乙酯或甘油三酯。
3.根据权利要求1或2的胶冻组合物，其中所述胶冻组合物进一步包含选自下述的至少一种：矫味剂、调味剂、防腐剂、抗氧剂、凝胶助剂、乳化剂助剂和pH调节剂。
4.根据权利要求1或2的胶冻组合物，其中所述组合物被分成单剂量。
5.根据权利要求3的胶冻组合物，其中所述组合物被分成单剂量。
6.根据权利要求1或2的胶冻组合物，其中所述组合物为代谢综合征的预防剂或治疗剂。
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