JP2001503035A - 外用局所麻酔剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 外用局所麻酔剤に、ａ）リドカイン、プリロカイン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる有効成分、ｂ）経皮吸収促進剤、ｃ）エタノール及び／又はイソプロピルアルコール、及びｄ）水を、好ましくは、水に対するエタノール及び／又はイソプロピルアルコールの配合比が重量で０．５〜１．２となるように配合し、さらに好ましくは、ｐＨを６．０〜８．５に調整することで、塗布、剥離等について使用勝手がよく、広範な皮膚面に適用可能であり、且つ経皮吸収性、即効性に優れ、さらには安定性に優れた経皮吸収型の外用局所麻酔剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 外用局所麻酔剤 技術分野 本発明は外用局所麻酔剤に関し、詳しくは、使用勝手がよく、広範な皮膚面に 適用可能であり、且つ経皮吸収性、即効性に優れ、さらには安定性に優れた外用 局所麻酔剤に関する。 背景技術 経皮吸収型の外用局所麻酔剤は、皮内又は皮下等の注射による麻酔投与の場合 と比べて、投与に際して専門的な技術を必要としない、苦痛を伴うことがない、 広範な皮膚面の麻酔が可能であるなどの利点を有することから、かなりの研究が なされている（特開昭５７−８１４０８号公報、特開平４−３０５５２３号公報 、特開平６−４０９４７号公報）。また、病院等の医療機関においては、軟膏剤 、クリーム剤、ゲル剤等に麻酔剤の有効成分を配合して院内局所麻酔製剤を調製 し、投与の際に気密性の高い樹脂フィルム、例えば、ポリ塩化ビニリデンフィル ム等により密閉する方法で用いられている（ＯＤＴ法；皮膚，34(2)，237-242(1 992)）。さらに、最近ではテープ剤が開発され、既に医療用として上市されてい る。 しかしながら、上記各特許公報に記載の製剤においては、何れも経皮吸収性や 即効性が十分ではなく、また、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等として調製される 院内局所麻酔製剤においては、製剤によっては安定性が悪いため用時調製が必要 であったり、また他の製剤においては使用勝手が悪く、麻酔効果の発現に時間を 要したりという問題点があった。さらに、上記テープ剤においては、広範な皮膚 面の麻酔には不向きで、高濃度（３０〜６０％）の麻酔剤の配合にもかかわらず 、経皮吸収性や即効性に欠けるという点で問題であった。 発明の開示 本発明は上記観点からなされたものであり、塗布、剥離等について使用勝手が よく、広範な皮膚面に適用可能であり、且つ経皮吸収性、即効性に優れ、さらに は安定性に優れた経皮吸収型の外用局所麻酔剤を提供することを課題とする。 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、リドカイン 、プリロカイン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる有効成分を、低 級アルコールであるエタノールやイソプロピルアルコールと水との混合液に含有 させ、これにさらに経皮吸収促進剤を含有させて、経皮吸収型の局所麻酔剤とし て用いれば、有効成分の経皮吸収性を向上させ、かつ麻酔効果の発現時間を短縮 することができること、さらには上記成分を含有する製剤は安定性に優れること を見出し、本発明を完成させた。 すなわち本発明は、ａ）リドカイン、プリロカイン及びそれらの薬学的に許容 される塩から選ばれる有効成分、ｂ）経皮吸収促進剤、ｃ）エタノール及び／又 はイソプロピルアルコール、及びｄ）水を含有する外用局所麻酔剤である。 本発明の外用局所麻酔剤が含有するｂ）経皮吸収促進剤として、具体的には、 炭素原子数８〜１８の脂肪酸及びそれらの薬学的に許容される塩を好ましく挙げ ることができる。さらにこれらの化合物のうちでも、より好ましくは、炭素原子 数８のカプリル酸、炭素原子数１８のオレイン酸及びこれらの薬学的に許容され る塩を挙げることができる。 本発明の外用局所麻酔剤が含有するｃ）エタノール及び／又はイソプロピルア ルコールと、ｄ）水との含有比率は、具体的には、水に対するエタノール及び／ 又はイソプロピルアルコールの重量比で０．５〜１．２の範囲にあることが好ま しい。また、本発明の外用局所麻酔剤のｐＨについては、６．０〜８．５の範囲 にあることが好ましい。 さらに、本発明の外用局所麻酔剤が適用される剤形として、好ましくはゲル剤 を挙げることができる。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の外用局所麻酔剤は、ａ）リドカイン、プリロカイン及びそれらの薬学 的に許容される塩から選ばれる有効成分、ｂ）経皮吸収促進剤、ｃ）エタノール 及び／又はイソプロピルアルコール、及びｄ）水を含有する。以下、上記ａ）〜 ｄ）の各成分について順に説明する。 ａ）リドカイン、プリロカイン及びそれらの薬学的に許容される塩 リドカイン、プリロカインは何れも局所麻酔薬として公知の化合物であり、化 学合成により容易に得られる化合物であるので、本発明の外用局所麻酔剤には、 この様な化学合成品を使用することが可能である。また、これらは一般に市販も されているので、本発明においては市販品を用いることも可能である。本発明の 外用局所麻酔剤は、有効成分として、上記リドカイン、プリロカインを単独で、 あるいはこれらの混合物を含有するが、これらの替わりにあるいは、これらに加 えてさらにリドカイン、プリロカインの薬学的に許容される塩を含有することも 可能である。これらの薬学的に許容される塩として、具体的には、リドカインの の塩酸塩、プリロカインの塩酸塩等を挙げることができる。 また、本発明の外用局所麻酔剤における、上記リドカイン、プリロカイン及び それらの薬学的に許容される塩から選ばれる有効成分の含有量は、剤形や使用部 位、使用方法などにもよるが、製剤全量に対して概ね２〜１２重量％であること が好ましく、５〜１０重量％であることがより好ましい。 ｂ）経皮吸収促進剤 本発明の外用局所麻酔剤が含有する経皮吸収促進剤としては、本発明の外用局 所麻酔剤の有効成分である上記リドカイン、プリロカイン及びそれらの薬学的に 許容される塩等の経皮吸収を促進する作用を有し、かつ薬学的に許容される化合 物であれば、特に制限されないが、具体的には、炭素原子数８〜１８の脂肪酸及 びそれらの薬学的に許容される塩を好ましく挙げることができる。前記炭素原子 数８〜１８の脂肪酸としては、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミ チン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などが挙げられる が、さらにこれらの化合物のうちでも、本発明の外用局所麻酔剤においてより好 ましくは、炭素原子数８のカプリル酸、炭素原子数１８のオレイン酸を挙げるこ とができる。また、これら脂肪酸の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム 塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等を挙げることが可能 である。 また、本発明の外用局所麻酔剤における経皮吸収促進剤の含有量は、経皮吸収 促進剤として上記炭素原子数８〜１８の脂肪酸及びそれらの薬学的に許容される 塩を用いた場合、上記有効成分の種類や含有量等にもよるが、製剤全量に対して 概ね１．０〜７．０重量％であることが好ましく、２．０〜４．０重量％である ことがより好ましい。 ｃ）エタノール及び／又はイソプロピルアルコール及びｄ）水 本発明の外用局所麻酔剤において、エタノール及び／又はイソプロピルアルコ ールと水は、基剤として前記外用局所麻酔剤に含有される。本発明の外用局所麻 酔剤における基剤としての、エタノール及び／又はイソプロピルアルコールと、 水との好ましい混合比は、水に対するエタノール及び／又はイソプロピルアルコ ールの重量比で０．５〜１．２の範囲にあることが好ましく、０．６〜１．２の 範囲にあることがより好ましい。 また、本発明の外用局所麻酔剤におけるエタノール及び／又はイソプロピルア ルコールと水との合計含有量、すなわち基剤の含有量は、上記有効成分や経皮吸 収促進剤の種類や含有量等にもよるが、製剤全量に対して概ね５９〜９０重量％ であることが好ましく、７２〜８０重量％であることがより好ましい。 本発明の外用局所麻酔剤は、上記の様にａ）〜ｄ）の各成分を含有するが、必 要に応じてさらに、通常の外用局所麻酔剤が一般的に含有する任意成分を本発明 の効果を損なわない範囲において含有することができる。この様な任意成分とし てまず、ｐＨ調整剤を挙げることができる。本発明の外用局所麻酔剤のｐＨは、 経皮吸収性の点を考慮すれば、概ね６．０〜８．５の範囲にあることが好ましく 、さらに６．０〜８．０の範囲にあることがより好ましい。上記好ましいｐＨに 調整するために、本発明の外用局所麻酔剤は、各種ｐＨ調整剤、例えば、塩酸、 乳酸、ジイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンから選ばれる１種あ るいは２種以上を含有することが可能である。また、これらｐＨ調整剤の含有量 は、製剤全量に対して８．０重量％以下であることが好ましく、さらに０．０５ 〜５．５重量％であることがより好ましい。 本発明の外用局所麻酔剤が含有可能な任意成分として、上記ｐＨ調整剤の他に 、本発明の外用局所麻酔剤が適用可能な各種剤形に合わせて適宜含有される成分 を挙げることが可能である。上記本発明の外用局所麻酔剤が適用可能な剤形とし ては、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、プラスター剤などが挙げら れるが、本発明の外用局所麻酔剤の剤形としてはゲル剤がより好ましい。これら 各種剤形に合わせて適宜含有される任意成分は、本発明の効果を損なわない範囲 において、使用可能である。 例えば、本発明の外用局所麻酔剤が本発明において好ましいゲル剤である場合 には、上記任意成分として、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体等の高分 子添加剤や多価アルコール等を挙げることができる。前記ポリビニルアルコール としては、分子量については１７００〜２４００程度のものが好ましい。セルロ ース誘導体としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる 。また、多価アルコールとして、具体的には、グリセリン、プロピレングリコー ル、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール等を挙げることが可能で ある。 また、本発明の外用局所麻酔剤には、剤形を問わずに必要に応じてタール色素 等の着色料を添加することが可能であり、これにより着色製剤を得ることができ る。使用可能な着色料として、具体的には、薬事法で規定されている着色料を挙 げることができる。この様な着色料として、例えば、タール色素については、ア マランス、ニューコクシン、フロキシンＢ）ローズベンガル等が挙げられる。 上記本発明の外用局所麻酔剤を製造する方法としては、上記本発明の外用局所 麻酔剤が適用される各種剤形に応じた通常の製造方法を挙げることができる。例 えば、本発明の外用局所麻酔剤を本発明の外用局所麻酔剤にとって好適な剤形で あるゲル剤として製造する場合には、具体的には以下の製造方法を挙げることが できるが、本発明の外用局所麻酔剤の製造方法がこれに限定されるものではない 。 まず、リドカイン、プリロカイン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ば れる有効成分と経皮吸収促進剤を、エタノール及び／又はイソプロピルアルコー ルと水の混合液に溶解する。あるいは、前記有効成分と経皮吸収促進剤を、それ ぞれ別々にエタノール及び／又はイソプロピルアルコールもしくは水あるいはこ れらの混合液に溶解させ、得られた各溶液を混合する。その後、ゲル化剤、例え ば、高分子添加剤や多価アルコール等をエタノール及び／又はイソプロピルアル コールもしくは水あるいはこれらの混合液に溶解させた溶液と上記有効成分及び 経皮吸収促進剤含有の溶液を混合してゲル剤とする。この際、必要に応じてゲル 化剤の溶液中に上記有効成分や経皮吸収促進剤の一部を添加しておくことも可能 である。また、上記溶解、混合等の際には、加熱、攪拌等を行ってもよい。さら に、上記製造方法で行われる溶解や混合に際して、必要に応じて、任意成分、例 えば、ｐＨ調整剤、着色料、多価アルコール、香料等を添加することが可能であ る。 この様にして得られる本発明の外用局所麻酔剤は、皮膚刺激が少なく、広範な 皮膚面に塗布することができるとともに、皮膚への十分な吸着力を持つことから 塗布が容易でありながら、且つ簡便に剥離することができる等、使用勝手に優れ る。また、本発明の外用局所麻酔剤は、使用に際して皮膜を形成するので、有効 成分の経皮吸収性が高く、短時間で麻酔効果を発現させることが可能である。さ らに、本発明の外用局所麻酔剤は、製剤安定性に優れる。 図面の簡単な説明 図１は、本発明のリドカインゲル剤におけるｐＨ値とリドカイン経皮吸収量（ μｇ／ｃｍ²）との関係を示す図である。 図２は、本発明のリドカインゲル剤におけるアルコール／水の重量比とリドカ イン経皮吸収量（μｇ／ｃｍ²）との関係を示す図である。 発明を実施するための最良の形態 以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。 実施例１〜１６ 表１に示す処方成分で外用局所麻酔剤リドカインゲルを製造した。すなわち、 Ａの各成分を溶解又は懸濁混合させた液と、Ｂの各成分を加温溶解又は懸濁させ た液をそれぞれ作製し、前記で得られたＢ液にＡ液を添加した後、攪拌して均一 にした。さらに、これにＣ成分を添加して、攪拌、均一化してゲル剤を製造した 。その後、得られたゲル剤のｐＨをそれぞれ測定した。また、得られた各ゲル剤 について含有する水に対するアルコール（エタノール及び／又はイソプロピルア ルコール）の重量比（以下、「アルコール／水の重量比」と表現することもある ）を求めた。これを、ｐＨとともに表１の中段に示す。 比較例 表２に示す処方成分を用いて従来より院内製剤として用いられているのと同様 の外用局所麻酔剤リドカインクリームを比較例として製造した。 すなわち、表２のＡ成分をよく混合させた後、これをＢ成分と均一に混和させ てリドカインクリームを製造した。なお、Ｂ成分として用いたゾンネベースは、 ゾンネボード製薬社製の乳剤性ローション軟膏基剤であり、配合成分はモノステ アリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セタノール、軽質無水ケイ酸、鯨 ロウ、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、精製水であ る。 ＜本発明の外用局所麻酔剤の評価＞ 上記各実施例及び比較例で得られたリドカイン含有の外用局所麻酔製剤につい て、以下の方法で麻酔効果試験、経皮吸収性試験及び安定性試験を行い評価した 。 （１）麻酔効果試験 ハートレー（Hartley）系モルモット（４週齢、雄）の毛刈り（脱毛剤併用） し た背部９ｃｍ²（３ｃｍ×３ｃｍ）に、製剤約０．７５ｇを均一に塗布し、その ３０分後に製剤を剥離した。製剤剥離後、製剤が塗布されていた背部をマンドリ ン線で６回刺激して皮膚の収縮反応の有無をみた。収縮反応を認めない時の数を 全回数（６回）に対する割合としてパーセント（％）で表し、麻酔効果とした。 各製剤について、２匹のモルモットを用いて上記麻酔効果試験を行い、その平均 を求めた。 （２）経皮吸収性試験 上記麻酔効果試験終了後、上記全てのモルモットについて、製剤が塗布されて いた背部をアルコール綿でよく拭き取った後、その中心部の皮膚４ｃｍ²（２ｃ ｍ×２ｃｍ）を摘出し、摘出皮膚中の局所麻酔薬またはその塩の濃度を高速液体 クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により求め、単位面積当たりの吸収量（μｇ／ ｃｍ²）を算出した。各製剤について、上記試験が行われたモルモット２匹の平 均を求めた。 上記（１）麻酔効果試験の結果と（２）経皮吸収性試験の結果を表１及び表２ の最下欄に示した。また、実施例で得られた各リドカインゲル剤の経皮吸収性試 験の結果から、本発明のリドカインゲル剤におけるｐＨ値とモルモットのリドカ イン経皮吸収量（μｇ／ｃｍ²）との関係をグラフにした（図１）。また、同様 に、本発明のリドカインゲル剤におけるアルコール／水の重量比とモルモットの リドカイン経皮吸収量（μｇ／ｃｍ²）との関係をグラフにした（図２）。 これらの結果から明らかなように、実施例で得られたリドカインゲル剤は、比 較例で得られたリドカインクリームに比べて、モルモットへの投与に関して、塗 布３０分後におけるリドカイン経皮吸収量が多く、麻酔効果も優れた傾向にある ことがわかる。この結果を、上記比較例で得られたリドカインクリームとほぼ同 様の組成を有する従来より院内製剤として用いられているリドカインクリームの ＯＤＴ法での試験結果、つまり十分な麻酔効果を得るのに前記クリームの塗布後 およそ２時間を要したこと（皮膚，34(2)，237-242(1992)）と比較すれば、本発 明の外用局所麻酔剤の麻酔効果の発現時間が非常に短いことが確認できる。さら に、実施例で得られたリドカインゲル剤のうちでも、アルコール／水の重量比が ０．５〜１．２、あるいはｐＨが６〜８．５の範囲にあるリドカインゲル剤は、 特に経皮吸収量及び麻酔効果に優れることがわかった。 なお、上記試験におけるモルモットへの各実施例で得られたリドカインゲル剤 の塗布及び剥離等の使用勝手は非常によく、本発明の外用局所麻酔剤が簡便に使 用できることが確認された。 （３）安定性試験 上記実施例１及び実施例５〜１０で得られたリドカインゲル剤をそれぞれガラ ス瓶に入れて密栓後、５０℃の恒温槽にて１ヶ月間保存した。１ヶ月後、全ての ガラス瓶を恒温槽から取り出し開栓して、それぞれのリドカインゲル剤について 外観変化（変色及び分離）の有無を目視で観察した。また、この５０℃、１ヶ月 間保存後の各リドカインゲル剤におけるリドカイン含有量を高速液体クロマトグ ラフ法（ＨＰＬＣ法）によりそれぞれ測定し、製剤調製時のリドカイン含有量に 対する５０℃、１ヶ月間保存後のリドカイン含有量の百分率を求めリドカイン残 存率（％）とした。これらの評価結果を表３に示す。 この結果から明らかなように、上記各実施例で得られたリドカインゲル剤にお いては、５０℃、１ヶ月間という苛酷条件下での保存後も、変色及び分離等の外 観変化は認められなかった。また、調製時に製剤中に配合されたリドカインは、 前記条件下での保存後も、上記実施例で得られた何れのリドカインゲル剤につい ても、ほぼ１００％の残存率で製剤中に残存していた。従って、本発明の外用局 所麻酔剤は、安定性においても極めて優れているといえる。産業上の利用性 本発明の経皮吸収型の外用局所麻酔剤は、塗布、剥離等について使用勝手がよ く、広範な皮膚面に適用可能であり、且つ経皮吸収性、即効性に優れ、さらには 安定性に優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）リドカイン、プリロカイン及びそれらの薬学的に許容される塩から 選ばれる有効成分、ｂ）経皮吸収促進剤、ｃ）エタノール及び／又はイソプロピ ルアルコール、及びｄ）水を含有する外用局所麻酔剤。 ２． 水に対するエタノール及び／又はイソプロピルアルコールの含有比率が 重量で０．５〜１．２の範囲にある請求項１記載の外用局所麻酔剤。 ３． ｐＨが６．０〜８．５の範囲にある請求項１又は２記載の外用局所麻酔 剤。 ４． 経皮吸収促進剤が炭素原子数８〜１８の脂肪酸及びそれらの薬学的に許 容される塩から選ばれることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項記載の外用 局所麻酔剤。 ５． 脂肪酸がカプリル酸又はオレイン酸である請求項４記載の外用局所麻酔 剤。 ６． ゲル剤である請求項１〜５の何れか１項記載の外用局所麻酔剤。