JPH07179341A - 安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤 - Google Patents
安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤Info
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- JPH07179341A JPH07179341A JP5323851A JP32385193A JPH07179341A JP H07179341 A JPH07179341 A JP H07179341A JP 5323851 A JP5323851 A JP 5323851A JP 32385193 A JP32385193 A JP 32385193A JP H07179341 A JPH07179341 A JP H07179341A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ミコフェノール酸を有効成分として含有す
る、乾癬等の各種皮膚疾患の治療に有効な、安定な皮膚
外用剤を提供する。 【構成】 クロタミトン、サリチル酸メチル、サリチル
酸グリコールの１種または２種以上を配合したことを特
徴とする安定なミコフェノール含有皮膚外用剤。
る、乾癬等の各種皮膚疾患の治療に有効な、安定な皮膚
外用剤を提供する。 【構成】 クロタミトン、サリチル酸メチル、サリチル
酸グリコールの１種または２種以上を配合したことを特
徴とする安定なミコフェノール含有皮膚外用剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ミコフェノール酸を有
効成分とする安定な皮膚外用剤に関する。さらに詳しく
は、安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤を得るため
に液状油物質であるクロタミトン、サリチル酸メチル、
サリチル酸グリコールの１種または２種以上を配合した
ことを特徴とする皮膚外用剤に関する。
効成分とする安定な皮膚外用剤に関する。さらに詳しく
は、安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤を得るため
に液状油物質であるクロタミトン、サリチル酸メチル、
サリチル酸グリコールの１種または２種以上を配合した
ことを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ミコフェノール酸は、１９世紀終りの１
８９６年に発見された物質であり、菌類成分の１つであ
って、イソベンゾフラン骨核を有することが知られてい
るが、その薬理活性は近年になって見い出され、「抗腫
瘍作用」、「免疫抑制作用」等の生物活性が知られてい
る（特公昭４７−７９５５号）。この公報によれば、経
口剤または注射剤の剤形で悪性腫瘍および乾癬などの治
療に有用であることが種々の試験で確認されている。一
方、Ｔ細胞特異的な免疫抑制剤が経口剤または注射剤の
剤形により、乾癬等の皮膚疾患に有用であることが報告
され実用にも供されており、さらに局所で効率よく作用
させることを期待して皮膚外用剤も検討されている。こ
の観点から、同様な免疫抑制作用を有するミコフェノー
ル酸についても、例えば皮膚疾患である乾癬、アトピー
性皮膚炎、円形脱毛症等に経皮的に局所投与することが
考えられ、そのためには、ミコフェノール酸を作用部位
に比較的高濃度で到達し患部で効率よく作用しうるよう
な製剤が求められる。
８９６年に発見された物質であり、菌類成分の１つであ
って、イソベンゾフラン骨核を有することが知られてい
るが、その薬理活性は近年になって見い出され、「抗腫
瘍作用」、「免疫抑制作用」等の生物活性が知られてい
る（特公昭４７−７９５５号）。この公報によれば、経
口剤または注射剤の剤形で悪性腫瘍および乾癬などの治
療に有用であることが種々の試験で確認されている。一
方、Ｔ細胞特異的な免疫抑制剤が経口剤または注射剤の
剤形により、乾癬等の皮膚疾患に有用であることが報告
され実用にも供されており、さらに局所で効率よく作用
させることを期待して皮膚外用剤も検討されている。こ
の観点から、同様な免疫抑制作用を有するミコフェノー
ル酸についても、例えば皮膚疾患である乾癬、アトピー
性皮膚炎、円形脱毛症等に経皮的に局所投与することが
考えられ、そのためには、ミコフェノール酸を作用部位
に比較的高濃度で到達し患部で効率よく作用しうるよう
な製剤が求められる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】経口や注射では高活性
を有する免疫抑制剤でも、経皮投与用製剤では、例えば
乾癬への経皮投与で実際上全く活性を示さない場合も報
告されている（ランセット、１９８７年、８０６頁およ
びジャーナル・オブ・インベスティガティブ・デルマト
ロジー、９０巻、２５１頁、（１９８８年）を参照）。
したがって、ミコフェノール酸においても、皮膚外用製
剤とする場合、種々の問題がある。例えば、ミコフェノ
ール酸はメタノール、エタノールにやや易溶であるが、
水および他の有機溶媒にはほとんど不溶であるという欠
点（特公昭４８−１０７４号を参照）があり、そのた
め、製剤化に際して、苛性ソーダ等を用いてアルカリの
塩とし水に溶解させる方法（特公昭４７−７９５５号の
例２に記載）が開示されている。しかしながら、この方
法を用いて皮膚外用剤を製造した場合、ミコフェノール
酸の経時安定性が悪く、同時に結晶の析出、ブロッキン
グなどの問題もあり、実用的な製剤とはいい難い。この
ようにミコフェノール酸を皮膚疾患である乾癬、アトピ
ー性皮膚炎、円形脱毛症等の治療を目的として直接経皮
的に投与する製剤を調製するには、苛性ソーダ等を用い
て水に溶解した製剤とすると経時安定性が非常に悪く、
経時安定性が良くかつ皮膚浸透性が良好である製剤を検
討する必要がある。
を有する免疫抑制剤でも、経皮投与用製剤では、例えば
乾癬への経皮投与で実際上全く活性を示さない場合も報
告されている（ランセット、１９８７年、８０６頁およ
びジャーナル・オブ・インベスティガティブ・デルマト
ロジー、９０巻、２５１頁、（１９８８年）を参照）。
したがって、ミコフェノール酸においても、皮膚外用製
剤とする場合、種々の問題がある。例えば、ミコフェノ
ール酸はメタノール、エタノールにやや易溶であるが、
水および他の有機溶媒にはほとんど不溶であるという欠
点（特公昭４８−１０７４号を参照）があり、そのた
め、製剤化に際して、苛性ソーダ等を用いてアルカリの
塩とし水に溶解させる方法（特公昭４７−７９５５号の
例２に記載）が開示されている。しかしながら、この方
法を用いて皮膚外用剤を製造した場合、ミコフェノール
酸の経時安定性が悪く、同時に結晶の析出、ブロッキン
グなどの問題もあり、実用的な製剤とはいい難い。この
ようにミコフェノール酸を皮膚疾患である乾癬、アトピ
ー性皮膚炎、円形脱毛症等の治療を目的として直接経皮
的に投与する製剤を調製するには、苛性ソーダ等を用い
て水に溶解した製剤とすると経時安定性が非常に悪く、
経時安定性が良くかつ皮膚浸透性が良好である製剤を検
討する必要がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】これらの欠点を克服する
ために、本発明者らは、ミコフェノール酸の溶解剤を検
討すると共に経時的に安定でありかつ皮膚浸透性の優れ
た製剤を得るために鋭意検討した結果、組成分中のミコ
フェノール酸を液状油物質であるクロタミトン、サリチ
ル酸メチル、サリチル酸グリコールの１種または２種以
上を用いて製剤化することにより経時的に安定な製剤が
得られることを見出し、本発明を完成するに至った。本
発明は、ミコフェノール酸を有効成分として配合する皮
膚外用剤において、クロタミトン、サリチル酸メチル、
サリチル酸グリコールの１種または２種以上を配合する
ことを特徴とする経時的に有効成分の安定性を保つこと
が可能な皮膚外用剤組成物を提供するものである。
ために、本発明者らは、ミコフェノール酸の溶解剤を検
討すると共に経時的に安定でありかつ皮膚浸透性の優れ
た製剤を得るために鋭意検討した結果、組成分中のミコ
フェノール酸を液状油物質であるクロタミトン、サリチ
ル酸メチル、サリチル酸グリコールの１種または２種以
上を用いて製剤化することにより経時的に安定な製剤が
得られることを見出し、本発明を完成するに至った。本
発明は、ミコフェノール酸を有効成分として配合する皮
膚外用剤において、クロタミトン、サリチル酸メチル、
サリチル酸グリコールの１種または２種以上を配合する
ことを特徴とする経時的に有効成分の安定性を保つこと
が可能な皮膚外用剤組成物を提供するものである。
【０００５】本発明の皮膚外用剤は、有効成分としての
ミコフェノール酸を組成物全重量当り０.０１〜５.０重
量部含有し、これをクロタミトン、サリチル酸メチル、
サリチル酸グリコールの１種または２種以上を用いて溶
解し、これを所望の剤形に応じて通常の皮膚外用基剤に
配合することにより調製される。この際、ミコフェノー
ル酸は、予めクロタミトン、サリチル酸メチル、サリチ
ル酸グリコール等に溶解させてから皮膚外用基剤に加え
て製剤化するのが一般的であるが、その方法に代えて、
ミコフェノール酸を皮膚外用基剤に直接加え、同時にま
たはその後にクロタミトン、サリチル酸メチル、サリチ
ル酸グリコール等を配合して、常法にしたがって製剤化
してもよい。
ミコフェノール酸を組成物全重量当り０.０１〜５.０重
量部含有し、これをクロタミトン、サリチル酸メチル、
サリチル酸グリコールの１種または２種以上を用いて溶
解し、これを所望の剤形に応じて通常の皮膚外用基剤に
配合することにより調製される。この際、ミコフェノー
ル酸は、予めクロタミトン、サリチル酸メチル、サリチ
ル酸グリコール等に溶解させてから皮膚外用基剤に加え
て製剤化するのが一般的であるが、その方法に代えて、
ミコフェノール酸を皮膚外用基剤に直接加え、同時にま
たはその後にクロタミトン、サリチル酸メチル、サリチ
ル酸グリコール等を配合して、常法にしたがって製剤化
してもよい。
【０００６】本発明のミコフェノール酸の安定化のため
に使用するクロタミトン、サリチル酸メチル、サリチル
酸グリコールは、ミコフェノール酸を極めて容易に溶解
し保持する性能を有するものである。他の液状油物質、
例えばミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステ
ル類、２−オクチルドデカノール等の高級アルコール類
および流動パラフィン等のみを単独で使用した場合では
安定な製剤を調製することは困難である。これらクロタ
ミトン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコールは、
ミコフェノール酸を溶解するのに充分な量で配合され、
製剤形によっても異なるが、通常、ミコフェノール酸１
重量部当り、１〜１５０重量部、好ましくは１〜１００
重量部、さらに好ましくは３〜２５重量部用いる。
に使用するクロタミトン、サリチル酸メチル、サリチル
酸グリコールは、ミコフェノール酸を極めて容易に溶解
し保持する性能を有するものである。他の液状油物質、
例えばミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステ
ル類、２−オクチルドデカノール等の高級アルコール類
および流動パラフィン等のみを単独で使用した場合では
安定な製剤を調製することは困難である。これらクロタ
ミトン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコールは、
ミコフェノール酸を溶解するのに充分な量で配合され、
製剤形によっても異なるが、通常、ミコフェノール酸１
重量部当り、１〜１５０重量部、好ましくは１〜１００
重量部、さらに好ましくは３〜２５重量部用いる。
【０００７】本発明のミコフェノール酸の皮膚外用剤
は、皮膚外用剤に用いられる通常の剤形、すなわち軟膏
剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲルクリーム剤、ローション
剤、溶液剤などのいずれの剤形をも用いることができ
る。ミコフェノール酸をクロタミトン、サリチル酸メチ
ル、サリチル酸グリコールを用いて溶解し、各種外用基
剤を用い、常法により成形することができる。たとえ
ば、軟膏剤として成形する場合には、ワセリン、ロウ、
パラフィン、植物油、プラスチベース、ポリエチレング
リコールなどを加えることができる。クリーム剤として
成形する場合には、油脂、ロウ、高級脂肪酸、高級アル
コール、脂肪酸エステル、精製水、多価アルコール、乳
化剤などを加えることができる。ゲル剤として成形する
場合には、カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基物質
（たとえば水酸化アルカリ、アルカノールアミン類な
ど）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコ
ール、ポリエチレングリコールなどを加えることができ
る。
は、皮膚外用剤に用いられる通常の剤形、すなわち軟膏
剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲルクリーム剤、ローション
剤、溶液剤などのいずれの剤形をも用いることができ
る。ミコフェノール酸をクロタミトン、サリチル酸メチ
ル、サリチル酸グリコールを用いて溶解し、各種外用基
剤を用い、常法により成形することができる。たとえ
ば、軟膏剤として成形する場合には、ワセリン、ロウ、
パラフィン、植物油、プラスチベース、ポリエチレング
リコールなどを加えることができる。クリーム剤として
成形する場合には、油脂、ロウ、高級脂肪酸、高級アル
コール、脂肪酸エステル、精製水、多価アルコール、乳
化剤などを加えることができる。ゲル剤として成形する
場合には、カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基物質
（たとえば水酸化アルカリ、アルカノールアミン類な
ど）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコ
ール、ポリエチレングリコールなどを加えることができ
る。
【０００８】ゲルクリーム剤として成形する場合には、
上記のゲル基剤にさらに乳化剤（非イオン性界面活性剤
が好ましい）、液状油状物質（たとえば流動パラフィ
ン、ミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノ
ールなど）などを加えることができる。ローション剤お
よび溶液剤として成形する場合には、エタノール、イソ
プロパノールなどの低級アルコール、グリセリン、プロ
ピレングリコール、１,３−ブチレングリコールなどの
多価アルコールおよび精製水などを加えることができ
る。また上記いずれの製剤においても上記成分に加え
て、必要に応じてスクワラン、コレステロール、レシチ
ンなどを配合することもできる。さらに、皮膚外用剤に
通常配合される酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿剤、
キレート剤やその他の添加剤などを適宜配合してもよ
く、その調製に際しても、通常の皮膚外用剤における調
製条件が適宜適用される。
上記のゲル基剤にさらに乳化剤（非イオン性界面活性剤
が好ましい）、液状油状物質（たとえば流動パラフィ
ン、ミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノ
ールなど）などを加えることができる。ローション剤お
よび溶液剤として成形する場合には、エタノール、イソ
プロパノールなどの低級アルコール、グリセリン、プロ
ピレングリコール、１,３−ブチレングリコールなどの
多価アルコールおよび精製水などを加えることができ
る。また上記いずれの製剤においても上記成分に加え
て、必要に応じてスクワラン、コレステロール、レシチ
ンなどを配合することもできる。さらに、皮膚外用剤に
通常配合される酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿剤、
キレート剤やその他の添加剤などを適宜配合してもよ
く、その調製に際しても、通常の皮膚外用剤における調
製条件が適宜適用される。
【０００９】
【実施例】次に、実施例および実験例を挙げて本発明の
組成物をさらに具体的に説明する。 実施例１（軟膏剤） 下記組成からなる軟膏剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.１ クロタミトン １０.０ 白色ワセリン ８９.９ 全量 １００.０ｇ 白色ワセリンを水浴上で加温して溶かし、これにミコフ
ェノール酸をクロタミトンに約７０〜８０℃に加温して
溶解した液を加え、充分に撹拌した後、冷却し、固まる
まで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
組成物をさらに具体的に説明する。 実施例１（軟膏剤） 下記組成からなる軟膏剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.１ クロタミトン １０.０ 白色ワセリン ８９.９ 全量 １００.０ｇ 白色ワセリンを水浴上で加温して溶かし、これにミコフ
ェノール酸をクロタミトンに約７０〜８０℃に加温して
溶解した液を加え、充分に撹拌した後、冷却し、固まる
まで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
【００１０】実施例２（軟膏剤） 下記組成からなる軟膏剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.２ サリチル酸グリコール ５.０ ヒマシ油 ５.０ モノステアリン酸グリセリン ２.０ 白色ワセリン ８７.８ 全量 １００.０ｇ 白色ワセリンを水浴上で加温して溶かし、これにミコフ
ェノール酸をクロタミトンに約７０〜８０℃に加温して
溶解した液を加え、充分に撹拌後、冷却し、固まるまで
撹拌、練合して軟膏剤を得る。
ェノール酸をクロタミトンに約７０〜８０℃に加温して
溶解した液を加え、充分に撹拌後、冷却し、固まるまで
撹拌、練合して軟膏剤を得る。
【００１１】実施例３（軟膏剤） 下記組成からなる軟膏剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ２.０ サリチル酸グリコール １５.０ ポリエチレングリコール4000 ５０.０ ポリエチレングリコール400 ３３.０ 全量 １００.０ｇ ポリエチレングリコール4000およびポリエチレングリコ
ール400を水浴上で６０℃に加温して溶解したのち、こ
れにミコフェノール酸をサリチル酸グリコールに約７０
〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に撹拌した
後、冷却し、固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
ール400を水浴上で６０℃に加温して溶解したのち、こ
れにミコフェノール酸をサリチル酸グリコールに約７０
〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に撹拌した
後、冷却し、固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
【００１２】実施例４（軟膏剤） 下記組成からなる軟膏剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 １.０ クロタミトン ５.０ プラスチベース ９４.０ 全量 １００.０ｇ プラスチベースにミコフェノール酸をクロタミトンに約
７０〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に撹
拌、練合して軟膏剤を得る。
７０〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に撹
拌、練合して軟膏剤を得る。
【００１３】実施例５（クリーム剤） 下記組成からなるクリーム剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.５ サリチル酸グリコール ５.０ 白色ワセリン ２５.０ ステアリルアルコール ２５.０ １,３−ブチレングリコール １０.０ ラウリル硫酸ナトリウム １.５ ステアリン酸ポリオキシル４０ ２.０ パラオキシ安息香酸メチル ０.０２５ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１５ 精製水 ３０.９６ 全量 １００.０ｇ ミコフェノール酸をサリチル酸グリコールに約７０〜８
０℃に加温して溶解した液に、白色ワセリン、ステアリ
ルアルコールを加え、水浴上で溶かし、よくかき混ぜ、
約７０〜８０℃に保ち、これにあらかじめ他の成分を精
製水に溶かして約７０〜８０℃に加温した液を加え、固
まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
０℃に加温して溶解した液に、白色ワセリン、ステアリ
ルアルコールを加え、水浴上で溶かし、よくかき混ぜ、
約７０〜８０℃に保ち、これにあらかじめ他の成分を精
製水に溶かして約７０〜８０℃に加温した液を加え、固
まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
【００１４】実施例６（クリーム剤） 下記組成からなるクリーム剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.５ クロタミトン ２.０ サリチル酸グリコール ３.０ 白色ワセリン １５.０ ステアリルアルコール １３.０ 精製ラノリン １５.０ プロピレングリコール １２.０ セスキオレイン酸ソルビタン ２.０ ステアリン酸ポリオキシル４０ ５.０ パラオキシ安息香酸メチル ０.０２５ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１５ 精製水 ３２.４６ 全量 １００.０ｇ ミコフェノール酸をクロタミトンおよびサリチル酸グリ
コールに約７０〜８０℃に加温して溶解した液に、白色
ワセリン、ステアリルアルコール、精製ラノリンを加
え、水浴上で溶かし、よくかき混ぜ、約７０〜８０℃に
保ち、これにあらかじめ他の成分を精製水に溶かして約
７０〜８０℃に加温した液を加え、充分に混ぜ合わせ、
固まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
コールに約７０〜８０℃に加温して溶解した液に、白色
ワセリン、ステアリルアルコール、精製ラノリンを加
え、水浴上で溶かし、よくかき混ぜ、約７０〜８０℃に
保ち、これにあらかじめ他の成分を精製水に溶かして約
７０〜８０℃に加温した液を加え、充分に混ぜ合わせ、
固まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
【００１５】実施例７（クリーム剤） 下記組成からなるクリーム剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.２５ クロタミトン ５.０ 白色ワセリン ４０.０ セタノール １８.０ セスキオレイン酸ソルビタン ５.０ ラウロマクロゴール ０.５ パラオキシ安息香酸メチル ０.１ パラオキシ安息香酸プロピル ０.１ 精製水 ３１.０５ 全量 １００.０ｇ ミコフェノール酸をクロタミトンに約７０〜８０℃に加
温して溶解した液に、白色ワセリン、セタノール、セス
キオレイン酸ソルビタン、ラウロマクロゴール、パラオ
キシ安息香酸プロピルを加え、水浴上で溶かし、よくか
き混ぜ、約７０〜８０℃に保ち、これにあらかじめパラ
オキシ安息香酸メチルに精製水を加えて約８０℃に加温
して溶かした液を徐々に加え、充分に混ぜ合わせ、加温
を止め、固まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
温して溶解した液に、白色ワセリン、セタノール、セス
キオレイン酸ソルビタン、ラウロマクロゴール、パラオ
キシ安息香酸プロピルを加え、水浴上で溶かし、よくか
き混ぜ、約７０〜８０℃に保ち、これにあらかじめパラ
オキシ安息香酸メチルに精製水を加えて約８０℃に加温
して溶かした液を徐々に加え、充分に混ぜ合わせ、加温
を止め、固まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
【００１６】実施例８（ゲル剤） 下記組成からなるゲル剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 １.０ クロタミトン ５.０ ポリエチレングリコール400 ２０.０ １,３−ブチレングリコール ４０.０ ４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２６.０ ４％水酸化ナトリウム液 ８.０ 全量 １００.０ｇ ミコフェノール酸をクロタミトン、ポリエチレングリコ
ール400、１,３−ブチレングリコールに充分にかき混ぜ
て溶かす。あらかじめ４％カルボキシビニルポリマー水
溶液を４％水酸化ナトリウム液でゲル化させて調製した
基剤に、上記ミコフェノール酸含有液を混ぜ、均一にな
るまで撹拌してゲル剤を得る。
ール400、１,３−ブチレングリコールに充分にかき混ぜ
て溶かす。あらかじめ４％カルボキシビニルポリマー水
溶液を４％水酸化ナトリウム液でゲル化させて調製した
基剤に、上記ミコフェノール酸含有液を混ぜ、均一にな
るまで撹拌してゲル剤を得る。
【００１７】実施例９（ゲル剤） 下記組成からなるゲル剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.５ サリチル酸グリコール ５.０ エタノール ５３.４ １,３−ブチレングリコール １５.０ ４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロール １.０ トリエタノールアミン ０.１ 全量 １００.０ｇ ミコフェノール酸をサリチル酸グリコール、エタノール
の一部、１,３−ブチレングリコールに充分にかき混ぜ
て溶かす。別途、エタノールの一部にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロールを均一に分散させた混合液に、４％
カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌したの
ち、トリエタノールアミンを加え、均一になるまで撹拌
してゲル基剤を調製し、これに上記ミコフェノール酸含
有液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
の一部、１,３−ブチレングリコールに充分にかき混ぜ
て溶かす。別途、エタノールの一部にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロールを均一に分散させた混合液に、４％
カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌したの
ち、トリエタノールアミンを加え、均一になるまで撹拌
してゲル基剤を調製し、これに上記ミコフェノール酸含
有液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
【００１８】実施例１０（ゲルクリーム剤） 下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.５ クロタミトン ５.０ ２−オクチルドデカノール １０.０ １,３−ブチレングリコール ５.０ モノステアリン酸グリセリン ０.５ モノステアリン酸ポリオキシル４０ ０.５ ４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２５.０ １％水酸化ナトリウム液 ９.０ 精製水 ４４.５ 全量 １００.０ｇ ミコフェノール酸をクロタミトン、２−オクチルドデカ
ノール、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン
酸ポリオキシル４０に約７０〜８０℃に加温して溶解す
る。一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に１％
水酸化ナトリウム液、１,３−ブチレングリコールおよ
び精製水を加えてかき混ぜ均一ゲルとしたのち、約７０
〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を
加えて乳化し、均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
ノール、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン
酸ポリオキシル４０に約７０〜８０℃に加温して溶解す
る。一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に１％
水酸化ナトリウム液、１,３−ブチレングリコールおよ
び精製水を加えてかき混ぜ均一ゲルとしたのち、約７０
〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を
加えて乳化し、均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
【００１９】実施例１１（ゲルクリーム剤） 下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.５ クロタミトン ５.０ ミリスチン酸イソプロピル １６.０ プロピレングリコール ７.０ ラウロマクロゴール １.５ ４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ３５.０ ４％Ｌ−アルギニン液 ３５.０ 全量 １００.０ｇ ミコフェノール酸をクロタミトン、ミリスチン酸イソプ
ロピル、ラウロマクロゴールに約７０〜８０℃に加温し
て溶解する。一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶
液に４％Ｌ−アルギニン液、プロピレングリコールを加
えてかき混ぜ均一ゲルとしたのち、約７０〜８０℃に加
温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化
し、均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
ロピル、ラウロマクロゴールに約７０〜８０℃に加温し
て溶解する。一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶
液に４％Ｌ−アルギニン液、プロピレングリコールを加
えてかき混ぜ均一ゲルとしたのち、約７０〜８０℃に加
温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化
し、均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
【００２０】実施例１２（ローション剤） 下記組成からなるローション剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.１ サリチル酸グリコール １.０ 自己乳化モノステアリン ２.０ １,３−ブチレングリコール ６.０ 精製水 ９０.９ 全量 １００.０ｇ 精製水の一部をおだやかに加温し、６０℃に加温した自
己乳化モノステアリンを加え、完全に分散するまでかき
混ぜる。別にミコフェノール酸をサリチル酸グリコー
ル、１,３−ブチレングリコールにかき混ぜて溶かす。
これを先の加温基剤中に絶えずかき混ぜながら加え、ゆ
っくり冷しながらかき混ぜる。全量１００ｇになるよう
に精製水を加え、混合してローション剤を得る。
己乳化モノステアリンを加え、完全に分散するまでかき
混ぜる。別にミコフェノール酸をサリチル酸グリコー
ル、１,３−ブチレングリコールにかき混ぜて溶かす。
これを先の加温基剤中に絶えずかき混ぜながら加え、ゆ
っくり冷しながらかき混ぜる。全量１００ｇになるよう
に精製水を加え、混合してローション剤を得る。
【００２１】実施例１３（ローション剤） 下記組成からなるローション剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.２ クロタミトン ２.０ サリチル酸メチル １.０ ミリスチン酸イソプロピル １０.０ セタノール １.５ サラシミツロウ ０.３ 精製ラノリン １.０ ポリソルベート８０ ６.０ ラウロマクロゴール ４.０ 精製水 ７４.０ 全量 １００.０ｇ ミコフェノール酸をクロタミトン、サリチル酸メチル、
ミリスチン酸イソプロピルに加温してかき混ぜて溶か
す。この溶液にセタノール、サラシミツロウ、精製ラノ
リン、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴールをさら
に加え、加温して溶かし、よく混ぜ合わせる。他方、約
５０ｇの精製水を加温する。この油相と水相が７０〜８
０℃になったとき、油相を絶えずかき混ぜながら水相を
加える。よくかき混ぜて約３０℃になったら、残りの精
製水を加えて全量１００ｇとしてローション剤を得る。
ミリスチン酸イソプロピルに加温してかき混ぜて溶か
す。この溶液にセタノール、サラシミツロウ、精製ラノ
リン、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴールをさら
に加え、加温して溶かし、よく混ぜ合わせる。他方、約
５０ｇの精製水を加温する。この油相と水相が７０〜８
０℃になったとき、油相を絶えずかき混ぜながら水相を
加える。よくかき混ぜて約３０℃になったら、残りの精
製水を加えて全量１００ｇとしてローション剤を得る。
【００２２】実施例１４（溶液剤） 下記組成からなる溶液剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ２.０ クロタミトン ５.０ サリチル酸グリコール ５.０ ポリエチレングリコール400 ２０.０ １,３−ブチレングリコール ４０.０ 精製水 適量 全量 １００.０ｍｌ ミコフェノール酸をクロタミトン、サリチル酸グリコー
ル、ポリエチレングリコール400、１,３−ブチレングリ
コールに充分かき混ぜて溶かしたのち、精製水を加えて
よくかき混ぜ、全量１００ｍｌとし、ろ過して溶液剤を
得る。
ル、ポリエチレングリコール400、１,３−ブチレングリ
コールに充分かき混ぜて溶かしたのち、精製水を加えて
よくかき混ぜ、全量１００ｍｌとし、ろ過して溶液剤を
得る。
【００２３】実施例１５（溶液剤） 下記組成からなる溶液剤を調製する。 （成分） （配合量） ミコフェノール酸 ０.５ サリチル酸グリコール ５.０ エタノール ４０.０ １,３−ブチレングリコール ２０.０ 精製水 適量 全量 １００.０ｍｌ ミコフェノール酸をサリチル酸グリコール、エタノー
ル、１,３−ブチレングリコールに充分かき混ぜて溶か
したのち、精製水を加えてよくかき混ぜ、全量１００ｍ
ｌとし、ろ過して溶液剤を得る。
ル、１,３−ブチレングリコールに充分かき混ぜて溶か
したのち、精製水を加えてよくかき混ぜ、全量１００ｍ
ｌとし、ろ過して溶液剤を得る。
【００２４】［実験１］ゲルクリーム基剤を用いてクロ
タミトンを使用した場合と水酸化ナトリウムを用いて製
剤化した場合との安定性を比較した。 本発明製剤Ａ：ミコフェノール酸０.５ｇをクロタミト
ン５.０ｇに加温して均一に溶解した溶液を下記のゲル
クリーム基剤と練合し１００ｇとした。 比較製剤Ｂ：ミコフェノール酸０.５ｇを５％水酸化ナ
トリウムを用いて均一に溶解した溶液を下記のゲルクリ
ーム基剤と練合し１００ｇとした。 ゲルクリーム基剤 ミスチリン酸イソプロピル １６.０ ラウロマクロゴール １.５ プロピレングリコール ７.５ ４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ３７.５ ４％Ｌ−アルギニン液 ３７.５ 全量 １００.０ｇ 上記製剤ＡおよびＢを９０℃で保存し、８、１２および
２４時間後に、液体クロマトグラフィによりミコフェノ
ール酸の含量を測定し、保存前の初期含量との比率を算
出してその残存率（％）を求めた。その結果を表１に示
す。
タミトンを使用した場合と水酸化ナトリウムを用いて製
剤化した場合との安定性を比較した。 本発明製剤Ａ：ミコフェノール酸０.５ｇをクロタミト
ン５.０ｇに加温して均一に溶解した溶液を下記のゲル
クリーム基剤と練合し１００ｇとした。 比較製剤Ｂ：ミコフェノール酸０.５ｇを５％水酸化ナ
トリウムを用いて均一に溶解した溶液を下記のゲルクリ
ーム基剤と練合し１００ｇとした。 ゲルクリーム基剤 ミスチリン酸イソプロピル １６.０ ラウロマクロゴール １.５ プロピレングリコール ７.５ ４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ３７.５ ４％Ｌ−アルギニン液 ３７.５ 全量 １００.０ｇ 上記製剤ＡおよびＢを９０℃で保存し、８、１２および
２４時間後に、液体クロマトグラフィによりミコフェノ
ール酸の含量を測定し、保存前の初期含量との比率を算
出してその残存率（％）を求めた。その結果を表１に示
す。
【００２５】
【表１】 ミコフェノール酸残存率 試験製剤 90℃-8hr 90℃-12hr 90℃-24hr 本発明製剤Ａ 100.2 % 100.5 % 100.7 % 比較製剤Ｂ 86.4 % 71.8 % 58.2 %
【００２６】［実験２］クリーム基剤を用いてクロタミ
トンを使用した場合と水酸化ナトリウムを用いて製剤化
した場合との安定性を比較した。 本発明製剤Ｃ：ミコフェノール酸０.５ｇをクロタミト
ン５.０ｇに加温して均一に溶解した溶液を下記のクリ
ーム基剤と練合し１００ｇとした。 比較製剤Ｄ：ミコフェノール酸０.５ｇを５％水酸化ナ
トリウムを用いて均一に溶解した溶液を下記のクリーム
基剤と練合し１００ｇとした。クリーム基剤 白色ワセリン ４５.０ セタノール ２０.０ セスキオレイン酸ソルビタン ６.０ ラウロマクロゴール １.０ 精製水 ２８.０ 全量 １００.０ｇ 上記製剤ＣおよびＤを４０℃で保存し、３０日および６
０日経過後に、液体クロマトグラフィによって、ミコフ
ェノール酸含有量を測定し、上記実験１と同様にして、
その残存率（％）を算出した。その結果を表２に示す。
トンを使用した場合と水酸化ナトリウムを用いて製剤化
した場合との安定性を比較した。 本発明製剤Ｃ：ミコフェノール酸０.５ｇをクロタミト
ン５.０ｇに加温して均一に溶解した溶液を下記のクリ
ーム基剤と練合し１００ｇとした。 比較製剤Ｄ：ミコフェノール酸０.５ｇを５％水酸化ナ
トリウムを用いて均一に溶解した溶液を下記のクリーム
基剤と練合し１００ｇとした。クリーム基剤 白色ワセリン ４５.０ セタノール ２０.０ セスキオレイン酸ソルビタン ６.０ ラウロマクロゴール １.０ 精製水 ２８.０ 全量 １００.０ｇ 上記製剤ＣおよびＤを４０℃で保存し、３０日および６
０日経過後に、液体クロマトグラフィによって、ミコフ
ェノール酸含有量を測定し、上記実験１と同様にして、
その残存率（％）を算出した。その結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】本発明の実施例１、１０および１２の製剤
について、４０℃または６０℃で保存し、各々３０日お
よび６０日経過後、上記実験２と同様にミコフェノール
酸の残存率（％）を算出した。その結果を表３に示す。
について、４０℃または６０℃で保存し、各々３０日お
よび６０日経過後、上記実験２と同様にミコフェノール
酸の残存率（％）を算出した。その結果を表３に示す。
【００２９】
【表３】 ミコフェノール酸残存率 ４０℃ ６０℃ 試験製剤 30日 60日 30日 60日 実施例１ 99.7 % 100.4 % − − 実施例10 100.2 % 100.0 % 100.4 % 100.3 % 実施例12 99.5 % 100.2 % 100.3 % 101.2 %
【００３０】
【発明の効果】本発明によるミコフェノール酸含有皮膚
外用剤は、長期保存によってもミコフェノール酸は安定
に保持される特徴を有し、各種の皮膚疾患、例えば乾
癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症などに経皮投与する
ことにより優れた治療効果を有する。
外用剤は、長期保存によってもミコフェノール酸は安定
に保持される特徴を有し、各種の皮膚疾患、例えば乾
癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症などに経皮投与する
ことにより優れた治療効果を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31:60）
Claims (5)
- 【請求項１】 ミコフェノール酸を有効成分として含有
する皮膚外用剤においてクロタミトン、サリチル酸メチ
ル、サリチル酸グリコールの１種または２種以上を配合
したことを特徴とする安定なミコフェノール酸含有皮膚
外用剤。 - 【請求項２】 ミコフェノール酸を製剤全重量当り０.
０１〜５.０重量部含有する請求項１に記載の皮膚外用
剤。 - 【請求項３】 ミコフェノール酸の含量が製剤全重量当
り０.１〜２.０重量部である請求項２に記載の皮膚外用
剤。 - 【請求項４】 クロタミトン、サリチル酸メチル、サリ
チル酸グリコールの１種または２種以上を製剤全重量当
り１.０〜１５.０重量部含有する請求項１〜３のいずれ
かに記載の皮膚外用剤。 - 【請求項５】 軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲルクリ
ーム剤、ローション剤または溶液剤のいずれかの剤形で
ある請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外用剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5323851A JPH07179341A (ja) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | 安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤 |
| AU12010/95A AU669829B2 (en) | 1993-12-22 | 1994-12-19 | Stable dermatologic preparation containing mycophenolic acid |
| PCT/JP1994/002131 WO1995017179A1 (fr) | 1993-12-22 | 1994-12-19 | Preparation dermatologique stable contenant de l'acide mycophenolique |
| EP95902982A EP0685230A4 (en) | 1993-12-22 | 1994-12-19 | STABLE DERMATOLOGICAL PREPARATIONS CONTAINING MYCOHENOLIC ACID. |
| KR1019950703537A KR960700703A (ko) | 1993-12-22 | 1994-12-19 | 안정한 미코페놀산 함유 피부 외용제 조성물(stable mycophenolic acid-containing composition for epidermic application) |
| CA002156396A CA2156396A1 (en) | 1993-12-22 | 1994-12-19 | Stable dermatologic preparation containing mycophenolic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5323851A JPH07179341A (ja) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | 安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179341A true JPH07179341A (ja) | 1995-07-18 |
Family
ID=18159294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5323851A Pending JPH07179341A (ja) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | 安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0685230A4 (ja) |
| JP (1) | JPH07179341A (ja) |
| KR (1) | KR960700703A (ja) |
| AU (1) | AU669829B2 (ja) |
| CA (1) | CA2156396A1 (ja) |
| WO (1) | WO1995017179A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012011192A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU773881B2 (en) * | 1999-07-16 | 2004-06-10 | Shoei Co., Ltd. | Nitroimidazole external preparations for dermatosis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868454A (en) * | 1972-08-14 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Psoriasis treatment with mycophenolic acid derivatives |
| JPS5815909A (ja) * | 1981-07-22 | 1983-01-29 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 抗真菌外用剤 |
| JPS63146817A (ja) * | 1986-12-11 | 1988-06-18 | Kao Corp | 外用抗真菌剤 |
| JPH06239740A (ja) * | 1993-02-18 | 1994-08-30 | Hiroshi Hibino | ミコフェノール酸含有外用治療薬 |
| JPH06256182A (ja) * | 1993-03-05 | 1994-09-13 | L T T Kenkyusho:Kk | 外用製剤 |
-
1993
- 1993-12-22 JP JP5323851A patent/JPH07179341A/ja active Pending
-
1994
- 1994-12-19 KR KR1019950703537A patent/KR960700703A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 WO PCT/JP1994/002131 patent/WO1995017179A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 EP EP95902982A patent/EP0685230A4/en not_active Withdrawn
- 1994-12-19 CA CA002156396A patent/CA2156396A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 AU AU12010/95A patent/AU669829B2/en not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012011192A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0685230A1 (en) | 1995-12-06 |
| AU669829B2 (en) | 1996-06-20 |
| CA2156396A1 (en) | 1995-06-29 |
| AU1201095A (en) | 1995-07-10 |
| EP0685230A4 (en) | 1996-01-24 |
| WO1995017179A1 (fr) | 1995-06-29 |
| KR960700703A (ko) | 1996-02-24 |
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