JPS63166825A - 尿素を安定に含む透明ゲル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は尿素を安定に含有する透明ゲル製剤に関するも
のである。更に詳しくは、尿素を有効成分として含有し
、尿素の安定性をよくした透明ゲル製剤に関するもので
ある。尿素は保湿作用、蛋白融解変性作用、抗菌作用等
の薬理作用を有しており、尿素を配合した外用製剤はア
トピー性湿疹。

角化症、魚！／ｉ徊等の治療薬として皮膚科領域で汎用
されている。

（ロ）本発明が解決しようとする問題点尿素は水溶性の
化合物であるが、水溶液中で徐々に分解し、炭酸ガスと
アンモニアを生成する。

同様に尿素をクリームやゲル基剤に配合した場合にも尿
素は徐々に分解するため、クリーム或いはゲルが変質す
る。特に、チューブに充填した場合、保存条件によって
はチューブが膨張して内容物が飛びだしたり、ひどい場
合にはチューブが破裂して商品価値がなくなる場合があ
った。

特に、ゲル基剤の場合は通常水の配合量が多いため、尿
素の分解を抑えるのは困・′に「であった。

（ハ）従来の技術 尿素を含有するゲル製剤の先行技術としては、特公昭５
９−２０２１７号公報に尿素の安定化剤としてアンモニ
ウム化合物を配合した例が開示されているが、この方法
でしても尿素の安定化は充分でなく、尿素の分解生成物
であるアンモニアうこよるｐＨの上界は抑えられていな
い。本発明の尿素を配合した透明ゲル製剤は特別な添加
物を配合することなしに尿素の安定性を達成することが
できたものであり、従来の尿素の安定化法とは全く別の
ものである。

（ニ）問題点を解決するための手段 本発明者等は尿素を安定に保つゲル基剤について種々検
討した結果、カルボキシビニルポリマー。

多価アルコール、ｐＨ調節剤及び水といった簡単な組合
せで尿素の安定化が達成できるということを見出し、本
発明を完成した。即ちゲル化剤としてカルボキシビニル
ポリマーを用い、水の配合量をできるだけ少なくし、代
わりに多量の多価アルコールを配合することによってゲ
ル基剤中の尿素の安定性を達成できた。

本発明のゲル基剤における尿素の安定化の作用機序は明
確ではないが、 ｆｌ）カルボキシビニルポリマーと塩基からなる塩が緩
衝剤となり、ｐＨの上昇を抑える。

（２）水の代わりに多量配合している多価アルコールが
尿素の加水分解に対し抑制的に働く。

等の理由によるものと思われる。

本発明のゲル製剤の有効成分である尿素の配合量は０．
５〜３０重量％が好ましい。０．５重量％未満では尿素
の保湿作用が発揮されないし、また３０重量％以上では
尿素の結晶が析出する等の問題が生じ製剤上好ましくな
い。本発明のゲル製剤の有効成分は尿素であるが、尿素
に加えてプロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ベタメザ
ゾン、フルオシノニド等のステロイド系の抗炎症剤１イ
ンドメクシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、
スルプロフェン、ロキソプロフエンナトリウム、イブプ
ロフェン、フェルビナク等の非ステロイド系の抗炎症剤
、或いはトルナフテート、クロトリマゾール等の抗菌剤
等を一緒に配合すると皮膚疾患治療剤として更に有用な
製剤となる。

以下に本発明の基剤成分について更に詳細に説明する。

保湿剤として配合する多価アルコールとしてはプロピレ
ングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、
■、３−ブチレングリコール、エチレングリコール１　
ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリ
プロピレングリコール、ポリグリセリン、ソルビトール
水溶液等が用いられるが、皮膚刺激性の点からグリセリ
ンが最適である。これらの多価アルコールの配合量は２
５〜８０重量％、好ましくは３５〜５５重量％が配合さ
れる。ゲル化剤として配合されるカルボキシビニルポリ
マーは、水溶性の高分子であり、例えばグッドリンチケ
ミカルズ社からカーボボール９３４．９４０．９４１或
いは和光純薬工業社からハイビス和光１０３．１０４゜
１０５等が商品化されており、処方に応じて選択される
。また、カルボキシビニルポリマーの配合量は、ゲル製
剤の物理的熱安定性、透明性、稠度及び使用感等の条件
を充分に考慮した配合量つまり０．１〜５重量％、好ま
しくは０．３〜１．５重量％配合される。

ｐ　ＩＩ　ｍ１節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、アンモニア水等の無機塩基、トリエタノー
ルアミン、ジェタノールアミン、ジイソプロパツールア
ミン、トリイソプロパツールアミン。

アルギニン等の有機塩基が挙げられるが、有機塩基が特
に好ましい。

これらのρＩＩ　ｉｌ！節剤の配合量は、ゲル調剤のｐ
ｌ＋が３〜９、好ましくは６〜８となるように０．０２
〜３％の範囲で添加される。水の配合量は他の基剤に合
わせて適宜増減されるが、２０〜７０重星％、好ましく
は３５〜５５重量％配合するのがよい。

また、上記の必須成分に加えて防腐剤、油状成分、抗酸
化剤等の補助成分を配合することができる。防腐剤とし
てはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベン、チモール、クロルクレゾール、オ
ルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノー
ル、ピオニン等が通常用いられる濃度範囲で配合される
。油状成分は使用感を向上する目的で配合されるが、そ
れらの例としては、パルミチン酸イソプロピル。

ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル。

フタル酸ジエチル、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソ
プロピル、ミリスチン酸セチル、乳酸セチル等のエステ
ル類、２−へキシルデカノール、オレイルアルコール、
２−オクチルドデカノール等の高級アルコール、スクワ
ラン、流動パラフィン等の炭化水素、ユーカリ油、ハツ
カ油、オリーブ油。

アボガド油、ホホバ油等の油脂、その他ベンジルアルコ
ール、フェニルエチルアルコール、クロタミトン等がゲ
ル製剤の透明性がなくならない濃度範囲で添加される。

また抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、
エリソルビン酸、ｄ！−α−トコフェロール等が挙げら
れる。

次に本発明のゲル製剤の製造方法について述べる。

本発明の尿素を配合したゲル製剤を製造するには、まず
、カルボキシビニルポリマーを水に溶解し、これに多価
アルコールを加え攪拌した後、ｐＨ調節剤の水溶液を徐
々に加え均一になるまで攪拌する。次に尿素を溶解した
水溶液を加え、更に均一になるまで攪拌する。尚、上記
方法において製造工程の順序は特に限定されるものでは
なく、順序を一部いれかえても同様に製造することは可
能である。

以下に実施例及び試験例を示し、本発明を更に具体的に
説明する。

実施例！。

カルボキシビニルポリマー０．７ｇを水３１ｇに加え撹
拌して溶解した。これにグリセリン４２．６ｇ及びメチ
ルパラベン０．２ｇを加え攪拌した。次に、これに水５
ｇにジイソプロパツールアミン た溶液を加え攪拌した。次に、これに尿素１０ｇを水Ｌ
ｏｇに溶解した溶液を加え均一になるまで攪拌して尿素
配合の透明ゲル製剤を得た。

実施例２。

カルボキシビニルポリマー０．６ｇを水２８ｇに加え攪
拌して溶解した。これにグリセリン４５ｇ及びメチルパ
ラベン０．２ｇを加え攪拌した。次にこれに水１０ｇに
アルギニン１ｇ，及びトリエタノールアミン０、２ｇを
溶解した溶液を加え攪拌した。次にこれに尿素１０ｇを
水７ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで攪拌して尿
素配合の透明ゲル製剤を得た。

実施例３。

カルボキシビニルポリマー０．８ｇを水１６．６ｇに加
え攪拌して溶解した。これにグリセリン５８ｇ、プロピ
レングリコール２ｇ１メチルパラベン０．２ｇＪヒピオ
ニン０．００２ｇを加え攪拌した。次にこれに水５ｇに
トリエタノールアミン０．５ｇを溶解した溶液を加え攪
拌した。次にこれに尿素ｌｏｇを水５ｇに溶解した溶液
を加え均一になるまで攪拌して尿素配合の透明ゲル製剤
を得た。

実施例４。

カルボキシビニルポリマー１ｇを水２０ｇに加え攪拌し
て溶解した。これにグリセリン４７ｇ１メチルパラベン
０．１５ｇ　、プロピルパラベン０．０３ｇ及びセバシ
ン酸ジイソプロピルＩｇを加え攪拌した。次に、これに
１％水酸化ナトリウム溶液５ｇを加え撹拌した。次に、
これに尿素１０ｇを水５．８２ｇに溶解した溶液を加え
均一になるまで撹拌して尿素配合の透明ゲル製剤を得た
。

実施例５。

カルボキシビニルポリマー０．７ｇを水２７．１３ｇに
加え撹拌して溶解した。これにグリセリン６１ｇ、メチ
ルパラベン０．１３ｇ　、プロピルパラベン０．０５ｇ
を加え攪拌した。次に、これにジイソプロパツールアミ
ン０．７ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になる
まで攪拌して透明ゲル基剤を得た。

上記透明ゲル基剤に尿素１０ｇを水２０．に溶解した溶
液を加え均一になるまで攪拌して尿素配合の透明ゲル製
剤を得た。

実施例６。

カルボキシビニルポリマー０．８５ｇを水２６．５ｇに
加え攪拌して溶解した。これにグリセリン５０ｇ、プロ
ピレングリコール２ｇ、及びメチルパラベン０、　１５
ｇを加え撹拌した。次に、これに水５ｇにトリエタノー
ルアミン０．６ｇを溶解した溶液を加え撹拌した１次に
、これに尿素５ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え、均
一になるまで攪拌して尿素配合の透明ゲル製剤を得た。

実脩例７゜ カルボキシビニルポリマー１８を水２０．４ｇに加え攪
拌して溶解した。これに１．３−ブチレンゲリコール４
５ｇ及びメチルパラベン０．１ｇを加え攪拌した。

次に、これに水５ｇにトリイソプロパツールアミン０．
５８をｆＪＭした溶液を加え攪拌した０次に、これに尿
素１５ｇを水１３ｇに溶解した溶液を加え均一になるま
で攪拌して尿素配合の透明ゲル製剤を得た。

実施例８゜ カルボキシビニルポリマー１．５ｇを水２７．１３ｇに
加えＲ？ｉ字して？８解した。これにグリセリン６１ｇ
１メチルパラベン０．１３．　、プロピルパラベン０．
０５ｇ　’Ｅ：加え攪拌した０次に、これにトリエタノ
ールアミン０．７ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え均
一になるまで攪拌して透明ゲル基剤を得た。この透明ゲ
ル基剤６０ｇに尿素２０ｇを水２０ｇに溶解した溶液を
加え均一になるまで攪拌して尿素配合の透明ゲル製剤を
得た。

参考例１゜ 白色ワセリン２５ｇ１ステアリルアルコール２０ｇ、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油６０．４ｇ及びモノステ
アリン酸グリセリンＩｇをとり、水浴上で加熱して溶か
し、かき混ぜ、約７５℃に保った。これにあらかじめメ
チルパラベン０．１ｇ、及びプロピルパラベンＯ，１ｇ
をプロピレングリコール１２ｇに加工加温して溶かし水
２７．８ｇに加えて７５℃に加温した液を加え撹拌した
。これに攪拌しながら４５℃まで冷却し、これに尿素１
０ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え、更に攪拌を続は
クリーム状になるまで冷却し、尿素配合クリーム製剤を
得た。

試験例！、（尿素の熱安定性試験） 実施例１．のゲル製剤、参考例１．のクリーム製剤及び
市販の尿素を１０％含有するクリーム製剤について尿素
の熱安定性について検討した。

（試験方法） １０ｇチューブに充填した各製剤を４０℃に保存し、経
時的に各製剤のρ１１値を測定すると共に外観変化を観
察した。

表１の結果かられかるように、本発明の尿素含有のゲル
製剤は参考例１のクリーム製剤及び市販のクリーム製剤
に比べ尿素の安定性がよいため、ｐＨ値の変化が非常に
少なく、また、チューブの膨張もみられなかった。

試験例２．（皮膚刺激性試験） 実施例１．のゲル製剤及び参考例１．のクリーム製剤に
ついて健康成人男子でのバッチテストを行った。

（試験方法） 健康成人男子の背部にＦｉｎ　ｃｈＱｍｂｅｒ　、　５
ｃａｎｐｏｒｔａｐｅを用いて４８時間クローズドバッ
チを行った。

結果を表２に示した。

判定：無反応（−） 僅かな紅斑（±） 明らかな紅斑（＋） 紅斑＋丘疹又は浮腫（科） 紅斑＋丘疹、浮腫＋小水庖（惜） （ホ）発明の効果 本発明の尿素を含有するゲル製剤は、尿素を安定に含有
しているため、長期間保存しζも、ｐＨ値の変化が非常
に少なく、チューブ膨張等の外観変化が全くみられない
。又、カルボキシビニルポリマーをゲル化剤として配合
しているため、熱安定性がよく、経時的に粘度や稠度の
変化が非常に少ない。又、皮膚刺激性の強い基剤を配合
していないので、皮膚に対する刺激が非常に弱（、安全
性が高いという利点も有している。

更に、優れた保湿性を有するため、角化症、魚Ｈｍ、ア
トピー性皮膚炎、老人性乾皮症等の治療剤として用いる
ことができる。その上、透明性に優れ、安定性がよく、
使用域がよいため化粧品、医薬部外品、或いは医薬品の
基剤としても応用することができる。特に、抗炎症剤や
抗菌剤を配合すると尿素が吸収促進剤或いは作用促進剤
として働くため更に有用である。

以上のことから、本発明のゲル製剤は化粧品、医薬部外
品、医薬品として、或いはそれらの基剤として産業上有
用な効果を有するものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 有効成分として尿素を０．５〜３０重量％、基剤として
   多価アルコール２５〜８０重量％、カルボキシビニルポ
   リマー０．１〜５重量％、ｐＨ調節剤０．０２〜３重量
   ％及び水２０〜７０重量％からなる透明ゲル製剤。