JPH01143831A - 外用液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は有効成分として、ケトプロフェンを含有する外
用液剤に関するものであり、ケトプロフェンの吸収性を
向上させ、更に外用液剤の安定性、使用感、安全性に優
れる製剤に関するものである。

（従来技術とその問題点） ケトプロフェンは優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有す
る非ステロイド性消炎鎮痛剤であって、特に変形性関節
症、膣・膣鞘炎・筋肉痛・外傷ならびに手術後の腫張・
疼痛等の治療に汎用されている薬物であり、内服薬のみ
ならず、串刺、外用剤として使用されている。

外用剤としては、実用化されているものとしてゲル剤が
あげられる。外用液剤としては特許にいくつかみられる
ものの、吸収効果は何れも満足できるものではなく、し
かも、外用液剤の安定性、使用感、安全性を満足する製
剤は極めて少ない。

本発明者等は上記要望を満足する外用液剤を求めて鋭意
研究を重ねた結果、ケトプロフェンの吸収性に優れ、外
用液剤の安定性、使用域、安全性に優れるケトプロフェ
ン製剤を見い出し、本発明を完成させたものである。

（ｉ）ケトプロフェンの配合量は全量１００重量部に対
し、０．３〜５重量部の配合が好ましく、ケトプロフェ
ンは、０．３重量部未満の配合では薬理効果が少なく、
５重量部以上の配合においてはケトプロフェン自体の刺
激性、ケトプロフェンの析出等の問題が生じる。

（ｉｉ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアル
キルエーテルは化学式が オン界面活性剤である。Ｒはアルキル基、　ｍ、　　ｎ
は数値を意味する。外用液剤中に配合する結晶性化合物
、たとえば生薬であるケトプロフェン、さらにケトプロ
フェンの分解安定剤、防腐剤等を析出させず、低温保存
においても均一な安定溶液とする必要性（結晶の可溶化
性）から界面活性剤の添加を考え検討した所、とりわけ
ポリオキシエチレンポリプロピレンアルキルエーテルが
適することを見い出した。加えて、外用液剤の泡立ちを
少なくすることも見い出したものである。

一般に、外用液剤に添加される界面活性剤としては、乳
剤性ローション基剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビ
タン脂肪酸エステル等が挙げられるが、ケトプロフェン
等の可溶化性、起泡性からみて不十分であった。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエー
テルの化学式におけるＲ、ｍ、ｎによりさらに適する範
囲がある。

好ましくはＲがラウリル基、ミリスチル基、セチル基、
ステアリル基でｍが２〜８．ｎが５〜３０であるポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、
さらに好ましくはＲがミリスチル基、セチル基、ステア
リル基で、ｍが３〜６、ｎが１０〜３０であるポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、さ
らに好ましくはＲがセチル基、ｍの平均値が３．５〜４
．５、ｎの平均値が１８〜２２のポリオキシエチレン（
１８〜２２）ポリオキシプロピレン（３，５〜４．５）
セチルエーテルである。Ｒ，ｍ、ｎがこの範囲において
、ケトプロフェン等の可溶化性が優れ、起泡性が低く、
好ましい製剤であった。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエー
テルの添加量は全量１００重量部に対して０．５〜５重
量部が好ましく、さらに好ましくは１〜３重量部である
。０．５重量部未満の添加ではケトプロフェン等の可溶
化が不十分であり、５重量部以上の添加では起泡性が高
くなり問題となる。

（ｔｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等で
あって、好ましくはヒドロキシエチルセルロースである
。ヒドロキシアルキルセルロースの添加量は全量１００
重量部に対し０．０５〜２重量部が好ましく、さらに好
ましくは０．０５〜１重量部である。０．０５重量部未
満においては皮膚への固着性に乏しく、外用液粘度が低
く、液ダレ等を起こし、又、２重量部以上の添加では粘
度が高くなりベタツキ等を生じてしまう。

（ｉｖ　）アジピン酸イソプロピル及び／又はミリスチ
ン酸イソプロピルは全量１００重量部に対し、０．５〜
１５重量部が好ましく、さらに好ましくは１〜１０重量
部である。０．５重量部未満の添加で　。

はケトプロフェンの皮膚透過性が不十分であり、１０重
量部以上の添加では、ベトッキや乾燥性が遅い等の問題
点が生じる。

（ｖ）水とエタノールの混合溶媒は本発明の外用液剤を
製造するときは、薬剤製造の効率を挙げるために水とエ
タノールとを別々に添加することもある。この混合溶媒
は、上記（ｉ）〜（ｉｖ　）の配合成分及び、所望によ
り添加配合できる下記組成成分に加えて全量が１００重
量部になる様に加える。

水とエタノールとの混合重量比率は、ケトプロフェンの
結晶析出防止のためと、皮膚に液剤を塗布後の乾燥速度
上昇、液剤そのものの安定性および皮膚刺激性等から、
水：エタノール＝（３０：７０）〜（７０：　３０）　
　（ｗ／ｗ）が好ましく、さらに好ましくは水：エタノ
ール＝（４０：６０）〜（６０：４０）（ｗ／ｗ）であ
る。

上記（ｉ）〜（ｖ）の構成成分を選び、最適配合するこ
とによりはじめて、実用可能な消炎鎮痛外用液剤として
本発明を完成し得たものである。

又、所望により配合することができる下記諸剤について
述べる。

（イ）保湿剤としてはたとえばコンドロイチン硫酸ナト
リウム、■、３−ブチレングリコール、乳酸ナトリウム
、マルチトール、キシリトール等が挙げられ、配合量は
全量１００重量部に対し０〜１０重量部が好ましい。

（ロ）防腐剤としてはたとえば安息香酸及びそのナトリ
ウム塩、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸及びそのカリウム
塩、ナトリウム塩等、又はこれらの混合物が挙げられ、
配合量は全量１００重量部に対し０〜３重量部が好まし
い。

（ハ）紫外線吸収剤としてはジブチルヒドロキシトルエ
ン、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体
（例えば、オキシベンゾン）等が挙げられ、配合量は全
量１００重量部に対し０〜２重量部が好ましい。

（ニ）香料としてはたとえば、ｌ−メントール、アミル
アセテート、等が挙げられ、配合量は全量１００重量部
に対し０〜１重量部が好ましい。

（ホ）ｐＨ調節剤としては、例えばトリエタノールアミ
ン、トリイソプロパツールアミン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等が挙げられる。ｐＨ１節剤の配合量は
、本液剤のｐＨ値が４〜８になる量であって、全量１０
０重量部に対し、０〜５重量部が好ましい。

本発明の外用液剤はたとえば以下の様に製造が可能であ
る。７０〜８０℃に加熱した容器にポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、アジピン酸イ
ソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピル、ヒド
ロキシアルキルセルロース、水及び／又はアルコール及
び他の配合剤を入れ均一に溶解し、次いでケトプロフェ
ンを加え均一溶液とすることにより得られる。

（発明の効果） 以上の様に得られた本発明の外用液剤は皮膚からの吸収
性が優れ、消炎鎮痛効果が優れるのみならず、外用液剤
の長期及び低温安定性、使用感、安全性の面からも優れ
た製剤である。

以下に製剤の抗炎症作用を薬理試験にて；安全性をパッ
チ刺激テストにて使用感を官能検査にて；安定性を促進
安定性テストにて示す。

（実施例（試験例も含と・）） 試験方法ｌ 摘出皮膚を用いた薬物透過実験 ヘアレスラット（埼玉実験動物から購入）の腹部除毛皮
膚を用い、フランツ型セルで実施した。

摘出皮膚角質層側を上部としセルに固定した後、各サン
プルを塗布する。

摘出皮膚真皮側が、レシーバ−容器に満たした生理食塩
水と密着するように固定した後、摘出皮膚を透過し、レ
シーバ側生理食塩液中に移動したケトプロフェン量を高
速液体クロマトグラフィーで１時間毎６時間にわたり測
定した。２時間及び６時間後の透過量を表−１に示した
。

試験方法２ カラゲニン−ラット足浮腫での外用浮腫抑制作用実験 体重１３０ｇ前後のウィスター系雄ラット（静動協から
購入）を１群、８匹とし、非絶食下に使用した。ラット
の左後足容積を測定した後に、左後足にサンプル１００
ｇを塗布した。４時間後未吸収の残存サンプルを微温湯
を含む脱脂綿で拭き取り、開部足踏皮下に１％カラゲニ
ン（起炎剤）−生理食塩水溶液０．１１１１１を注射し
、浮腫を惹起した。

起炎側処置３時間後に左足容積を測定し起炎側処理前の
足容積から浮腫率を算出した。結果を表−１に示した。

なお、浮腫抑制率はサンプル塗布未処理群の浮腫率から
サンプル塗布群の浮腫率を差し引いた値を、サンプル塗
布未処理群の浮腫率で除して、百分率にて表した。なお
、塗布期間中は、サンプルが経口摂取されるのを防ぐ目
的で、塗布期間中は動物に首相を施し個別ケージに収容
した。

試験方法３ カラゲニン炎症足疼痛闇値上昇率の測定１３０ｇ前後の
ウィスター系雄ラット（静動協から購入）を１群７匹用
い、サンプル１００■を左後足に塗布した。Ａｈｒ後未
吸収の被検物質を微温湯を含む脱脂綿で拭き取り、同部
足随下に１０％カオリン含有１％カラゲニン生理食塩水
溶液０、１　ｄを注射した。

起炎剤注射後３ｈｒに天秤式加圧装置を用い左後に圧刺
激を加えて、足の撤去反射を指標として疼痛閾値を測定
した。

疼痛閾値上昇率は、サンプル塗布後の閾値から、サンプ
ル未処理群の閾値を差し引いた値をサンプル未処理群の
閾値で除して百分率として表した。

疼痛闇値上昇率を表−１に示した。

試験方法４ 外用液剤の安定性の検討 ５０℃の恒温槽に１ケ月間連続で保温し、外用液剤の外
観変化を目視にて調べた０表示法は、「安定・・・・・
・◎； 分離・・・・・・×（分離した日数）」にした。

−１０°Ｃに１ケ月間連続し、外用液剤の透明性を調べ
た０表示法は、 「透明・・・・・・◎； 白濁・・・・・・×（白濁しはじめた日数）」にした。

結果を表−１に示した。

試験方法５ 起泡性 ５０ｍポリ容器（直径３０■φ）に３０１ｄサンプルを
入れ往復型振盪機に横むきにセットし、１５０回／分で
１０分振盪させ、停止直後に起泡性を調べた０表示法は
、 「泡の発生　　なし　　　◎ 〃　　　少し　　　Δ 〃　　　多い　　　×」にした。

結果を表−１に示した。

試験方法６ 皮膚刺激試験 実施例１、実施例３、比較例２、日周ワセリンの４種を
用い、健康人男子３３名の上背部にミニバッチにて４８
時間及び７２時間貼付した。剥離２時間後の各々の皮膚
かぶれ具合を判定した。結果は表−２に示し、その判定
基準は表−２の下に示した。

実施例−１ ケトプロフェン３部、ポリオキシエチレン（至）ポリオ
キシプロピレン（４）セチルエーテル２部、アジピン酸
イソプロピル３部、１．３−ブチレングリコール１３部
、エタノール３５部、オキシベンゾン０．５部、プロピ
ルパラベン０．１部、メントール０．２部、ｐＨ調節剤
としてトリエタノールアミン１．２部を５０°Ｃにて均
一溶解した。（混合溶液）別の混合槽にヒドロキシエチ
ルセルロース０．１部、水４１．９部を加え８０℃にて
均一溶解し、５０°Ｃに温度を下げた後、混合溶液を全
量加え室温まで冷却し、均一透明な外用液剤を得た。こ
の外用液剤の溶液粘度は１２ｃｐｓであった。

比較例−１，２ 実施例−１で調整した外用液剤の中からポリオキシエチ
レン（至）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル
を除いて実施例−１と同様に外用液剤を得た（比較例−
１）、ポリオキシエチレンＱΦポリオキシプロピレン（
４）セチルエーテルに替えて、ラウリル硫酸ナトリウム
２部を使用し、外用液剤を得た（比較例−２）。

比較例−３，４ 比較例−１と同様実施例１で調整した外用液剤の中から
それぞれ、アジピン酸イソプロピル又はヒドロキシエチ
ルセルロースを険いて実施例−１と同様に外用液剤を調
整し、それぞれ比較例３゜４とした。比較例−４は溶液
粘度が４　ｃｐｓと低く、液ブレが多く、皮膚への固着
性が劣り、外用液剤としては不十分であった。

実施例−２ ケトプロフェン２部、ポリオキシエチレン０５）ポリオ
キシプロピレン（６）ミリスチルエーテル３部、ミリス
チン酸イソプロピル６部、エタノール４０部、ハツカ油
０．２部、トリエタノールアミン０．８部を５０℃にて
均一溶解した。（混合溶液）別の混合槽にヒドロキシプ
ロピルセルロース０．２　部、水４７．８部を加え８０
°Ｃにて均一溶解し、５０℃に温度を下げた後、混合溶
液を全量加え室温まで冷却し、均一透明な外用液剤を得
た。溶液粘度は１８ｃｐｓであった・ 実施例−３ ケトプロフェン３部、ポリオキシエチレン（３０）ポリ
オキシプロピレン（４）ステアリルエーテル３部、アジ
ピン酸イソプロピル３部、ミリスチン酸イソフロビル３
部、１．３−ブチレングリコール１０１、エタノール４
０部、ジブチルヒドロキシトルエン０．１部、オキシベ
ンゾン０．５部、メチルパラベン０．１部を５０℃にて
均一溶解した。（混合溶液）別の混合槽にヒドロキシエ
チルセルロース０．１部、水３７．２部を加え８０℃に
て均一溶解し、５０℃に温度を下げた後、混合溶液を全
量加え室温まで冷却し、均一透明な外用液剤を得た。溶
液粘度は１５ｃｐｓであった。

（以下、余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 全量１００重量部に対し、ケトプロフェン０．３〜５重
   量部（以下、Ａ重量部という）、ポリオキシエチレンポ
   リオキシプロピレンアルキルエーテル０．５〜５重量部
   （以下、Ｂ重量部という）、ヒドロキシアルキルセルロ
   ース０．０５〜２重量部（以下、Ｃ重量部という）、ア
   ジピン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロ
   ピル０．５〜１５重量部（以下、Ｄ重量部という）、保
   湿剤０〜１０重量部（以下、Ｅ重量部という）、防腐剤
   ０〜３重量部（以下、Ｆ重量部と言う）、紫外線吸収剤
   ０〜２重量部（以下、Ｇ重量部という）、香料０〜１重
   量部（以下、Ｈ重量部という）、ｐＨ調節剤０〜５重量
   部（以下、Ｊ重量部という）及び水とエタノールの混合
   物〔混合物の組成は、（水：エタノール）＝（３０：７
   ０）〜（７０：３０）（ｗ／ｗ）〕（１００−（Ａ＋Ｂ
   ＋Ｃ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｈ＋Ｊ））重量部よりなる外用
   液剤。