JPH0621061B2 - 尿素を安定に含む透明ゲル製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は尿素を安定に含有する透明ゲル製剤に関する
ものである。さらに詳しくは、この発明は、保湿作用、
蛋白融解変性作用、抗菌作用等の薬理作用を有し、アト
ピー性湿疹、角化症、魚鱗癬等の治療薬としてその外用
製剤が皮膚科領域で汎用されている尿素を有効成分とし
て含有し、この尿素の安定性をよくした透明ゲル製剤に
関するものである。

（従来の技術とその課題） 前記の通り、尿素は保湿作用、抗菌作用等の薬理作用を
有し、これを配合して外用製剤とすることが知られてい
るものであるが、尿素は水溶性の化合物であって、水溶
液中で徐々に分解し、炭酸ガスとアンモニアを生成す
る。同様に尿素をクリームやゲル基剤に配合した場合に
も炭素は徐々に分解するため、クリーム或いはゲルが変
質する。特に、チューブに充填した場合、保存条件によ
ってはチューブが膨張して内容物が飛びだしたり、ひど
い場合にはチューブが破裂して商品価値がなくなる場合
があった。

特に、ゲル基剤の場合は通常水の配合量が多いため、尿
素の分解を抑えるのは困難であった。

このような尿素を安定に含有させることを目的としたゲ
ル製剤としては、カルボキシビニルポリマーとともに、
尿素の安定化剤としてアンモニウム化合物を配合し、ｐ
Ｈを5.5 〜7.5 とした例が知られている（特開昭５９−
２０２１７号公報）が、この場合でも尿素の安定化は充
分でなく、尿素の分解生成物であるアンモニアによるｐ
Ｈの上昇は抑えられていないのが実情である。

そこで、この発明は、以上の通りの従来技術の欠点を解
消し、尿素の安定性をより向上させることができる、尿
素を配合した新しい透明ゲル製剤を提供することを目的
としている。

（課題を解決するための手段） この発明は、上記課題を解決するものとして、有効成分
としての尿素0.5 〜３０重量％と、基剤としての多価ア
ルコール２５〜８０重量％、カルボキシビニルポリマー
0.1 〜５重量％、無機または有機の塩基性物質0.02〜３
重量％および水２０〜７０重量％とからなる透明ゲル製
剤を提供する。即ちこの発明は、ゲル化剤としてカルボ
キシビニルポリマーを用い、水の配合量をできるだけ少
なくし、代わりに多量の多価アルコールを配合すること
によってゲル基剤中の尿素の安定性を向上させたもので
ある。

この発明のゲル基剤における尿素の安定化の作用機序は
明確ではないが、 （１）カルボキシビニルポリマーと塩基からなる塩が緩
衝剤となり、pHの上昇を抑える。

（２）水の代わりに多量配合している多価アルコールが
尿素の加水分解に対し抑制的に働く。

等の理由によるものと思われる。

この発明のゲル製剤の有効成分である尿素は、0.5 〜30
重量％で配合する。 0.5重量％未満では尿素の保湿作用
が発揮されないし、また３０重量％以上では尿素の結合
が析出する等の問題が生じ製剤上好ましくない。また、
この発明のゲル製剤においては、その有効成分は上記の
配合割合からなる尿素であるが、この尿素に加えてプロ
ピオン酸クロベタゾール、吉章酸ベタメサゾン、フルオ
シノニド等のステロイド系の抗炎症剤、インドメタシ
ン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、スルプロフ
ェン、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、
フェルビナク等の非ステロイド系の抗炎症剤、或いはト
ルナフテート、クロトリマゾール等の抗菌剤等を適宜な
割合で一緒に配合すると皮膚疾患治療剤として更に有用
な製剤となる。

基剤成分についてさらに詳しく説明すると、まず、多価
アルコールは、保湿剤として配合するものであるが、こ
のような多価アルコールとしては、たとえば、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、ジ
エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、ポリグリセリン、ソルビトール水
溶液等が例示される。なかでも、皮膚刺激性の点からグ
リセリンが最適である。これらの多価アルコールの配合
量は上記の通り、２５〜８０重量％とするが、好ましく
は３５〜５５重量％の割合で配合される。また、ゲル化
剤として配合されるカルボキシビニルポリマーは、水溶
性の高分子であり、たとえばグッドリッチケミカルズ社
からカーボポール９３４，９４０，９４１、或いは和光
純薬工業社からハイビス和光１０３，１０４，１０５等
が商品化されており、処方に応じて選択される。このカ
ルボキシビニルポリマーの配合量は、ゲル製剤の物理的
熱安定性、透明性、稠度及び使用感等の条件を充分に考
慮した配合量、つまり 0.1〜５重量％、好ましくは 0.3
〜1.5 重量％配合される。

無機または有機の塩基性物質は、ｐＨ調節のために配合
されるものであって、具体的には、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、アンモニア水等の無機塩基、トリエタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノー
ルアミン、トリイソプロパノールアミン、アルギニン等
の有機塩基が例示される。なかでも、有機塩基が特に好
ましい。

これらの無機または有機の塩基性物質の配合量は、ゲル
製剤のｐＨが３〜９、好ましくは６〜８となるように0.
02〜３％の範囲で添加される。さらにまた、水の配合量
は他の基剤に合わせて適宜増減されるが、２０〜７０重
量％、好ましくは３５〜５５重量％配合する。

また、上記の通りのこの発明の透明ゲル製剤には、その
必須成分に加えて防腐剤、油状成分、抗酸化剤等の補助
成分を適宜に配合することができる。防腐剤としてはメ
チルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブ
チルパラベン、チモール、クロルクレゾール、オルトフ
ェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、ピ
オニン等が通常用いられる濃度範囲で配合される。油状
成分は使用感を向上する目的で配合されるが、それらの
例としては、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸
ブチル、ミリスチン酸イソプロピルフタル酸ジエチル、
乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチ
ン酸セチル、乳酸セチル等のエステル類、２−ヘキシル
デカノール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカ
ノール等の高級アルコール、スクワラン、流動パラフィ
ン等の炭化水素、ユーカリ油、ハッカ油、オリーブ油、
アボカド油、ホホバ油等の油脂、その他ベンジルアルコ
ール、フェニルエチルアルコール、クロタミトン等がゲ
ル製剤の透明性がなくならない濃度範囲で添加される。

また抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、
エリソルビン酸、ｄ１−α−トコフェロール等が挙げら
れる。

以上の通りの配合からなるこの発明の尿素を配合したゲ
ル製剤を製造するには、まず、カルボキシビニルポリマ
ーを水に溶解し、これに多価アルコールを加え撹拌した
後、無機または有機の塩基性物質の水溶液を徐々に加え
均一になるまで撹拌する。次に尿素を溶解した水溶液を
加え、さらに均一になるまで撹拌する。なお、上記方法
において製造工程の順序は特に限定されるものではな
く、順序を一部いれかえても同様に製造することは可能
である。

以下に実施例及び試験例を示し、この発明の透明ゲル製
剤についてさらに詳しく説明する。

実施例１ カルボキシビニルポリマー 0.7ｇを水３１ｇに加え撹拌
して溶解した。これにグリセリン42.6ｇ及びメチルパラ
ベン 0.2ｇを加え撹拌した。次に、これに水５ｇにジイ
ソプロパノールアミン 0.5ｇを溶解した溶液を加え撹拌
した。次に、これに尿素１０ｇを水１０ｇに溶解した溶
液を加え均一になるまで撹拌して尿素配合の透明ゲル製
剤を得た。

実施例２ カルボキシビニルポリマー 0.6ｇを水２８ｇに加え撹拌
して溶解した。これにグリセリン４５ｇ及びメチルパラ
ベン 0.2ｇを加え撹拌した。次にこれに水１０ｇにアル
ギニン１ｇ、及びトリエタノールアミン 0.2ｇを溶解し
た溶液を加え撹拌した。次にこれに尿素１０ｇを水７ｇ
に溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌して尿素配合
の透明ゲル製剤を得た。

実施例３ カルボキシビニルポリマー 0.8ｇを水16.6ｇに加え撹拌
して溶解した。これにグリセリン５８ｇ、プロピレング
リコール２ｇ、メチルパラベン 0.2ｇ及びピオニン 0.0
02ｇを加え撹拌した。次にこれに水５ｇにトリエタノー
ルアミン 0.5ｇを溶解した溶液を加え撹拌した。次にこ
れに尿素１０ｇを水５ｇに溶解した溶液を加え均一にな
るまで撹拌して尿素配合の透明ゲル製剤を得た。

実施例４ カルボキシビニルポリマー１ｇを水２０ｇに加え撹拌し
て溶解した。これにグリセリン４７ｇ、メチルパラベン
0.15ｇ、プロピルパラベン0.03ｇ及びセバシン酸ジイソ
プロピル１ｇを加え撹拌した。次に、これに１％水酸化
ナトリウムを溶液５ｇを加え撹拌した。次に、これに尿
素１０ｇを水5.82ｇに溶解した溶液を加え均一になるま
で撹拌して尿素配合の透明ゲル製剤を得た。

実施例５ カルボキシビニルポリマー 0.7ｇを水 27.13ｇに加え撹
拌して溶解した。これにグリセリン６１ｇ、メチルパラ
ベン0.13ｇ、プロピルパラベン0.05ｇを加え撹拌した。
次に、これにジイソプロパノールアミン 0.7ｇを水１０
ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌して透明ゲ
ル製剤を得た。

上記透明ゲル基剤に尿素１０ｇを水２０ｇに溶解した溶
液を加え均一になるまで撹拌して尿素配合の透明ゲル製
剤を得た。

実施例６ カルボキシビニルポリマー0.85ｇを水26.5ｇに加え撹拌
して溶解した。これにグリセリン５０ｇ、プロピレング
リコール２ｇ、及びメチルパラベン0.15ｇを加え撹拌し
た。次に、これに水５ｇにトリエタノールアミン 0.6ｇ
を溶解した溶液を加え撹拌した。次に、これに尿素５ｇ
を水１０ｇに溶解した溶液を加え、均一になるまで撹拌
して尿素配合の透明ゲル製剤を得た。

実施例７ カルボキシビニルポリマー１ｇを水20.4ｇに加え撹拌し
て溶解した。これに１，３−ブチレングリコール４５ｇ
及びメチルパラベン 0.1ｇを加え撹拌した。次に、これ
に水５ｇにトリイソプロパノールアミン 0.5ｇを溶解し
た溶液を加え撹拌した。次に、これに尿素１５ｇを水１
３ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌して尿素
配合の透明ゲル製剤を得た。

実施例８ カルボキシビニルポリマー 1.5ｇを水27.13ｇに加え撹
拌して溶解した。これにグリセリン６１ｇ、メチルパラ
ベン0.13ｇ、プロピルパラベン0.05ｇを加え撹拌した。
次に、これにトリエタノールアミン 0.7ｇを水１０ｇに
溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌して透明ゲル基
剤を得た。この透明ゲル基剤６０ｇに尿素２０ｇを水２
０ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌して尿素
配合の透明ゲル製剤を得た。

参考例１ 白色ワセリン２５ｇ、ステアリンアルコール２０ｇ、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油60.4ｇ及びモノステアリ
ン酸グリセリン１ｇをとり、水浴上で加熱して溶かし、
かき混ぜ、約７５℃に保った。これにあらかじめメチル
パラベン 0.1ｇ、及びプロピルパラベン 0.1ｇをプロピ
レングリコール１２ｇに加え加温して溶かし水27.8ｇに
加えて７５℃に加温した液を加え撹拌した。これに撹拌
しながら４５℃まで冷却し、これに尿素１０ｇを水１０
ｇに溶解した溶液を加え、更に撹拌を続けクリーム状に
なるまで冷却し、尿素配合クリーム製剤を得た。

参考例２ 実施例１において、グリセリンを除いた他は同様の配合
成分組成からなる透明ゲル製剤を製造した。

参考例３ 実施例７において、１，３−ブチレングリコールを除い
た他は同様の配合成分組成からなる透明ゲル製剤を製造
した。

試験例１ （尿素の熱安定性試験） 実施例１のゲル製剤、参考例１のクリーム製剤及び市販
の尿素を１０％含有するクリーム製剤について尿素の熱
安定性について検討した。

（試験方法） １０ｇチューブに充填した各製剤を４０℃に保存し、経
時的に各製剤のｐＨ値を測定すると共に外観変化を観察
した。

表１の結果からわかるように、この発明の尿素含有のゲ
ル製剤は参考例１のクリーム製剤及び市販のクリーム製
剤に比べ尿素の安定性がよいため、ｐＨ値の変化が非常
に少なく、また、チューブの膨張もみられなかった。

試験例２ 実施例１のゲル製剤と、実施例１からグリセリンを除い
たゲル製剤である参考例２のゲル製剤、並びに実施例７
のゲル製剤と、実施例７のゲル製剤から１，３−ブチレ
ングリコールを除いた参考例３のゲル製剤について尿素
の安定性試験を行った。

（試験方法） １０ｇチューブに充填した各製剤を５０℃に保存し、経
時的に各製剤中の尿素の量を液体クロマトグラフ法にて
測定し、初期値に対する残存率を求めた。結果を表２に
示した。

（尿素の定量方法） ゲル製剤 1.0ｇを精密に量り、アセトニトリル・水混液
（６：４）３５mlにて３０分間振とう抽出した。この液
をメスフラスコに移し、アセトニトリル・水混液（６：
４）にて５０mlとし、この液１０mlを正確に量りアセト
ニトリル・水混液（６：４）にて５０mlとし、以下の条
件で液体クロマトグラフ法により試験を行った。

操作条件；検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２０３
ｎｍ） カラム：内径約６mm、長さ約１５cmのステンレス製カラ
ムに充填剤としてアミノプロピル基を結合した直径５μ
ｍシリカゲルを充填する。

温 度：４０℃付近の一定温度 移動相：アセトニトリル・水混液（８：２） 流 量：尿素の保持時間が約５分となるように調整す
る。

表２の結果からわかるように、実施例１及び７で示され
るこの発明のゲル製剤は、多価アルコールを含有してい
ない参考例２及び３のゲル製剤に比べ、５０℃保存での
安定性に優れていた。製品化する場合には、室温３年で
残存率が９０％以上であることが要求されるが、この発
明のゲル製剤は、５０℃、１箇月の促進経時試験で９４
〜９５％の残存率を示し、室温３年間保存で問題はない
と考えられる。一方、参考例２及び３のゲル製剤は、５
０℃、１箇月で残存率は既に９０％を割っており、室温
３年の安定性は保持できない。

試験例３ （皮膚刺激性試験） 実施例１のゲル製剤及び参考例１のクリーム製剤につい
て健康成人男子でのパッチテストを行った。

（試験方法） 健康成人男子の背部にFin chamber 、scanportape を用
いて４８時間クローズドバッチを行った。

結果を表３に示した。

（発明の効果） この発明の尿素を含有するゲル製剤は、以上詳しく説明
した通り、尿素を安定に含有しているため、長期間保存
しても、ｐＨ値の変化が非常に少なく、チューブ膨張等
の外観変化が全くみられない。また、カルボキシビニル
ポリマーをゲル化剤として配合しているため、熱安定性
がよく、経時的に粘度や稠度の変化が非常に少ない。皮
膚刺激性の強い基剤を配合してもいないので、皮膚に対
する刺激が非常に弱く、安全性が高いという利点も有し
ている。

そして、この発明のゲル製剤は、優れた保湿性を有する
ため、角化症、魚鱗癬、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮
症等の治療剤として用いることができる。その上、透明
性に優れ、安定性がよく、使用感がよいため化粧品、医
薬部外品、或いは医薬品の基材としても応用することが
できる。特に、抗炎症剤や抗菌剤を配合すると尿素が吸
収促進剤或いは作用促進剤として働くためさらに有用で
ある。

以上のことから、本発明のゲル製剤は化粧品、医薬部外
品、医薬品として、或いはそれらの基剤として産業上有
用な効果を有するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−20217（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−150509（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−62518（ＪＰ，Ａ) 特公 昭56−30327（ＪＰ，Ｂ２) 医薬品添加物研究会編 実用医薬品添加 物 Ｐ．５ （株）化学工業社発行（昭和 49年) 新製剤開発システム総合技術−基剤・添 加物篇− Ｐ．50 Ｒ＆Ｄプランニング発 行（昭和60年)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効成分としての尿素０．５〜３０重量％
   と、基剤としての多価アルコール２５〜８０重量％、カ
   ルボキシビニルポリマー０．１〜５重量％、無機または
   有機の塩基性物質０．０２〜３重量％及び水２０〜７０
   重量％とからなる透明ゲル製剤。