JP2002502407A - デクスケトプロフェントロメタモル含有半固体薬剤配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、人の炎症の進行を局所的に治療するための、デクスケトプロフェントロメタモルと中和剤として種々のアミンとを含有する半固体（ゲル又はクリーム）薬剤配合物の調製方法に関するものである。本発明の目的とする薬剤配合物は、その低アレルギー性及び低光線アレルギー性に関する利点ばかりでなく、時間経過による製品外観の目立った変化がないという高い保存安定性に関する利点を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 デクスケトプロフェントロメタモル含有半固体薬剤配合物 発明の分野 本発明は、人の炎症の進行を局所的に治療するための、デクスケトプロフェン トロメタモル(dexketoprofen trometamol)と中和剤として種々のアミンとを含有 する半固体（ゲル又はクリーム）薬剤配合物の調製方法に関するものである。ま た、この方法によって得られる薬剤配合物も本発明の目的とするものであり、そ れはその低アレルギー性及び低光線アレルギー性に由来する利点ばかりでなく、 時間経過による製品外観の目立った変化がないという高い保存安定性に関する利 点を示すものである。 従来技術の説明 非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤＳ)の半固体配合物(ゲル又はクリーム)は 炎症性症候群の局所的治療に一般的に使用されている。治療に使用される殆どの ＮＳＡＩＤ、例えば、アリールプロピオン酸誘導体又はアリール酢酸誘導体はそ の構造中に酸性機能を有している。このタイプのＮＳＡＩＤのゲルを調製する際 のゲル化剤としてカルボキシビニル重合体(carbomer,carbopol(商標))を使用す ることができるが、粘度を増加させ正確なゲル化を行うためにはこれらの重合体 を中和塩基の存在下で使用することが絶対的に必要となる。このタイプの化合物 の適切なゲル化を行うためには、塩基はゲル化剤と活性主体(active principle) との両方を中和しなければならない。この目的のために最も広く使用されている のはトリエタノールアミン及びジエタノールアミン等のアミン類である。最近で はトロメタミン[ＤＣＩ トロメタモール、２−アミノ−２−(ヒドロキシエチル )−１，３−プロパンジオール]もその低毒性に加えて適切な物理−化学的特性を 有するので、治療に使用されるゲルの調製に中和剤として使用されている(Breme cker K.D．Pharm ．Ind．51（2）199-202(1989))。 トロメタミンは、トリエタノールアミン及びジエタノールアミン等の通常使用 されるアミン類と比較して、物理−化学的見地及び毒物学的見地の両方から見て 顕著な優位性を有している。物理−化学特性に関する限り、トロメタミンは血漿 のｐＨとほぼ同じ緩衝液を形成する弱塩基性極性アミン（ｐＫ_b＝7.8）であり、 それを等張液としても使用し(Martindale 31st Ed.)、輸血の間に身体及び血液 のｐＨをコントロールすることが可能である。毒物学的見地から見た場合、トリ エタノールアミン及びジエタノールアミンはインビトロにおける細胞モデル(San tamaria A.等Ecoxicol ．Environ．Saf．34(1)56-58(1996))及び、齧歯類のイン ビボ(Konishi Y．等Fundament ．Appl．Toxicol．18（1）25-29(1992);Melnick R .L.等J ．Appl．Toxicol．14（1）1-9(1994)及びibid．14（1）1-9(1994))の双方 において、局所的投与と同様に経口投与によっても有害の可能性、（特に、発癌 性）のある物質であることが示されている。その一方で、トリエタノールアミン は、クリーム及びゲルに加えられた場合に、例えば、ステアリン酸塩類といった 他の配合成分との組み合わせによる刺激反応を起こすものである。これらの化合 物は人体中で強力な刺激反応を示した(Batten T．L.等Contact Dermatitis 30， 159-161(1994))。ここで、トロメタミンは発癌性のニトロソアミンを形成する危 険性を減少させ、または全く除去してしまうものである(Bremecher K.D．Pharm ．Ind ．51（2）199-202(1989))。というのは、それが第１アミンであってニトロ セート剤(nitrosating agent)の存在下で分解してしまう不安定なニトロソアミ ンを形成するからである。さらに、トロメタミン自体が呼吸性アシドーシス及び 代謝性アシドーシスにおける治療薬として使用されている(USP XXIII及びEurope an Pharmacopoeia 3rd ed.)。 非ステロイド性抗炎症性化合物を経口投与するためのトロメタミンを含有する 薬剤配合物の調製は文献に記載されている。これらの配合物においては、例えば ジフルニサルといった治療剤がトロメタミン及び必要とされる補助薬(Phillips A．EP 293529，1988)、またはその鎮痛作用の開始と同様に治療薬の経口吸収速 度を向上させる、例えば、デクスケトプロフェントロメタモルといった治療剤の 塩（Carganico G.等IS 9202260，1992）と共に混合される。 上述のように、近年トロメタミンは治療に用いられるゲルの調製における中和 剤としても使用されている。得られる薬剤配合物の物理特性は、ｐＨ、粘性、感 覚刺激特性、及び保存安定性に関する限りトリエタノールアミンを使用して得ら れるものと類似している(Kim H.等JP 07309938，1995及びTamburick S.等Pharm ．Res ．13(2)279-83(1996))。さらに、トロメタミンを中和剤として使用すると 、その低塩基性によって化学量論よりも多いアミンを加えることができ、その結 果、トリエタノールアミン又はジエタノールアミンを使用した場合と同様に、最 大粘性域がアミンの化学量論添加後に起こらず、より多量のアミンの添加後に起 き、得られる配合物の緩衝力は格段に高くなる(Bremecher K.D．Pharm ．Ind．51 （2）199-202(1989))。トロメタミンは挫癒及び乾癖の治療用薬剤半固体配合物 （ゲル又はリポソーム）中(Charu P.M．WO 9533489，1995及びHager J.-C．DE 4 322158，1995)、プロスタグランジンＥ、Ａ、及びＦ２ａ含有分娩促進薬中(Krav civ M.等CS276067，1992及びCS 277720，1993))、並びに、サリチル酸及びニコ チン酸と共に、リューマチ及び関節炎に起因する筋肉痛又は運動トレーニング後 の痛みの鎮痛性局所治療用軟膏中(GB 1106580，1968)に使用されている。最後に 、歯周炎及び他の口腔内疾病の治療における歯みがき剤形態(Cavanaugh P.F.等W O-9628144A1，1996)、または、口内を濯ぐための溶液形態(Cavanaugh P.F.等Inf lammopharmacology 3(4)313(1995)及びKelm G.R.等 J ．Pharm．Sci．85(8)842(1 996))でこの化合物を投与するためにケトロラクトロメタミン塩を含有する半固 体薬剤配合物が記述されている。 従って、本発明は時間が経過しても製品の外観に目立った変化がない完全な保 存安定性を有する鎮痛性及び抗炎症性デクスケトプロフェントロメタモル治療薬 のゲルを得ることである。 従来技術によれば、アリールプロピオン酸のポリアクリルゲルは活性主体を遊 離酸として開始し、それをエタノール等の適切な溶媒中に溶かしてカルボマー及 び水によって形成される分散と共に加え、最後にそれをトリエタノールアミン、 ジエタノールアミン、又はトロメタミン等の生理学的に適合性を有するアミンを 用いて中和することによって調製し、所望されるゲルを得る。アミンとしてトリ エタノールアミン又はジエタノールアミンを使用するこの方法によって調製され るデクスケトプロフェンのゲル（１〜３％の範囲の濃度）は、活性主体自体又は 中和アミンとの塩としての沈殿によって１〜６ヶ月後にはどろどろになる傾向が ある。この沈殿は通常の保存条件にしばしば対応する２０℃未満の温度において より明確となる。 本発明によれば、中和剤として特にトロメタミンを使用する場合には沈殿が全 く起こらず、それ故、高い安定性（２年以上）並びに好ましいレオロジー及びチ キソトロピー特性を有するゲルを得ることができる。 驚くべきことに、このタイプのゲルをデクスケトプロフェンの代わりに活性主 体としてデクスケトプロフェントロメタモルを用いゲル化剤を中和するのに、ち ようど必要な量のアミンを使用して調製する場合に、使用するアミンの如何なる 沈殿も観察することはできない。トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、 トロメタミン等の非常に多様なアミン類を中和剤として使用することができ、活 性主体を塩化するアミンとの均質性の観点及び何よりもその低毒性からみて、特 に好ましく好都合なものはトロメタミンの使用である。 トロメタミンを使用して調製されるデクスケトプロフェントロメタモルゲルは 従来のゲルと比較して顕著に低光線アレルギー性となった。 ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンとのデクスケトプロフェントロ メタモルの治療剤としての使用は、ゲル中のアミン含有量の減少が所望される場 合に考慮される。 1.5〜4.5％（１〜３％のデクスケトプロフェンに対応する）の濃度のデクスケ トプロフェントロメタモルを含有するゲルを調製する方法は、一般的に、まず０ ．５〜５％のカルボマー(carbomer)、１０〜４０％のエタノール、及び６０〜９ ０％の脱イオン水を含有する分散を任意で（０．０５〜０．５％の）適当なエッ センスオイルの存在下で形成することからなる。次にこの分散に、脱イオン水（ ゲルの総量を基準として４〜１０％）中にデクスケトプロフェントロメタモル（ ゲルの総量の１．５〜４．５％）とトロメタミン、トリエタノールアミン、又は ジエタノールアミン等の適切なアミン（ゲルの総量の０．５〜３％）とを含有す る溶液を加える。この後、正確なゲル化が行われた直後にｐＨが５〜７、好まし くは６〜６．５であることをチェックする。最後に、それ程強くない真空下でゲ ルの脱気を行う。 中和剤としてトロメタミンを使用する場合には、デクスケトプロフェントロメ タモルをインシチュ(in situ)で調製することも可能である。この場合、その方 法 は適切なエッセンスオイル（０．０５〜０．５％）を含有するエタノール（２５ 〜４０％）中にゲルの総量を基準として１〜３％のデクスケトプロフエン溶液を 調製することを含み、次にこの溶液に０．５〜５％のカルボマーの水性分散が加 えられる。形成される分散の正確な均質化に要する１５〜３０分の適切な時間の 経過後、デクスケトプロフェンと等モル量（０．５〜１．５％）のトロメタミン を加え、ｐＨを５〜７、好ましくは６〜６．５、に調節するためにトリエタノー ルアミン、ジエタノールアミン、又はトロメタミン等の生理学的に適合性を有す るアミン（０．５〜３％）を用いてカルボマーを中和する。最後に、それ程強く ない真空下でゲルの脱気を行う。 本発明のゲルは長時間の通常の条件下（１５〜３５℃）における長期保存安定 性を有し、皮膚に直接塗布した場合にも目立った毒性影響のない優れた抗炎症性 及び鎮痛性効果を示すものである。 実施例 以下の実施例は本発明の方法を更に説明するものである。 実施例１：トロメタミンを中和剤として使用し、トロメタミン（+）−（Ｓ） −２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネートから開始するゲルの調製。 攪拌器を備えた２００Ｌの反応器に４０．８Ｌのエタノール、０．１ｋｇの適 当なエッセンスオイル、５７．５Ｌの脱イオン水、及び１．５ｋｇのカルボマー を加えた。混合物を攪拌（１５分）して均質な分散とした。得られた分散に、１ ．４ｋｇのトロメタミン、１．８５ｋｇのトロメタミン（+）−（Ｓ）−２−（ ３−ベンゾイルフェニル）プロピオネート、及び５．６５Ｌの水からなる溶液を 加え、正確なとり込みを得るために攪拌（１５分）した。この後、攪拌するのを 止め、ｐＨが６〜６．５の範囲であることを確認した。そして、それ程強くない 真空下で得られたゲルの脱気を行った。 実施例２：ジエタノールアミンを中和剤として使用し、トロメタミン(+)−（ Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネートから開始するゲルの調製 。 攪拌器を備えた２００Ｌの反応器に４０．８Ｌのエタノール、０．１ｋｇの適 当なエッセンスオイル、５７．５Ｌの脱イオン水、及び１．５ｋｇのカルボマー を加えた。混合物を攪拌（１５分）して均質な分散とした。得られた分散に、１ ．０４ｋｇのジエタノールアミン、１．８５ｋｇのトロメタミン（+）−（Ｓ） −２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネート、及び６．０１Ｌの水からな る溶液を加え、正確なとり込みを得るために攪拌（１５分）した。この後、攪拌 するのを止め、ｐＨが６〜６．５の範囲であることをチェックした。そして、そ れ程強くない真空下で得られたゲルの脱気を行った。 実施例３：トリエタノールアミンを中和剤として使用し、トロメタミン（+） −（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネートから開始するゲルの 調製。 攪拌器を備えた２００Ｌの反応器に４０．８Ｌのエタノール、０．１ｋｇの 適当なエッセンスオイル、５７．５Ｌの脱イオン水、及び１．５ｋｇのカルボマ ーを加えた。混合物を攪拌（１５分）して均質な分散とした。得られた分散に、 １．５８ｋｇのトリエタノールアミン、１．８５ｋｇのトロメタミン（+）−（ Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネート、及び５．４７Ｌの水か らなる溶液を加え、正確なとり込みを得るために攪拌（１５分）した。この後、 攪拌するのを止め、ｐＨが６〜６．５の範囲であることをチェックした。そして 、それ程強くない真空下で得られたゲルの脱気を行った。 実施例４：(+)−（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸から 開始するゲルの調製。 攪拌器を備えた１５００Ｌの反応器に４０８Ｌのエタノール、１２．５ｋｇ の（+）−（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、及び１．０ ｋｇの適当なエッセンスオイルを加えた。混合物を攪拌（１５分）した。この後 、カルボマー（１５ｋｇ）と脱イオン水（５７５Ｌ）とを混合して調製した分散 を加え、機械攪拌器を用いて強く攪拌した。得られた分散を正確な均質が得られ るまで攪拌（２０分）し、次にこれにトロメタミン（２１ｋｇ）の脱イオン水（ ５ ５．５Ｌ）溶液を加え、正確なとり込みを得るために攪拌（１５分）した。この 後、攪拌するのを止め、ｐＨが６〜６．５の範囲であることをチェックした。そ して、それ程強くない真空下で得られたゲルの脱気を行った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ガルシア ペレッツ，ルイザ スペイン，ヴィラッサル デ マル イー ―08340，カレ モッセン ペレ リボッ ト，98

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療剤としての(+)−（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオ ン酸トロメタミン塩（デクスケトプロフェントロメタモル）と、ゲル化剤と、中 和剤としての薬理学的に許容されるアミンとを含む半固体薬剤配合物を製造する 方法であり、 前記方法は、中和アミン及びデクスケトプロフェントロメタモルの溶液を適 当な溶媒中のゲル化剤の分散に加えることからなる製造方法。 ２．前記ゲル化剤はカルボキシビニル重合体である、請求項１に記載の方法。 ３．前記中和剤は、ジエタノールアミン，トリエタノールアミン，及びトロメ タミンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。 ４．前記中和剤はトロメタミンである、請求項３に記載の方法。 ５．ｐＨが５〜７の範囲に調節される、請求項１〜４の何れかに記載の方法。 ６．ｐＨが６〜６．５の範囲に調節される、請求項５に記載の方法。 ７．前記半固体配合物がゲル又はクリームである、請求項１〜４何れかに記載 の方法。 ８．ゲル化剤と、ジエタノールアミン，トリエタノールアミン，及びトロメタ ミンからなる群より選択される中和剤とからなる、デクスケトプロフェントロメ タモルの半固体薬剤配合物。 ９．前記中和剤はトロメタミンである、請求項８に記載の半固体薬剤配合物。 １０．前記ゲル化剤はカルボキシビニル重合体である、請求項８に記載の半固 体薬剤配合物。